JP4801043B2 - ガバペンチンの調製方法 - Google Patents

Description

本発明はガバペンチンの調製方法に関し、より詳細には、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドをホフマン転位して得られる水溶液を酸性化することによるガバペンチンの析出方法に関する。

ガバペンチン（１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸）（メルクインデックス第１２版、７３３ページ、Ｎｏ．４３４３）は、抗てんかん活性を有する公知の薬剤であり、文献初出はワーナーランバート社による特許文献１である。

ガバペンチンの調製方法としては数種が文献報告されている（特許文献１（前述）、特許文献２及び特許文献３（いずれもゲーデッケ（Goedecke）Ａ．Ｇ．名義）等参照）。

これらの方法の実質的に全てのものがガバペンチン塩の単離と最終精製段階を提供しており、最終精製段階はガバペンチン塩（通常、塩酸塩）の水溶液を弱塩基性イオン交換樹脂に通して処理することと、樹脂から溶出したガバペンチン水溶液から水を完全に留去することと、アルコール性溶媒（通常、メタノールやメタノール／イソプロパノール混合液、エタノール／エーテル混合液）から結晶化することからなる。

特許文献１には、ガバペンチン或いは次式：

（式中、Ｒ₁は水素原子又は低級アルキルを表し、ｎは４、５又は６である）で表される類似化合物の各種調製方法を記載しており、これら方法は、第一級アミン類又はアミノ酸類の従来の調製方法（例えば、クルチウス転移やホフマン転移、ロッセン転移）を使用することを特徴とする。

特に、上述のワーナーランバート社名義の特許（実施例４の変法Ａ（カラム５））は、ガバペンチンの低級環状同族誘導体である１−（メチルアミノ）−１−シクロペンタン酢酸の合成を開示している。この合成においては、１，１−シクロペンタン二酢酸モノアミドを次亜臭素酸ナトリウムの存在下にてホフマン転位させ、酸性化及び抽出を行い、得られた塩酸塩を塩基性イオン交換樹脂による溶出とアルコールからの再結晶化とからなる最終精製段階に付す。

同一出願人名義の特許文献４は、次亜塩素酸ナトリウムの存在下での１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドのホフマン転位と、酸性化と、抽出と、得られたガバペンチン塩酸塩の強カチオン性樹脂による精製と、再結晶化とによるガバペンチンの合成を開示している。

更に、ガバペンチン塩酸塩をガバペンチンへと変換するためのイオン交換樹脂の使用に対する別法が数種開示されている。

特許文献５（Teva）は、対応する塩酸塩からガバペンチンを調製する方法を開示している。この方法は、（ａ）ガバペンチン塩酸塩を無機塩類が不溶の有機溶媒へ可溶化することと、（ｂ）濾過と、（ｃ）必要に応じた溶媒の留去とにより、ガバペンチン合成時に生成する無機塩類からガバペンチン塩酸塩を精製することと、溶媒中でアミンを用いてガバペンチン塩酸塩溶液を処理しＩＩ型ガバペンチンを析出させることと、結晶化してＩＩ型ガバペンチンを得ることとを含む。

特許文献６（ビオインドゥストリア ラボラトリオ イタリアーノ メディチナーリＳ．ｐ．Ａ．）においては、透析濾過（diafiltration）によりガバペンチンから無機塩を分離させる。

更に、特許文献７（シャスンケミカルズ アンド ドラッグズリミテッド（Shasun Chemicals and Drugs Limited））は、ガバペンチンの鉱酸（硫酸やリン酸等）付加塩を調製し、この塩を無水ＩＩ型ガバペンチンに変換する方法を開示している。
米国特許第４０２４１７５号 米国特許第５０６８４１３号 米国特許第５０９１５６７号 国際特許出願ＷＯ０２／３４７０９ 特許出願ＷＯ９８／２８２５５ 特許出願ＷＯ００／５８２６８ 特許出願ＷＯ０３／０７０６８３

ガバペンチンの調製及び精製方法が各種知られているが、これらの方法はいくつかの問題点を有する。

１，１−シクロヘキサン二酢酸誘導体の使用に基づく方法では、殆どの場合、ガバペンチン塩水溶液が調製される。

通常の工業規模での実施においては、基本的にコストに関する理由から中間体であるガバペンチン塩酸塩が調製されている。

この中間体塩を含有する溶液が大量に発生するので、この方法の工業規模への適用という観点から適切でない。

更に、これら方法から生じる廃物の処理に関する主要な一問題点は、廃物に含まれる大量の無機アニオンに関する。

前記中間体塩は、各種精製方法によって確実に非塩型（pure）ガバペンチンに変換する必要があり、この精製方法のうち工業レベルで最も広く用いられているのはイオン交換樹脂に通す方法であることは明らかである。

この処理は非塩型ガバペンチンの調製と、単離段階において生成する無機塩の含有量を低減させることを目的としている。

ガバペンチン塩酸塩水溶液に存在する無機塩は一般に、塩化ナトリウム等のナトリウム塩である。

前記の手続きでは、通常クロマトグラフィー方法を特徴付ける各種工程、例えば、カラム充填や生成物溶出、使用済樹脂の洗浄及び再生等を考慮すると、大量の溶離液を必要とする。

従って、工業的に実施される通常の手続きの域を出ないこの方法では、長時間を要すると共に設備にかかるコストが高くなり、相当量の廃物が生成されることに容易に気付くであろう。

この方法が廃物処理システムのための特別な努力を伴うことは明白である。

従って、より短時間でガバペンチン合成方法を実施できると共にプラント内の設備を制限し、且つ廃物生成量を低減することが可能な条件下で実施できる代替方法について検討する必要がある。

この度、本発明者らは驚くべきことに、ガバペンチンを直接単離することによって先行技術に開示された各種方法の問題点を克服できる、工業レベルでのガバペンチン調製方法を見出した。

従って本発明は、
ａ、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドをホフマン転位させることと；
ｂ、前記転位によって得られた反応混合液を、有機酸或いは無機酸を用いてｐＨを４〜６．３に酸性化することによってガバペンチンを析出させることとを含むガバペンチン調製方法を提供することを目的とする。

本発明の方法は、知られた技法に従って１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドのホフマン転位を行う第一段階を含む。

該モノアミドのホフマン転位は、同一出願人名義の国際特許出願ＷＯ０２／３４７０９（前述）に記載の方法に従って行うことが好ましい。

転位後の反応混合液のｐＨは約１２であり、該混合液は主にカルバメート型ガバペンチンナトリウム塩（ガバペンチンは濃度１０〜１４％の範囲で存在）と、ハロゲン化ナトリウムと、微量の水酸化ナトリウムとからなる。

得られた水性混合液の酸性化反応は、酢酸やクエン酸、塩酸、ギ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸又はそれらの任意混合液等の知られた有機酸或いは無機酸を用いて行う。

反応に用いる酸は一般に、酸そのもの、酸の水溶液又は酸のガスが使用される。

酸性化段階は有機酸を用いて行うことが好ましい。その理由は、有機酸を使用すると結晶化等の従来法によって容易に除去できる塩が溶液中に存在することになるからである。

更により好ましくは、ギ酸を用いて酸性化段階を行う。その際、ギ酸はギ酸自体かギ酸水溶液として用いるのが好ましい。

ギ酸水溶液は、８５％〜９６％の濃度で用いるのが好ましい。

前記酸の使用は操作の観点から特に好ましい。その理由は、これらの条件下で方法を行うと、残留する塩の量が最少となり、高純度生成物が得られることになるからである。

酸性化段階が行われる温度は重要なパラメータではない。

方法の管理をより容易且つより経済的に行うために、酸性化反応は室温で行うことが好ましい。

本発明の方法においては、ホフマン転位後の混合物を酸性化し、分子内塩としてアミノ酸を析出するのに適したｐＨにする。

水に対するガバペンチンの溶解度は、２０℃で概ね１１％であり０℃で約８．５％であることが知られている。

また、該アミノ酸はｐＨ７．１４で等電点に達することが知られている。

等電点に達するために必要な量の酸を添加すると、反応混合液には、ガバペンチンと、ハロゲン化ナトリウム（ホフマン転位から直接生じる）と、使用した酸のナトリウム塩と炭酸水素ナトリウムの混合物とが存在する。

炭酸水素ナトリウムは、ホフマン転位で得られる化学種であるガバペンチンカルバメートナトリウム塩が、使用した酸の作用により分解することによって得られる生成物である。

該アミノ酸の等電点に対応するｐＨにおいては、存在していた炭酸水素ナトリウムが炭酸ナトリウムへと分解することがある。その場合には水系環境のｐＨが変化し、これにより方法効率の低下は免れ得ないものとなる。

この種の反応を回避するため、ホフマン転位により得られた混合液は、重炭酸塩を完全に除去できるようなｐＨに酸性化する。

反応混合液のｐＨは５．５〜６．３に酸性化することが好ましい。

反応混合液のｐＨは約６．２〜６．３に酸性化することが更により好ましい。

これらの条件では、反応が行われる環境は主に、ガバペンチンと、ハロゲン化ナトリウムと、使用した酸のナトリウム塩と、おそらくは微量の遊離酸とからなるであろう。

小過剰の前記遊離酸を従来法（減圧や加熱、蒸留等）により除去するため、沸点があまり高くない弱酸（酢酸やギ酸等）を使用することが操作の観点から有利である。

単離したガバペンチンは、従来法に従い有機溶媒からの結晶化に付す。

結晶化段階はアルコールを用いて行うことが好ましく、メタノール／イソプロパノール混合液を用いるのが更に好ましい。

実際の操作においては、ホフマン転位後のｐＨを約６．３とするために使用する酸の当量を求める。

次に、ホフマン転位で得られた溶液に所定量の酸を添加する。

好ましくは、ホフマン転位で得られた溶液を所定量の酸に直接滴下する。この操作によって、ガバペンチンの析出が促進され、泡立ちの問題が解消されて、反応の再現が容易となる。

「滴下する」という用語はまた、小分けにして添加する工業的操作も含む。

得られた混合液のｐＨを確認し、必要があれば方法に使用した酸を添加してｐＨを調整することができる。

このようにして得られた懸濁液を加熱することによって、微量の遊離酸を除去すると共に析出によりガバペンチンを単離することができる。

加熱は、懸濁液が完全に溶解状態となるまで行うことが好ましい。

最後に、単離したガバペンチンを従来技法に従って有機溶媒から結晶化させる。

本発明の方法により、ホフマン転位して得られた水溶液から直接ＩＩ型ガバペンチンを得ることができる。

塩の形態としたガバペンチンを単離する調製方法は工業的観点から効率的であることには疑う余地もないが、この方法ではガバペンチン塩を遊離アミノ酸へと変換する追加的な合成段階が必要となる。

従って、本明細書に記載の方法から得られる実際上の一利点は、精製サイクルを完全に省略できることである（イオン交換樹脂を用いる場合、この精製サイクルはガバペンチン塩の一回の投入毎に２サイクルを必要とする）。

上述したことの結果として、精製に関係する全ての設備（タンクやカラム、エバポレータ等）が不要となり、副次的には精製に費やされる作業時間が不要となる。

従って、本発明の方法によれば、収率を大幅に変化させることなく従来法より少ない合成段階数で、延いては短時間且つ低コストでガバペンチンを得ることができる。

更に、反応物質及び溶媒の使用量が大幅に低減され、工業廃物処理の点からも更なる利点を有する。

本発明の方法は極めて効率がよく、一定の毒性を有する物質である対応するラクタム（フォン Ａ．エンデルス（Von A. Enders）ら、Ａｒｚｍｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１０、（１９６０）、２４３〜２５０）を殆ど含まない高純度生成物を得ることができる。

従って、本発明の方法が文献に既述された方法と比較して有利であることは明白である。

本発明方法の実際の実施形態は、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを従来法に従ってホフマン転位させることと、得られた混合液を、生じる溶液のｐＨが約６．３となるような量の有機酸溶液に添加することと、反応混合液のｐＨを制御することと、得られた懸濁液が完全に溶解状態となるまで混合液を加熱することと、反応混合液のｐＨを制御することと、該混合液を徐冷することによりガバペンチンを析出させることとを含む。このようにして得られた析出固体を通常の技法に従い、濾過、洗浄（好ましくはアルコール性溶媒を用いて）、乾燥、アルコールからの再結晶化に付す。

本発明方法の実際のより好ましい実施形態は、同一出願人名義の国際特許出願ＷＯ０２／３４７０９（前述）の記載に従って１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドをホフマン転位させることと、得られた混合液を、生じる溶液のｐＨが約６．３となるような量の有機酸溶液に添加することと、反応混合液のｐＨを制御することと、このようにして得られた懸濁液が完全に溶解状態となるまで混合液を加熱することと、反応混合液のｐＨを制御することと、該混合液を徐冷することによりガバペンチンを析出させることとを含む。このようにして得られた析出固体を通常の技法に従い、濾過、洗浄（好ましくはアルコール性溶媒を用いて）、乾燥、アルコール性溶媒からの再結晶化に付す。

以下、本発明を実施例により更に説明する。

実施例１
同一出願人名義の国際特許出願ＷＯ０２／３４７０９（実施例１、Ｐ．３）の記載に従って１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドをホフマン転位させた。

１Ｌ反応器に窒素雰囲気下ギ酸８０．０ｇ（１．７３８ｍｏｌ、２．３１ｅｑ．）を投入し、ホフマン転位で得られた溶液１０００ｇ（ガバペンチン１２．８５％（０．７５０ｍｏｌ）含有）を室温付近にて２０分かけてギ酸に滴下した。

混合液のｐＨ（ｐＨ＝６．３）を確認し、必要な場合にはギ酸を更に添加しｐＨを６．２〜６．３に調整した。

その液を、全物質を溶解させるのに必要な時間（約２０〜３０分）、７０℃まで加熱した。

次に、溶液の温度を約５０℃に戻し約２時間この温度で維持した。混合液のｐＨ（ｐＨ＝６．３）を再度確認し、必要な場合にはギ酸を更に添加しｐＨを６．２〜６．３に調整して、この反応液を５０℃で更に３０分間維持した。

混合液の温度を約２時間かけて５０℃から２０℃とし、続いて混合液の温度を約１時間かけて約０℃まで冷却した。

混合液の温度を０℃で更に約２時間維持した。

析出物を濾過しフィルター上で水分を切り、０℃の冷イソプロパノール６５ｇで洗浄した。

得られた固体を真空オーブン中４５℃で乾燥させ、粗製ガバペンチン（収率＝７７％、ガバペンチン力価＝９９．５％）１００．０ｇを得た。

精製：
１Ｌ反応器に窒素雰囲気下、粗製ガバペンチン４５．０ｇと、脱塩水（demineralised water）２１．５ｇと、メタノール２６．６ｇとを投入した。

得られた懸濁液を３０分間５０℃に加熱し、次にイソプロパノール１１１．８ｇを３０分かけて滴下した。

懸濁液を５０℃で更に３０分間維持して、次に約２時間で２５℃まで冷却し約１時間で２５℃から０℃に冷却した。

懸濁液の温度を０℃で更に１時間維持し、続いて濾取した固体をそのままフィルター上にて０℃の冷イソプロパノール３７．０ｇで洗浄した。

生成物を乾燥させて結晶化ガバペンチン（収率＝８９％、ガバペンチン力価＝１００．０％）４０ｇを得た。

方法全体の収率は６７％であった。

実施例２
１Ｌフラスコに窒素雰囲気下、３０％水酸化ナトリウム溶液１４７．２ｇ（１．１０６ｍｏｌ相当、１．１０ｅｑ．）と脱塩水１４７．２ｇを投入した。

この溶液を０℃まで冷却し、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミド２００ｇ（１．００５ｍｏｌ相当、１．００ｅｑ．）を分割して投入した。

該モノアミドを約２／３投入した後、添加操作を続け温度上昇により溶解を促進させた。この際、溶液の温度は２０℃を決して超えないようにした。

また、２Ｌ反応器に窒素雰囲気下、１．０３％水酸化ナトリウム（０．１６２ｍｏｌ相当、０．１６ｅｑ．）を含有する１２．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液６２８．０ｇ（１．０５５ｍｏｌ相当、１．０５ｅｑ．）と、３０％水酸化ナトリウム溶液１２５．８ｇ（０．９４４ｍｏｌ相当、０．９４ｅｑ．）とを添加した。

溶液を−１０℃まで冷却して、温度を−１０℃に維持しながら１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドのソーダ溶液４９４．０ｇを添加した。

添加終了後、反応液を−１０℃で更に２時間維持し、続いて注意深く発熱状態を制御しながら４時間で温度を−１０℃から上げていき２０℃とした。

反応混合液を２０℃で更に２時間維持し、次に酸化能の存在をアミド−ヨード紙で確認し、メタ重亜硫酸ナトリウム０．３ｇを添加して過剰の酸化能を除去した。

この溶液に活性炭３ｇを添加し１５分間攪拌状態を維持して、次に高さ約１ｃｍのセライト床にて真空濾過した。

以上のようにして得られた溶液（約ｐＨ１２．５）をＨＰＬＣタイター（使用すべき酸の量を予め決定するのに有用）で確認して、実施例１の記載に従って実施する酸性化、単離及び結晶化段階の準備をした。

実施例３
実施例１の記載に従って操作し、ギ酸の代わりに同量の他の酸又は酸混合物を用いてガバペンチンを析出させた。

得られた結果を次表に示した。

表に示したデータは粗製ガバペンチン（即ち、析出物から単離はされているが結晶化はされていないガバペンチン）に関する。

Claims (9)

1. ガバペンチン調製方法において、
   ａ、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドをホフマン転位させることと；
   ｂ、前記転位によって得られた反応混合液を、有機酸或いは無機酸を用いてｐＨを４〜６．３に酸性化することによってガバペンチンを析出させることとを含む方法。
2. 反応混合液をｐＨ５．５〜６．３に酸性化する、請求項１に記載の方法。
3. 反応混合液はｐＨ約６．２〜６．３に酸性化する、請求項１に記載の方法。
4. 反応混合液の酸性化を有機酸を用いて行う、請求項１に記載の方法。
5. 反応混合液の酸性化を、酢酸、クエン酸、塩酸、ギ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸及びそれらの混合物から選択される酸を用いて行う、請求項１に記載の方法。
6. 反応混合液の酸性化を塩酸とギ酸との混合物を用いて行う、請求項５に記載の方法。
7. 反応混合液の酸性化をギ酸を用いて行う、請求項５に記載の方法。
8. ギ酸を水溶液として使用する、請求項７に記載の方法。
9. ギ酸を８５％〜９６％の濃度の水溶液として使用する、請求項８に記載の方法。