CN103664677A - 一种(r,r)-福莫特罗酒石酸盐的不对称合成方法 - Google Patents

一种(r,r)-福莫特罗酒石酸盐的不对称合成方法 Download PDF

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黎星术
黄玲
卢传君
罗宗化
刘宝
梁烽焱
张�浩
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Abstract

本发明以(S，S)-CsDPEN与过渡金属络合物为催化剂，以α-溴代酮为原料进行不对称氢转移反应得到手性醇中间体，然后经过硝基还原，甲酰化，环化等反应步骤，得到关键中间体FM 1。接着以Pt/C为催化剂，α-甲基苯乙胺为手性助剂合成中间体FM 2-3，经酒石酸成盐，游离，脱α-甲基苯乙基以及与苯甲醛反应后制备手性胺中间体FM 2。两个关键中间体反应偶联后，去除保护基得到(R，R)福莫特罗FM4。FM4与酒石酸成盐制备得到目标产物(R，R)-福莫特罗酒石酸盐FM 5。本发明用不对称氢转移和手性助剂的方法合成(R，R)-福莫特罗，取得了较高的产率和很好的ee值，与化学拆分方法合成手性福莫特罗相比，有总产率较高，反应条件温和，成本低廉等优点，有利于工业生产。

Description

一种(R,R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称合成方法
技术领域
(R，R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称氢转移合成方法，涉及合成光学纯β2-肾上腺受体激动剂福莫特罗的新方法，属于手性β2-肾上腺受体激动剂合成技术领域。 
背景技术
本发明涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物-(R，R)福莫特罗的合成。结构如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00000980575500011
福莫特罗(Formoterol)，化学名称为3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇，是一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂，其药理活性高、起效迅速，作用时间长，并有明显的抗炎作用，用于治疗慢性支气管哮喘，与糖皮质激素合用，用于重度哮喘的治疗。福莫特罗分子有两个手性中心，存在(R，R)、(S，S)、(S，R)或(R，S)四种异构体形式。药理研究表明，4种构型药效顺序为(R，R)＞＞(S，R)＝(R，S)＞(S，S)，其中(R，R)-福莫特罗(结构式1)药理活性是(S，S)构型的1000倍，并显示出较少的毒性。(Dean A.Handleyet al.Pulm Pharmacol Ther.2002，15，135-145) 
目前文献报道的福莫特罗的合成方法主要有以下几种： 
1.手性醇中间体的合成方法：(1)非对映异构体拆分的方法，代表性的文献有：AngelGuerrero et al.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717(用醋酸乙烯酯进行动力学拆分)；(2)利用手性氨基醇与硼烷生成手性噁唑硼烷为催化剂，不对称还原α-溴代酮得到手性醇中间体，代表文献有：Robert Hett et al.Org.Process Res.Dev.1998，2，96-99.这两种合成方法中，非对映异构体拆分过程操作复杂，同时产生了50％的无效对映异构体，原料利用率低，增加了生产的成本。第二种合成方法所用的手性噁唑硼烷催化剂价格昂贵，合成复杂，用量也较大(10％mol)，硼烷毒性大、易挥发、反应条件苛刻，难以实现工业化。 
2.手性胺中间体的合成方法：(1)非对映异构体拆分的方法，代表性的文献有：AngelGuerrero et al.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717(用假丝酵母菌脂肪酶B催化乙酸乙酯进行动力学拆分)；(2)手性助剂合成方法：代表文献为：Trofast J et al，Chirality 1991，3，443-450.(用(R)或(S)-α-甲基苯乙胺为手性助剂，二氧化铂为催化剂)。方法(1)中提到的用L-扁桃酸拆分法，产率非常低(13％)，造成了大量原料的浪费。用酶催化的拆分操作较为复杂，后处理困难，操作不易控制，而且酶催化成本较高，不适用于大规模生产。本发明在第二种方法基础上做了进一步改进，用Pt/C为催化剂，常压下氢化以非常高的产率制备得到手性胺 中间体。 
3.欧洲专利(WO_1995/018094)介绍了先合成福莫特罗外消旋体，然后用手性柱进行拆分得到单一构型的福莫特罗。这种方法最后生成了一半无效的对映异构体(S，S构型)，造成大量原料的浪费，不符合原子经济性。 
发明内容
本发明公开一种合成(R，R)-福莫特罗酒石酸盐的新方法，用本法制备得到的(R，R)-福莫特罗酒石酸盐光学纯度符合药品标准。本法具有工艺路线简单、成本低廉、绿色环保等优点，适合工业化生产。 
为了达到上述目的，本发明以(S，S)-CsDPEN与过渡金属的络合物为催化剂，以α-溴代酮为原料进行不对称氢转移反应得到手性醇中间体，然后经过硝基还原，甲酰化，环化等反应步骤，得到关键中间体FM 1。接着以Pt/C为催化剂，α-甲基苯乙胺为手性助剂合成中间体FM 2-3，经酒石酸成盐，游离，脱α-甲基苯乙基以及与苯甲醛反应后制备手性胺中间体FM 2。两个关键中间体反应偶联后，去除保护基得到(R，R)福莫特罗FM4。FM4与酒石酸成盐制备得到目标产物(R，R)-福莫特罗酒石酸盐FM 5。合成路线如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00000980575500021
Figure DEST_PATH_GSB00000980575500031
本发明所采用的技术方案是：首先，以4-羟基-3硝基苯乙酮(FM 1-1)为原料，用苄基保护羟基后溴化得到1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM 1-3)。接着，以(S，S)-Ru-CsDPEN(L-3)为催化剂，进行α-溴代酮的不对称氢转移反应，得到高对映选择性的手性醇中间体，即：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM 1-4)。然后经过硝基还原，甲 酰化，环化等步骤，得到关键中间体FM1。另外，以对甲氧基苯基丙酮为始原料，(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂，在Pt/C催化下氢化还原胺化得手性胺中间体(R，R)-N-(1-苯基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(FM 2-3)，然后经酒石酸拆分，碱化游离，钯碳氢化后得中间体FM2-4。FM2-4与苯甲醛偶联还原后制备得到高手性纯度的关键中间体FM2。手性醇中间体(FM1)和手性胺中间体(FM2)反应偶联后，去除保护基，与酒石酸成盐，得到目标产物(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM5)。 
具体工艺如下： 
第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(FM1-2)的制备 
以4-羟基-3-硝基苯乙酮(FM1-1)为原料，与苄基氯、碳酸钾、碘化钾在丙酮中回流反应12-72h，制备得到苄基保护产物FM1-2； 
第二步：1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM1-3)的制备 
将第一步制得的化合物FM1-2与液溴按1∶0.5-1.5摩尔比投料，0-40℃反应12-48h，得α-溴代酮产物粗品，重结晶后得FM1-3；其中反应溶剂可选冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF；重结晶溶剂可选乙醇、甲醇、乙酸乙酯； 
第三步：(S，S)-CsDPEN(L-3)的制备 
D-樟脑-10-磺酸(L-1)在氮气保护下与二氯亚砜加热回流反应12-24h得中间体L-2；L-2与(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺在二氯甲烷反应6～8h制备得L-3粗品；甲醇重结晶2～3次得白色絮状固体L-3； 
第四步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4)的制备 
氮气保护下，(S，S)-CsDPEN(L-3)与过渡金属试剂在水溶液中搅拌反应1-6h制备得到手性催化剂，反应温度为20-40℃；反应完全后加入FM1-3的二氯甲烷溶液，搅拌反应4-24h，反应温度为20-60℃；反应完毕后用二氯甲烷萃取，浓缩后得粗产物，粗产物经柱层析后得到(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4)；其中过渡金属可选用Rh、Ru、Pd、Ir； 
第五步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(FM1-5)的制备 
将第三步制备的手性醇中间体FM1-4在Pt/C催化下氢化得(R)-1-(4-(苄氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲酰化得到FM1-5粗品，重结晶后制备得到光学纯度大于99％的FM1-5；其中氢化反应的氢气压力为1-5MPa，反应时间12-24h，温度30-60℃，反应加入二甲硫醚，用量为0.5％mol；甲酰化试剂可选甲酸/醋酸酐体系、甲酸/吡啶体系；重结晶溶剂可选用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯； 
第六步：(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1的制备 
(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇FM1-5与碳酸钾在甲醇-四氢呋喃混合溶剂 中室温反应2h，萃取、干燥后得到中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1； 
第七步：(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(FM2)的制备 
以对甲氧基苯基丙酮(FM2-1)为原料，(R)-α-甲基苯乙胺(FM2-1)为手性助剂，在5％Pt/C催化下氢化得到手性胺中间体(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺FM2-3，其中反应温度为0-60℃，反应溶剂可选甲醇、乙醇、四氢呋喃，氢气压力为1-5MPa；FM2-3在乙醇-水溶液中与(L)-(+)-酒石酸回流反应1-4h，冷却、抽滤得微红色的针状晶体，重结晶得FM2-3的酒石酸盐，重结晶溶剂为乙醇/水＝1∶0.1-10；FM2-3的酒石酸盐在乙醇溶液中与氢氧化钠室温搅拌2h，脱溶，加入水和二氯甲烷萃取，有机相脱溶后得淡黄色油状液体FM2-3；将FM2-3溶于甲醇溶液中，10％Pd/C催化氢化得无色透明液体；将无色透明液体溶于甲醇，再加入10％Pt/C和苯甲醛，室温氢化，搅拌反应1-4h，抽滤，得无色透明液体(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺FM2； 
第八步：(R，R)-N-苄基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺(FM3)的制备 
将第六步和第七步制备的FM1和FM2在无溶剂条件下120℃反应6-24h，得到FM3粗产物，柱层析后得(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)异丙基)-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺FM3； 
第九步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)的制备 
将第八步制备的(R，R)-N-苄基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺FM3在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)，即光学纯的福莫特罗；其中催化剂Pd/C用量为10％底物量，反应溶剂可选甲醇、乙醇，温度15-40℃，反应时间4-24h； 
第十步：(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM)盐制备 
将第九步制备的FM4加入甲苯/异丙醇混合溶液中，搅拌至完全溶解，加入酒石酸水溶液，搅拌2-6h，抽滤，洗涤，干燥，得FM5粗品；其中甲苯：异丙醇体积比为10∶1-1∶10；反应温度20-60℃；将FM5粗品溶于40-55℃的异丙醇中，搅拌反应1-2h，将温度缓慢降至25℃，搅拌1h，抽滤，洗涤，干燥，得(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM 5)。 
本发明的优点和创新点如下： 
1本发明以手性配体CsDPEN与过渡金属形成催化剂，催化α-溴代酮的不对称氢转移反应，以高对映选择性、高产率合成了福莫特罗的关键手性醇中间体。本发明所用催化剂可在水相体系催化不对称氢转移反应，符合绿色化学的理念。 
2本发明选用廉价的(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂，在5％Pt/C催化下常压氢化得到中间体FM 2-3，获得很好的产率和非对映选择性。然后经酒石酸拆分，碱化游离，钯碳氢化，与苯甲醛偶联，还原后制备得到关键中间体FM2，获得很好的产率和非对映选择性。本发明所用催化剂5％Pt/C用量低，大大降低了原料成本。 
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制： 
实施例1 
第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(FM1-2)的制备 
在2L的反应瓶中加入碳酸钾103.5g(0.75mol)，水600ml，搅拌至完全溶解。然后加入4-硝基-3-羟基苯基乙酮(FM1-1)90.5g(0.5mol)，搅拌0.5h，加入丙酮600ml，搅拌0.5h，加入碘化钾16.6g(0.01mol)和氯化苄88.2g(0.7mol)，加热回流，保持回流反应16h，TLC跟踪确认反应终点。反应毕，将反应体系冷却至室温，抽滤，滤饼用水(1000ml×3)洗涤，干燥。得淡黄色固体粉末FM1-2 138.0g(97.8％)，mp135～138℃。 
第二步：1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM1-3)的制备 
在2L的反应瓶中加入FM1-2 54.26g(0.40mol)和冰醋酸560ml，室温搅拌，缓慢滴加溴素35.2g(0.22mol)溶于冰醋酸240ml的溶液。滴加完毕后，反应过夜。在反应体系中加入水800ml，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水(500ml×3)洗涤，干燥，得FM1-3粗品，乙醇重结晶，抽滤，干燥，得淡黄色固体FM1-3 52.4g，收率75.0％，mp135～137℃。 
第三步：(S，S)-CsDPEN(L-3)的制备 
在25ml的反应瓶中加入D-樟脑-10-磺酸(L-1)2.32g(0.01mol)，氮气保护下加入二氯亚砜5.95g(0.05mol)，无气泡产生后，氮气保护，加热至回流，反应20h。减压除去多余的二氯亚砜，既得L-2。 
在100ml的反应瓶中加入(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺2.12g(0.01mol)和二氯甲烷40ml，搅拌至完全溶解。氮气保护，0℃下缓慢滴加L-2溶于干燥的二氯甲烷10ml的溶液，反应6～8h，脱溶的白色略带黄的固体L-3粗品。甲醇重结晶2～3次得白色絮状固体2.5g(0.0059mol)。收率58.7％，
Figure DEST_PATH_GSB00000980575500061
第四步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4)的制备 
在1000ml的反应瓶中加入手性配体(S，S)-CsDPEN 0.512g(0.0012mol)和金属试剂三(三苯基膦)羰基氢化铑(I)0.0006mol，加入水80ml，氮气保护，30℃搅拌3h后迅速加入FM1-3 42g (0.12mol)溶于二氯甲烷500ml和甲酸钠40.8g(0.6mol)溶于水40ml的溶液，室温搅拌14h。反应完毕后，向反应体系中加入水100ml，分液，水相用二氯甲烷(400ml×2)萃取，合并有机相，浓缩，得棕黑色油状液体，硅胶柱色谱纯化，得淡黄色固体粉末FM1-4 37.20，收率88％，mp69～70℃，光学纯度89.0％ee。 
第五步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(FM1-5)的制备 
在300ml的高压反应釜套管中加入FM1-4 15g(0.0426mol)和四氢呋喃100ml，搅拌至完全溶解，加入10％Pt/C 1.5g和二甲硫醚的四氢呋喃溶液(0.5％mol)4.5ml。40℃，1.5MPa压力通氢气搅拌18h，TLC跟踪确认反应终点，反应毕，抽滤。 
在100ml的反应瓶中加入醋酸酐13.77g(0.1278mol)，在冰浴搅拌下滴加甲酸12.42g(0.2556mol)，恢复到室温，再转移到50℃搅拌2h。即制得甲乙酐。将现制备的甲乙酐在冰浴搅拌下滴加到上述滤液中，0.5h内加完，室温搅拌3h，反应毕，脱溶得到FM1-5粗品14.9g，产率99.8％，将粗品用氯仿重结晶即得到光学纯度大于99％的FM1-5 11.1g，mp130～131℃。 
第六步：(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1的制备 
在250ml反应瓶中加入FM1-5 10.50g(0.03mol)，甲醇70ml和四氢呋喃70ml，搅拌至完全溶解，冰浴条件下加入碳酸钾8.28g(0.06mol)，室温搅拌2h，反应毕，脱溶得到类白色固体粉末。加入水100ml和乙酸乙酯100ml，分液，水相用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液溶液洗，无水硫酸镁干燥，有机相减压蒸除乙酸乙酯后得(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1 8.00g(0.03mol)直接用于下一步反应FM3的制备。 
第七步：R-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(FM2)的制备 
于250mL圆底烧瓶中加入对甲氧基苯基丙酮(16.42g)，R-α-苯乙胺(12.12g)以及甲醇150mL，5％Pt/C(1.5g)，置换氢气后，在常压下氢气还原24小时。过滤，减压脱溶后得淡黄色粗品。加入乙醇溶解，搅拌下滴加酒石酸水溶液，回流30分钟，自然冷却，析出大量晶体，过滤得29.0g无色晶体状固体，产率为70％。经碱化后，得游离碱。于高压釜玻璃套管中加入游离碱(9.7g)，10％Pd/C(0.97g)以及甲醇(20mL)，保持氢气压力为500psi，室温反应24小时。过滤，得无色透明液体。加入苯甲醛(4.02g)及5％Pt/C(0.6g)，在常压下氢气还原24小时。过滤、减压脱溶，得8.73g无色透明油状液体，产率为95.0％。光学纯度为99.5％ee。 
第八步：(R，R)-N-苄基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺(FM3)的制备 
于圆底烧瓶中加入中间体FM1(2.65g)以及中间体FM2(2.34g)，120℃反应15小时 后停止反应。粗品经柱层析纯化后，得纯品3.2g。产率为67％。 
第九步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)的制备 
于高压釜玻璃套管中加入2.35g中间体FM3、10％Pd/C(0.235g)以及甲醇20mL，保持H2压力为500psi，于室温反应12小时。过滤，减压脱溶，得1.46g(R，R)-福莫特罗游离碱。 
第十步：(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM5)盐制备 
将第九步制备的FM4加入甲苯/异丙醇＝1∶410.0ml，搅拌至完全溶解，加入酒石酸0.71g(0.0048mol)溶于水4ml的溶液。室温25℃搅拌2h，抽滤，洗涤，干燥，得FM 5粗产品2.49g；将FM粗产品加入到45℃的异丙醇20ml中，搅拌1h，缓慢降至25℃，搅拌1h，抽滤，洗涤，干燥，得白色固体粉末1.96g，产率78.7％。mp192～193℃。
Figure DEST_PATH_GSB00000980575500081
(c＝1g/ml，甲醇) 

Claims (4)

1.(R，R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称氢转移合成方法，其特征在于： 
第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(FM1-2)的制备 
以4-羟基-3-硝基苯乙酮(FM1-1)为原料，与苄基氯、碳酸钾、碘化钾在丙酮中回流反应12-72h，制备得到苄基保护产物FM1-2； 
第二步：1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM1-3)的制备 
将第一步制得的化合物FM1-2与液溴按1∶0.5-1.5摩尔比投料，0-40℃反应12-48h，得α-溴代酮产物粗品，重结晶后得FM1-3；其中反应溶剂可选冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF；重结晶溶剂可选乙醇、甲醇、乙酸乙酯； 
第三步：(S，S)-CsDPEN(L-3)的制备 
D-樟脑-10-磺酸(L-1)在氮气保护下与二氯亚砜加热回流反应12-24h得中间体L-2；L-2与(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺在二氯甲烷反应6～8h制备得L-3粗品；甲醇重结晶2～3次得白色絮状固体L-3； 
第四步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4)的制备 
氮气保护下，(S，S)-CsDPEN(L-3)与过渡金属试剂在水溶液中搅拌反应1-6h制备得到手性催化剂，反应温度为20-40℃；反应完全后加入FM1-3的二氯甲烷溶液，搅拌反应4-24h，反应温度为20-60℃；反应完毕后用二氯甲烷萃取，浓缩后得粗产物，粗产物经柱层析后得到(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4)；其中过渡金属可选用Rh、Ru、Pd、Ir； 
第五步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(FM1-5)的制备 
将第三步制备的手性醇中间体FM1-4在Pt/C催化下氢化得(R)-1-(4-(苄氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲酰化得到FM1-5粗品，重结晶后制备得到光学纯度大于99％的FM1-5；其中氢化反应的氢气压力为1-5MPa，反应时间12-24h，温度30-60℃，反应加入二甲硫醚，用量为0.5％mol；甲酰化试剂可选甲酸/醋酸酐体系、甲酸/吡啶体系；重结晶溶剂可选用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯； 
第六步：(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1的制备 
(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇FM1-5与碳酸钾在甲醇-四氢呋喃混合溶剂中室温反应2h，萃取、干燥后得到中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1； 
第七步：(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(FM2)的制备 
以对甲氧基苯基丙酮(FM2-1)为原料，(R)-α-甲基苯乙胺(FM2-1)为手性助剂，在5％Pt/C催化下氢化得到手性胺中间体(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺FM2-3，其中反应温度为0-60℃，反应溶剂可选甲醇、乙醇、四氢呋喃，氢气压力为1-5MPa；FM2-3在乙醇-水溶液中与(L)-(+)-酒石酸回流反应1-4h，冷却、抽滤得微红色的针状晶体，重结晶得FM2-3 的酒石酸盐，重结晶溶剂为乙醇/水＝1∶0.1-10；FM2-3的酒石酸盐在乙醇溶液中与氢氧化钠室温搅拌2h，脱溶，加入水和二氯甲烷萃取，有机相脱溶后得淡黄色油状液体FM2-3；将FM2-3溶于甲醇溶液中，10％Pd/C催化氢化得无色透明液体；将无色透明液体溶于甲醇，再加入10％Pt/C和苯甲醛，室温氢化，搅拌反应1-4h，抽滤，得无色透明液体(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺FM2； 
第八步：(R，R)-N-苄基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺(FM3)的制备 
将第六步和第七步制备的FM1和FM2在无溶剂条件下120℃反应6-24h，得到FM3粗产物，柱层析后得(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)异丙基)-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺FM3； 
第九步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)的制备 
将第八步制备的(R，R)-N-苄基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺FM3在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)，即光学纯的福莫特罗；其中催化剂Pd/C用量为10％底物量，反应溶剂可选甲醇、乙醇，温度15-40℃，反应时间4-24h； 
第十步：(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM)盐制备 
将第九步制备的FM4加入甲苯/异丙醇混合溶液中，搅拌至完全溶解，加入酒石酸水溶液，搅拌2-6h，抽滤，洗涤，干燥，得FM5粗品；其中甲苯∶异丙醇体积比为10∶1-1∶10；反应温度20-60℃；将FM5粗品溶于40-55℃的异丙醇中，搅拌反应1-2h，将温度缓慢降至25℃，搅拌1h，抽滤，洗涤，干燥，得(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM5)。 
2.根据权利要求1所述的(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第二步的的1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM3)制备，重结晶溶剂优选乙醇、乙酸乙酯。 
3.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述第四步(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)制备，催化剂为(S，S)-CsDPEN(L-3)与过渡金属试剂形成的络合物，过渡金属优选Rh、Ru。 
4.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第五步的(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(FM1-5)的制备，重结晶溶剂优选氯仿、乙酸乙酯。 
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