CN101302195A - 一种7-羟基-3,4-二氢喹诺酮的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7－羟基－3，4－二氢喹诺酮的新合成方法，所述方法如下：如式(II)所示的N－(3－氯丙酰)－3－羟基苯胺在固体酸催化剂的催化下，于132～200℃下进行分子内傅—克烃化反应，反应完毕加入溶剂洗脱，过滤回收催化剂，滤液冷却析晶得到如式(I)所示的7－羟基－3，4－二氢喹诺酮。本发明所述7－羟基－3，4－二氢喹诺酮的合成方法工艺合理、操作简便、收率较高、三废排放量少，具有较好的应用价值。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种合成第三代新型的非典型抗精神病药物阿立哌唑的重要中间体——7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的新合成方法。
(二)背景技术
文献报道，7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成主要有以下两种方法：一种是以2-硝基4-甲氧基苯胺为原料，先制得2-硝基-4-甲氧基苯甲醛，再经缩合，酯化，氢化环合，去甲基5步反应得到。该法反应步骤多，总收率低于20％。另一种方法是以间氨基苯甲醚为原料，经与3-氯丙酰氯进行氨基的酰化，再经分子内傅-克烃化反应制得。该方法收率较高，但是采用了大量AlCl3为催化剂，对环境污染比较大，而且目前该工艺仍然在专利保护期。
(三)发明内容
为解决上述工艺中反应收率低、污染较大等问题，本发明提供了一种工艺合理、操作简便、三废排放量少的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法。
为达到发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种结构如式(I)所示的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，所述方法如下：如式(II)所示的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺在固体酸催化剂的催化下，于132～200℃下进行分子内傅-克烃化反应，反应完毕加入溶剂洗脱，过滤，滤饼回收催化剂，滤液冷却析晶得到7-羟基-3，4-二氢喹诺酮(I)；
所述的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺可以按照如下方法制备：于-10～30℃下，在水溶剂中，原料3-羟基苯胺在缚酸剂和相转移催化剂存在下，与3-氯丙酰氯进行胺基的酰化制得N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺，所述的缚酸剂为弱的无机碱，所述的相转移催化剂为季铵盐。
所述的固体酸催化剂一般为沸石分子筛，优选为HZSM-5型分子筛。所述的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与固体酸催化剂的质量之比优选为1∶0.5～3，更优选1∶1～2。
所述的洗脱溶剂为下列之一：水、甲醇、四氢呋喃、乙醇。
进一步，所述的分子内傅-克烃化反应温度优选为140～180℃。
分子内傅-克烃化反应时间一般在0.5～2小时，优选0.8～1.5小时。
所述的胺基酰化反应的反应温度优选为5～10℃。胺基酰化反应时间一般在0.5～4小时，优选1～2小时。
所述缚酸剂优选为碳酸氢钠；所述相转移催化剂优选为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵。
所述3-羟基苯胺、3-氯丙酰氯、碳酸氢钠和四丁基氯化铵的物质的量之比1∶1～2∶1～1.5∶0.002～1；本发明中水溶剂的用量没有特别要求，本领域技术人员可以根据具体加料情况进行调整。
N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺进行分子内傅-克烃化反应完毕后，冷却析晶得到晶体，为了得到纯度更好的晶体，可以将得到的晶体进行重结晶，重结晶溶剂优选为：水、甲醇或乙醇。
具体推荐所述7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法按照如下步骤进行：
(1)在水溶剂中，将3-羟基苯胺、碳酸氢钠和四丁基氯化铵加入反应瓶中，搅拌并冷却反应液至5～10℃，缓慢滴加3-氯丙酰氯，滴加完毕后在5～10℃下保温反应1～2小时，减压过滤，滤饼用清水洗涤，再经旋转蒸干制得式(II)所示的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺；所述3-羟基苯胺、3-氯丙酰氯、碳酸氢钠和四丁基氯化铵的物质的量之比1∶1～2∶1～1.5∶0.002～1；
(2)将步骤(1)所得N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与HZSM-5型分子筛置于反应瓶中，升温使反应物熔化，于140～180℃下保温搅拌反应约0.8～1.5小时，稍冷却后往反应瓶中缓慢加入洗脱溶剂，回流搅拌约1～2小时，趁热过滤回收分子筛，滤液冷却析晶，得到式(I)所示的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮，所述N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与HZSM-5型分子筛的质量之比为1∶0.5～3，所述洗脱溶剂为下列之一：水、甲醇、四氢呋喃、乙醇。
总体反应方程式如下：
本发明所述7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法的有益效果主要体现在：
a)本发明采用固体酸催化剂，产物羟基在7位的选择性更好，使得收率较好，且催化剂易分离回收，可多次反复使用，对环境友好，是绿色环保的的催化剂，避免了传统工艺中大量使用对环境污染严重的AlCl3；
b)本发明以3-羟基苯胺为原料制备中间体N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺，以水作溶剂，不仅避免了有机溶剂的使用，减少了对环境的污染；而且反应简单，操作更方便。
综上，本发明所述7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法工艺合理、操作简便、收率较高、三废排放量少，具有较好的应用价值。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：合成N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺
将25.0g(0.229mol)3-羟基苯胺、19.3g(0.230mol)碳酸氢钠、0.25g四丁基氯化铵和200ml水加入到500ml三颈瓶中，搅拌并冰水冷却反应液至5～10℃，缓慢滴加29.3g(0.230mol)3-氯丙酰氯，滴加完毕后在5～10℃下保温反应约1.5小时，减压过滤，滤饼用清水洗涤，再经旋转蒸干制得41.2g白色固体，即N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺，收率90.2％，mp：132℃，HPLC检测纯度为99.4％。
实施例2：合成7-羟基-3，4-二氢喹诺酮
将15.0g(0.075mol)N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与15.0g HZSM-5分子筛置于反应瓶中，升温使反应物熔化，于160℃左右保温搅拌反应约1小时，TLC跟踪反应完全，稍冷却后往反应瓶中加入300ml水，回流搅拌约1小时，趁热过滤回收分子筛，滤液冷却析晶，晶体再用300ml水重结晶，制得8.6g白色晶体产物，即7-羟基-3，4-二氢喹诺酮，收率70.3％，mp：233℃～235℃，HPLC检测纯度为99.0％。
实施例3：合成N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺
将32.7g(0.300mol)3-羟基苯胺、27g(0.321mol)碳酸氢钠、0.33g四丁基氯化铵和250ml水加入到500ml三颈瓶中，搅拌并用冰水冷却反应液至5～10℃，缓慢滴加41.9g(0.330mol)3-氯丙酰氯，滴加完毕后在5～10℃下保温反应约2小时，减压过滤，滤饼用清水洗涤，再经旋转蒸干制得54.0g白色固体，即N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺，收率90.2％。
实施例4：合成7-羟基-3，4-二氢喹诺酮
将15.0g(0.075mol)N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与15g HZSM-5分子筛置于反应瓶中，升温使反应物熔化，于160℃左右保温搅拌反应约1小时，TLC跟踪反应完全后，稍冷却后往反应瓶中缓慢加入甲醇50ml，回流搅拌约1小时，趁热过滤回收分子筛，滤液冷却析晶，晶体再用300ml水重结晶，制得白色晶体产物8.8g，即7-羟基-3，4-二氢喹诺酮，收率72.0％。
实施例5：合成7-羟基-3，4-二氢喹诺酮
将洗脱剂甲醇改为四氢呋喃，其他条件同实施例4，收率71.2％。
实施例6：合成7-羟基-3，4-二氢喹诺酮
将洗脱剂甲醇改为乙醇，其他条件同实施例4，收率70.3％。
实施例7：合成7-羟基-3，4-二氢喹诺酮
将8.0g(0.04mol)N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与16g HZSM-5分子筛置于反应瓶中，升温使反应物熔化，于180℃左右保温搅拌反应，TLC跟踪反应完全后，冷却，往反应瓶中缓慢加入甲醇25ml，回流搅拌约1小时，趁热过滤回收分子筛，滤液冷却析晶，晶体再用25ml甲醇重结晶，制得白色晶体产物4.7g，即7-羟基-3，4-二氢喹诺酮，收率72.1％。
实施例8：合成N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺
将5.45g(0.050mol)3-羟基苯胺、5g(0.060mol)碳酸氢钠、0.06g四丁基溴化铵和60ml水加入到三颈瓶中，搅拌并用冰水冷却反应液至5～10℃，缓慢滴加7.62g(0.060mol)3-氯丙酰氯，滴加完毕后在5～10℃下保温反应约1小时，减压过滤，滤饼用清水洗涤，再经旋转蒸干制得8.9g白色固体，即N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺，收率89.2％。
实施例9：合成7-羟基-3，4-二氢喹诺酮
将8.0g(0.04mol)N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与5g HZSM-5分子筛置于反应瓶中，升温使反应物熔化，于180℃左右保温搅拌反应，TLC跟踪反应完全后，冷却，往反应瓶中缓慢加入甲醇25ml，回流搅拌约1小时，趁热过滤回收分子筛，滤液冷却析晶，晶体再用25ml甲醇重结晶，制得白色晶体产物4.5g，即7-羟基-3，4-二氢喹诺酮，收率69.0％。
Claims (10)
1、一种如式(I)所示的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，所述方法如下：如式(II)所示的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺在固体酸催化剂的催化下，于132～200℃下进行分子内傅-克烃化反应，反应完毕加入溶剂洗脱，过滤回收催化剂，滤液冷却析晶得到7-羟基-3，4-二氢喹诺酮(I)；所述的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺与固体酸催化剂的质量之比为1∶0.5～3；
2、如权利要求1所述的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，其特征在于所述的N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺按照如下方法制备：于-10～30℃下，在水溶剂中，原料3-羟基苯胺在缚酸剂和相转移催化剂存在下，与3-氯丙酰氯进行胺基的酰化制得N-(3-氯丙酰)-3-羟基苯胺，所述的缚酸剂为弱的无机碱，所述的相转移催化剂为季铵盐。
3、如权利要求1所述的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，其特征在于所述的固体酸催化剂为沸石分子筛。
4、如权利要求3所述的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，其特征在于所述的固体酸催化剂为HZSM-5型分子筛。
5、如权利要求1所述的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，其特征在于所述的洗脱溶剂为下列之一：水、甲醇、四氢呋喃、乙醇。
6、如权利要求1所述的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，其特征在于所述的分子内傅-克烃化反应温度为140～180℃，反应时间为0.8～1.5小时。
7、如权利要求2所述的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，其特征在于所述的胺基酰化反应的反应温度为5～10℃，反应时间为1～2小时。
8、如权利要求2所述的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，其特征在于所述的缚酸剂为碳酸氢钠，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。
9、如权利要求8所述的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，其特征在于所述3-羟基苯胺、3-氯丙酰氯、缚酸剂和相转移催化剂的物质的量之比为1∶1～2∶1～1.5∶0.002～1。
10、如权利要求1～9之一所述的7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的合成方法，其特征在于冷却析晶得到的晶体经重结晶得到最终产物7-羟基-3，4-二氢喹诺酮。
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