JP2001507691A - トルテロジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規な中間体、3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）：

Description

【発明の詳細な説明】 トルテロジンの製法 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、新規な中間体を含むトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）（Ｖ ）の製法である。Ｌ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジン（ＶＩ）は、尿失禁を治療す るのに有用である。 ２．関連技術の記載 米国特許第５,３８２,６００号は、トルテロジン（Ｖ、およびその酒石酸塩） と共にその製法を開示する。（Ｒ）−トルテロジン（ＶＩ）は、尿失禁を治療す るのに有用である。 Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６、８ ９９-９０６（１９７３）は、ラクトン（III）を開示する。 発明の概要 3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）を開 示する。 また、（１）還元剤でラクトン（III）を還元してヒドロキシ化合物（ＩＶ） を形成させ、次いで （２）ジイソプロピルアミンでヒドロキシ化合物（ＩＶ）を還元的にア ミノ化することを特徴とするトルテロジン（Ｖ）の製法を開示する。 発明の詳細な記載 米国特許第５,３８２,６００号は、トルテロジン（Ｖ、およびその酒石酸塩） と共にその製法を開示する。 トルテロジンの改良された製法を実施例２および３に記載する。 好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム ビス（2- メトキシエトキシ）アルミニウムおよびリチウム トリ-tert-ブトキシアルミノ ヒドリド；より好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）で ある。 −１５°より低い温度にて、ラクトン（III）を対応するヒドロキシ化合物（ ＩＶ）に転化するプロセスを行うことが好ましく；−２０°以下にてこの反応を 行うことがより好まししい。 不飽和酸（II）との４-ヒドロキシトルエン（Ｉ）の反応は、２つのエナンチ オマーとして存在するラクトン（III）を生じる。ラクトン（III）が対応するヒ ドロキシ化合物（ＩＶ）に還元される場合、カルボニルの還元は、ステレオジェ ン中心を有する第二アルコールを生成する。ゆえに、二対のジアステレオマーが 存在する。ゆえに、3,4-ジヒドロ-6-メチル-4−フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2- オール（ＩＶ）なる用語を用いる場合、それは、（2R,4R）、（2S,4R）、（2S,4 S）および（2R,4S）-3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2- オール（ＩＶ）をいい、これらを含む。ヒドロキシ化合物（ＩＶ）のトルテロジ ン（Ｖ）への転化において、２における中心は失われ、一つのステレオジェン中 心を有するトルテロジンを生成する。このラセミ化合物は、トルテロジン（Ｖ） のＬ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジン（ＩＶ）への転化において後に分割される。 トルテロジン（Ｖ）はアミンであり、それ自体が十分に強い酸と反応した場合 に酸付加塩を形成する。医薬上許容される塩は、無機および有機酸の両方の塩を 含む。医薬上許容される塩は、それがより水溶性およびより結晶性である化合物 を生成するために、対応する遊離アミンよりも好ましい。好ましい医薬上許容さ れる塩は、次の酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、 安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ｎが０ないし４であるＣＨ₃-（ＣＨ₂ ）_n-ＣＯＯＨ、ｎが前記定義のごときＨＯＯＣ-(ＣＨ₂)_n-ＣＯＯＨの塩を含む 。トルテロジン(Ｖ)の医薬上許容される塩は、酒石酸塩（ＶＩ）であることがよ り好ましい。 定義および約束 以下の定義および説明は、本明細書および請求の範囲の両方に含まれるこの全 書類にわたって用いるような用語についてである。I. 式についての約束および変数の定義 変数置換基の炭素原子含量は、２つの方法のうち１つで示す。第一の方法は、 「１」および「４」が変数の炭素原子の最小および最大数を表す整数である「Ｃ₁ −Ｃ₄」のごとき変数の完全な名称に接頭辞を用いる。接頭辞は、スペースによ って変数から分離される。例えば、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」は、１ないし４個の炭 素原子のアルキル（明示の反対指示がなければ、その異性体形態を含む）を表す 。この単一の接頭辞を与える場合は必ず、接頭辞は定義されるべき変数の全炭素 原子含量を示す。かくして、Ｃ₂−Ｃ₄アルコキシカルボニルは、ｎが０、１また は２である基ＣＨ₃-（ＣＨ₂）_n-Ｏ-ＣＯ-を記述する。第二の方法によると、カ ッコ内に「Ｃ_i−Ｃ_j」指定を囲んで定義されるべき定義部分の前に（スペースの 介在なしに）直ちにそれを置くことによって、各部分のみの定義の炭素原子含量 は別々に示される。この任意の約束によって、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシカルボニ ルは、「Ｃ₁−Ｃ₃」がアルコキシ基の炭素原子含量のみをいうので、Ｃ₂−Ｃ₄ア ルコキシカルボニルと同一の意味を有する。同様に、Ｃ₂−Ｃ₄アルコキシアルキ ルおよび（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルは共に２ないし６個の炭 素原子を含むアルコキシアルキルを定義するが、前者の定義は、アルコキシまた はアルキル部分のいずれかが単独で４または５個の炭素原子を含むことができ、 一方、後者の定義はこれらの基のいずれかを３個の炭素原子までに限定するため に、２つの定義は異なる。 II. 定義 全ての温度は、摂氏である。 ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーをいう。 ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーをいう。 クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、（ 支持体、溶離剤）として表示された化合物の精製/分離をいう。適当な画分をプ ールおよび濃縮して所望の化合物を与えることと理解される。 ［α］_D ²⁵とは、２５°でのナトリウムＤ線（５８９Ａ）の平面偏光の回転（ 特定の光学的回転）角度をいう。 医薬上許容されるとは、薬理学的/毒性学的観点から、ならびに組成物、製剤 、 安定性、患者受容およびバイオアベイラビリティに関しての物理的/化学的観点 から、患者に許容可能であるこれらの特性および/または物質をいう。 溶媒対を用いる場合に、用いた溶媒比は容積/容積（ｖ/ｖ）である。 ＤＩＢＡＬとは、水素化ジイソブチルアルミニウムをいう。 実施例 さらなる詳述なくして、当業者は、前の記載を用いて、その最も十分な広がり で本発明を行うことができると信ずる。次の詳細な実施例は、さまざまな化合物 を調製する方法および/または本発明のさまざまなプロセスを行う方法を記載し 、単に図示として、およびいずれの方法においても先の開示を限定するものとし て構成されるものではない。当業者は、反応物および反応条件もしくは技術のよ うな手順から適当な変形を正確に認識できるであろう。 実施例１ 3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オン（II I） トランス-桂皮酸（II、１００ｇ、６７５ｍｍｏｌ）を機械的な撹拌器、熱電 対および窒素流入口を備え付けた１Ｌの４口丸底フラスコに添加する。パラ-ク レゾール（Ｉ、７６.６g、７０８ｍｍｏｌ）を６０°の水浴中で予め加熱し、桂 皮酸（II）に続いて濃硫酸（１３.０ｍｌ、２４３ｍｍｏｌ）に添加する。反応 物を１２２．５°の設定温度まで直ちに加熱し、ＨＰＬＣ分析(カラム＝ヌクレ オシル（ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）Ｃ-１８；移動相＝アセトニトリル/水（４５/５ ５）；流速＝１.５ｍｌ/分；波長＝２５４ｎｍ；試料調製＝（１）メチル t-ブ チルエーテル（６ｍｌ）ｐＨ７緩衝液中に反応混合液の６滴を溶解し、（２）ア セトニトリル（５ｍｌ）中に０.４ｍｌの有機層を希釈し、次いで注入し；保持 時間：t-桂皮酸＝３.３分、p-クレゾール＝４.２分および表題化合物＝２０.３ 分)または通常６時間のＴＬＣ(アセトン/シクロヘキサン（２０/８０）、酢酸（ ０.５％）；波長＝２５４ｎｍ)によって完了したと判定されるまで、１２０〜１ ２５°にて撹拌する。反応が完了すると、混合液を１００°まで冷却し、予め暖 められた分液漏斗（５００ｍｌ）に添加する。硫酸を含む下部層を除去し、トル エン（２８０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および炭酸カリウム（４７％、１０ｍｌ） を粗生成物を含む分液漏斗に添加する。もし要すれば、水層のｐＨをさらなる４ ７％炭酸カリウムで５〜８の間に調整する。 当該層を分離し、次いで有機層は水（５０ｍｌ）で１回洗浄する。有機層を減圧 下約１５０ｍｌの最終容積に濃縮する。次いで、イソプロパノール（３５０ｍｌ ）を添加し、３５０ｍｌの容積まで蒸留を続ける。イソプロパノール（１５０ｍ ｌ）を再び添加し、３５０ｍｌまで再び蒸留する。次いで、混合液は、生成物が 結晶化するまで急速に撹拌しつつ３０〜４０°まで冷却する。結晶化後も急速な 撹拌を続ける。生成物を０〜５°に冷却し、約１時間この温度を保ち、濾過し、 ０〜５°に冷却したイソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄する。洗浄物の最後 の一部分が着色しているならば、色が除去されるまで洗浄を続ける。次いで、固 体を減圧下６０°にて乾燥して、表題化合物を得る。ｍｐ（補正せず）＝８３〜 ８５°。 実施例２ 3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オール（ ＩＶ） 3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オン（III、実施例 １、１００.０ｇ、４２０.２ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍｌ）に添加する。 真空および窒素で交互に取り除くことによって混合液を脱気し、次いで−２１° まで冷却する。次いで、トルエン溶液中の水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ ＩＢＡＬ１.５Ｍ、２９０ｍｌ、４３５ｍｍｏｌ）を追加の漏斗を介して２時間 にわたりゆっくり添加し、一方、反応温度を−２０ないし−２５°に維持する。 ＤＩＢＡＬ添加が完了した場合に通常還元は終了する。反応が終了しない場合、 さらにＤＩＢＡＬを増加して添加することができる。反応が終了した場合（＜１ ％ラクトン）、酢酸エチル（４５ｍｌ）を追加の漏斗を介して−２０°ないし２ ５°にて添加する。ほんのわずかな発熱がみられる。次に、クエン酸（２３％、 ５００ｍｌ）を添加する。混合液を４５〜５０°にて１時間撹拌（または、２０ 〜２５°にて一晩撹拌）し、相を分離し、有機相を水（２×３００ｍｌ）で洗浄 する。有機相を減圧下２５０ｍｌまで濃縮する。メタノール（５００ｍｌ）を添 加し、混合液を２５０ｍｌまで濃縮する。メタノール添加および蒸留を繰り返し て、メタノール溶液中に表題化合物を得る。この溶液を濃縮して濃厚な油とし、 静置により結晶化させて、（ジアステレオマーの混合物として）表題化合物を得 る。ＩＲ（純物）３４１０、３０２０、２９２５、１６０５、１４９８、１４４ ７、１２０５および１０１０ｃｍ^-1； ＭＳ（ｍ/ｚ、ＥＩ）＝２４０（親）。次いで、表題化合物を単離および特徴付 けするよりも、通常、直接的に次の工程を行う。 ＨＰＬＣ（カラム＝ゾルバックス（ｚｏｒｂａｘ）Ｃ-８；移動相アセトニト リル/水（５０/５０）；流速＝１ｍｌ/分；波長＝２４０ｎｍ；注意−２４０ｎ ｍでのラクトン（III）の吸光度は、ラクトール（ＩＶ）より約３.５倍大きく； 試料調製は、（１）メチル t-ブチルエーテル（１ｍｌ）およびクエン酸（２３ ％，１ｍｌ）に３滴の反応混合液を添加し、約１分間振盪し、（２）クエン酸（ ２３％、１ｍｌ）で１回および水（１ｍｌ）で１回有機相を洗浄し、（３）アセ トニトリル（１ｍｌ）中に有機相（０.２ｍｌ）を希釈し、注入する；注意−メ チル t-ブチルエーテル層を十分に洗浄しなければならない、あるいは約１.５分 での未知ピークが存在するであろう；保持時間：Ｒ_t(ジオール副成物)＝８.０分 、Ｒ_t(ラクトールII)＝１５.９、１６.８分（２種のジアステレオマー）、Ｒ_t（ ラクトンIII）＝２５.０分 実施例３ 塩酸トルテロジン（Ｖ） わずかな窒素パージを維持しつつ、メタノール（５００ｍｌ）中の3,4-ジヒド ロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オール（ＩＶ、実施例２、１００ ｇ）を炭素上のパラジウム（５％、２２ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）にゆっくり添加 する。3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Hベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）を 窒素パージなくして急速に添加したならば、触媒はメタノールを発火させるであ ろう。ジイソプロピルアミン（１４７.０ｍｌ、１.０５ｍｏｌ）を添加し、反応 がＨＰＬＣによって完了したと判定される（＜２％ラクトール）まで混合液を４ ５〜５０ｐｓｉおよび４８°にて水素化する。通常、１０時間後反応を終了する が、一晩試行することができる。反応混合液を冷却し、メタノール（１５０ｍｌ ）リンスを用いてハイドロジェネータ（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｒ）から取り出 す。 合わせた反応混合液およびリンス液をソルカフロック（ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃ 、１０ｇ）のベッドを通して濾過する。ソルカフロックをメタノール（１００ｍ ｌ）で入念に洗浄し、酢酸エチルを戻し添加しつつ濾液を濃縮してメタノールを 除去する。表題化合物遊離塩基のこの溶液の容積を酢酸エチルを用いて７００ｍ ｌに合わ せ、混合液を５５°まで加熱する。 表題化合物の塩酸塩を形成するために、濃塩酸（５２.５ｍｌ、６３０ｍｍｏ ｌ）を１５分間にわたって添加する。得られたスラリーを−１５ないし−２０° に徐々に冷却し、１時間この温度を保つ。塩酸トルテロジンを濾過によって集め 、酢酸エチルで３回洗浄し、減圧下６０°にて１晩乾燥して表題化合物を得る。 ｍｐ＝（補正せず）１９９−２０１°。ＨＰＬＣ手順は、カラム＝ヌクレオシル Ｃ−１８；移動相＝アセトニトリル/ギ酸アンモニウム緩衝液（５０/５０）ｐ Ｈ３；流速＝１.５ｍｌ/分；波長＝２４０ｎｍであり；保持時間は、Ｒ_t（トル テロジン）＝８.７分、Ｒ_t（ジオール副成物）＝７.３分、Ｒ_t（ラクトールIII ）＝１３.４および１４.２分（２種のジアステレオマー）である。 試料調製は、（１）反応混合液の３滴をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、（ ２）シリンジフィルターを通して濾過し、（３）アセトニトリル（１ｍｌ）で濾 過溶液を希釈し、注入する。 実施例４ Ｌ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジン（ＶＩ） 塩酸トルテロジン（Ｖ、実施例３、１３０.０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）、塩化メ チレン（１.３Ｌ）および水（６５０ｍｌ）を混合する。水酸化ナトリウム（５ ０％、１３.０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１３.０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添 加しつつ、混合液を急速に撹拌する。ｐＨ紙によって測定されるｐＨは１０〜１ １である。約１５分間入念に撹拌した後、２つの澄明な均一相が形成する。さら に４５分間撹拌を続け、層を分離させ、有機相を水（２×６５０ｍｌ）で洗浄す る。塩化メチレン混合液を減圧下濃縮する。濃縮液をエタノール（３２５ｍｌ） に溶解し、６０〜７０°まで暖める。熱エタノール（８１０ｍｌ）にスラリー化 したＬ−酒石酸（８０.８４ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を６０〜７０°にて追加の漏 斗を介して約３０分間にわたって添加する。添加がなされた場合、スラリーを１ 時間還流し、０°まで徐々に冷却し、この温度にて１時間保つ。スラリーを濾過 し、先に０°まで冷却したエタノール（２×２６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０ °にて一晩乾燥して粗い表題化合物を得る。 粗生成物（１３６.０ｇ）およびエタノール（５.４４Ｌ）を混合し、８０°ま で ３０分間加熱する。混合液は、２.７２Ｌのエタノールを蒸留することによって 初期容積の半分まで濃縮する。混合液を１時間で２０〜２５°に徐々に冷却し、 氷浴中に入れ、さらに１時間０°を保つ。Ｌ−酒石酸トルテロジンを濾過によっ て集め、先に０°まで冷却したエタノール（２×２７２ｍｌ）で洗浄し、減圧下 ６０°にて一晩乾燥して生成物を得る。この手順を一度再結晶されたＬ−酒石酸 トルテロジンの８１.０ｇに対して２回繰り返して光学活性の表題化合物を得る 。ｍｐ（補正せず）＝２１０−２１１°；「α」²⁵（１％、メタノール）＝２７ .４°。 実施例５ メタノール/アセトンにおけるＬ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジンの 調製 塩酸トルテロジン（Ｖ、実施例３、１３０.０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）、塩化メ チレン（１.３Ｌ）および水（６５０ｍｌ）を混合する。水酸化ナトリウム（５ ０％、１３.０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１３.０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添 加しつつ、濃厚なスラリーを急速に撹拌する。ｐＨ紙によって測定されるｐＨは 、１０〜１１である。約１５分間入念に撹拌した後、２つの澄明な均一相が形成 する。さらに４５分間撹拌を続け、層を分離させ、有機相を水（２×６５０ｍｌ ）で洗浄する。塩化メチレン混合液を減圧下濃縮する。濃縮液をアセトン（１. ３Ｌ）に溶解し、４８〜５０°まで暖め、熱メタノール（１６２ｍｌ）にスラリ ーしたＬ−酒石酸（８０.８４ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を４８〜５０°にて追加の 漏斗を介して約３０分間にわたって添加する。さらに漏斗をアセトン/メタノー ル（９０/１０、１３０ｍｌ）でリンスし、１時間で０°まで徐々に冷却する前 に、スラリーを１時間還流する。混合液を濾過し、先に０°まで冷却したアセト ン（２×２６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０°にて一晩乾燥して粗いＬ−酒石酸 （Ｒ）−トルテロジンを得る。 Ｌ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジン（１１５.０ｇ）およびメタノール（１.１５ Ｌ）をスラリーさせ、３０分間加熱還流する。混合液は、アセトン（３.２６Ｌ ）を添加するのに先立って３０分間にわたって５７５ｍｌのメタノールを蒸留す ることによって初期容積の半分まで濃縮する。得られたスラリーを１時間還流し 、次いで、氷浴中に入れる前に１時間で２０〜２５°に徐々に冷却し、さらに１ 時間にわたって０°まで冷却する。Ｌ−酒石酸トルテロジンを濾過によって集め 、先に０°まで 冷却したアセトン（２×２３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０°にて一晩乾燥して Ｌ−酒石酸トルテロジンを得る。この手順を一度再結晶されたＬ−酒石酸トルテ ロジンの８２.０ｇに対して２回繰り返して光学活性の表題化合物を得る。ｍｐ （補正せず）＝２１０−２１１°；「α」²⁵（１％、メタノール）＝２７.４° 。反応図式Ａ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2H-ベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）。 ２．（１）還元剤でラクトン（III）： を還元してヒドロキシ化合物（ＩＶ）： を形成させ、次いで （２）ジイソプロピルアミンでヒドロキシ化合物（ＩＶ）を還元的にアミノ化 することを特徴とするトルテロジン（Ｖ）の製法。 ３．還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム ビス（2-メトキ シエトキシ）アルミニウムおよびリチウム トリ-tert-ブトキシアルミノヒドリ ドよりなる群から選択される請求項２記載の製法。 ４．還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである請求項２記載の製法。 ５．工程（１）が−１５°未満で行われる請求項２記載の製法。 ６．工程（１）が−２０°以下で行われる請求項５記載の製法。