ES2350056T3

ES2350056T3 - Procedimiento para la producción de derivados de benzopiran-2-ol.

Info

Publication number: ES2350056T3
Application number: ES07734680T
Authority: ES
Inventors: Alan John Pettman; Jens Bertil Ahman; Barry Richard Dillon
Original assignee: Pfizer Ltd; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 2006-05-24
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2011-01-17
Anticipated expiration: 2027-05-21
Also published as: US20090306384A1; TW200804332A; DK2029567T3; AR061112A1; RU2008141413A; AU2007266761B2; CN101454304A; CY1110823T1; JP2007314537A; WO2007138440A1; KR101087326B1; CA2651978C; ATE480531T1; NZ571988A; JP5269349B2; EP2029567B1; AU2007266761A1; PT2029567E; MX2008012976A; CA2651978A1

Abstract

Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I), en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br; que comprende las etapas de: en la que (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), OX es hidroxi o O - M + , en el que M + es un catión seleccionado de Li + , Na + y K + , e Y es como se ha definido antes; con trans-cinamaldehído (III) en presencia de un compuesto de amina secundaria; y después (ii) tratar el producto de la etapa precedente con ácido para dar el compuesto de fórmula (I).

Description

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para producir productos intermedios útiles en la preparación de tolterodina, fesoterodina y otros compuestos farmacéuticamente útiles. La invención también proporciona procedimientos mejorados para producir dichos compuestos farmacéuticamente útiles que usan los productos intermedios.

La tolterodina, {2-[(1R)-3-[bis(1-metiletil)amino]-1-fenilpropil]-4-metilfenol o alternativamente (+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina},

imagen1

es un antagonista del receptor muscarínico para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, incluida

10 la incontinencia urinaria. Consiguió la primera aprobación de comercialización (como la sal de tartrato) en 1997 y se lanzó en muchos mercados en los años siguientes con las marcas comerciales DETROL y DETRUSITOL. El tartrato de tolterodina se describió en la solicitud de patente internacional WO 89/06644 (véase en particular el Ejemplo 22 y la reivindicación 7). El documento WO 98/29402 describe un procedimiento para producir la tolterodina que

15 comprende condensar p-cresol (a) con ácido cinámico (b), seguido de reducción de la lactona

(c) resultante con un agente de reducción, tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio o hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio, para dar el correspondiente compuesto benzopiran-2-ol (d). El compuesto benzopiran-2-ol (d) después se puede convertir en el clorhidrato de tolterodina (e) racémica por aminación reductora con

20 diisopropilamina, seguido de la adición de ácido clorhídrico acuoso. Finalmente, el L-tartrato de tolterodina se forma por neutralización de la sal de clorhidrato (e) con NaOH/NaHCO3 y posterior resolución usando ácido L-tartárico. El procedimiento se muestra en el siguiente Esquema 1.

imagen1

Se puede ver que en el procedimiento descrito en el documento WO 98/29402, el compuesto benzopiran-2-ol (d) se prepara en dos etapas e implica el uso de un agente de reducción relativamente caro (DIBAL).

5 El documento WO 01/49649 describe la aminación reductora de los enantiómeros del compuesto (d) anterior para dar la tolterodina y su enantiómero. Los enantiómeros del compuesto (d) se producen por reacciones enantioselectivas. También se refiere al mismo procedimiento aplicado a compuestos análogos, en particular el análogo de la tolterodina en el que el grupo metilo en el anillo fenólico se sustituye por un grupo 5-hidroximetilo.

10 La solicitud de patente de EE.UU. 2003/0236438 (MacMillan y col.) describe el uso de catalizadores de imidazolidinona quiral comparativamente complejos [por ejemplo (2S,5S)-5-bencil-2-terc-butiI-3-metilimidazolidin-4-ona] para llevar a cabo reacciones de adición 1,4 enantioselectivas entre nucleófilos de anilina y aldehídos α,β -insaturados (este trabajo también lo describen MacMillan y col., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 7894

15 7895). El Ejemplo 2 de la solicitud de patente de EE.UU. 2003/0236438 es típico de las reacciones descritas:

imagen1

Puede verse que el átomo de carbono del anillo aromático en posición relativa para al grupo amina se une al aldehído alfa-beta-insaturado. Jurd (Journal of Heterocylic Chemistry, vol 28 (4), 1991, pp 983-986) describe la 5 reacción de 3,4-metilendioxifenoI, morfolina y cinamaldehído en metanol para producir 2morfolinil-4-fenilbenzopiranos.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que el compuesto benzopiran-2-ol (d) del Esquema 1 se puede producir en una reacción en un solo matraz partiendo de p-cresol (a). También se pueden producir compuestos análogos. Por lo tanto, de acuerdo con un primer

10 aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I),

imagen1

en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br; que comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),

imagen1

en la que OX es hidroxi o O -M+, en el que M+ es un catión seleccionado de Li+, Na+ y K+, e Y es como se ha definido antes;

20 con trans-cinamaldehído (III)

imagen1

en presencia de un compuesto de amina secundaria; y después

(ii) tratar el producto de la etapa precedente con ácido para dar el compuesto de fórmula (I).

Por “compuesto de amina secundaria” se da a entender un compuesto orgánico que contiene al menos un grupo amina secundaria, es decir, un compuesto de fórmula:

imagen1

en la que Ra y Rb no son hidrógeno. Preferiblemente, Ra y Rb están cada uno unido al átomo de nitrógeno por un grupo CH2, por ejemplo son de forma independiente alquilo C1-6 o juntos forman una cadena de alquilo de 4 ó 5 miembros, en la que un átomo de carbono está sustituido opcionalmente por O o N.

Las realizaciones preferidas del primer aspecto de la invención son aquellas en las que:

(a): OX es hidroxi;

(b): Y es CH3 o CH2OH;

(c): el compuesto de amina secundaria es aquiral;

(d): el compuesto de amina secundaria contiene dos grupos amina secundaria, por ejemplo, piperazina (este catalizador produce rendimientos particularmente altos);

(e): cuando el compuesto de amina secundaria contiene dos grupos amina secundaria, en la etapa (i) se usan 0,5-1,25 equivalentes molares del compuesto de amina secundaria;

(f): alternativamente, el compuesto de amina secundaria contiene un grupo amina secundaria, y más preferiblemente el compuesto de amina secundaria es morfolina, dibutilamina, dibencilamina, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, dietilamina, diisopropilamina, piperidina

o una N-(alquil C1-6)piperazina. Se prefiere en particular la N-metilpiperazina porque produce buenos rendimientos, el producto inicial (véase la fórmula (VI) a continuación) se hidroliza fácilmente al correspondiente compuesto lactol de fórmula (I), y el compuesto bruto de fórmula

(I): tiene una pureza mayor que facilita la cristalización;

(g): cuando el compuesto de amina secundaria contiene un grupo amina secundaria, en la etapa (i) se usan 1-5, más preferiblemente 1-2,5 equivalentes molares del compuesto de amina secundaria;

(h) el ácido usado en la etapa (ii) es ácido clorhídrico acuoso (preferiblemente de concentración no mayor de 2 M), aunque los siguientes ácidos acuosos con concentraciones similares también proporcionan buenos resultados: ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido trans-cinámico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico y ácido tósico;

5 (i) la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado de tolueno, xileno, acetato de N-butilo, alcohol t-amílico, dioxano y éter dibutílico, más preferiblemente tolueno (el cual produce rendimientos particularmente altos);

(j) la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 80 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente;

10 (k) la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo en condiciones que separan el agua del sistema de reacción (por ejemplo, condiciones de Dean-Stark, en las que el agua producida por la reacción se condensa en un condensador lateral de modo que no vuelve a la mezcla de reacción, y si se desea se puede drenar); y

(l) la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a o aproximadamente a presión ambiente 15 (por ejemplo, se puede usar una atmósfera de nitrógeno o presión ligeramente elevada, en particular a una escala industrial). Se prefiere en particular que cuando Y es CH2OH, el compuesto de amina secundaria sea N-metilpiperazina. Preferiblemente, el compuesto de amina secundaria contiene dos átomos de nitrógeno 20 básicos. Dichos compuestos producen productos iniciales [véase la siguiente fórmula (VI)] que se hidrolizan fácilmente a los compuestos de fórmula (I).

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (IV),

imagen1

en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br; o una sal del mismo, que comprende:

(a) producir un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, usando el procedimiento de acuerdo con el primer aspecto de la invención; después

(b) llevar a cabo una aminación reductora del compuesto de fórmula (I) con diisopropilamina;

(c) y cuando se desee convertir el compuesto resultante en una sal.

Preferiblemente, en un segundo aspecto de la invención, Y es CH3 o CH2OH. Cuando Y es CH3, el compuesto de fórmula (IV) se puede tratar con ácido L-tartárico en la etapa (c), para producir L-tartrato de tolterodina [es decir, L-tartrato de R-(+)-tolterodina]. Cuando se va a usar el compuesto de fórmula (IV) como un producto farmacéutico, la forma de sal producida en este segundo aspecto de la invención preferiblemente es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, cuando el compuesto se va a procesar posteriormente, esto no es esencial.

La aminación reductora de un compuesto de fórmula (I) puede comprender el tratamiento con diisopropilamina en un disolvente adecuado, tal como metanol (el cual se prefiere) o alcohol de terc-amilo o mezclas de los mismos, seguido de hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como Pd/C o Pd(OH)2/C.

En una realización, el compuesto de fórmula (IV) se puede tratar con un ácido acuoso, tal como ácido clorhídrico, para dar la correspondiente sal de clorhidrato. El compuesto racémico se puede convertir en la correspondiente sal de L-tartrato del enantiómero (R) por neutralización de la sal de clorhidrato en presencia de base, tal como una mezcla de hidróxido sódico y carbonato sódico, seguido de resolución con ácido L-tartárico. En una realización, se prepara el L-tartrato de tolterodina [es decir, L-tartrato de R-(+)-tolterodina].

En una realización alternativa, la sal de L-tartrato del enantiómero (R) del compuesto de fórmula (IV) se puede preparar directamente después de la aminación reductora del compuesto de fórmula (I) sin formación de la sal de clorhidrato. Por ejemplo, en una realización el producto de la etapa de aminación reductora se puede tratar con un disolvente tal como acetona y ácido L-tartárico para dar la sal de L-tartrato. Cuando Y es CH3, esto produce L-tartrato de tolterodina [es decir, L-tartrato de R-(+)-tolterodina].

De acuerdo con un tercer aspecto, la invención proporciona un procedimiento para producir fesoterodina,

imagen1

o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, que comprende:

(a) producir un compuesto de fórmula (IV), como se ha definido antes, en la que Y es CH2OH, usando el procedimiento descrito antes;

(b) resolver el producto de la etapa (a) para obtener el enantiómero (R);

5 (c) acilar el grupo hidroxi fenólico del producto de la etapa (b) para producir el correspondiente éster de ácido isobutírico;

(d) y cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable. La fesoterodina, que tiene el nombre químico isobutirato de 2-[(1R)-3-[bis(1

10 metiletiI)amino]-1-fenilpropil]-4-hidroximetil]fenilo o alternativamente éster de 2-(3diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenilo del ácido R-(+)-isobutírico, se describe en la patente europea 1077912 (véase la página 32, línea 5 y reivindicación 4, 3er compuesto). Está indicada en el tratamiento de vejiga hiperactiva.

En este tercer aspecto, la resolución se lleva a cabo preferiblemente por cristalización

15 fraccionada con un ácido quiral, preferiblemente ácido (R)-(-)-acetoxi(fenil)acético. El agente de acilación es preferiblemente cloruro de isobutirilo. El compuesto de fórmula (I) puede existir en una forma de anillo abierto, aunque se cree

que existe predominantemente en la forma de anillo cerrado (lactol). Además, se cree que el procedimiento de acuerdo con el primer aspecto de la invención produce una mezcla de 20 diastereoisómeros del lactol:

imagen1

Se cree que los enantiómeros R y S del centro quiral marcado con un asterisco

anteriormente están presentes en cantidades iguales. La presente invención abarca la

producción de todas estas formas tautómeras y estereoisómeras.

Cuando se usa piperazina en la etapa (i) del primer aspecto de la invención, la reacción se desarrolla por un compuesto intermedio aislable de fórmula (V),

imagen1

en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br. Estos compuestos se proporcionan de acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención. Preferiblemente, Y es CH3.

Cuando se usa N-metilpiperazina en la etapa (i) del primer aspecto de la invención, la reacción se desarrolla por un compuesto intermedio de fórmula (VI)

imagen1

en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br. Estos compuestos se proporcionan de acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención. Preferiblemente, Y es 10 CH2OH. La invención además proporciona un compuesto de fórmula (I),

imagen1

en la que Y se selecciona de CH2CH2OH, CH2Br y Br. El procedimiento de acuerdo con la invención difiere de la solicitud de patente de

15 EE.UU. 2003/0236438 (véase antes) en que ninguno de los reactivos es un compuesto anilina, y el compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la invención no tiene presente un grupo adicional fuertemente activante o donador de electrones fuerte (tal como metoxi en el Ejemplo 2 de la solicitud de patente de EE.UU. 2003/0236438). Además, los catalizadores de amina usados en la presente invención son mucho más sencillos (por ejemplo, no es necesario que sean

20 quirales) y por lo tanto más baratos. El procedimiento de acuerdo con la invención difiere de la publicación de Jurd mencionada antes (Journal of Heterocylic Chemistry, vol 28 (4), 1991, pp 983-986) en que el compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la invención no tiene presente un grupo adicional fuertemente activante o donador de electrones fuerte, tal como alcoxi o hidroxi.

La invención tiene la ventaja adicional de que, como parte de un procedimiento para producir la tolterodina, comparado con el procedimiento descrito en el documento WO 98/29402, se eliminan una serie de etapas de reacción y procesamiento, conduciendo a una reducción en costes. Además, el procedimiento evita el uso de agentes de reducción caros tales como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio

o hidruro de litio y tri-terc-butoxialuminio, que también son difíciles de desechar.

La invención tiene la ventaja adicional de que, como parte de un procedimiento de producción de fesoterodina, comparado con los procedimientos descritos en la técnica anterior, se eliminan una serie de etapas de reacción y procesamiento, que conduce a una reducción en costes. Además, el procedimiento evita el uso de reactivos peligrosos y medioambientalmente no deseables, que son difíciles de desechar.

La invención se ilustra con los siguientes ejemplos en los que se pueden usar las

siguientes abreviaturas: BuOH = butanol DEA = dietilamina DMA = dimetilacetamida DMF = dimetilformamida DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona DMSO = dimetilsulfóxido EDTA = ácido etilendiaminatetraacético ee = exceso enantiomérico EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol h = hora IPA = alcohol isopropílico CL-EM = cromatografía líquida -espectrometría de masas LOD = pérdida en el secado MeOH = metanol min = minuto n-BuOH = n-butanol

p.s.i = libras por pulgada cuadrada TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano tlc = cromatografía en capa fina Ejemplo 1 Síntesis de 3,4-dihidro-6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ol

imagen2

Se agitó p-cresol (150 g, 1,387 mol) con piperazina (72 g, 0,832 mol, 0,6 eq) en tolueno (1,5 litros, 10 ml/g) y después se calentó a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante al menos 30 minutos para separar el agua dando una solución amarillo pálido transparente. Después se añadió trans-cinamaldehído (262 ml, 275 g, 2,081 mol, 1,5 eq) en 2 horas mientras

10 se mantenía la mezcla de reacción a reflujo en condiciones de Dean-Stark. Una vez completada la adición, el calentamiento de la mezcla de reacción se continuó a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante otras 4 horas. La solución negra se dejó enfriar a 80 ºC y después se inactivó lentamente en 45 minutos con una solución de HCl(ac) 0,67 M (750 ml, 0,601 mol, 1,3 eq). Después, la solución de dos fases se agitó vigorosamente durante al menos

15 12 horas a una temperatura de 75-80 ºC. Después se paró la agitación y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se separaron las fases. Después, la solución de tolueno se lavó con HCl(ac) 1 M (750 ml, 5 ml/g), después con agua (3 X 750 ml, 5 ml/g). El 3,4-dihidro-6metil-4-feniI-2H-benzopiran-2-ol no se aisló, sino que la solución de tolueno se usó directamente en la etapa de aminación reductora (Ejemplo 2).

20 Ejemplo 2 Síntesis de L-tartrato de tolterodina

imagen1

La solución de tolueno que comprendía el 3,4-dihidro-6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ol

bruto del Ejemplo 1 (teórico = 333,3 g en 1,5 litros de tolueno) se diluyó con metanol (750 ml, 5 ml/g), y después se añadió diisopropilamina (583 ml, 421 g, 4,161 mol, 3 eq). Después la solución negra se hidrogenó con Pd(OH)2/C al 20 % en peso húmedo (10 % en peso, 33 g) a 621x103 Nm-2 (90 psi) y 110 ºC durante 48 horas. Se tomó una muestra para el análisis.

5 La mezcla de reacción se filtró a través de ArbocelTM (coadyuvante de filtración) para separar los restos de catalizador y después se calentó a reflujo y se separó por destilación toda la diisopropilamina y el metanol y se sustituyeron por tolueno dando como resultado un volumen final de 10 ml/g. La solución negra después se enfrió a 25 ºC, se añadió acetona (750 litros, 5 ml/g), y después la solución se calentó a 55-60 ºC. Se añadió una solución de ácido L

10 tartárico (312 g, 2,081 mol, 1,5 eq) en metanol (1,05 litros, 7 ml/g) en 30 minutos manteniendo la temperatura a 55-60 ºC. Después, la suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La suspensión se filtró, se lavó con acetona (2 x 600 ml, 4 ml/g), y después se secó en un horno a vacío a 50 ºC durante 12 horas dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino [159,2 g, 48 % (24 % a partir del p-Cresol)]. La

15 pureza aquiral era 100 % (no se detectaron impurezas) y la pureza quiral era 91,4 % de e.e. Ejemplo 3 Síntesis de clorhidrato de tolterodina racémica

imagen3

20 A una solución de p-cresol (25 g, 0,231 mol, 1 equiv), piperazina (11,94 g, 0,139 mol, 0,6 equiv) y tolueno (250ml, 10 ml/g) a reflujo en condiciones de Dean-Stark se añadió cinamaldehído (45,83 g, 44 ml, 0,347 mol, 1,5 equiv) en un periodo de 2 horas y la mezcla de reacción se siguió por HPLC para ver la presencia de p-cresol. Tras completarse (2 a 3 horas), la mezcla se enfrió a 80 ºC y se añadió lentamente una solución de HCl c. (25 ml, 0,301 mol,

25 1,3 eq) en agua (100 ml, 5 ml/g) y se calentó a 80-90 ºC durante al menos 5 horas. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se separaron las fases. La solución de tolueno se lavó con HCl 1 M (125 ml, 5 ml/g), y después agua (3 x 125 ml). La fase orgánica resultante se llevó a la etapa de aminación reductora (Etapa B) en forma de una mezcla bruta. Etapa B. Preparación del clorhidrato de tolterodina racémica

5 A la solución bruta de la Etapa A se añadió metanol (125 ml, 5 ml/g cresol) y diisopropilamina (92 ml, 0,693 mol, 3 equiv). Después la mezcla se hidrogenó con Pd(OH)2/C al 20 % en peso, húmedo (5,6 g, 10 % en peso teórico del benzopiran-2-ol) a 110 °C a una presión de hidrógeno de 586x103 Nm-2 (85 psi). El avance de la reacción se siguió por HPLC (normalmente se completa entre 16 y 24 horas). Tras completarse, la mezcla se enfrió, se

10 purgó con nitrógeno, se filtró y se lavó con tolueno (2 X 25 ml). Después, se añadió tolueno al filtrado para separar azeotrópicamente todo el metanol y la diisopropilamina para acabar a un volumen final correspondiente a 10 ml/g de cresol. Después la solución se agitó a 50-60 ºC y se añadió HCl al 37 % (19,3 ml, 0,231 mol, 1,0 equiv respecto al cresol) dando como resultado la precipitación del clorhidrato de tolterodina racémica. La suspensión se enfrió a 25 ºC y se agitó

15 durante 2 h, después se filtró y se lavó con tolueno (2 x 50 ml). Después el clorhidrato de tolterodina racémica se secó a vacío a 50 ºC. El rendimiento era 52,7 g, 63 % a partir del pcresol con una pureza aquiral de 97 %. La síntesis del L-tartrato de tolterodina de acuerdo con los procedimientos de los

imagen4

Ejemplo 4 Influencia del catalizador de amina y el disolvente en el rendimiento del 3,4-dihidro-6-metil-4fenil-2H-benzopiran-2-ol

Se repitió la reacción del Ejemplo 1, pero variando el catalizador de amina y el disolvente. La temperatura usada era aproximadamente 100 ºC o la temperatura de reflujo de cualquier disolvente si era menor (salvo que se indique lo contrario). No se usaron condiciones de Dean-Stark salvo que se indique (con *). Los rendimientos se muestran en la siguiente tabla.

Catalizador de amina: Disolvente Rendimiento (HPLC in-situ salvo que se especifique)

R-(+)-α-metilbenciIamina: Ninguno (reac. sola) 13 % (9 % aislado)

Amoniaco: Ninguno (reac. sola) 0 %

(S)-(+)-2-amino-1-propanol: Ninguno (reac. sola) 0 %

Piperidina †: Ninguno (reac. sola) 24 %

Diisopropilamina †: Ninguno (reac. sola) 32 %

Pirrolidina †: DMF 0 %

Morfolina †: Ninguno (reac. sola) 54 % (48 % aislado)

Prolina †: Ninguno (reac. sola) 0 %

“Base de MacMillans” † (2S,5S)5-bencil-2-terc-butil-3metiIimidazolidin-4-ona [0 °C a temperatura ambiente]: DCM 0 %

Piperazina*†: Tolueno 68 %

Piperazina*†: acetato de n-butilo 65 %

Piperazina*†: alcohol t-amílico 62 %

Piperazina†: éter dibutílico 61 %

Piperazina†: dioxano 74 %

Piperazina†: THF 0 %

Tri-n-butilamina: Tolueno 8 %

N-metilmorfolina con cat. de piperazina: Tolueno 12 %

N-metildiciclohexilamina con cat. de piperazina: Tolueno 6 %

N-Etildiisopropilamina con cat. de piperazina: Tolueno 5 %

Piridina con cat. de piperazina: Tolueno 8 %

(1S,4S)-(-)-2,5diazabiciclo[2.2.1]-heptano-2carboxilato de t-butiIo †: Tolueno 3 %

(R)-1-Benzoil-3metilpiperazina †: Tolueno 8 % (5 % aislado)

Dietilamina †: Tolueno 45 %

Anilina: di-butilamina 4 %

Ciclohexilamina: DMAc 2 %

† indica compuesto de amina secundaria Ejemplo 5 1,4-Bis-(6-metil-4-fenil-croman-2-il)-piperazina

imagen1

5 La preparación del compuesto del título se llevó a cabo usando el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por la omisión de una inactivación con ácido acuoso. En su lugar, tras completarse la reacción, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente dando como resultado una suspensión marrón. La filtración de esta suspensión dio un sólido marrón, del que la RMN de 1H y 13C confirman la estructura. Punto de fusión: 241 ºC.

10 Ejemplo 6 Preparación de 6-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-croman-2-ol

imagen1

A una solución de alcohol de 4-hidroxifenetilo (Tyrosol) (5,0 g, 36 mmol, 1 equiv.), piperazina (1,87 g, 22 mmol, 0,6 equiv) y tolueno (50 ml) a reflujo en atmósfera de N2 y condiciones de Dean-Stark, se añadió cinamaldehído (6,4 ml, 51 mmol, 1,4 equiv.) y la mezcla de reacción se mantuvo calentando durante 17 h. La reacción se enfrió a 80 ºC y se inactivó

5 con HCl acuoso (0,7 molar, 1,3 equiv.) y después se agitó calentando durante 18 h. La mezcla bifásica se dejó enfriar a temperatura ambiente, se separó, la fase orgánica se lavó con HCl acuso y agua, y se concentró la fase orgánica hasta un residuo negro a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20 % /Heptano dio el compuesto del título como constituyente principal de un aceite amarillo de aproximadamente 80 % de pureza. Rf =

10 0,37 (EtOAc al 50 %/Heptano) y la estructura se confirmó por RMN 1H y CL-EM (M+1 = 271). Ejemplo 7 Preparación alternativa del 6-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-croman-2-oI usando N-metilpiperazina

imagen1

A una solución de alcohol de 4-hidroxifenetilo (Tyrosol) (25,0 g, 181 mmol, 1 equiv), N

15 metilpiperazina (54,4 g, 543 mmol, 3 equiv) y tolueno (200 ml) a reflujo en atmósfera de N2 y condiciones de Dean-Stark, se añadió cinamaldehído (35,99 ml, 272 mmol, 1,5 equiv) en un periodo de 2 horas y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 17 h. La reacción se enfrió a 50 ºC y se inactivó con HCl acuoso (2 M, 375 ml, ∼4 equiv.). La mezcla bifásica se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se separó la fase

20 orgánica. La fase orgánica se lavó con HCl acuso (250 ml), bicarbonato potásico (1 M, 250 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando un aceite negro (50,0 g, se supone cuantitativo). Ejemplo 8 Preparación de clorhidrato de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(2-hidroxietiI)fenol

imagen1

Una mezcla de 6-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-croman-2-oI (Ejemplo 7, 30 g, 111 mmol, 1 equiv), diisopropilamina (33,7 g, 333 mmol, 3 eq) e hidróxido de paladio sobre carbono [catalizador al 50 % húmedo (50 % en peso es agua), 6 g, 0,2 equiv] en tolueno (120 ml) se

5 hidrogenó con presión de hidrógeno de 621 x 103 Nm-2 (90 psi) a 110 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Arbocel y se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo (200 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (11,6 ml, 1,05 equiv). La mezcla se destiló a presión ambiente, separando aproximadamente 100 ml de acetonitrilo, y el disolvente destilado se sustituyó por acetonitrilo

10 de nueva aportación. La mezcla se dejó enfriar y se cristalizó toda la noche. El producto se filtró y lavó con una pequeña porción de acetonitrilo y se secó toda la noche a vacío a 50 ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26,7 g, 68,1 mmol, 61 %). Ejemplo 9

imagen5

Se añadió solución acuosa de bicarbonato sódico (165 ml) a una mezcla de la sal de HCl (Ejemplo 8, 16,5 g, 42,1 mmol, 1 equiv) en acetato de etilo (165 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua (195 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida dando el compuesto del título en

20 forma de un aceite que contenía acetato de etilo al ∼25 % en p/p (14,6 g total, 11,03 g del compuesto del título, 31 mmol, 74 %). Ejemplo 10 Preparación de la sal del ácido (S)-2-fenoxipropiónico del (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1fenilpropil]-4-(2-hidroxietil)fenol

imagen1

Se añadió ácido (S)-2-fenoxipropiónico (3,40 g, 20,5 mmol, 1 equiv) a una solución de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(2-hidroxietil)fenol (Ejemplo 9, 7,28 g, 20,5 mmol, 1 equiv) en acetato de etilo. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 2 días, tras lo cual la mezcla

5 se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío a 50 ºC toda la noche, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,9 g, 7,48 mmol, 37 % de rendimiento, 94 % de ee).

El exceso enantiomérico se determinó convirtiendo la sal en la base libre con hidróxido sódico y mediante cromatografía de HPLC quiral en fase normal (columna Chiral Pak AS-H, 10 eluyendo con hexano (89,8 %), IPA (10 %), DEA (0,1 %), TFA (0,1 %) a 1 ml/minuto).

El compuesto del título podía ser útil como material de partida para producir el Ejemplo 5 en la solicitud de patente internacional en tramitación junto con la presente nº PCT/IB07/000619 de los autores de la invención. La correspondiente sal de clorhidrato del compuesto del título se describe en el Ejemplo 12 en el documento WO 98/43942.

15 Ejemplo 11 Síntesis de 3,4-dihidro-6-bromo-4-fenil-2H-benzopiran-2-ol

imagen1

Se agitó 4-bromofenol (2,0 g, 11,6 mmol) con N-metilpiperazina (3,48 g, 34,8 mmol, 3 eq) en tolueno (30 ml, 15 ml/g) y se calentó a reflujo en condiciones de Dean-Stark. Una vez alcanzado el reflujo, se añadió trans-cinamaldehído (2,2 g, 17,4 mmol, 1,5 eq) en 2 horas. Una vez completada la adición, se continuó el calentamiento de la mezcla de reacción a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 3 horas. La solución oscura se enfrió a 25 ºC y se diluyó con acetato de etilo (20 ml, 10 ml/g) y se inactivó con HCI 2 M (30 ml, 15 ml/g). Se separaron las fases y la fase orgánica superior se lavó con más HCI 2 M (20 ml, 10 ml/g) y solución de hidrógeno-carbonato sódico 1 M (20 ml, 10 ml/g). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró dando un aceite coloreado oscuro (4,2 g, 11,6 mmol, se supone cuantitativo). Ejemplo 12 Síntesis de la sal de clorhidrato de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-bromofenol

imagen6

Se disolvió el 3,4-dihidro-6-bromo-4-fenil-2H-benzopiran-2-ol bruto (Ejemplo 11, 2,0 g, 6,55 mmol) en tolueno (20 ml, 10 ml/g) y a esta solución se añadió tetraisopropóxido de titanio (5,84 ml, 3 eq) y diisopropilamina (1,0 ml, 1,1 eq). La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 ºC y se añadió en porciones borohidruro sódico (0,75 g, 3 eq) en 15 minutos. Se cargó gota a gota

15 etanol en 15 minutos y se agitó a 0-5 ºC durante 2 horas más. La reacción se inactivó con agua (20 ml), acetato de etilo (50 ml) y solución concentrada de amoniaco (20 ml). La suspensión se filtró a través de celita y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar la base libre en forma de un aceite marrón. Este se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se añadió HCl 5 M (2 ml). Se separaron

20 azeotrópicamente el exceso de ácido y el agua con acetato de etilo de nueva aportación (2 x 50 ml) y el sólido resultante se granuló en acetato de etilo de nueva aportación (20 ml) durante 48 horas. El sólido se retomó por filtración, se lavó con acetato de etilo (10 ml) y se secó a 50 ºC a vacío durante 4 horas. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (1,12 g, 40 % a partir del 4-bromofenol).

25 El análogo benciloxi del compuesto del título se describe como Ejemplo 1(e) en el documento WO 94/11337. El compuesto del título, una vez resuelto, también podía ser útil como material de partida en la producción del Ejemplo 3 en la solicitud de patente internacional en tramitación junto con la presente nº PCT/IB07/000619. Ejemplo 13 Síntesis de (2-Hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metanoI

imagen1

5 Se agitó el 4-(hidroximetil)fenol (2,515 kg, 20,26 mol, 1 eq) con N-metilpiperazina (5,06 kg, 50,52 mol, 2,5 eq) en tolueno (17,74 kg, 20,5 litros, 8,15 ml/g) y después se calentó a reflujo. Después se añadió trans-cinamaldehído (3,35 kg, 25,35 mol, 1,25 eq) en 2 horas manteniendo la mezcla de reacción a reflujo. La línea de transferencia se lavó con tolueno (0,9 Kg, 0,35 ml/g). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se continuó calentando a

10 reflujo durante 19 h. Después se destiló parte del tolueno, reduciendo el volumen a aproximadamente 18,5 litros. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (13,5 kg, 15 litros, 6 ml/g). La fase orgánica se lavó con HCl 2 M (46,4 kg, 46,4 litros 18,5 ml/g). Se separaron las fases, y se añadió acetato de etilo (27,1 kg, 30 litros, 12 ml/g) diluyendo la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con HCl 1 M (17,75 kg, 17,75 litros, 7,1

15 ml/g), NaHCO3 al 5 % en p/p (17,5 litros, 7 ml/g) y agua (25 litros, 10 ml/g). Se separaron las fases y se añadió tolueno (6,5 Kg, 7,5 litros, 3 ml/g) a la fase orgánica y la mezcla se destiló hasta aproximadamente 8 litros. Se cargó tolueno adicional (7 kg) seguido de acetato de etilo (3,9 litros). La mezcla se calentó a reflujo y después se enfrió a 22 ºC a 1 ºC/minuto, y después se agitó durante 20 h. La suspensión se enfrió a 2 ºC y se granuló durante 2 h. La suspensión

20 se filtró y la torta de filtración se lavó con tolueno frío (2x4,3 Kg, 5 litros). El sólido tostado pálido resultante se secó a vacío durante 68 h a 40 ºC, proporcionando 2,76 Kg de producto (2hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metanol (53,4 % de rendimiento) que se usó en el siguiente ejemplo sin purificación: RMN 1H 300 MHZ d6 DMSO δ ppm (mezcla de isómeros, 10:1): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,15

25 2,35 (m, isómero minoritario), 3,25-3,35 (m, 1H), 4,15-4,35 (m, 3H), 4,80-4,95 (m, 1H), 5,355,45 (m, isómero minoritario), 5,46-5,55 (m, 1H), 6,51-6,54 (m, isómero minoritario), 6,58-6,63 (m, 1H), 6,75 (d J=8,2Hz, 1H), 6,98-7,40 (m, 6H). Ejemplo 14 Síntesis de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol

imagen1

Se agitó el (2-hidroxi-4-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metanol (Ejemplo 13, 830 g, 3,24 mol, 1,0 eq) en metanol (4150 ml, 5,0 ml/g). Después se añadió diisopropilamina (1362 ml, 9,72 mol, 3,0 eq) en 15 minutos con embudo de adición. La solución resultante después se agitó durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno.

El catalizador Pd-ESCAT 142 [(pasta de Pd/C al 5 %, aprox. 50 % húmedo con agua) 83 g, 10 % p/p] se añadió como una suspensión en metanol (2075 ml, 2,5 ml/g). El sistema se purgó con hidrógeno, y después la mezcla se hidrogenó a 793 x 103 Nm-2 (7,92 bar) a una temperatura de 40 °C durante 20 horas.

La mezcla se purgó con nitrógeno y se filtró sobre ArbocelTM (coadyuvante de filtración). El lecho residual se lavó con metanol (2x1660 ml, 2x2,0 ml/g).

Debido a las limitaciones del equipamiento, el procedimiento anterior se llevó a cabo dos veces más en una escala de 830 y 840 g.

Después se combinaron los tres filtrados y sus respectivos lavados del lecho para producir una sola solución equivalente a una sola reacción a escala de 2,50 kg. Se indica que el volumen total actúa como el volumen objetivo inicial en el siguiente procedimiento de destilación:

-Se añadieron diisopropilamina (2500 ml, 1,0 ml/g) y alcohol t-amílico (10000 ml, 4,0 ml/g) a la mezcla de reacción. Después se llevó a cabo una destilación a vacío (ajuste de vacío a 100 mbar) destilando hasta el volumen objetivo indicado previamente.

-Se añadió alcohol t-amílico (12500 ml, 5,0 ml/g) a la mezcla de reacción. Después se llevó a cabo una destilación a vacío (ajuste de vacío a 100 mbar) destilando hasta un volumen de 12500 ml.

-Se añadió alcohol t-amílico (12500 ml, 5,0 ml/g) a la mezcla de reacción. Después se

5 llevó a cabo una destilación a vacío (ajuste de vacío a 100 mbar) destilando hasta un volumen de 12500 ml. Se añadió alcohol t-amílico (12500 ml, 5,0 ml/g) a la mezcla de reacción dando un volumen final de 25 litros.

La solución de alcohol t-amílico del producto bruto 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]4-(hidroximetil)fenol se usó en la siguiente etapa sin más purificación. El análisis por HPLC

10 (área/área) mostró 93,3 % de producto, más: 4,2 % de material de partida, y 1,4 % y 0,4 % de otras impurezas. El análisis cuantitativo por HPLC indicó que la solución bruta contenía 2950 g de producto (89 % de rendimiento). Ejemplo 15 Síntesis de (R)-acetoxi(fenil)acetato de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4

15 (hidroximetil)fenol

imagen1

Se añadió alcohol t-amílico (19,2 litros) a la solución previa de 2-[3-(diisopropilamino)-1

fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol (del Ejemplo 14) en alcohol t-amílico (25 litros, que contenía

2,95 kg, 8,64 mol, 1 eq) dando un volumen total de 44,2 litros. Esta solución se calentó a 70 ºC.

20 En un matraz separado, se preparó una solución de ácido (R)-(-)-acetoxi(fenil)acético (0,839 kg, 4,32 mol, 0,5 eq) en alcohol t-amílico (14,8 litros) a 50 °C y después se enfrió a temperatura ambiente una vez que se había disuelto todo el ácido. Después esta solución se añadió a la solución de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol en alcohol t-amílico en 1 hora. Después, la solución resultante se sembró con producto (0,03 kg, 1 % en peso,

25 preparado previamente por un procedimiento similar pero a una escala menor). La suspensión se enfrió a 60 ºC en 2 horas y después a 25 ºC en otras 3 horas. La mezcla se agitó a 25 ºC durante 12 horas adicionales. La suspensión se filtró y la torta de filtración se volvió a suspender dos veces con alcohol t-amílico (2x29,5 litros, 2x10 ml/g) y se quitó bien el líquido de tratamiento. El sólido blanco se secó a presión reducida a 40 ºC durante 12 horas proporcionando 2,04 kg de (R)-acetoxi(fenil)acetato de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]4-(hidroximetil)fenol (37,8 % de rendimiento, corregido para 14,3 % en p/p de alcohol t-amílico (determinado por análisis de LOD) con 99 % de ee por HPLC quiral.

5 Procedimiento de HPLC para seguir el ee: Columna: Chiralpak AS-H Caudal: 1 ml/min Fase móvil: Heptano 92,5/ Etanol 7,5/ Dietilamina 0,12/ ácido trifluoroacético 0,18 Temperatura: 35 °C

10 Detección: 220 nm Tiempos de retención: (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol 15 min (S)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol 18,4 min

imagen7

El (R)-acetoxi(fenil)acetato de (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4

(hidroximetil)fenol (Ejemplo 15, 1,75 kg, 3,27 mol, 1 eq) se suspendió en tolueno (15,2 kg, 10

ml/g) y se calentó a 50 ºC. Se cargó una solución acuosa al 10 % de K2CO3 (1,75 kg de K2CO3

20 disueltos en 17,5 litros de agua purificada, 10 ml/g). La mezcla se agitó vigorosamente a 50 ºC durante 30 minutos. Las dos fases de solución se separaron a 50 ºC. La fase orgánica se lavó con agua purificada (1,75 kg, 1 ml/g) a 50 °C. Las fases se separaron a 50 ºC y el volumen de tolueno se redujo a 3 ml/g (5,5 litros) por destilación. Se llevó a cabo la cristalización reduciendo la temperatura a 62 ºC y después enfriando a 40 ºC en 40 min. El lote se mantuvo a

25 40 ºC durante 30 min y después se sembró usando (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4(hidroximetil)fenol (0,01 kg, preparado previamente usando un procedimiento similar pero con una escala menor). El lote se agitó durante 1 hora más a 40 ºC y después se enfrió a 20 ºC en 3,5 horas. El lote se granuló a 20 ºC durante 10 horas. Después la suspensión se enfrió a 2 ºC en 1 hora y se granuló a 2 ºC durante 1 hora (véase a continuación el perfil de temperaturas).

La suspensión se filtró y la torta se lavó con tolueno frío (1,5 kg, 1 ml/g). El producto húmedo (0,933 kg, calculado en seco por análisis de % LOD) era un sólido cristalino blanco. Se llevó a cabo después una resuspensión en tolueno. Se cargó tolueno (2,42 kg, 2,6 ml/g (basado en el cálculo en seco)) enfriado a 3 °C y el producto húmedo y se agitó a 3 ºC

5 durante 15 min. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con tolueno frío (1,6 kg, 1,5 ml/g (basado en el cálculo en seco)). El producto húmedo se secó a vacío a 45 ºC dando el (R)-2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenol (0,74 kg, 2,17 mol) con 66,7 % de rendimiento en forma de un sólido cristalino blanco. La HPLC indica pureza > 99,6 % y la HPLC quiral indica ee > 99 %.

10 Ejemplo 17 Preparación del éster de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenilo del ácido (R)(+)-isobutírico

imagen1

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 16 usando el

15 procedimiento de la patente de EE.UU. 6.858.650 (véase la sección 5, columna 16). Alternativamente, esta reacción se puede llevar a cabo sin adición de una base externa para interceptar el ácido, véase la patente de EE.UU. 6.858.650 columna 10, líneas 32-40. Ejemplo 18 Preparación de hidrógenofumarato del éster de 2-[3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4

20 (hidroximetil)fenilo del ácido (R)-(+)-isobutírico

imagen1

El compuesto del título se prepara a partir del compuesto del Ejemplo 17, usando el procedimiento de la patente de EE.UU. 6.858.650 (véase la sección 6, columna 16). Ejemplo 19 Síntesis de [2-(4-Metilpiperazin-1-il)-4-fenil-2H-croman-6-il]-metanol

imagen1

Se diluyó trans-cinamaldehído (66,5 g, 0,66 mol, 1,25 eq) con tolueno (100 ml, 2 ml/g

basado en el 4-(hidroximetiI)fenoI), y se lavó dos veces con una solución saturada de

hidrógenocarbonato de sodio (2x100 ml) y una vez con agua (100 ml). Esta solución de

10 cinamaldehído en tolueno después se añadió en 2 horas a una mezcla de 4-(hidroximetil)fenol (50 g, 0,40 mol, 1 eq) y N-metilpiperazina (113 ml, 1,0 mol, 2,5 eq) en tolueno (350 ml, 7 ml/g) y se calentó a reflujo en condiciones de Dean-Stark. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se continuó calentando a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 10 h. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó una muestra a sequedad a presión

15 reducida con el propósito de analizarla. El aceite oscuro contiene [2-(4-metilpiperazin-1-il)-4fenil-2H-croman-6-il]metanol bruto (mezcla de diastereoisómeros) e impurezas. EI-GC-MS (Agilent), columna: ZB-5HT, Programa de temperaturas: 50 °C (0,5 min), 20 °C/min hasta 320 °C (2 min) obtenido: TR = 24,4 min, PM: 338.

RMN 1H (DMSO) (mezcla bruta) 300 MHz δ (ppm): 7,40-7,00 (28H, m); 6,89 (1H, d, J 20 =2,0 Hz); 6,81 (1H, d, J=8,3 Hz); 6,75 (1H, d, J=8,2 Hz); 6,54 (1H, d, J=1,0 Hz); 4,87 (1H, d, J=10,2 Hz); 4,45 (1H, d, J=10,0 Hz); 4,40-4,20 (3H, m); 4,36 (2H, s); 4,23 (1,8H, s); 2,86 (4H,

m); 2,80-2,50 (14H, m); 2,50-2,00 (50H, m) incluido 2,31 (s); 2,17 (s); 2,14 (s); 2,11 (s).

La síntesis del hidrogenofumarato de fesoterodina de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 13-18 se muestra en el siguiente Esquema 3.

imagen1

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I),

imagen1

en la que Y se selecciona de CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2Br y Br; que comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),

imagen1

en la que

10 OX es hidroxi o O -M+, en el que M+ es un catión seleccionado de Li+, Na+ y K+, e Y es como se ha definido antes; con trans-cinamaldehído (III)

imagen1

en presencia de un compuesto de amina secundaria; y después

15 (ii) tratar el producto de la etapa precedente con ácido para dar el compuesto de fórmula (I).
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que OX es hidroxi.

20 3. El procedimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que Y es CH3 o CH2OH.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el

compuesto de amina secundaria es aquiral. 25
5.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de amina secundaria contiene dos grupos amina secundaria.
6.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de amina secundaria es piperazina.
7.

El procedimiento según la reivindicación 5 o reivindicación 6, en el que en la etapa (i) se usan 0,5-1,25 equivalentes molares del compuesto de amina secundaria.
8.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de amina secundaria contiene un grupo amina secundaria.
9.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 8, en el que el compuesto de amina secundaria es morfolina, dibutilamina, dibencilamina, 1,1,3,3tetrametilguanidina, dietilamina, diisopropilamina, piperidina o una N-(alquil C1-6)piperazina.
10.

El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de amina secundaria es N-metilpiperazina.
11.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que en la etapa (i) se usan 1-5 equivalentes molares del compuesto de amina secundaria.
12.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido usado en la etapa (ii) es ácido clorhídrico acuoso.
13.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado de tolueno, xileno, acetato de n-butilo, alcohol t-amílico, dioxano y éter dibutílico.
14.

El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disolvente es tolueno.
15.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 80 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.
16.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo en condiciones que separan el agua del sistema de reacción.
17.

El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción de la etapa (i) se lleva a cabo a o aproximadamente a presión ambiente.
18.

Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (IV),

imagen1

10 en la que Y es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende:

(a) producir un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, usando el procedimiento reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes; después

(b) llevar a cabo la aminación reductora del compuesto de fórmula (I) con 15 diisopropilamina;

(c) y cuando se desee, convertir el compuesto resultante en una sal.
19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que Y es CH3 o CH2OH.

20 20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que Y es CH3, el compuesto de fórmula (IV) se trata con ácido L-tartárico en la etapa (c) y se produce L-tartrato de tolterodina.
21. Un procedimiento para producir fesoterodina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, que comprende:

imagen1

(a) producir un compuesto de fórmula (IV), como se define en la reivindicación 18, en el

que Y es CH2OH, usando el procedimiento de la reivindicación 18; 5 (b) resolver el producto de la etapa (a) para obtener el enantiómero (R);

(c) acilar el grupo hidroxi fenólico del producto de la etapa (b) para producir el correspondiente éster del ácido isobutírico;

(d) y cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante en una sal

farmacéuticamente aceptable. 10
22.

El procedimiento según la reivindicación 21, en el que el compuesto de amina secundaria usado para producir el compuesto de fórmula I es N-metilpiperazina.
23.

Un compuesto de fórmula (V),

imagen1

o una sal del mismo, en la que Y es como se ha definido en la reivindicación 1.
24. Un compuesto de fórmula (VI),

imagen1

o una sal del mismo, en la que Y es como se ha definido en la reivindicación 1.
25. Un compuesto de fórmula (VII),

imagen1

en la que Y se selecciona de CH2CH2OH, CH2Br y Br.