CN111285803A - 一种6-羟基-3,4-二氢-2(1h)-喹诺酮的制备方法 - Google Patents
一种6-羟基-3,4-二氢-2(1h)-喹诺酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种6‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮的制备方法，以3‑氯‑N‑(4‑甲氧基苯基)丙酰胺为原料，在反应溶剂N,N‑二甲基乙酰胺中，加入离子液催化剂，催化剂与3‑氯‑N‑(4‑甲氧基苯基)丙酰胺的质量比为0.05～0.2：1，反应温度为20～30℃，反应时间1～3小时，反应完成后，加入HCl，析出固体物质，过滤，滤饼用水洗2次，然后用乙醇重结晶，干燥除去多余溶剂残留，得到最终产物6‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮。本发明采用离子液催化剂，离子液催化剂热稳定性和催化性都强，产品收率高，且其可循环使用，降低了生产成本，具有反应步骤简单，易于控制，适宜于工业化生产特点，为制备阿瑞吡坦提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及合成西洛他唑中间体的一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法。
背景技术
西洛他唑，化学名是6-[4-(1-环己基-1H-戊四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮，是由日本大冢株式会社制药公司研发成功的新型药物，在1988年获准上市，西洛他唑可抑制血小板聚集，具有抗栓作用，一般用于治疗慢性动脉闭塞性溃疡、疼痛及冷感等局部性疾病。
西洛他唑的结构式如下：
6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮是合成西洛他唑的重要中间体，同时也是合成抗坏血栓药、消炎药、哮喘药的重要中间体，6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮合成路线目前公开的主要有两种：(1)以对甲氧基苯胺为起始原料，与3-氯丙酰氯反应得到目标产物，其合成路线如下：
该方法催化剂使用量大，工业化生产成本较高，且反应过程产生了大量的氯化氢气体、废酸和三氯化铝废水，对环境污染极大，不符合绿色化学的生产理念，不适合大面积推广生产；(2)以苯胺与3-氯丙酰氯反应，经环合、硝化、还原、重氮化得到目标产物，合成路线如下：
该方法反应步骤路线较长，要使用硝化反应，反应进程难以控制，最终产物收率低，且会造成不小的环境污染，不适于工业化生产。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种原料易得、路线简单、收率高，且反应条件温和，易于控制，适用于大规模工业化的6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法，
合成路径为：
其制备方法，在氮气保护下，以3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺为原料，在反应溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，加入离子液催化剂，催化剂与3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的质量比为0.05～0.2：1，反应温度为20～30℃，反应时间1～3小时，反应完成后，加入HCl，析出固体物质，过滤，滤饼用水洗2次，然后用乙醇重结晶，干燥除去多余溶剂残留，得到最终产物6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮。
上述技术方案中，所述离子液体催化剂用AlCl3和Et3NHCl合成，摩尔比为AlCl3：Et3NHCl＝1.2～2:1。
上述技术方案中，所述离子液催化剂用硅胶负载。
上述技术方案中，所述催化剂与3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的质量比为0.1:1。
本发明采用离子液催化剂，离子液催化剂热稳定性和催化性都强，产品收率高，且其可循环使用，降低了生产成本，具有反应步骤简单，易于控制，适宜于工业化生产特点，为制备阿瑞吡坦提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法，
合成路径为：
其制备方法，在氮气保护下，以3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺为原料，在反应溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，加入离子液催化剂，催化剂与3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的质量比为0.05～0.2：1，反应温度为20～30℃，反应时间1～3小时，反应完成后，加入HCl，析出固体物质，过滤，滤饼用水洗2次，然后用乙醇重结晶，干燥除去多余溶剂残留，得到最终产物6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮。离子液催化剂用硅胶负载，易于分离，本发明采用离子液催化剂，离子液催化剂热稳定性和催化性都强，产品收率高，且其可循环使用。
以下以具体实施例说明本发明的技术方案：
在氮气保护下，调配离子液催化剂，在500ml的烧瓶中加入55g盐酸三乙胺和200ml正庚烷，边搅拌边将54.3g无水氯化铝缓慢加入，升温，连续搅拌2小时，冷却后分离，下层为离子液催化剂，收集置于干燥器中保存；在2L的烧瓶中加入213.5g3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，加入800mlN,N-二甲基乙酰胺，搅拌，反应温度维持在25℃，再缓慢加入32g氯铝酸离子液体[Et3NH]Cl-AlCl3，室温下反应1小时，反应完成后，加入HCl，析出固体物质，过滤，滤饼用水洗2次，然后用乙醇重结晶，干燥除去多余溶剂残留，得到最终产物6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮140.5g，HPLC纯度99％以上，收率86.2％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (4)
1.一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法，其特征在于：
合成路径为：
其制备方法，在氮气保护下，以3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺为原料，在反应溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，加入离子液催化剂，离子液催化剂与3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的质量比为0.05～0.2：1，反应温度为20～30℃，反应时间1～3小时，反应完成后，加入HCl，析出固体物质，过滤，滤饼用水洗2次，然后用乙醇重结晶，干燥除去多余溶剂残留，得到最终产物6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮。
2.根据权利要求1所述一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法，其特征在于：所述离子液体催化剂用AlCl3和Et3NHCl合成，摩尔比为AlCl3：Et3NHCl＝1.2～2:1。
3.根据权利要求2所述一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法，其特征在于：所述离子液催化剂用硅胶负载。
4.根据权利要求3所述一种6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备方法，其特征在于：所述催化剂与3-氯-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺的质量比为0.1～0.2:1。
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| GR01 | Patent grant | ||
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