CN101468954A - (r,r)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法 - Google Patents

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Abstract

(R，R)－福莫特罗的不对称氢转移合成方法，涉及合成光学纯β2－肾上腺受体激动剂福莫特罗的新方法。本发明以4－羟基－3硝基苯乙酮为原料，用苄基保护酚羟基后溴化得到α－溴代酮。接着，以(S，S)－Rh－PEG－BsDPEN为催化剂，甲酸及衍生物为氢源，通过不对称氢转移的方法合成手性醇中间体。(R)－α－甲基苯乙胺与对甲氧基苯基丙酮生成亚胺化合物，在Pt/C催化下氢化还原得到手性胺中间体。手性醇中间体和手性胺中间体反应偶联后，去除保护基得到(R，R)－福莫特罗。本发明用不对称氢转移和手性助剂的方法合成(R，R)－福莫特罗，取得了较高的产率和很好的ee值，与化学拆分方法合成手性福莫特罗相比，有总产率较高，反应条件温和，成本低廉等优点，有利于工业生产。

Description

(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法
技术领域
(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，涉及合成光学纯β2-肾上腺受体激动剂福莫特罗的新方法，属于手性β2-肾上腺受体激动剂合成技术领域。
背景技术
本发明涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物-(R，R)福莫特罗的合成。结构如下：
Figure A200710032795D00051
福莫特罗(Formoterol)，化学名称为3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇，是一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂，其药理活性高、起效迅速，作用时间长，并有明显的抗炎作用，用于治疗慢性支气管哮喘，与糖皮质激素合用，用于重度哮喘的治疗。福莫特罗分子有两个手性中心，存在(R，R)、(S，S)、(S，R)或(R，S)四种异构体形式。药理研究表明，4种构型药效顺序为(R，R)>>(S，R)＝(R，S)>(S，S)，其中(R，R)-福莫特罗(结构式1)药理活性是(S，S)构型的1000倍，并显示出较少的毒性。(Dean A.Handleyet al.Pulm Pharmacol Ther.2002，15，135-145)
目前文献报道的福莫特罗的合成方法主要有以下几种：
1.手性醇中间体的合成方法：(1)非对映异构体拆分的方法，代表性的文献有：AngelGuerrero et al.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717(用醋酸乙烯酯进行动力学拆分)；(2)利用手性氨基醇与硼烷生成手性噁唑硼烷为催化剂，不对称还原α-溴代酮得到手性醇中间体，代表文献有：Robert Hett et al.Org.Process Res.Dev.1998，2，96-99.这两种合成方法中，非对映异构体拆分过程操作复杂，同时产生了50％的无效对映异构体，原料利用率低，增加了生产的成本。第二种合成方法所用的手性噁唑硼烷催化剂价格昂贵，合成复杂，用量也较大(10％mol)，硼烷毒性大、易挥发、反应条件苛刻，难以实现工业化。本发明采用不对称氢转移的方法以高对映选择性、高产率合成手性醇中间体，避免了合成不必要的构型产物，而且本发明催化剂用量低，反应体系绿色环保，适合大规模生产。
2.手性胺中间体的合成方法：(1)非对映异构体拆分的方法，代表性的文献有：AngelGuerrero et al.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717(用假丝酵母菌脂肪酶B催化乙酸乙酯进行动力学拆分)；(2)手性助剂合成方法：代表文献为：Trofast J et al，Chirality1991，3，443-450.(用(R)或(S)-α-甲基苯乙胺为手性助剂，二氧化铂为催化剂)。方法(1)中提到的用L-扁桃酸拆分法，产率非常低(13％)，造成了大量原料的浪费。用酶催化的拆分操作较为复杂，后处理困难，操作不易控制，而且酶催化成本较高，不适用于大规模生产。本发明在第二种方法基础上做了进一步改进，用Pt/C为催化剂，常压下氢化以非常高的产率制备得到手性胺中间体。
3.欧洲专利(WO_1995/018094)介绍了先合成福莫特罗外消旋体，然后用手性柱进行拆分得到单一构型的福莫特罗。这种方法最后生成了一半无效的对映异构体(S，S构型)，造成大量原料的浪费，不符合原子经济性。
发明内容
本发明公开一种合成(R，R)-福莫特罗的新方法，用本法制备得到的(R，R)-福莫特罗光学纯度符合药品标准。本法具有工艺路线简单、成本低廉、绿色环保等优点，适合工业化生产。
为了达到上述目的，本发明以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，以α-溴代酮为原料进行不对称氢转移反应得到手性醇中间体，然后经过硝基还原，甲酰化等反应步骤，得到(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)(关键中间体甲)。接着以Pt/C为催化剂，α-甲基苯乙胺为手性助剂合成手性胺中间体(关键中间体乙)。两个关键中间体反应偶联后，去除保护基得到目标产物手性福莫特罗。合成路线如下：
Figure A200710032795D00061
本发明所采用的技术方案是：首先，以4-羟基-3硝基苯乙酮(1)为原料，用苄基保护羟基后溴化得到1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)。接着，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，在水-二氯甲烷两相体系中进行α-溴代酮的不对称氢转移反应，得到高对映选择性的手性醇中间体，即：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)。然后经过硝基还原，甲酰化等步骤，得到(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)。另外，以对甲氧基苯基丙酮为始原料，(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂，在Pt/C催化下氢化还原胺化得手性胺中间体(R，R)-N-(1-苯基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(8)。手性醇中间体(5)和手性胺中间体(8)反应偶联后，去除保护基得到目标产物(R，R)-福莫特罗(F-1)。
具体工艺如下：
第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制备
以4-羟基-3-硝基苯乙酮(1)为原料，按1：苄基氯：碳酸钠：碘化钾＝3：3.6：4：1摩尔比投料，反应温度为60-80℃，优选75℃，反应时间为36-72h，优选72h，制备得到苄基保护产物2。
第二步：1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)的制备
将第一步制得的化合物2与液溴按1：1.3摩尔比投料，反应温度为0-60℃，优选40℃，反应溶剂为冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF，优选冰醋酸，得到相应的α-溴代酮产物3；
第三步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制备
氮气保护下，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，α-溴代酮为原料，在水-二氯甲烷两相体系中进行不对称氢转移反应，以高对映选择性得到手性醇中间体4。反应在水、二氯甲烷两相中进行，并加入表面活性剂PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、Triton X-100等，优选PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton X-100，反应温度一般在20-40℃，优选室温，反应时间6-12h，优选6h；3与催化剂(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸钠的摩尔比为1：0.01：5，反应溶剂水与二氯甲烷比例为2.5：1；
第四步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)的制备
将第三步制备的手性醇中间体4在Pt/C催化下氢化得(R)-1-(4-(苄氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲酰化得到5，其中氢化反应的氢气压力为45-60psi，反应时间3-6h，温度20-40℃，催化剂5％Pt/C加入量为70mg/g酮，反应加入二甲硫醚，用量为0.5％mol。甲酰化试剂有甲酸/醋酸酐体系、甲酸/吡啶体系，优选甲酸/吡啶体系，反应温度为60-68℃，反应时间12-24h；
第五步：(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制备
以对甲氧基苯基丙酮(6)为原料，(R)-α-甲基苯乙胺(7)为手性助剂，在5％Pt/C催化下常压氢化得到手性胺中间体8。其中催化剂用量为18g/mol酮—36g/mol酮，反应温度为0-60℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃；
第六步：(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制备
将第四步和第五步制备的5和8以及碳酸钾按摩尔比1：1：3投料，反应溶剂为甲醇：THF＝1：1，在常温下反应1～2h，除去溶剂，然后在无溶剂条件下120℃反应24h，得到(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)异丙基)-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗产物；
第七步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(F-1)的制备
将第六步制备的(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗产物在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到光学纯的福莫特罗(F-1)。其中催化剂Pd/C用量为10％底物量，反应溶剂为甲醇、乙醇，温度常温，反应时间12-24h，优选24h。
本发明的优点和创新点如下：
1本发明以自主设计合成的手性配体PEG-BsDPEN与金属Rh形成催化剂，催化α-溴代酮的不对称氢转移反应，以高对映选择性(94％ ee)、高产率(90％)合成了福莫特罗的关键手性醇中间体。本发明所用催化剂Rh-PEG-BsDPE可在水相体系催化不对称氢转移反应，符合绿色化学的理念。
2本发明选用廉价的(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂，在5％Pt/C催化下常压氢化得到福莫特罗关键手性胺间体，达到很好的产率(95％)和非对映选择性(dr值84：16)。本发明所用催化剂5％Pt/C用量低，大大降低了原料成本。而且避免了用拆分法合成手性胺成本高，产率低的特点，符合原子经济性。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些是实施例的限制：
实施例1
第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制备
250ml圆底烧瓶中加入1(15.71g，0.09mol)，碳酸钠(12.40g，0.12mol)，丙酮75ml，水75ml，65℃回流至反应物全部溶解，降至室温，加入碘化钾(3.75g，0.030mol)，缓慢滴加苄基氯(12ml，0.098mol)。滴加完毕后升温至65℃，回流反应约72h。TLC检测原料1消失后，将反应液缓慢倾入100ml冰水中，静置30min，过滤，滤渣用20ml冰水洗涤三次，室温下真空干燥得淡黄色晶体23.17g，产率95％，无需纯化，可直接投入下一步反应。
第二步：1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)的制备
将第一步制得的化合物2(5.42g，0.020mol)悬浮于200ml冰醋酸中，加热至40℃搅拌30min，缓慢滴加液溴1.3ml(0.026mol)，40℃反应，待TLC检测2消失后，将100ml冰水缓慢倾入反应液中，静置30min后过滤，固体用20ml冰水洗涤三次，室温下真空干燥得产品淡黄色粉末5.61g，产率80％，无需纯化，可直接投入下一步反应。
第三步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制备
氮气保护下，将第二步制备的化合物3(1.41g，0.004mol)，(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN(76mg，0.004mol)，甲酸钠(1.36g，0.02mol)，PEG800(3.05g，0.004mol)溶于10ml水、4ml二氯甲烷，室温下搅拌反应6h，反应完毕后，用CH2Cl2 20ml提取三次，合并CH2Cl2溶液，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，柱层析即得淡黄色固体1.27g，94％ee，产率90％。
第四步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)的制备
将第三步制备的手性醇中间体4(3.5g，0.01mol)溶于60ml四氢呋喃中，加入5％ Pt/C245mg，二甲基硫醚(3mg，0.00005mol)，在氢气压力为45psi下氢化，25℃反应6h后停止反应，过滤回收催化剂，旋干滤液得白色固体即(R)-1-(4-(苄氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇粗产物。将白色固体溶于50ml吡啶，加入甲酸10ml，60℃回流反应24小时，加入10％盐酸溶液80ml，用50ml乙酸乙酯提取3次，合并有机溶剂，真空旋蒸溶剂得白色固体3.05g，产率86％。
第五步：(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制备
将对甲氧基苯基丙酮(1.64g，0.01mol)，(R)-α-甲基苯乙胺(1.21，0.01mol)溶于30ml甲醇中，加入5％ Pt/C 18mg，65℃下常压氢化，反应12h，过滤回收催化剂，真空旋蒸溶剂后得无色油状物2.56g，dr值84：16，产率95％。
第六步：(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制备
将第四步和第五步制备的化合物5(3.50g，0.01mol)、8(2.69g，0.01mol)以及碳酸钾(4.14g，0.03mol)溶于30ml甲醇，30ml四氢呋喃混合溶剂中，常温下反应1～2h，TLC检测5消失，停止反应，除去溶剂，然后用甲苯50ml、水50ml萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，然后在无溶剂条件下120℃反应24h，得(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗产物5.08g，产率约97％。
第七步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(F-1)的制备
将第六步制备的(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗产物2.62g(0.005mol)溶于30ml乙醇，加入10％ Pd/C260mg，在氢气压力为45psi反应24h，过滤回收催化剂，真空旋蒸溶剂，柱层析所得白色固体经甲醇重结晶得(R，R-福莫特罗)1.41g，产率81％，98.0％ ee。

Claims (11)

1.(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：
第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制备
以4-羟基-3-硝基苯乙酮(1)为原料，按1：苄基氯：碳酸钠：碘化钾＝3：3.6：4：1的摩尔比投料，反应温度为60-80℃，优选75℃，反应时间为36-72h，优选72h，制备得到苄基保护产物2；
第二步：1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)的制备
将第一步制得的化合物2与液溴按1：1.3的摩尔比投料，反应温度为0-60℃，优选40℃，反应溶剂为冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF，优选冰醋酸，得到相应的α-溴代酮产物3；
第三步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制备
氮气保护下，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，α-溴代酮为原料，在水-二氯甲烷两相体系中进行不对称氢转移反应，以高对映选择性得到手性醇中间体4。反应在水、二氯甲烷两相中进行，并加入表面活性剂PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、Triton X-100等，优选PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton X-100，反应温度一般在20-40℃，优选室温，反应时间6-12h，优选6h；3与催化剂(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸钠的摩尔比为1：0.01：5，反应溶剂水与二氯甲烷比例为2.5：1；
第四步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)的制备
将第三步制备的手性醇中间体4在Pt/C催化下氢化得(R)-1-(4-(苄氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲酰化得到5，其中氢化时氢气压力为45-60psi，反应时间3-6h，温度20-40℃，催化剂5％Pt/C加入量为70mg/g酮，反应加入二甲硫醚，用量为0.5％mol；甲酰化试剂有甲酸/醋酸酐体系、甲酸/吡啶体系，优选甲酸/吡啶体系，反应温度为60-68℃，反应时间12-24h；
第五步：(R，R)-N-(1-苯基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(8)的制备
以对甲氧基苯基丙酮(6)为原料，(R)-α-甲基苯乙胺(7)为手性助剂，在5％Pt/C催化下常压氢化得到手性胺中间体8，其中催化剂用量为18g/mol酮—36g/mol酮，反应温度为0-60℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃；
第六步：(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制备
将第四步和第五步制备的5和8以及碳酸钾按摩尔比1：1：3投料，反应溶剂为甲醇：THF＝1：1，在常温下反应1～2h，除去溶剂，然后在无溶剂条件下120℃反应24h，得到(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗产物；
第七步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(F-1)的制备
将第六步制备的(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗产物在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到光学纯的福莫特罗(F-1)，其中催化剂Pd/C用量为底物的10mol％，反应溶剂为甲醇、乙醇，温度常温，反应时间12-24h，优选24h。
2.根据权利要求1所述的(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第一步的4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制备按照1：苄基氯＝3：3.6摩尔比投料，反应温度75℃，反应72h制备得到的，产率95％。
3.根据权利要求1所述的(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第二步的的1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)制备是将第一步制得的化合物2与液溴按1：1.3摩尔比投料，以冰醋酸为反应溶剂，在40℃反应制备。
4.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述第三步(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)制备所用手性催化剂为(S，S)-PEG-BsDPEN与金属Rh配合形成，其(S，S)-PEG-BsDPEN的结构式如下：
Figure A200710032795C00031
5.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第三步的(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制备，不对称氢转移反应是在水-二氯甲烷两相体系中进行，反应溶剂水与二氯甲烷比例为2.5：1。
6.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述第三步(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制备，反应体系中加入的表面活性剂为PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、Triton X-100等，优选PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton X-100。
7.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第三步的的(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制备，反应在室温进行。
8.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第三步的的(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制备，1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮与催化剂(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸钠的摩尔比为1：0.01：5。
9.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第五步的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制备以(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂。
10.根据权利要求1所述的(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第五步的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制备催化剂为5％Pt/C，用量为18g/mol酮—36g/mol酮，反应用氢气作为还原剂，常压下进行。
11.根据权利要求1所述(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第五步的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(8)的制备，所用反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃等，反应温度为0-65℃。
CNA2007100327954A 2007-12-26 2007-12-26 (r,r)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法 Pending CN101468954A (zh)

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