CN110229072B - 一种托特罗定及其对映体的合成方法 - Google Patents

一种托特罗定及其对映体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110229072B
CN110229072B CN201910553495.3A CN201910553495A CN110229072B CN 110229072 B CN110229072 B CN 110229072B CN 201910553495 A CN201910553495 A CN 201910553495A CN 110229072 B CN110229072 B CN 110229072B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxy
solvent
reaction
cinnamaldehyde
reduced pressure
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910553495.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110229072A (zh
Inventor
窦晓巍
姚健
朱皖江
邢峻豪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201910553495.3A priority Critical patent/CN110229072B/zh
Publication of CN110229072A publication Critical patent/CN110229072A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110229072B publication Critical patent/CN110229072B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种托特罗定及其对映体的合成方法，属于化学合成领域。本发明以肉桂醛为原料，在铑催化剂的作用下，与(2‑羟基‑5‑甲基苯基)硼酸发生不对称芳基化反应，得到的半缩醛中间体无需纯化，直接进行还原胺化反应即可得到高光学纯的托特罗定。以2‑羟基‑5‑甲基肉桂醛和苯硼酸为起始原料，使用相同的合成方法和操作步骤，即可制备高光学纯的托特罗定对映体。本发明报道的方法具有路线简短、总收率高和立体选择性好等特点，合成的两种构型产物的ee值均大于99%。

Description

一种托特罗定及其对映体的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种托特罗定及其对映体的合成方法。
背景技术
托特罗定(Tolterodine)为竞争性的M胆碱受体阻滞剂，适用于因膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症状的治疗。托特罗定的化学名称为(R)-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚，英文名称是(R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-3-phenyl propanamine，分子式为C22H31NO，CAS登记号124937-51-5，结构式如I所示。其对映体的结构式如II所示。
Figure GDA0003359077760000011
托特罗定及其对映体的早期合成依赖于手性拆分的方法，如专利WO2007147547A1公开的合成方法如下：
Figure GDA0003359077760000012
该方法以肉桂基氯为原料，经三步反应得到消旋体，最后经L-酒石酸拆分得到单一对映异构体。手性拆分需要大量的拆分试剂，原子经济性差，且操作繁琐。
为实现托特罗定及其对映体的不对称合成，近年来，研究人员开发了一系列不对称催化合成的方法，如J.Org.Chem.,2007,72:6056-6059报道了不对称合成化合物II的方法，如下所示：
Figure GDA0003359077760000021
该方法以2-溴-4-甲基苯酚为原料，经四步反应得到化合物II。该合成路线的总收率为47.2％，但终产物的ee(80％)值欠佳。此外，反应中三次用到贵金属催化，且第二步反应需要加压氢化。因此该方法的经济性不高、操作性不强。
Org.Lett.,2009,11:5374-5377报道了不对称合成化合物I的方法，如下所示：
Figure GDA0003359077760000022
该方法以化合物10为原料，经三步反应得到化合物I，总收率为81％，终产物的ee值为99％，是一种相对高效、高产和高对映选择性的制备化合物I的方法。与其它报道的合成方法相比，该方法的缺点在于所用原料的价格相对较贵。
Org.Lett.,2011,13:1881-1883报道了不对称合成化合物I的方法，如下所示：
Figure GDA0003359077760000031
该方法以化合物13为原料，经五步反应得到化合物I，总收率为61.4％，终产物的ee值为99％。但该路线的原料不易得，且对结构中的酚羟基进行了保护和脱保护，延长了反应路线，降低了反应的原子经济性。
Can.J.Chem.,2012,90:965–974(2012)报道了不对称合成化合物I的方法，如下所示：
Figure GDA0003359077760000032
该方法以5-甲基水杨醛为原料，经八步反应得到化合I，总收率为31.7％，终产物的ee值(90％)相对较低。此外，该路线需要对酚羟基进行保护和脱保护，延长了反应路线，并降低了原子经济性。
Tetrahedron Lett.,2018,59:537–540报道了如下不对称合成化合物I的方法：
Figure GDA0003359077760000041
该合成路线以5-甲基水杨醛为原料，经八步反应合成化合物I，总收率为52％。该反应路线冗长，且需要对酚羟基进行保护和脱保护，原子经济性不高。
Eur.J.Org.Chem.2018,6566–6573报道了如下不对称合成化合物I的方法：
Figure GDA0003359077760000042
该方法以化合物28为原料，经五步反应合成化合物I，总收率为19.9％。该方法存在原料不易得、反应条件苛刻和总收率不高的缺点。
此外，文献Eur.J.Org.Chem.2019,1377–1384，Org.Lett.,2005,7:2285-2288，Org.Lett.,2008,10:589-592和Org.Lett.,2012,14:6036-6039也报道了化合物I的合成。但这些合成方法均存在一定的缺陷，如反应路线冗长、可操作性不强及原子经济性差等。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明首先提供了一种全新的托特罗定的合成方法，反应路线如下：
一种托特罗定及其对映体的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：
Figure GDA0003359077760000051
(1)依次将肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱加入Schlenk管中，在氮气保护下加入第一种溶剂，20～100℃下搅拌反应5～20h；随后将反应溶液倒入柱层柱析中，并用乙酸乙酯冲洗；将接受液减压蒸除，并加入第二种反应溶剂，搅拌下加入二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛，加毕，20～80℃继续反应4～15h；减压蒸除溶剂，固体残渣经柱层析纯化，得到化合物I；
(2)以2-羟基-5-甲基肉桂醛和苯硼酸、铑催化剂和碱加入Schlenk管中，在氮气保护下加入第一种溶剂，20～100℃下搅拌反应5～20h；随后将反应溶液倒入硅胶柱中，并用乙酸乙酯冲洗；将接受液减压蒸除，并加入第二种反应溶剂，搅拌下加入二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛，加毕，20～80℃继续反应4～15h；减压蒸除溶剂，固体残渣经柱层析纯化，得到化合物II；
所述的手性铑催化剂的结构通式为[RhCl(L)]2，其中手性配体L为以下任意一种：
Figure GDA0003359077760000061
所述的合成方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；所使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠及叔丁醇钾中的一种或几种。
所述的合成方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为乙醇和水的混合溶液，其中乙醇和水的体积比为10:1；所使用的碱为氢氧化钾。
所述的合成方法，其特征在于，所述的肉桂醛或2-羟基-5-甲基肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱的摩尔比为1：1～4：0.001～0.1：0.001～0.5。
所述的合成方法，其特征在于，所述的肉桂醛或2-羟基-5-甲基肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱的摩尔比为1：1～2：0.005～0.01：0.005～0.025。
所述的合成方法，其特征在于，肉桂醛转化为中间体33的反应温度为50～70℃；反应时间为10～12h。
所述的合成方法，其特征在于，第二种溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种。
所述的合成方法，其特征在于，中间体33、二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛的摩尔比为1:1～10:1～5:1～5；中间体33发生还原胺化的反应温度为20～80℃；反应时间为4～15h。
本发明另外提供了一种新的托特罗定异构体的合成方法，反应路线如下：
Figure GDA0003359077760000071
该路线使用上述化合物32合成托特罗定相同的操作步骤。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、本发明提供了一种新的托特罗定及其对映体的合成方法，该方法无需对结构中的酚羟基进行保护和脱保护，缩短了反应路线，原料易得且反应条件温和，具有较高的经济性和操作性；
2、本发明提供了一种新的托特罗定及其对映体的合成方法，该方法具有收率高和对映选择性好(ee值>99％)等优点，在放大合成时，催化剂的用量可降到0.5mol％，具有较高的工业生产价值。
3、在已报道的催化体系中，底物中的酚羟基可使催化剂失活，因此须对底物中的酚羟基进行保护。本发明使用了新的铑催化体系，无须对底物中的酚羟基进行保护，在该体系中，催化剂配体及溶剂的选择对目标产物的ee值和产率影响较大。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明的实施列1提供了一种托特罗定的制备方法，具体合成路线如下：
Figure GDA0003359077760000072
采用如下方法进行制备：
将化合物32(26.4mg，0.2mmol)，(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(45.6mg，0.3mmol)和[RhCl(T3)]2(0.8mg,1.0μM)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入乙醇(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.14mg，2.5μM)，随后将60℃下搅拌反应12h；将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(8mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(1mL)，搅拌下加入iPr2NH(112μL,0.8mmol)，Ti(OiPr)4(177μL，0.6mmol)和NaBH3CN(37.7mg，0.6mmol)，加毕，在70℃下反应12h；减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到化合物I；
采用该方法得到产品56.0mg，两步的总产率86％；
对本实施例中制得的中间体33进行鉴定，相关数据如下：
ESI-MS(m/z):241.1；
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40–7.24(m,5H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.85–6.79(m,1H),6.62(s,1H),5.67(s,1H),4.37–4.30(m,1H),2.99(brs,1H),2.35–2.24(m,1H),2.21–2.12(m,4H)；
对本实施例中制得的化合物I进行鉴定，相关数据如下：
比旋光度：+18(c 0.1,CH3OH)，ee值>99％。
ESI-MS(m/z):326.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.32(m,4H),7.27–7.23(m,1H),6.90–6.80(m,2H),6.60(s,1H),4.53(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),3.34–3.19(m,2H),2.79–2.67(m,1H),2.48–2.35(m,2H),2.18–2.14(m,3H),2.13–2.11(m,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H),1.12(d,J＝6.7Hz,6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.08,144.66,132.25,129.27,128.59,128.45,128.23,127.69,126.08,117.97,48.19,42.36,39.56,33.38,20.69,19.85,19.52；
HPLC分析：CHIRALPAK IC,5μ,250×10.00mm；正己烷/异丙醇＝99.5/0.5,1mL/min,λ＝210nm,tmajor＝9.93min(R)，tminor＝9.43min(S)。
实施例2
本发明的实施例2提供了一种化合物I的制备方法，具体操作如下：
将化合物32(26.4mg，0.2mmol)，(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(45.6mg，0.3mmol)和[RhCl(T3)]2(0.8mg,1.0μM)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入甲苯(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.14mg，2.5μM)，随后将60℃下搅拌反应12h；将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(8mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(1mL)，搅拌下加入iPr2NH(112μL,0.8mmol)，Ti(OiPr)4(177μL，0.6mmol)和NaBH3CN(37.7mg，0.6mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到纯品55mg，总产率85％，ee值为97％。
实施例3
本发明的实施例3提供了一种化合物I的制备方法，具体操作如下：
将化合物32(26.4mg，0.2mmol)，(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(45.6mg，0.3mmol)和[RhCl(T3)]2(0.8mg,1.0μM)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入1,4-二氧六环(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.14mg，2.5μM)，随后将60℃下搅拌反应12h。将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(8mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(1mL)，搅拌下加入iPr2NH(112μL,0.8mmol)，Ti(OiPr)4(177μL，0.6mmol)和NaBH3CN(37.7mg，0.6mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到纯品47mg，总产率72％，ee值为97％。
实施例4
本发明的实施例4提供了一种化合物I的制备方法，具体操作如下：
将化合物32(26.4mg，0.2mmol)，(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(45.6mg，0.3mmol)和[RhCl(T3)]2(0.8mg,1.0μM)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入四氢呋喃(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.14mg，2.5μM)，随后将60℃下搅拌反应12h。将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(8mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(1mL)，搅拌下加入iPr2NH(112μL,0.8mmol)，Ti(OiPr)4(177μL，0.6mmol)和NaBH3CN(37.7mg，0.6mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到纯品43mg，总产率66％，ee值为97％。
实施例5
本发明的实施例5提供了一种化合物I的制备方法，具体操作如下：
将化合物32(26.4mg，0.2mmol)，(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(45.6mg，0.3mmol)和[RhCl(T2)]2(1.0mg,1.0μM)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入乙醇(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.14mg，2.5μM)，随后将60℃下搅拌反应12h。将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(8mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(1mL)，搅拌下加入iPr2NH(112μL,0.8mmol)，Ti(OiPr)4(177μL，0.6mmol)和NaBH3CN(37.7mg，0.6mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到纯品54mg，总产率83％，ee值为92％。
实施例6
本发明的实施例6提供了一种化合物I的制备方法，具体操作如下：
将化合物32(26.4mg，0.2mmol)，(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(45.6mg，0.3mmol)和[RhCl(T1)]2(0.9mg,1.0μM)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入乙醇(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.14mg，2.5μM)，随后将60℃下搅拌反应12h。将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(8mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(1mL)，搅拌下加入iPr2NH(112μL,0.8mmol)，Ti(OiPr)4(177μL，0.6mmol)和NaBH3CN(37.7mg，0.6mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到纯品55mg，总产率85％，ee值为97％。
实施例7
本发明的实施例7提供了一种化合物I的制备方法，具体操作如下：
将化合物32(264mg，2mmol)，(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(456mg，3mmol)和[RhCl(T3)]2(8mg，10μM)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入乙醇(5mL)氢氧化钾水溶液(0.5mL，含氢氧化钾1.4mg，25μM)，随后将60℃下搅拌反应12h。将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(15mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(3mL)，搅拌下加入iPr2NH(0.7mL,5mmol)，Ti(OiPr)4(0.9mL，3mmol)和NaBH3CN(189mg，3mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到纯品571mg，总产率88％，ee值>99％。
实施例8
本发明的实施例8提供了一种化合物I的制备方法，具体操作如下：
将化合物32(2.64g，20mmol)，(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(4.56g，30mmol)和[RhCl(T3)]2(80mg，0.1mmol)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入乙醇(40mL)和氢氧化钾水溶液(4mL，含氢氧化钾14mg，0.25mmol)，随后将60℃下搅拌反应12h。将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(100mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(30mL)，搅拌下加入iPr2NH(5.6mL,40mmol)，Ti(OiPr)4(9mL，30mmol)和NaBH3CN(1.89g，30mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到纯品5.5g，总产率85％，ee值>99％。
实施例9
本发明的实施列9提供了一种托特罗定对映体，具体合成路线如下：
Figure GDA0003359077760000111
采用如下方法进行制备：
将化合物34(32.4mg，0.2mmol)，苯硼酸(36.6mg，0.3mmol)和[RhCl(T3)]2(0.8mg,1.0μM)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入乙醇(1mL)和氢氧化钾水溶液(0.1mL，含氢氧化钾0.14mg，2.5μM)，随后将60℃下搅拌反应12h。将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(8mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(1mL)，搅拌下加入iPr2NH(112μL,0.8mmol)，Ti(OiPr)4(177μL，0.6mmol)和NaBH3CN(37.7mg，0.6mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到化合物II。
采用该方法得到产品63.0mg，两步的总产率97％。
对本实施例中制得的化合物I进行鉴定，相关数据如下：
比旋光度：-28(c 0.2,CH3OH)，ee值>99％。
ESI-MS(m/z):326.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.32(m,4H),7.27–7.23(m,1H),6.90–6.80(m,2H),6.60(s,1H),4.53(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),3.34–3.19(m,2H),2.79–2.67(m,1H),2.48–2.35(m,2H),2.18–2.14(m,3H),2.13–2.11(m,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H),1.12(d,J＝6.7Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.08,144.66,132.25,129.27,128.59,128.45,128.23,127.69,126.08,117.97,48.19,42.36,39.56,33.38,20.69,19.85,19.52.
HPLC分析：CHIRALPAK IC,5μ,250×10.00mm；正己烷/异丙醇＝99.5/0.5,1
mL/min,λ＝210nm,tmajor＝9.30min(S)。
实施例10
本发明的实施例10提供了一种化合物II的制备方法，具体操作如下：
将化合物34(324mg，2mmol)，苯硼酸(366mg，3mmol)和[RhCl(T3)]2(8mg,10μM)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入乙醇(5mL)和氢氧化钾水溶液(0.5mL，含氢氧化钾1.4mg，25μM)，随后将60℃下搅拌反应12h。将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(15mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(3mL)，搅拌下加入iPr2NH(0.7mL,5mmol)，Ti(OiPr)4(0.9mL，3mmol)和NaBH3CN(189mg，3mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到纯品638mg，总产率98％，ee值>99％。
实施例11
本发明的实施例11提供了一种化合物II的制备方法，具体操作如下：
将化合物34(3.24g，20mmol)，(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸(3.66g，30mmol)，[RhCl(T3)]2(80mg，0.1mmol)加入Schlenk管中，在氮气保护下，加入乙醇(40mL)和氢氧化钾水溶液(4mL，含氢氧化钾14mg，0.25mmol)，随后将60℃下搅拌反应12h。将体系温度恢复至室温，反应液倒入短的硅胶柱内，并用乙酸乙酯(100mL)冲洗。减压蒸除接收液，并加入四氢呋喃(30mL)，搅拌下加入iPr2NH(5.6mL,40mmol)，Ti(OiPr)4(9mL，30mmol)和NaBH3CN(1.89g，30mmol)，加毕，在70℃下反应12h。减压蒸除溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝70/30/1,v/v/v)，得到纯品6.4g，总产率98％，ee值>99％。
以上所述仅是本发明优选的实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种托特罗定及其对映体的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：
Figure FDA0003359077750000011
(1)依次将肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱加入Schlenk管中，在氮气保护下加入第一种溶剂，20～100℃下搅拌反应5～20h；随后将反应溶液倒入柱层析中，并用乙酸乙酯冲洗；将接受液减压蒸除，并加入第二种反应溶剂，搅拌下加入二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛，加毕，20～80℃继续反应4～15h；减压蒸除溶剂，固体残渣经柱层析纯化，得到化合物I；
(2)以2-羟基-5-甲基肉桂醛和苯硼酸、铑催化剂和碱加入Schlenk管中，在氮气保护下加入第一种溶剂，20～100℃下搅拌反应5～20h；随后将反应溶液倒入硅胶柱中，并用乙酸乙酯冲洗；将接受液减压蒸除，并加入第二种反应溶剂，搅拌下加入二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛，加毕，20～80℃继续反应4～15h；减压蒸除溶剂，固体残渣经柱层析纯化，得到化合物II；
所述的铑催化剂的结构通式为[RhCl(L)]2，其中手性配体L为以下任意一种：
Figure FDA0003359077750000012
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；所使用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠及叔丁醇钾中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为乙醇和水的混合溶液，其中乙醇和水的体积比为10:1；所使用的碱为氢氧化钾。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的肉桂醛或2-羟基-5-甲基肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱的摩尔比为1：1～4：0.001～0.1：0.001～0.5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的肉桂醛或2-羟基-5-甲基肉桂醛、(2-羟基-5-甲基苯基)硼酸、铑催化剂和碱的摩尔比为1：1～2：0.005～0.01：0.005～0.025。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，肉桂醛转化为中间体33的反应温度为50～70℃；反应时间为10～12h。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第二种溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，中间体33、二异丙基乙胺、氰基硼氢化钠和四异丙氧基钛的摩尔比为1:1～10:1～5:1～5；中间体33发生还原胺化的反应温度为20～80℃；反应时间为4～15h。
CN201910553495.3A 2019-06-25 2019-06-25 一种托特罗定及其对映体的合成方法 Active CN110229072B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910553495.3A CN110229072B (zh) 2019-06-25 2019-06-25 一种托特罗定及其对映体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910553495.3A CN110229072B (zh) 2019-06-25 2019-06-25 一种托特罗定及其对映体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110229072A CN110229072A (zh) 2019-09-13
CN110229072B true CN110229072B (zh) 2022-04-08

Family

ID=67857192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910553495.3A Active CN110229072B (zh) 2019-06-25 2019-06-25 一种托特罗定及其对映体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110229072B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5922914A (en) * 1996-12-31 1999-07-13 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare tolterodine
CN1626504A (zh) * 2004-08-16 2005-06-15 鲁南制药股份有限公司 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法
CN101445462A (zh) * 2008-12-29 2009-06-03 药源药物化学（上海）有限公司 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120041235A1 (en) * 2009-02-17 2012-02-16 Pharmathen S.A. Process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5922914A (en) * 1996-12-31 1999-07-13 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare tolterodine
CN1626504A (zh) * 2004-08-16 2005-06-15 鲁南制药股份有限公司 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法
CN101445462A (zh) * 2008-12-29 2009-06-03 药源药物化学（上海）有限公司 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Catalytic asymmetric synthesis of chiral phenols in ethanol with recyclable rhodium catalyst;Jian Yao，等;《Green Chemistry》;20190822;第4946-4950页 *
L-酒石酸托特罗定合成工艺改进;麻勇，等;《科技与企业》;20121231;第194页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110229072A (zh) 2019-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ573906A (en) Preparation of 3-[(1r,2r)-3-(dimethylamino)-1ethyl-2-methylpropyl]phenol
EP2666765B1 (en) Process for the preparation of substituted 3-(1-amino-2-methyl-pentane-3-yl)phenyl compounds
CN111574450B (zh) 一种新型手性联苯类季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用
CN112020498A (zh) 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法
CN102532196A (zh) 膦配体及其对映体或消旋体及其制备方法
CN110229072B (zh) 一种托特罗定及其对映体的合成方法
EP2606030A1 (en) Process for the preparation of tapentadol
SG172052A1 (en) Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation
WO2010004957A1 (ja) キラルなイリジウムアクア錯体およびそれを用いた光学活性ヒドロキシ化合物の製造方法
JP2010037206A (ja) 光学活性なｏ−メチルセリンまたはその塩の製造法
JP3982991B2 (ja) 光学活性１−（トリフルオロメチルモノ置換フェニル）エチルアミンの製造方法
CN101462987A (zh) 盐酸坦洛新的不对称制备方法
CN115850129B (zh) （s）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法
CN109721630A (zh) 一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法
CN112390738B (zh) 依折麦布中间体化合物及依折麦布的合成方法
JP2002030048A (ja) 光学活性α−メチル−ビス−３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
WO2006088142A1 (ja) 不斉合成用触媒およびそれに用いる配位子、並びにこれらを用いた不斉合成反応による光学活性化合物の製造方法
EP1236716B1 (en) Methods for making optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative and optically active 3-aminopyrrolidine derivative
JP4314602B2 (ja) 光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
JP4780542B2 (ja) ３−アミノピロリジン誘導体の製造方法
JP4915696B2 (ja) β−アミノカルボニル化合物の製法
CN116283901A (zh) 一种不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法
JP4314603B2 (ja) 光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法
CN116606250A (zh) 一种孟鲁司特钠关键中间体的制备方法
CN114867708A (zh) 从多羟基酚合成苄基醚的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant