CN104086435A

CN104086435A - 一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法

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Publication number: CN104086435A
Application number: CN201410354354.6A
Authority: CN
Inventors: 姜根华; 霍志甲; 王丽红; 张瑜
Original assignee: TIANJIN LISHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: TIANJIN LISHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-07-22
Filing date: 2014-07-22
Publication date: 2014-10-08
Anticipated expiration: 2034-07-22
Also published as: CN104086435B

Abstract

本发明公开了一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法，它是将化合物I在催化剂（I）和催化剂（II）的协同催化下，在有机溶剂中与化合物II在100-120℃反应4-6小时，反应过程中使用无机碱性物质作为缚酸剂，反应完毕后，加水降温析晶，过滤得到苄醚化物。本发明的合成步骤同时采用两种催化剂对取代物与氯苄的苄醚化反应进行协同催化，可以加快反应速度，缩短反应时间，总体反应时间从48小时，缩短到4小时，大大提高了生产效率，反应完成后，不用进行精制，就可以得到合格的苄醚化物（含量在98%以上），更适合富马酸福莫特罗的大规模工业化生产。

Description

一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及药物重要中间体的制备方法，更具体的说是富马酸福莫特罗重要中间体：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(简称“苄醚化物”)的合成方法。

背景技术

富马酸福莫特罗是β2拟交感神经药，具有所有拟交感神经药的典型基本结构，为肾上腺素衍生物。本品具有高度的β2受体选择性，这是由于在氨基型氮上的取代基。在许多其他β2拟交感神经药（非诺特罗，特布他林，沙丁胺醇，沙美特罗）存在的酚羟基上用甲酚胺基取代。它的四大显著特点是：长效，高选择性，较强的抗炎作用，轻微的副作用。药理与临床研究表明：吸入或口服福莫特罗，作用均可维持12小时以上，对于控制哮喘的发作尤其是夜间哮喘的发作带来可喜效果；在显示支气管扩张作用的最小有效剂量时，即通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和抑制炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制肺水肿的作用，这是其它支气管扩张剂所不能比拟的。

富马酸福莫特罗的化学名称为：{N-[2-羟基-5-[（RS）-1-羟基-2-[（RS）-2-（4-甲氧苯基）-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富马酸盐二水合物。富马酸福莫特罗的合成工艺非常复杂[参见文献报道：富马酸福莫特罗的合成线路图解(中国医药工业杂志，2001，32（7），335-336)]，收率较低，特别是苄醚化物，它是富马酸福莫特罗的重要中间体。目前国内合成方法为用脱酸剂碳酸钠，碘化钾做催化剂，反应48小时，收率为75%左右[参见文献报道：4-苄氧基-3硝基-α-氯代苯乙酮的合成（中国医药工业杂志，2005，36（1），11-12)]：

其工艺过程为：将取代物投入反应瓶中，再加入碳酸钠、碘化钾、95％乙醇和水，加热升温至40～50℃，加入氯苄、继续升温至回流，反应48小时，反应结束。降温析晶，过滤，烤干得粗品，再经过丙酮精制得到合格苄醚化物。

上述的合成方法存在如下不足：（1）反应时间长，需要回流48小时（2）碘化钾价格贵，成本高。（3）该方法收率较低只有75％左右，且杂质含量较高，产物中含有未转化完全的原料--取代物，需要进行精制，才能得到合格的苄醚化物，这些都会严重影响富马酸福莫特罗产品的内在质量控制，且不适合大规模工业生产。

在CN201110427401.1和CN201210038614.X中国专利申请中曾报道过类似的苄醚化的新方法，即通过加入相转移催化剂来提高反应速度缩短反应时间，提高质量和收率。通过试验研究发现，上述方法应用在富马酸福莫特罗苄醚化物的反应中未能明显达到缩短反应时间，提高收率和质量的效果，我们分析与反应物分子结构与反应溶剂体系有很大关系，化合物I中分子结构中邻位硝基增加了苄醚化的难度。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的缺点与不足，提供一种工艺操作简便，反应时间短，成本低，收率高，质量好的“苄醚化物”的合成方法。

为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法，其特征在于该方法包括如下的步骤：

化合物I（取代物）在催化剂（I）和催化剂（II）的协同催化下在有机溶剂中与化合物II（氯苄）在100-120℃反应4-6小时，反应过程中使用无机碱性物质作为缚酸剂，反应完毕后，加水降温析晶，过滤得到化合物III（苄醚化物）；

本发明所述的合成方法步骤a中，所述催化剂I选自吐温60或吐温80。优选吐温80。

催化剂（II）为：苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵，优选苄基三乙基氯化铵。

本发明所述的合成方法中，其中化合物（I）与化合物（II）反应的有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺。

缚酸剂无机碱性物质为：碳酸钠，碳酸钾，优选碳酸钠。

本发明所述的合成方法中，步骤a中催化剂（I）：催化剂（II）的重量份数比为；1～4:1

催化剂总量（催化剂（I）+催化剂（II））：化合物I的重量份数比为；0.01～0.05:1

化合物I与化合物II的反应时间为4-6小时，反应温度为100-120℃。

为了得到更好的效果，步骤a中催化剂（I）：催化剂（II）的重量份数比为；2～3:1

催化剂总量（催化剂（I）+催化剂（II））：化合物I的重量份数比为；0.01～0.03:1

化合物I与化合物II的反应时间为4-5小时，反应温度为110-120℃。

更优选催化剂（I）：催化剂（II）的重量份数比为；3:1；催化剂总量（催化剂（I）+催化剂（II））：化合物I的重量份数比为；0.022:1

化合物I与化合物II的反应时间为4小时，反应温度为115-120℃。

本发明的反应过程如下：

本发明富马酸福莫特罗中间体苄醚化物的合成方法与现有技术公开的内容相比所具有的优点和特点在于：

（1）本发明富马酸福莫特罗中间体苄醚化物的合成步骤同时采用两种催化剂对取代物与氯苄的苄醚化反应进行协同催化，可以加快反应速度，缩短反应时间，总体反应时间从48小时，缩短到4小时左右，大大提高了生产效率。

（2）由于两种催化剂的协同作用，大大提高了取代物的转化率，使得苄醚化物的质量得以提高，反应完成后，不用进行精制，就可以得到合格的苄醚化物（含量在98%以上）。

（3）采用本发明方法合成的中间体苄醚化物，收率高达90％以上，更适合富马酸福莫特罗的大规模工业化生产。

具体实施方式：

为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本发明的富马酸福莫特罗重要中间体“苄醚化物”合成方法加以进一步说明，特别加以说明的是取代物（化合物I）可以参考文献〈〈德国化学会志〉〉1961，94，26 Chem.Ber 以对羟基苯乙酮为原料制备或从市场上买到，氯苄（化合物II）以及催化剂I，催化剂II可以从市场上买到。

实施例1

本实施例为使用单一催化剂的对比实施例

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.4g吐温80，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入12.7g无水碳酸钠，加入20.2g氯苄（0.16mol），升温至115-120℃，反应18小时（TLC检测反应完毕），降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”21.7g，收率80.1%，含量为95.7%。

实施例2

本实施例为使用单一催化剂的对比实施例

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.4g苄基三乙基氯化铵，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入12.7g无水碳酸钠，加入20.2g氯苄（0.16mol），升温至115-120℃，反应30小时（TLC检测反应完毕），降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”20.8g，收率76.8%，含量为93.9%。

实施例3

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.2g吐温80，0.2g 苄基三乙基氯化铵，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入12.7g无水碳酸钠，加入20.2g（0.16mol）氯苄，升温至115-120℃，反应4小时，降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”24.4g，收率90.0%，含量为98.2%。

实施例4

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.27g吐温60（可以），0.13g 苄基三乙基氯化铵，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入12.7g无水碳酸钠，加入20.2g（0.16mol）氯苄，升温至115-120℃，反应4小时，降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”24.8g，收率91.5%，含量为98.4%。

实施例5

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.3g吐温80，0.1g 苄基三乙基氯化铵，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入12.7g无水碳酸钠，加入20.2g（0.16mol）氯苄，升温至115-120℃，反应4小时，降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”25.9g，收率95.6%，含量为99.2%。

将实施例5制备的苄醚化物所测得的光谱数据如下：IR（KBr）cm ^-1 :3005,2928,1681,1611,1535,1346,1270,1241,1188,832,740。

（CDCl ₃ ）δ：8.48（d,1H ）,8.14(dd,1H),7.40(m,5H),7.19(d,1H)，5.26(s,2H),2.55(s,3H).

元素分析：C ₁₅ H ₁₃ NO ₄ ，计算值（%）：C 66.41% H 4.83% N 5.16% ；测试值（%）：C 66.31% H 4.71% N 5.46%

以上光谱数据证明实施例5所制得化合物为4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(简称“苄醚化物”)

实施例6

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.32g吐温80，0.08g 苄基三乙基氯化铵，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入12.7g无水碳酸钠，加入20.2g（0.16mol）氯苄，升温至115-120℃，反应4小时，降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”25.0g，收率92.3%，含量为98.9%。

实施例7

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.15g吐温80，0.05g 苄基三乙基氯化铵，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入18.1g无水碳酸钠，加入20.2g（0.16mol）氯苄，升温至115-120℃，反应4小时，降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”24.6g，收率90.8%，含量为98.1%。

实施例8

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.66g吐温60，0.22g 苄基三乙基氯化铵，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入12.7g无水碳酸钠，加入20.2g（0.16mol）氯苄，升温至115-120℃，反应4小时，降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”25.0g，收率92.3%，含量为98.3%。

实施例9

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.3g吐温80，0.1g 四丁基溴化铵，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入12.7g无水碳酸钾，加入20.2g（0.16mol）氯苄，升温至115-120℃，反应4小时，降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”25.2g，收率93.0%，含量为98.9%。

实施例10

分别向反应瓶中加入18.1g（0.1mol）取代物，0.3g吐温80，0.1g 苄基三乙基氯化铵，54g N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌升温溶解后，加入12.7g无水碳酸钠，加入20.2g（0.16mol）氯苄，升温至115-120℃，反应6小时，降温，加入90ml水，析晶，过滤得“苄醚化物”25.5g，收率94.1%，含量为98.0%。

实施例11

加入3g苄醚化物至反应瓶，加入44.2g氯仿、1g偶氮二异丁腈至反应瓶，滴加2.0g溴素，升温至40±2℃反应4小时，降温，析晶，过滤得溴化物4g。

将4g溴化物，3.6侧链胺和13.7g乙酸乙酯投入反应瓶,加热至45±2℃,加入保温反应4小时，冷却析晶，过滤得缩合物4.5g。

将4.5g缩合物， 0.32g硼氢化钾，36.0g 95%乙醇投入反应瓶，搅拌，升温至45℃，反应32小时，降至室温后直接做下步反应。

将4.5g Ranney-Ni投入到上步反应溶液中，通氢气，升温至35～40℃，氢化反应4小时，过滤，减压蒸馏至糖浆状物。

将85％甲酸投入上述有糖浆状物中，保持室温25～30℃，放置24小时，然后开始浓缩回收甲酸。将甲酸蒸干后，得糖浆状物直接用于下步投料。

将上步的糖浆状物加入乙酸乙酯，水洗乙酸乙酯层至中性，减压浓缩乙酸乙酯至干，残余物加入15.6g异丙醇加热溶解，再加0.92g富马酸，使其溶解，降温析晶过滤，得到拆分物1.5g。

将拆分物、乙酸乙酯和稀氨水依次投入反应瓶中， 25～30℃搅拌半小时，静置分层，有机层蒸干后加入适量乙醇，Pd-C，于35～40℃通氢大约1小时至不再吸氢，过滤，滤液中加入富马酸，升温至45～50℃，将其溶解。然后通冰盐水降温－5～0℃，静置6小时，过滤，得到富马酸福莫特罗精品0.5g。

将实施例11制备的富马酸福莫特罗所测得的光谱数据如下：IR（KBr）cm ^-1 :3480，3300-2300，1691，1565，2000-1700，1600-1400，1470，1375，1307，970，823，893，668，653。

（DMSO-d ₆ ）δ：9.61（s，2H），8.27（s,2H），8.07（s,2H），7.08（d,4H），6.80-7.00（m,6H），6.48（s,2H），4.66（m,2H），3.70（s,6H），3.10（m,2H），2.94（m,4H），2.49（m,4H），0.98（d,6H）

元素分析：(C ₁₉ H ₂₄ N ₂ O ₄ ) ₂ ·C ₄ H ₄ O ₄ ·2H ₂ O，计算值（%）：C 59.99% H 6.71% N 6.66% ；测试值（%）：C 60.18% H 6.76% N 6.93%，以上光谱数据证明实施例11所制得化合物为富马酸福莫特罗。

在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。

Claims

1.一种富马酸福莫特罗重要中间体苄醚化物的合成方法，其特征在于：将催化剂I 、催化剂II按一定比例加入有机溶剂中，协同催化化合物I与化合物II反应，反应中使用无机碱作为缚酸剂，最终得到化合物III：

其中催化剂I+II总量：化合物I的重量份数比为；0.01～0.05:1。

2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化剂I选自吐温60或吐温80。

3.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化剂II选自苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵。

4.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺，缚酸剂无机碱选自碳酸钠或碳酸钾。

5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化剂I：催化剂II的重量份数比为；1～4:1。

6.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述化合物I与化合物II的反应时间为4-6小时，反应温度为100-120℃。