JP2007314537A - ベンゾピラン−2−オール誘導体の製造のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Jurd(Journal of Heterocyclic Chemistry,vol 28(4),1991,pp 983−986)は、2−モルホリニル−4−フェニルベンゾピランを製造するための、メタノール中の3,4−メチレンジオキシフェノール、モルホリン及びシンナムアルデヒドの反応を記載している。
Yは、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br及びBrから選択される;]
の化合物の製造のための、
(i)以下の式(II):
OXは、ヒドロキシ又はO−M+であり、ここにおいてM+は、Li+、Na+及びK+から選択されるカチオンであり、そしてYは、先に定義したとおりである;]
の化合物を、以下の式(III):
(ii)前記工程の生成物を酸で処理して、式(I)の化合物を得ること;
の工程を含んでなる方法が提供される。
の化合物を含有する有機化合物を意味する。
(a)OXは、ヒドロキシである;
(b)Yは、CH3又はCH2OHである;
(c)第二アミン化合物は、アキラルである;
(d)第二アミン化合物は、二つの第二アミン基を含有する、例えばピペラジン(この触媒は、特に高い収率で製造する);
(e)第二アミン化合物が二つの第二アミン基を含有する場合、0.5−1.25モル当量の第二アミン化合物が、工程(i)において使用される;
(f)別の方法として、第二アミン化合物は、一つの第二アミン基を含有し、そして更に好ましくは、第二アミン化合物は、モルホリン、ジブチルアミン、ジベンジルアミン、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン又はN−(C1−6アルキル)ピペラジンである。N−メチルピペラジンが、これが良好な収率を生じるために、特に好ましく、最初の生成物[以下の式(VI)参照]は、対応する式(I)のラクトール化合物に容易に加水分解され、そして式(I)の粗製化合物は改良された純度を有し、これは結晶化を促進する;
(g)第二アミン化合物が、一つの第二アミン基を含有する場合、1−5、更に好ましくは1−2.5モル当量の第二アミン化合物が、工程(i)において使用される;
(h)工程(ii)において使用される酸は、塩酸水溶液(好ましくは2M濃度より大きくない)であるが、次の同様な濃度の酸:クエン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、サリチル酸、trans−ケイ皮酸、安息香酸、カンフルスルホン酸及びトシル酸水溶液も、更に良好な結果を与える;
(i)工程(i)の反応は、トルエン、キシレン、酢酸N−ブチル、t−アミルアルコール、ジオキサン及びジブチルエーテルから選択される有機溶媒、最も好ましくはトルエン(これは、特に高い収率を生じる)中で行われる;
(j)工程(i)の反応は、80℃ないし溶媒の潅流温度の範囲の温度で行われる;
(k)工程(i)の反応は、反応系から水を除去する条件下(例えば、反応によって生じた水が、これが反応混合物中に戻らないように側部凝縮器中で凝縮され、そして所望する場合、排出することができる、ディーン−スターク条件)で行われる;そして
(l)工程(i)の反応が、周囲圧力で、又はその近辺で(例えばわずかに上昇した圧力の窒素雰囲気下を、特に工業的規模において使用することができる)行われる;
であるものである。
好ましくは、第二アミン化合物は、二つの塩基性窒素原子を含有する。このような化合物は、式(I)の化合物に容易に加水分解する最初の生成物[以下の式(VI)を参照]を生じる。
の化合物、又はその塩を製造するための:
(a)先に定義したとおりの式(I)の化合物を、本発明の第1の側面による方法を使用して製造し;次いで
(b)式(I)の化合物を、ジイソプロピルアミンで還元的にアミノ化し;
(c)そして所望する場合、得られた化合物を塩に転換すること;
を含んでなる方法が提供される。
(a)YがCH2OHである先に定義したとおりの式(IV)の化合物を、先に記載した方法を使用して製造し;
(b)工程(a)の生成物を分割して、(R)−鏡像異性体を得て;
(c)工程(b)の生成物のフェノールのヒドロキシ基をアシル化して、対応するイソ酪酸エステルを製造し;
(d)そして所望する場合又は必要な場合、得られた化合物を、医薬的に受容可能な塩に転換すること;
を含んでなる。
アシル化剤は、好ましくは塩化イソブチリルである。
上記に星印で標識したキラル中心のR−及びS−鏡像異性体は、等しい量で存在すると信じられる。全てのこれらの互変異性及び立体異性の形態の製造は、本発明によって包含される。
の不溶性中間体化合物を経由して進行する。これらの化合物は、本発明の第4の側面によって提供される。好ましくは、Yは、CH3である。
の中間体化合物を経由して進行する。これらの化合物は、本発明の第5の側面によって提供される。好ましくはYは、CH2OHである。
の化合物を提供する。
本発明による方法は、反応物のいずれもが、アニリン化合物ではなく、そして本発明による式(II)の化合物が、存在する更なる強力に活性化する又は強力に電子供与する基(米国特許出願2003/0236438の実施例2中のメトキシのような)を有しないことにおいて、米国特許出願2003/0236438(上記参照)とは異なっている。更に、本発明において使用されるアミン触媒は、非常に簡単であり(例えばこれらはキラルである必要はない)、そして従って安価である。
BuOH=ブタノール
DEA=ジエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMF=ジメチルホルムアミド
DMPU=1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミドン
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
ee=鏡像体余剰
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
h=時間
IPA=イソプロピルアルコール
LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量スペクトル
LOD=乾燥損失
MeOH=メタノール
min=分
n−BuOH=n−ブタノール
p.s.i.=平方インチ当りポンド
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
tlc=薄層クロマトグラフィー。
3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−フェニル−2H−ベンゾピラン−2−オールの合成
L−酒石酸トルテロジンの合成
ラセミトルテロジン塩酸塩の合成
p−クレゾール(25g、0.231mol、1当量)、ピペラジン(11.94g、0.139mol、0.6当量)及びトルエン(250ml、10ml/g)のディーン&スターク条件下の還流の溶液に、シンナムアルデヒド(45.83g、44ml、0.347mol、1.5当量)を、2時間の時間をかけて加え、そして反応混合物をHPLCによってp−クレゾールの存在に対してモニターした。完結(2ないし3時間)後、混合物を80℃に冷却し、そして濃HCl(25ml、0.301mol、1.3当量)の水(100ml、5ml/g)中の溶液を、ゆっくりと加え、そして80−90℃で少なくとも5時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却させ、そして相を分離した。トルエン溶液を1MのHCl(125ml、5ml/g)で、次いで水(3×125ml)で洗浄した。得られた有機層を還元的アミノ化工程(工程B)に粗製混合物として取込んだ。
工程Aからの粗製溶液に、メタノール(125ml、5ml/gクレゾール)及びジイソプロピルアミン(92ml、0.693mol、3当量)を加えた。次いで混合物を20重量%の湿潤Pd(OH)2/C(5.6g、理論上ベンゾピラン−2−オールの10重量%)で、110℃の586×103Nm−2(85psi)の水素圧下で水素化した。反応の進行をHPLCでモニターした(完結は通常16ないし24時間の間で起こった)。完結後、混合物を冷却し、窒素で置換し、濾過し、そしてトルエン(2×25ml)で洗浄した。次いで濾液をトルエンと共沸して、全てのメタノール及びジイソプロピルアミンを、10ml/gのクレゾールに対応する最終体積の終点まで除去した。次いで溶液を50−60℃で撹拌し、そして37%のHCl(19.3ml、0.231mol、クレゾールに対して1.0当量)を加え、ラセミのトルテロジン塩酸塩の沈殿を得た。懸濁液を25℃に冷却し、そして2時間撹拌し、次いで濾過し、そしてトルエン(2×50ml)で洗浄した。次いでラセミのトルテロジン塩酸塩を真空下の50℃で乾燥した。収率はp−クレゾールから63%、52.7gであり、97%のアキラル純度であった。
3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−フェニル−2H−ベンゾピラン−2−オールの収率に対するアミン触媒及び溶媒の影響
実施例1の反応を、アミン触媒及び溶媒を変化させて繰り返した。使用した温度は、概略100℃又はそれが低い場合、いずれもの溶媒の還流温度であった(他に示さない限り)。他に示さない限り(*によって)、Dean−Stark条件は使用しなかった。収率を以下の表に示す。
1,4−ビス−(6−メチル−4−フェニル−クロマン−2−イル)ピペラジン
6−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−フェニル−クロマン−2−オールの調製
N−メチルピペラジンを使用する6−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−フェニル−クロマン−2−オールの別の方法による調製
2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール塩酸塩の調製
2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノールの調製
(R)−2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(2−ヒドロキシエチル)フェノール(S)−2−フェノキシプロピオン酸塩の調製
3,4−ジヒドロ−6−ブロモ−4−フェニル−2H−ベンゾピラン−2−オールの合成
2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−ブロモフェノール塩酸塩の合成
(2−ヒドロキシ−4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メタノールの合成
1H NMR 300MHz d6 DMSO δ ppm (異性体の10:1の混合物):1.95−2.10(m,2H),2.15−2.35(m,少量の方の異性体),3.25−3.35(m,1H),4.15−4.35(m,3H),4.80−4.95(m,1H),5.35−5.45(m,少量の方の異性体),5.46−5.55(m,1H),6.51−6.54(m,少量の方の異性体),6.58−6.63(m,1H),6.75(d J=8.2Hz,1H),6.98−7.40(m,6H)。
2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェノールの合成
機器の制約のために、上記の方法を、830及び840gの規模で更に2回行った。
・ジイソプロピルアミン(2500mL、1.0mL/g)及びt−アミルアルコール(10000mL、4.0mL/g)を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留(100ミリバール真空に設定)を行って、先に記録した目標体積まで蒸留した。
・ジイソプロピルアミン(2500mL、1.0mL/g)及びt−アミルアルコール(10000mL、4.0mL/g)を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留(100ミリバール真空に設定)を行って、先に記録した目標体積まで蒸留した。
・ジイソプロピルアミン(2500mL、1.0mL/g)及びt−アミルアルコール(10000mL、4.0mL/g)を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留(100ミリバール真空に設定)を行って、先に記録した目標体積まで蒸留した。
・t−アミルアルコール(12500mL、5.0mL/g)を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留(100ミリバール真空に設定)を行って、12500mLの体積まで蒸留した。
・t−アミルアルコール(12500mL、5.0mL/g)を、反応混合物に加えた。次いで真空蒸留(100ミリバール真空に設定)を行って、12500mLの体積まで蒸留した。t−アミルアルコール(12500mL、5.0mL/g)を、反応混合物に加えて、25Lの最終体積を得た。
(R)−アセトキシ(フェニル)酢酸(R)−2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェノールの合成
カラム:Chiral Pak AS−H
流量:1ml/分
移動相:ヘプタン92.5/エタノール7.5/ジエチルアミン0.12/トリフルオロ酢酸0.18
温度:35℃
検出:220nm
保持時間:
(R)−2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェノール 15分
(S)−2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェノール 18.4分。
(R)−2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェノールの合成
(R)−(+)−イソ酪酸2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニルエステルの調製
(R)−(+)−イソ酪酸2−[3−(ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニルエステルフマル酸水素塩の調製
実施例19
[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−フェニル−2H−クロマン−6−イル]−メタノールの合成
1H NMR(DMSO)(粗製混合物)300mHz δ(ppm): 7.40−7.00(28H,m);6.89(1H,d,J=2.0Hz);6.81(1H,d,J=8.3Hz);6.75(1H,d,J=8.2Hz);6.54(1H,d,J=1.0Hz);4.87(1H,d,J=10.2Hz);4.45(1H,d,J=10.0Hz);4.40−4.20(3H,m);4.36(2H,s);4.23(1.8H,s);2.86(4H,m);2.80−2.50(14H,m);2.50−2.00(50H,m)2.31(s);2.17(s);2.14(s);2.11(s)を含む。
Claims (25)
- OXが、ヒドロキシである、請求項1に記載の方法。
- Yが、CH3又はCH2OHである、請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二アミン化合物が、アキラルである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二アミン化合物が、二つの第二アミン基を含有する、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二アミン化合物が、ピペラジンである、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(i)において、0.5−1.25モル当量の前記第二アミン化合物が使用される、請求項5又は6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二アミン化合物が、一つの第二アミン化合物を含有する、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二アミン化合物が、モルホリン、ジブチルアミン、ジベンジルアミン、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン又はN−(C1−6アルキル)ピペラジンである、請求項1、2、3、4及び8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二アミン化合物が、N−メチルピペラジンである、請求項9に記載の方法。
- 工程(i)において、1−5モル当量の前記第二アミン化合物が使用される、請求項8ないし10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程(ii)において使用される酸が、塩酸水溶液である、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程(i)の反応が、トルエン、キシレン、酢酸N−ブチル、t−アミルアルコール、ジオキサン及びジブチルエーテルから選択される有機溶媒中で行われる、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒が、トルエンである、請求項13に記載の方法。
- 前記工程(i)の反応が、80℃ないし溶媒の還流温度の範囲の温度で行われる、請求項1ないし14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程(i)の反応が、前記反応系から水を除去する条件下で行われる、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記工程(i)の反応が、周囲圧力で、又はその近辺で行われる、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の方法。
- Yが、CH3又はCH2OHである、請求項18に記載の方法。
- YがCH3であり、式(IV)の化合物が、工程(c)においてL−酒石酸で処理され、そしてL−酒石酸トルテロジンが製造される、請求項19に記載の方法。
- 式(I)の化合物を製造するために使用される前記第二アミン化合物が、N−メチルピペラジンである、請求項21に記載の方法。
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