CN101445462A - 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：A)将二异丙胺与化合物2(3，4－二氢－6－甲基－4－苯基－2H－苯并吡喃－2－酮)活化后反应，经淬灭、酸化、有机溶剂提取，然后减压浓缩，加入结晶溶剂结晶，制得化合物3；B)化合物3被还原剂还原，经淬灭、分离纯化，制得化合物1托特罗定游离碱；C)化合物1托特罗定游离碱经L－(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特罗定酒石酸盐。本发明步骤短、成本低、收率高，易于操作，后处理简单；且制得的产品质量稳定，便于工业化生产。

Description

托特罗定及其酒石酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物托特罗定[(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸盐的制备方法。
背景技术
托特罗定(tolterodine，1)是化合物(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的通用名称，其结构式为：
Figure A200810208229D00041
托特罗定(tolterodine，1)
托特罗定(tolterodine)是美国法玛西亚(Pharmacia)公司开发的对膀胱具有高度选择性的竞争性M(毒覃碱)受体拮抗剂，能竞争性地与M受体结合，从而阻断神经递质乙酰胆碱与M受体的结合，可有效抑制逼尿肌的收缩，从而缓解尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状，其代谢产物对M受体的选择性更强。由于其良好的疗效和较小的毒副作用而受到广泛应用。
例如，美国专利US5382600公开了一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，以反式肉桂酸为起始原料，与对甲酚环合得到3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，后经碘甲烷甲基化开环，氢化铝锂对酯基还原，羟基对甲苯磺酰化，二异丙胺取代，三溴化硼脱甲基保护等6步反应得到消旋托特罗定，最后用L-(+)酒石酸拆分得托特罗定酒石酸盐。
专利WO9829402公开了一种与上述美国专利使用相同起始原料的制备方法，该法也是先制得3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，后用二异丁基氢化铝还原得6-甲基-4-苯基色满-2-醇，再在Pt/C存在下与二异丙胺还原胺化等4步反应得消旋托特罗定游离碱，经L-(+)酒石酸拆分得目标产物。
专利WO2008020332公开了一种以3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮为原料的合成方法，其用NaBH4还原可得2-(3-羟基-1-苯丙基)-4-甲基苯酚，再经甲磺酰化，二异丙胺取代等四步反应制得消旋托特罗定，经拆分得目标产物。
上述几种方法反应条件都很苛刻，且反应危险性高、操作难度大，使托特罗定难以实现大规模的工业化生产。
专利EP1693361公开了一种以3-溴-N，N-二异丙基-3-苯基丙酰胺为原料的合成方法，3-溴-N，N-二异丙基-3-苯基丙酰胺在碱性条件下与对甲酚醚化得N，N-二异丙基-3-苯基-3-(4-甲基苯氧基)丙酰胺，经重排，还原三步反应得消旋托特罗定，拆分得目标产物。此路线不足之处是原料不易得，3-溴-N，N-二异丙基-3-苯基丙酰胺的合成就要4步，且总收率较低。
专利WO2007138440公开了一种以肉桂醛为原料的的合成方法，肉桂醛在N-甲基哌嗪作用下与对甲酚反应得6-甲基-4-苯基色满-2-醇，经还原胺化，拆分得托特罗定酒石酸盐。此合成方法虽然步骤简短，但拆分所得的托特罗定酒石酸盐的光学纯度仅有91％。
专利WO2007147547公开了一种以肉桂氯为原料的合成方法，其先与二异丙胺取代得N，N-二异丙基苯丙烯胺，再与对甲酚用甲磺酸催化得消旋托特罗定，拆分得目标化合物。此方法中所用的原料肉桂氯价格较高，增加了生产成本，且胺取代的步骤在其反应条件下易生成醚化副产物，应用受到限制。
发明内容
本发明所要解决的技术方案是提供一种化合物托特罗定[(R)-N，N-二异丙基-3-(2羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸盐的制备方法，该方法步骤短，成本低、收率高，易于操作；且产品质量稳定，便于工业化生产。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案来实现：
一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：
A).将二异丙胺与化合物2活化后反应，经淬灭、酸化、有机溶剂提取，
然后减压浓缩，加入结晶溶剂，制得化合物3：
Figure A200810208229D00061
B).化合物3被还原剂还原，经淬灭反应，萃取，制得化合物1托特罗定游离碱：
Figure A200810208229D00062
C).化合物1托特罗定游离碱经L-(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特罗定酒石酸盐。
Figure A200810208229D00063
所述步骤A)中的活化采用碱性金属试剂LiAlH4、丁基锂或格式试剂中的一种来活化二异丙胺；淬灭剂为水、NH4Cl水溶液、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种；酸化过程采用盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种。
所述步骤A)中的活化采用Lewis酸AlCl3、ZnCl2、BF3、TiCl4、Ti(O-i-Pr)4或SnCl4中的一种和它们的组合来活化化合物2及二异丙胺。
所述步骤B)中的还原剂为金属氰化物、硼的氰化物中的一种或所述氰化物与路易斯酸的组合；淬灭剂为水；萃取的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
所述步骤B)中的还原剂为LiAlH4、红铝、DIBAL-H、BH3及其络合物BH3·(CH3)2S、BH3·(CH2)4O中的一种。
所述步骤B)中的还原剂为NaBH4、KBH4及其与硫酸、路易斯酸AlCl3、ZnCl2、三氟化硼乙醚、I2中的一种的组合。
本发明的化合物2(3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮)，参照文献【Journal of the South African Chemical Institute，1949，(2)，165-71】制备而成。
本发明的制备方法，步骤短、成本低、收率高，易于操作，后处理简单；且产品质量稳定，便于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示，进一步阐述本发明。
(一)、化合物3【N，N-二异丙基-3-苯基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)丙胺】的合成：
实施例1
在N2保护下，于100ml三口瓶中将Mg屑(1.0g，0.042mol)加热至65℃，半小时后，加入四氢呋喃30ml，将溴乙烷(4.6g，0.042mol)用10ml四氢呋喃稀释(2滴溴乙烷引发反应)，缓慢滴入反应瓶，保持回流温度(65℃)。待Mg屑完全消失后加入二异丙胺(6.4g，0.063mol)，回流1小时，加入化合物2的四氢呋喃溶液(5g，0.021mol溶于10ml四氢呋喃)，保持温度(65℃)回流过夜。待反应完全后，加入10ml水淬灭反应，并用HCl调节pH值＝3，加入50ml乙酸乙酯分液，有机相水洗(30ml*3)，干燥。减压蒸除溶剂，残余物加入10体积甲醇结晶。得固体产品。
MS(ESI，m/z)：[M+]+340.3。
1H-NMR(400mHz，CDCl3)：δ 7.31(m，5H)；6.84(s，2H，)；6.63(s，1H，J＝7.6Hz)；4.99(t，1H)；4.05(m，1H)；3.45(s，1H)；3.11(d，2H)；2.11(s，3H)；1.07-1.37(m，12H)。
实施例2
在N2保护下，于50ml三口瓶中将二异丙胺(0.85g，0.0084mol)溶于10ml四氢呋喃，冷却至-80℃，加入丁基锂(3.36ml，0.0084mol)，保持温度小于-60℃搅拌30分钟，制得LDA溶液。将化合物2(1g，0.0042mol)溶于10ml四氢呋喃，并加入制好的LDA溶液，3小时后反应完全。加入5ml NH4Cl淬灭反应，并用HCl调节pH值＝3，加入10ml乙酸乙酯分液，有机相水洗(10ml*3)，干燥，减压蒸除溶剂，残余物经甲醇结晶得产品。
实施例3
常温下于50ml三口瓶中将AlCl3(1.7g，0.013mol)溶于10ml二氯甲烷，降至0℃。并将二异丙胺(2.8g，0.028mol)溶于10ml二氯甲烷加入AlCl3的二氯甲烷溶液中，控制温度小于20℃。自然升至室温。将化合物2(2g，0.0084mol)溶于10ml二氯甲烷加入反应瓶。反应完全后加入50ml水淬灭，过滤，分液，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经甲醇结晶得产品。
(二)、化合物1托特罗定游离碱的合成：
实施例4
在N2保护下将LiAlH4加入20ml四氢呋喃，并将化合物3(0.8g，0.0024mol)溶于10ml四氢呋喃加入反应瓶，加热至回流(65℃)，过夜。反应完全后，反应由10ml乙酸乙酯和2ml水淬灭反应，过滤，有机相水洗(10ml*3)，干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
1H-NMR(400mHz，CDCl3)：δ 7.38(m，5H)；6.89(m，2H)；6.65(s，1H，J＝7.6Hz)；4.57(dd，1H)；3.28(m，2H)；2.78(m，1H)；3.42(m，2H)；2.16(s，3H)；2.10(m，1H)1.18(dd，12H)。
实施例5
在N2保护下将NaBH4(0.033g，0.0009mol)加入5ml四氢呋喃，并将化合物3(0.1g，0.0003mol)加入反应瓶，搅拌，冷却至0℃，加入H2SO4(0.044g，0.00045mol)，半小时后加热至回流(65℃)，过夜。反应完全后，用5ml水淬灭反应，加入5ml乙酸乙酯，分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用2mol/L HCl调节PH为1，加热至70℃，2小时后降至室温，用20％NaOH调节pH值为12，分液，有机相水洗(5ml*3)，干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
实施例6
在N2保护下将NaBH4(0.033g，0.0009mol)加入5ml四氢呋喃，并将化合物3(0.1g，0.0003mol)加入反应瓶，搅拌，冷却至0℃，加入AlCl3的四氢呋喃溶液(0.048g，0.00036mol，溶于5ml四氢呋喃)，半小时后加热至回流(65℃)。反应完全后，用5ml水淬灭反应并用HCl调节pH值为3，加入5ml乙酸乙酯，分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用HCl调节pH＝1，加热至70℃，2小时后降至室温，用20％ NaOH调节pH值＝12，分液，有机相水洗(5ml*3)，干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
实施例7
将化合物3(0.1g，0.0003mol)溶于5ml四氢呋喃冷却至0℃，取3ml硼烷二甲硫醚络合物(0.003mol)溶于5ml四氢呋喃加入反应瓶，控制温度小于5℃。反应完全后，用5ml水淬灭反应并用HCl调节pH值＝3，加入5ml乙酸乙酯，分液，水相用5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用HCl调节pH＝1，加热至70℃，2小时后降至室温，用20％ NaOH调节pH值＝12，分液，有机相水洗(5ml*3)，干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
实施例8
于三口瓶中加入5ml甲苯，通N2半小时后加入1g(0.003mol)红铝溶液，冷却至0℃，将化合物3(0.1g，0.0003mol)溶于5ml甲苯加入反应瓶，滴加完毕后升温至回流反应10小时。反应物降至室温并缓慢加入的NaOH调节pH值＝12，加入10ml二氯甲烷，搅拌半小时，过滤，用10ml水洗涤3次，干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
(三)、化合物4托特罗定L-酒石酸盐的合成：
实施例9
将托特罗定游离碱1(13g，0.04mol)溶于80ml丙酮，加热至回流(58℃)，并将L-(+)酒石酸(6.64g，0.44mol)溶于回流的40ml甲醇，将其在回流状态下加入托特罗定的丙酮溶液，保持回流1小时。降温至0℃并保温1小时。过滤，得白色固体产品。旋光值[α]D 23＝28.5℃，文献值[α]D 25＝27.4℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A).将二异丙胺与化合物2活化后反应，经淬灭、酸化、有机溶剂提取，然后减压浓缩，加入结晶溶剂，制得化合物3：
Figure A200810208229C00021
B).化合物3被还原剂还原，经淬灭反应，萃取，制得化合物1托特罗定游离碱：
Figure A200810208229C00022
C).化合物1托特罗定游离碱经L-(+)酒石酸拆分，制得化合物4托特罗定酒石酸盐。
Figure A200810208229C00023
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤A)中的活化采用碱性金属试剂LiAlH4、丁基锂或格式试剂中的一种来活化二异丙胺；淬灭剂为水、NH4Cl水溶液、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种；酸化过程采用盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤A)中的活化采用Lewis酸AlCl3、ZnCl2、BF3、TiCl4、Ti(O-i-Pr)4或SnCl4中的一种和它们的组合来活化化合物2及二异丙胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B)中的还原剂为金属氰化物、硼的氰化物中的一种或所述氰化物与路易斯酸的组合；淬灭剂为水；萃取的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B)中的还原剂为LiAlH4、红铝、DIBAL-H、BH3及其络合物BH3·(CH3)2S、BH3·(CH2)4O中的一种。
6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B)中的还原剂为NaBH4、KBH4及其与硫酸、路易斯酸AlCl3、ZnCl2、三氟化硼乙醚、I2中的一种的组合。
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