CZ2008756A3 - Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí - Google Patents
Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008756A3 CZ2008756A3 CZ20080756A CZ2008756A CZ2008756A3 CZ 2008756 A3 CZ2008756 A3 CZ 2008756A3 CZ 20080756 A CZ20080756 A CZ 20080756A CZ 2008756 A CZ2008756 A CZ 2008756A CZ 2008756 A3 CZ2008756 A3 CZ 2008756A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- acid
- desvenlafaxine
- base
- catalyst
- Prior art date
Links
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- -1 2- (dimethylamino) -1- (1'-hydroxy-cyclohexyl) ethyl Chemical group 0.000 claims 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 abstract 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C\C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CCC(O)=O SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical class C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 4-(2-dimethylamino)-1-(1-hydroxycyklohexyl)lethyl)fenolu vzorce I, známého pod generickým názvem desvenlafaxin, a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje (a) rozmíchání O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II, prípadne jeho soli, kde R je 4-methoxy, v organickém rozpouštedle nebo smesi rozpouštedel a následné rozpuštení výchozí látky pri pH 3 až 8, (b) prevedení O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce II na desvenlafaxin I katalytickou hydrogenací, (c) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu s pH hodnotou 3 až 8 a následné zvýšení pH na hodnotu vetší než 8 a menší než 11 prídavkem anorganické ci organické báze, (d) izolace desvenlafaxinu báze I odfiltrováním, (e) prevedení báze desvenlafaxinu na farmaceuticky akceptovatelnou sul.
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY DESVENLAFAXINU A JEHO SOLÍ
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu přípravy
4-(2-(dimethylamino )-1-(1hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce (1/
(I) známého pod generickým názvem desvenlafaxin.
Dosavadní stav techniky
Desvenlafaxin byl registrován pro léčbu deprese a vasomotorických symptomů spojených s menopausou (Drugs of the Future 2006,31(4), 304-309).
V patentu US 4 535 186 je v příkladu 19 popsána příprava desvenlafaxinu debenzylací výchozího “O-benzyldesvenlafaxinu“, Schéma 1.
Schéma 1
Reakce je zde provedena za vysokého zředění (1 g na 100 ml rozpouštědla); produkt je získán odpařením roztoku po odfiltrování katalyzátoru. Pevný odparek, tj. desvenlafaxin báze, je převeden působením kyseliny fumarové ve směsi aceton-ethanol na sůl charakterizovanou bodem tání 140 až 142 °C. Při reprodukci postupu podle patentu US 4 535 186 byla získána báze desvenlafaxinu, která vykazuje charakteristické píky práškové X-ray difrakce: 12,1, 13,2,15,9 a 20,4, 22,4 a 26,6 ±0,2 theta. Tento polymorf byl později označen v patentové přihlášce WO 2007/120925 jako forma A.
Obdobným postupem (Schéma /) je v patentové přihlášce WO 2008/093142 popsána příprava desvenlafaxinu báze v příkladu 4, kde je z 2 g (Wbenzyldesvenlafaxinu rozpuštěných v 50 ml ethanolu připraveno katalytickou hydrogenací 1,3 g desvenlafaxinu báze. Z reakční směsi je po debenzylaci odstraněn katalyzátor filtrací a z filtrátu je odpařeno rozpouštědlo. Odparek je rozmíchán v hexanu a pevný produkt je izolován filtrací.
Další patentované postupy (např. US 7 026 508, US 6 673 838, WO WO 2007/071404, WO 2007/120923) se týkají přípravy desvenlafaxinu venlafaxinu, Schéma 2. Jako demethylační činidla jsou používány např. thioláty.
03/048104, demethylací
Venlafaxin
(I)
Schéma 2
Nevýhodou výše uvedených postupů přípravy desvenlafaxinu katalytickou hydrogenací U-benzyldesvenlafaxinu je nutnost vysokého ředění při debenzylaci (pouze 1 až 4% roztok), které je dáno nízkou rozpustností výchozí látky a především produktu v rozpouštědlech běžně používaných pro katalytickou hydrogenací. Popsané zpracování je rovněž nevhodné pro průmyslové měřítko, protože odpařování organických rozpouštědel do odparku je ve velkém měřítku obtížně proveditelné a energeticky náročné.
Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého desvenlafaxinu a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu přípravy 4-(2-(dimethylamino)-l-(lhydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce (I)
(I) známého pod generickým názvem desvenlafaxin a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje (1) rozmíchání O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II),
(Π) případně jeho soli, kde R může být H, 4-methyl, 4-methoxy, 3,4-dímethoxy, 2-nitro, 4-nitro, 4-chlor, 4-brom, 2,6-dichíor nebo 2,6-difluor, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následné rozpuštění výchozí látky při pH 3 až 8, (2) převedení O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) na desvenlafaxin (I) katalytickou hydrogenací, (3) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu s pH hodnotou 3 až 8 a následné zvýšeni pH na hodnotu větší než 8 a menší než 11 přídavkem anorganické či organické báze, (4) izolaci desvenlafaxinu báze odfiltrováním, (5) převedeni báze desvenlafaxinu na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
Detailní popis vynálezu
Molekula desvenlafaxinu (I) obsahuje kyselou i bazickou funkční skupinu a může tedy tvořit soli při pH vyšším či nižším než je tzv. izoelektrický bod, tj. pH roztoku při kterém molekula nenese náboj a je obvykle nejméně rozpustná v protických rozpouštědlech (např. alkoholy nebo směsi organických rozpouštědel a vody). V případě desvenlafaxinu (I) je tato hodnota pH kolem 9,5 (Schéma 3).
pH(roztok) > 9,5 pH(roztok) ~ 9,5
Kyselina
Báze
pH(roztok) <9,5
Zvýšená rozpustnost
Minimální rozpustnost
Zvýšená rozpustnost
Schéma 3
Přidáváním kyseliny či báze k suspenzi desvenlafaxinu (I) v protickém rozpouštědle dochází ke změně pH roztoku a tedy k postupné protonaci aminové funkce při snižování pH roztoku nebo k postupné deprotonaci aromatického hydroxylu při zvyšování pH roztoku, což má za následek postupné zvyšování rozpustnosti související se vzrůstajícím podílem ionizovaného desvenlafaxinu ve směsi. Naopak, při úpravě pH roztoku protonovaného či naopak deprotonovaného desvenlaxaxinu na 8 až 11, výhodně na 9 až 10 se sníží jeho rozpustnost na minimum.
My jsme zjistili, že této vlastnosti desvenlafaxinu (I) lze s výhodou použít při jeho přípravě z Obenzyldcsvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II). O-benzyldesvenlafaxin (nebo jeho deriváty) vzorce (II) je lépe rozpustný v protických rozpouštědlech než desvenlafaxin (I) a jeho rozpustnost roste se snižujícím se pH díky přítomnosti aminové funkce v molekule. Vzhledem k nižší stabilitě desvenlafaxinu (I) v silně kyselých roztocích je vhodné pH roztoku při debenzylaci nastavit v rozmezí 3 až 8, nejlépe na hodnotu 5 až 6. Pro úpravu pH je možno použít libovolnou anorganickou či organickou kyselinu. Vhodné je použití kyseliny s hodnotou pKa v rozmezí 1 až 5, jako např. kyselina mravenčí, octová nebo fosforečná. Je také možné použít výchozí O-benzyldesvenlafaxin (nebo jeho deriváty) vzorce (II) ve formě soli s anorganickou nebo organickou kyselinou. V tomto případě není někdy nutné upravovat pH dalším přídavkem kyseliny, protože pH takto vzniklého roztoku dosahuje pak podobných hodnot jako pH roztoku vzniklého při rozpuštění látky ve formě báze přídavkem kyseliny. Hodnoty pH jsou tedy v rozmezí 3 až 8. Snížením pH reakční směsi lze zvýšit rozpustnost O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II), a především vznikajícího desvenlafaxinu (I), na více než 20 g na 100 ml rozpouštědla v závislosti na použitém rozpouštědle, kyselině, teplotě reakční směsi a hodnotě pH. Tímto způsobem lze snadno snížit objem použitého organického rozpouštědla a tak snížit surovinové náklady.
Jako katalyzátor lze použít pro debenzylaci O-benzyldcsvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) běžně používané drahé kovy na vhodném nosiči, např. palladium na uhlí výhodně o obsahu palladia 3 až 10 % hmotn. Vodík může být buď zaváděn do reakční směsi z externího zdroje nebo jej lze generovat ίη-situ, tj. přímo v reakční směsi (catalytic transfer hydrogenation). Takovým zdrojem vodíku mohou být nenasycené uhlovodíky (např. cyklohexen, cyklohexadieny), kyselina mravenčí nebo její soli. Tlak vodíku při katalytické hydrogenaci může být 0,1 MPa až 10 MPa, výhodně 0,1 MPa až 1 MPa.
Jako obzvláště výhodné pro debenzylaci C>-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) je použití kyseliny mravenčí. Kyselina mravenčí jednak umožňuje snížení pH reakční směsi na vhodnou hodnotu a zároveň může být interním zdrojem vodíku, protože se při styku s katalyzátorem rozkládá na oxid uhličitý a vodík. Další výhodnou modifikací je použití kyseliny mravenčí ve směsi s mravenčanem amonným.
Při tomto provedení je konverze téměř 100% a vzniká minimum vedlejších produktů. Rovněž zpracování reakční směsi je velmi jednoduché a nevyžaduje použití dalších organických rozpouštědel ani jejich pracné a nákladné odpařování.
Reakční směs po debenzylaci obsahuje desvenlafaxin (I) a suspendovaný katalyzátor, který se odfiltruje. Po úpravě pH filtrátu vhodnou baží (např. vodným roztokem amoniaku) na 8 až 11, výhodně na 9 až 10, se vyloučený desvenlafaxin báze odfiltruje, promyje vodou, popř. vhodným organickým rozpouštědlem, a vysuší.
í · *
Výše uvedený postup vyžaduje použití pouze minimálního množství organických rozpouštědel a je jednoduchý z hlediska provedení, navíc při závěrečném zpracování dochází ke zvyšování chemické čistoty surového desvenlafaxinu. Tohoto čistícího efektu lze tedy využít pro přípravu vysoce čistého desvenlafaxinu báze, kdy se desvenlafaxin báze rozpustí v mírně kyselém roztoku a působením vhodné báze se pH upraví na 8 až 11, výhodně na 9 až 10. Takto se získá ve vysokém výtěžku a čistotě neionizovaný, a tedy velmi málo rozpustný, desvenlafaxin (I). Jako vhodné rozpouštědlo je možno použít vodu, popř. směs vody s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem zvoleným z řady: methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, nebo jejich směsí.
Vyčištěná báze desvenlafaxinu je poté převedena přídavkem kyseliny na farmaceuticky akceptovatelnou sůl. Použitá kyselina je zvolena z řady ; kyselina chlorovodíková, mravenčí, fumarová, jantarová, šťavelová, jako nejvýhodnější se jeví kyselina fumarová a jantarová.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuji.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Příprava desvenlafaxinu báze (I)
O-Benzyldesvenlafaxin (II, R = H) báze (35 g) se rozmíchá v methanolu (300 ml). K roztoku se přidá se mravenčan amonný (25 g) a 3 % hmotn. Pd/C (3,5 g). Směs se míchá 2 hodiny při 60 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH reakčni směsi upraví na 5. Směs se zfiltruje přes křemelinu. Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 25 g (95 %), HPLC čistota 99,4 %.
Příklad 2: Příprava desvenlafaxinu báze (I)
O-Benzyldesvenlafaxin (II, R = H) báze (70 g) se rozmíchá v methanolu (400 ml) a přikape se kyselina mravenčí (12 ml). K roztoku se přidá se mravenčan amonný (25 g) a 10 % hmotn. Pd/C (2 g). Směs se míchá 4 hodiny při 50 ŮC. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH roztoku upraví na
5. Směs se zfiltruje přes křemelinu. Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje.
Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 49 g (93 %), HPLC čistota 99,5 %.
Příklad 3: Příprava desvenlafaxinu báze (I)
O-Benzyldesvenlafaxin (II, R = H) báze (70 g) se rozmíchá v methanolu (400 ml) a přikape se kyselina mravenčí (12 ml). K roztoku se přidá 10 % homtn. Pd/C (2 g). Směsí se probublává plynný vodík za atmosférického tlaku (0,1 MPa) po dobu 6 hodin při 30 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH roztoku upraví na 5. Směs se zfiltruje přes křemelinu. Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 50 g (95%), HPLC čistota 99,6%.
Příklad 4; Příprava desvenlafaxinu báze (I)
Postupem popsaným v příkladu 1, kdy byl jako výchozí látka použit 0-(4-methoxybenzyl)venlafaxin (II, R = MeO) a jako rozpouštědla směs methanolu a tetrahydrofuranu, bylo získáno 87 % hmotn. desvenlafaxinu (I) o HPLC čistotě 99,6 %.
Příklad 5: Přečištění desvenlafaxinu báze (I)
Desvenlafaxin báze (52 g, HPLC čistota 99,2 %) se rozmíchá v methanolu (200 ml) a přikape se 2M kyselina chlorovodíková do hodnoty pH roztoku 4. Roztok se rozmíchá s karborafinem a zfiltruje přes křemelinu. Přikapáním 2M roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH filtrátu upraví na 9,6. Suspenze se poté míchá 1 hodinu při 0 °C a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vychlazeným 2-propanolem. Výtěžek 49 g (94 %), HPLC čistota 99,9 %.
Příklad 6: Příprava desvenlafaxinu hydrogenfumarátu hydrátu
Desvenlafaxin báze (10,5 g) se míchá 30 minut ve směsi methanol (66 ml) a voda (33 ml). K suspenzi se přidá kyselina fumarová (5,1 g). Suspenze se zahřeje na 60 °C a míchá 1 hodinu. Téměř Čirý roztok se zfiltruje přes křemelinu. Směs se pomalu ochladí na 30 °C a míchá 1 hodinu, pak se ochladí na 5 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají a promyjí směsí methanol/voda (1:1). Výtěžek 14,8 g (97 %).
Příklad 7: Příprava desvenlafaxinu hydrogensukcinátu hydrátu
Desvenlafaxin báze (25 g) se míchá 30 minut ve směsi aceton (210 ml) a voda (70 ml). K suspenzi se přidá kyselina jantarová (12,5 g). Směs se poté míchá 1 hodinu při 60 °C. Téměř čirý roztok se zfiltruje přes křemelinu. Směs se pomalu ochladí na 30 °C a míchá 1 hodinu, pak se ochladí na 5 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají a promyji acetonem. Výtěžek 33 e (91 %).
Claims (20)
1. Způsob přípravy 4-(2-(dimethylamino)-l-(l’hydroxycyklohexyl)ethyl)fenolu vzorce
PATENTOVÉ NÁROKY (I>; (I) známého pod generickým názvem desvenlafaxin, a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) rozmíchání O-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II), (ID případně jeho soli, kde R je 4-methoxy, v organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a následné rozpuštění výchozí látky při pH 3 až 8, (b) převedení (9-benzyldesvenlafaxinu nebo jeho derivátu vzorce (II) na desvenlafaxin (Iýkatalytickou hydrogenací, (c) odfiltrování katalyzátoru z roztoku desvenlafaxinu s pH hodnotou 3 až 8 a následné zvýšení pH na hodnotu větší než 8 a menší než 11 přídavkem anorganické čí organické báze, (d) izolaci desvenlafaxinu báze (I)’odfiltrováním, (e) převedení báze desvenlafaxinu (I) na farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že je použito organické rozpouštědlo mísitelné s vodou nebo směs několika organických rozpouštědel mí sitelných s vodou.
<♦ » *
3. Způsob podle nároku 1 až 2, v y z n a č uj í c í se tím, zeje jako katalyzátor použito palladia na vhodném nosiči, s výhodou na uhlí.
4. Způsob podle nároku laž3,vyznačující se tím, že je jako katalyzátor použito palladia na uhlí o obsahu palladia 3 až 10 % hmotu.
5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že je použito organické rozpouštědlo zahrnující methanol, ethanol, 2-propanol, n-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo jejich směsi.
6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka (Π/rozpustí úpravou pH na hodnotu 3 až 8 přídavkem kyseliny.
7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka (11/rozpustí úpravou pH na hodnotu 5 až 6 přídavkem kyseliny.
8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že použitá kyselina je kyselina mravenčí, octová nebo fosforečná.
9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že použitá kyselina je kyselina mravenčí.
10. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka (Il)použije ve formě soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se výchozí látka (II) použije ve formě hydrochloridu.
12. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jako zdroj vodíku pro katalytickou hydrogenaci se použije kyselina mravenčí, mravenčan amonný nebo jejich směs.
13. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se pro katalytickou hydrogenaci použije externí zdroj vodíku.
14. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí pri tlaku vodíku v rozmezí 0,1 MPa až 10 MPa.
15. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se po odfiltrování katalyzátoru provede úprava pH pomocí anorganické nebo organické báze na hodnotu pH 8 až 11.
16. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se po odfiltrování katalyzátoru provede úprava pH pomocí anorganické nebo organické báze na hodnotu pH 9 až 10.
17. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se pro úpravu pH použije vodný roztok amoniaku.
18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v kroku e) desvenlafaxin (Γχ rozpustí úpravou pH na hodnotu 3 až 8 přídavkem kyseliny.
19. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se v kroku e) desvenlafaxin (1^ rozpustí úpravou pH na hodnotu 5 až 6 přídavkem kyseliny.
20. Způsob podle nároků 19 až 20, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije kyselina chlorovodíková, mravenčí, šťavelová, fumarová nebo jantarová.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080756A CZ2008756A3 (cs) | 2008-11-27 | 2008-11-27 | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí |
| PCT/CZ2009/000140 WO2010060390A1 (en) | 2008-11-27 | 2009-11-26 | A method of preparation of desvenlafaxine and its salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080756A CZ2008756A3 (cs) | 2008-11-27 | 2008-11-27 | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301503B6 CZ301503B6 (cs) | 2010-03-24 |
| CZ2008756A3 true CZ2008756A3 (cs) | 2010-03-24 |
Family
ID=41650086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080756A CZ2008756A3 (cs) | 2008-11-27 | 2008-11-27 | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2008756A3 (cs) |
| WO (1) | WO2010060390A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2009454A3 (cs) * | 2009-07-15 | 2010-11-10 | Zentiva, K. S. | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí |
| MX367362B (es) | 2016-06-29 | 2019-08-16 | Alparis Sa De Cv | Nuevas formas solidas de desvenlafaxina. |
| CN114805097B (zh) * | 2022-05-26 | 2024-07-16 | 合肥师范学院 | 一种去甲文拉法辛和其琥珀酸盐的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535186A (en) * | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| IE56324B1 (en) * | 1982-12-13 | 1991-06-19 | American Home Prod | Phenethylamine derivatives and intermediates therefor |
| DE60221642T3 (de) * | 2001-02-12 | 2017-10-26 | Wyeth LLC (n.d.Ges.d. Staates Delaware) | O-desmethyl-venlafaxine succinat salz |
| UA80543C2 (en) | 2001-12-04 | 2007-10-10 | Wyeth Corp | Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine |
| EP1973866A1 (en) | 2005-12-20 | 2008-10-01 | Synthon B.V. | Process for making desvenlafaxine |
| WO2007120923A1 (en) | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Substantially pure o-desmethylvenlafaxine and processes for preparing it |
| MX2007016179A (es) | 2006-04-17 | 2008-03-11 | Teva Pharma | Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina. |
| EP1870395A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-26 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Process for preparation of o-desmethylvenlafaxine and its analogue |
| WO2008093142A1 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of o-desmethyl venlafaxine |
| CA2678599C (en) * | 2007-02-21 | 2015-11-10 | Sepracor Inc. | Solid forms comprising (-)-o-desmethylvenlafaxine and uses thereof |
-
2008
- 2008-11-27 CZ CZ20080756A patent/CZ2008756A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-26 WO PCT/CZ2009/000140 patent/WO2010060390A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010060390A1 (en) | 2010-06-03 |
| CZ301503B6 (cs) | 2010-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7799930B2 (en) | 1-alkyl-3-aminoindazoles | |
| EP3129356B1 (en) | A process for producing enzalutamide | |
| US7179944B2 (en) | Process for preparation of phenethylamine derivatives | |
| CA2748595C (en) | Process for preparing cinacalcet hydrochloride | |
| CZ2008756A3 (cs) | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí | |
| US20050033088A1 (en) | Process for the preparation of phenethylamine derivative, an intermediate of Venlafaxine hydrochloride | |
| CZ302145B6 (cs) | Zpusob prípravy desvenlafaxinu a jeho solí | |
| EP2961744B1 (en) | Intermediates for use in the preparation of indazole derivatives and processes for the preparation thereof | |
| JPH0456824B2 (cs) | ||
| JP4801043B2 (ja) | ガバペンチンの調製方法 | |
| US6340773B1 (en) | Preparation of halogenated primary amines | |
| EP1907377A1 (en) | A process for the preparation of almotriptan | |
| JP2004507524A (ja) | ３−アミノメチル−４−ｚ−メトキシイミノピロリジンの新規な製造方法 | |
| KR et al. | S kkkk kkkk kkkS CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO | |
| WO1995023130A1 (en) | Preparation of 4,6-diaminoresorcinol through a bisazoarylresorcinol intermediate | |
| US8779005B2 (en) | Salts of desvenlafaxine and a method of their preparation | |
| CN119318958A (zh) | Zr(OH)4负载Cu双功能催化剂的制备及其催化合成N-苄基苯胺类化合物的应用 | |
| CA2461574C (en) | Process for preparing vanillylamine hyrochloride | |
| SU1105492A1 (ru) | Способ получени 1,3,5-триазаадамантана | |
| WO2005113512A1 (en) | Process for the preparation of 1,2-diamines | |
| BE531460A (cs) | ||
| JP2003055295A (ja) | 光学活性な２−ベンジルコハク酸の製造方法 | |
| EP1501802A2 (en) | Process for the preparation of quinoline derivatives | |
| JP2000256336A (ja) | 芳香族アミン誘導体塩酸塩水和物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151127 |