CN101445462A - 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法,包括以下步骤:A)将二异丙胺与化合物2(3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮)活化后反应,经淬灭、酸化、有机溶剂提取,然后减压浓缩,加入结晶溶剂结晶,制得化合物3;B)化合物3被还原剂还原,经淬灭、分离纯化,制得化合物1托特罗定游离碱;C)化合物1托特罗定游离碱经L-(+)酒石酸拆分,制得化合物4托特罗定酒石酸盐。本发明步骤短、成本低、收率高,易于操作,后处理简单;且制得的产品质量稳定,便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物托特罗定[(R)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸盐的制备方法。
背景技术
托特罗定(tolterodine,1)是化合物(R)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的通用名称,其结构式为:
托特罗定(tolterodine,1)
托特罗定(tolterodine)是美国法玛西亚(Pharmacia)公司开发的对膀胱具有高度选择性的竞争性M(毒覃碱)受体拮抗剂,能竞争性地与M受体结合,从而阻断神经递质乙酰胆碱与M受体的结合,可有效抑制逼尿肌的收缩,从而缓解尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状,其代谢产物对M受体的选择性更强。由于其良好的疗效和较小的毒副作用而受到广泛应用。
例如,美国专利US5382600公开了一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法,以反式肉桂酸为起始原料,与对甲酚环合得到3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮,后经碘甲烷甲基化开环,氢化铝锂对酯基还原,羟基对甲苯磺酰化,二异丙胺取代,三溴化硼脱甲基保护等6步反应得到消旋托特罗定,最后用L-(+)酒石酸拆分得托特罗定酒石酸盐。
专利WO9829402公开了一种与上述美国专利使用相同起始原料的制备方法,该法也是先制得3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮,后用二异丁基氢化铝还原得6-甲基-4-苯基色满-2-醇,再在Pt/C存在下与二异丙胺还原胺化等4步反应得消旋托特罗定游离碱,经L-(+)酒石酸拆分得目标产物。
专利WO2008020332公开了一种以3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮为原料的合成方法,其用NaBH4还原可得2-(3-羟基-1-苯丙基)-4-甲基苯酚,再经甲磺酰化,二异丙胺取代等四步反应制得消旋托特罗定,经拆分得目标产物。
上述几种方法反应条件都很苛刻,且反应危险性高、操作难度大,使托特罗定难以实现大规模的工业化生产。
专利EP1693361公开了一种以3-溴-N,N-二异丙基-3-苯基丙酰胺为原料的合成方法,3-溴-N,N-二异丙基-3-苯基丙酰胺在碱性条件下与对甲酚醚化得N,N-二异丙基-3-苯基-3-(4-甲基苯氧基)丙酰胺,经重排,还原三步反应得消旋托特罗定,拆分得目标产物。此路线不足之处是原料不易得,3-溴-N,N-二异丙基-3-苯基丙酰胺的合成就要4步,且总收率较低。
专利WO2007138440公开了一种以肉桂醛为原料的的合成方法,肉桂醛在N-甲基哌嗪作用下与对甲酚反应得6-甲基-4-苯基色满-2-醇,经还原胺化,拆分得托特罗定酒石酸盐。此合成方法虽然步骤简短,但拆分所得的托特罗定酒石酸盐的光学纯度仅有91%。
专利WO2007147547公开了一种以肉桂氯为原料的合成方法,其先与二异丙胺取代得N,N-二异丙基苯丙烯胺,再与对甲酚用甲磺酸催化得消旋托特罗定,拆分得目标化合物。此方法中所用的原料肉桂氯价格较高,增加了生产成本,且胺取代的步骤在其反应条件下易生成醚化副产物,应用受到限制。
发明内容
本发明所要解决的技术方案是提供一种化合物托特罗定[(R)-N,N-二异丙基-3-(2羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其L-酒石酸盐的制备方法,该方法步骤短,成本低、收率高,易于操作;且产品质量稳定,便于工业化生产。
为了达到上述目的,本发明采用以下技术方案来实现:
一种托特罗定及其酒石酸盐的制备方法,包括以下步骤:
A).将二异丙胺与化合物2活化后反应,经淬灭、酸化、有机溶剂提取,
然后减压浓缩,加入结晶溶剂,制得化合物3:
B).化合物3被还原剂还原,经淬灭反应,萃取,制得化合物1托特罗定游离碱:
C).化合物1托特罗定游离碱经L-(+)酒石酸拆分,制得化合物4托特罗定酒石酸盐。
所述步骤A)中的活化采用碱性金属试剂LiAlH4、丁基锂或格式试剂中的一种来活化二异丙胺;淬灭剂为水、NH4Cl水溶液、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种;酸化过程采用盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种。
所述步骤A)中的活化采用Lewis酸AlCl3、ZnCl2、BF3、TiCl4、Ti(O-i-Pr)4或SnCl4中的一种和它们的组合来活化化合物2及二异丙胺。
所述步骤B)中的还原剂为金属氰化物、硼的氰化物中的一种或所述氰化物与路易斯酸的组合;淬灭剂为水;萃取的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
所述步骤B)中的还原剂为LiAlH4、红铝、DIBAL-H、BH3及其络合物BH3·(CH3)2S、BH3·(CH2)4O中的一种。
所述步骤B)中的还原剂为NaBH4、KBH4及其与硫酸、路易斯酸AlCl3、ZnCl2、三氟化硼乙醚、I2中的一种的组合。
本发明的化合物2(3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮),参照文献【Journal of the South African Chemical Institute,1949,(2),165-71】制备而成。
本发明的制备方法,步骤短、成本低、收率高,易于操作,后处理简单;且产品质量稳定,便于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体图示,进一步阐述本发明。
(一)、化合物3【N,N-二异丙基-3-苯基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)丙胺】的合成:
实施例1
在N2保护下,于100ml三口瓶中将Mg屑(1.0g,0.042mol)加热至65℃,半小时后,加入四氢呋喃30ml,将溴乙烷(4.6g,0.042mol)用10ml四氢呋喃稀释(2滴溴乙烷引发反应),缓慢滴入反应瓶,保持回流温度(65℃)。待Mg屑完全消失后加入二异丙胺(6.4g,0.063mol),回流1小时,加入化合物2的四氢呋喃溶液(5g,0.021mol溶于10ml四氢呋喃),保持温度(65℃)回流过夜。待反应完全后,加入10ml水淬灭反应,并用HCl调节pH值=3,加入50ml乙酸乙酯分液,有机相水洗(30ml*3),干燥。减压蒸除溶剂,残余物加入10体积甲醇结晶。得固体产品。
MS(ESI,m/z):[M+]+340.3。
1H-NMR(400mHz,CDCl3):δ 7.31(m,5H);6.84(s,2H,);6.63(s,1H,J=7.6Hz);4.99(t,1H);4.05(m,1H);3.45(s,1H);3.11(d,2H);2.11(s,3H);1.07-1.37(m,12H)。
实施例2
在N2保护下,于50ml三口瓶中将二异丙胺(0.85g,0.0084mol)溶于10ml四氢呋喃,冷却至-80℃,加入丁基锂(3.36ml,0.0084mol),保持温度小于-60℃搅拌30分钟,制得LDA溶液。将化合物2(1g,0.0042mol)溶于10ml四氢呋喃,并加入制好的LDA溶液,3小时后反应完全。加入5ml NH4Cl淬灭反应,并用HCl调节pH值=3,加入10ml乙酸乙酯分液,有机相水洗(10ml*3),干燥,减压蒸除溶剂,残余物经甲醇结晶得产品。
实施例3
常温下于50ml三口瓶中将AlCl3(1.7g,0.013mol)溶于10ml二氯甲烷,降至0℃。并将二异丙胺(2.8g,0.028mol)溶于10ml二氯甲烷加入AlCl3的二氯甲烷溶液中,控制温度小于20℃。自然升至室温。将化合物2(2g,0.0084mol)溶于10ml二氯甲烷加入反应瓶。反应完全后加入50ml水淬灭,过滤,分液,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,残余物经甲醇结晶得产品。
(二)、化合物1托特罗定游离碱的合成:
实施例4
在N2保护下将LiAlH4加入20ml四氢呋喃,并将化合物3(0.8g,0.0024mol)溶于10ml四氢呋喃加入反应瓶,加热至回流(65℃),过夜。反应完全后,反应由10ml乙酸乙酯和2ml水淬灭反应,过滤,有机相水洗(10ml*3),干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
1H-NMR(400mHz,CDCl3):δ 7.38(m,5H);6.89(m,2H);6.65(s,1H,J=7.6Hz);4.57(dd,1H);3.28(m,2H);2.78(m,1H);3.42(m,2H);2.16(s,3H);2.10(m,1H)1.18(dd,12H)。
实施例5
在N2保护下将NaBH4(0.033g,0.0009mol)加入5ml四氢呋喃,并将化合物3(0.1g,0.0003mol)加入反应瓶,搅拌,冷却至0℃,加入H2SO4(0.044g,0.00045mol),半小时后加热至回流(65℃),过夜。反应完全后,用5ml水淬灭反应,加入5ml乙酸乙酯,分液,水相用5ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,并用2mol/L HCl调节PH为1,加热至70℃,2小时后降至室温,用20%NaOH调节pH值为12,分液,有机相水洗(5ml*3),干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
实施例6
在N2保护下将NaBH4(0.033g,0.0009mol)加入5ml四氢呋喃,并将化合物3(0.1g,0.0003mol)加入反应瓶,搅拌,冷却至0℃,加入AlCl3的四氢呋喃溶液(0.048g,0.00036mol,溶于5ml四氢呋喃),半小时后加热至回流(65℃)。反应完全后,用5ml水淬灭反应并用HCl调节pH值为3,加入5ml乙酸乙酯,分液,水相用5ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,并用HCl调节pH=1,加热至70℃,2小时后降至室温,用20% NaOH调节pH值=12,分液,有机相水洗(5ml*3),干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
实施例7
将化合物3(0.1g,0.0003mol)溶于5ml四氢呋喃冷却至0℃,取3ml硼烷二甲硫醚络合物(0.003mol)溶于5ml四氢呋喃加入反应瓶,控制温度小于5℃。反应完全后,用5ml水淬灭反应并用HCl调节pH值=3,加入5ml乙酸乙酯,分液,水相用5ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,并用HCl调节pH=1,加热至70℃,2小时后降至室温,用20% NaOH调节pH值=12,分液,有机相水洗(5ml*3),干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
实施例8
于三口瓶中加入5ml甲苯,通N2半小时后加入1g(0.003mol)红铝溶液,冷却至0℃,将化合物3(0.1g,0.0003mol)溶于5ml甲苯加入反应瓶,滴加完毕后升温至回流反应10小时。反应物降至室温并缓慢加入的NaOH调节pH值=12,加入10ml二氯甲烷,搅拌半小时,过滤,用10ml水洗涤3次,干燥。减压蒸除溶剂得黄色油状产品。
(三)、化合物4托特罗定L-酒石酸盐的合成:
实施例9
将托特罗定游离碱1(13g,0.04mol)溶于80ml丙酮,加热至回流(58℃),并将L-(+)酒石酸(6.64g,0.44mol)溶于回流的40ml甲醇,将其在回流状态下加入托特罗定的丙酮溶液,保持回流1小时。降温至0℃并保温1小时。过滤,得白色固体产品。旋光值[α]D 23=28.5℃,文献值[α]D 25=27.4℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤A)中的活化采用碱性金属试剂LiAlH4、丁基锂或格式试剂中的一种来活化二异丙胺;淬灭剂为水、NH4Cl水溶液、盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种;酸化过程采用盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤A)中的活化采用Lewis酸AlCl3、ZnCl2、BF3、TiCl4、Ti(O-i-Pr)4或SnCl4中的一种和它们的组合来活化化合物2及二异丙胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤B)中的还原剂为金属氰化物、硼的氰化物中的一种或所述氰化物与路易斯酸的组合;淬灭剂为水;萃取的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤B)中的还原剂为LiAlH4、红铝、DIBAL-H、BH3及其络合物BH3·(CH3)2S、BH3·(CH2)4O中的一种。
6.根据权利要求1或4所述的制备方法,其特征在于:所述步骤B)中的还原剂为NaBH4、KBH4及其与硫酸、路易斯酸AlCl3、ZnCl2、三氟化硼乙醚、I2中的一种的组合。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant |