CN113336667B

CN113336667B - 适于工业化生产罗沙司他中间体的方法

Info

Publication number: CN113336667B
Application number: CN202110447435.0A
Authority: CN
Inventors: 林峰; 王晓飞; 李磊; 兰爱虎
Original assignee: Nanjing Zhengji Pharmaceutical Research Co ltd
Current assignee: Nanjing Zhengji Pharmaceutical Research Co ltd
Priority date: 2021-04-25
Filing date: 2021-04-25
Publication date: 2022-12-13
Anticipated expiration: 2041-04-25
Also published as: CN113336667A

Abstract

本发明公开了一种罗沙司他中间体的制备方法，其中，4–羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸酯(IV)为制备罗沙司他的关键中间体，其制备包括如下步骤：(1)化合物I和化合物II在酸催化下、在有机溶剂中反应制得中间体III；(2)中间体III在有机溶剂及催化体系中，经环合反应，制得罗沙司他中间体IV。本发明所述的罗沙司他中间体的制备方法，具有原料易得、操作步骤少、工艺简单、反应收率高、原子利用率高和易于工业化生产的优点。

Description

适于工业化生产罗沙司他中间体的方法

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体为一种罗沙司他中间体的制备方法。

背景技术

罗沙司他(Roxadustat)由美国FibroGen公司原研，目前与阿斯利康公司合作开发的口服缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，本品可用于慢性贫血的治疗，目前本品已在中国和日本上市。

现有技术用于制备Roxadustat的方法主要有:

1.原研公司(FibroGen)化合物专利CN103435546(申请日期2013.07.15)，如下方案所示，

该路线以5-溴苯酞为起始原料，经8步反应，得罗沙司他。该工艺纯化方法简便，不需柱层析纯化，总收率较高(26.2％)，但步骤二用到三苯基二氯化膦价格偏高，三废问题突出；步骤七脱保护需要钯碳加氢获得，产品须增加除钯步骤；最后一步反应需在压力容器中进行。

2.北京贝美拓新药研发有限公司专利CN104024227(申请日期2012.07.23)，如下方案所示，

该路线以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，经10步反应，得罗沙司他。该路线同样需要较多实验步骤进行异喹啉上1-位甲基的引入；步骤五副产物(异构体)难纯化；产品5、7、9需柱层析纯化；步骤七需要贵金属催化，制备成本相对较高；反应总收率仅(1.25％)。由于其总收率较低，且部分操作步骤不适宜工业化生产。

3.苏州明锐有限公司专利CN104892509A(申请日期2015.06.04)，如下方案所示，

该路线以酪氨酸为起始原料，经6步反应，得罗沙司他。该方法原料易得，总收率较高(约20.2％)。但步骤二可能会引入氨基取代副产物，纯化有一定困难；步骤五羟基的引入采用双氧水氧化，工厂生产存在一定的安全隐患。

4.上海勋和医药专利CN106478504(申请日期2016.09.29)，如下方案所示，

该路线以3-溴苯乙酮为起始原料，经5步反应，得罗沙司他。该方法原料易得，反应总收率高，反应条件相对温和。但羰基丙二酸二乙酯价格较高，限制大生产的使用。

对上述合成路线进行分析，上述合成方法都具有一定的缺陷，不适合工业化大生产的应用。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保、安全可工业化生产的罗沙司他中间体的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

技术方案：本发明提供所述的罗沙司他中间体的制备方法，包括以下步骤：

化合物I和化合物II在催化剂作用下、在有机溶剂中反应制得中间体III；

其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基。

本发明还提供一种罗沙司他中间体的制备方法，包括如下步骤：

(1)化合物I和化合物II在催化剂作用下、在有机溶剂中反应制得中间体III；

(2)中间体III在有机溶剂及催化体系中，经环合反应，制得罗沙司他中间体IV；

其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基。

在一些实施方案中，化合物I和化合物II制备中间体III的过程中，所用有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、丙三醇、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺。

在一些实施方案中，化合物I和化合物II制备中间体III的过程中，所用催化剂选自无水氯化镁、无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铝、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸。

在一些实施方案中，制备中间体III的过程中，化合物I和化合物II的摩尔比选自1：0.5-2，优选1：0.8-1.5，更优选1：0.8-1.2。在一些实施方案中，制备中间体III的过程中，化合物I和化合物II的摩尔比1：1。

在一些实施方案中，制备中间体III的过程中，化合物I和催化剂的摩尔比选自1：0.01-0.5，优选1：0.05-0.2。在一些实施方案中，制备中间体III的过程中，化合物I和催化剂的摩尔比1：0.1。

在一些实施方案中，中间体III制备中间体IV过程中，所用有机溶剂选自乙二醇、丙三醇、二甲苯、氯苯、N,N-二甲胺乙酰胺。

在一些实施方案中，中间体III制备中间体IV过程中，催化剂选自无水氯化镁、无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁。

一种罗沙司他中间体，其为中间体III，结构式如下所示：

其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基。

本发明还提供中间体III或者所述的罗沙司他中间体或者中间体IV在制备罗沙司他中的用途。

有益效果：与现有的技术相比，本发明的制备方法反应所需的原料易得，工艺简洁，能够很大程度上提高产率，并且经济环保，副产物少，适应于安全的工业化大生产需求。

具体实施方式

实施例1

化合物3-苯氧基苯乙酮(I)的制备

2L反应瓶中，依次加入苯酚(200g，2mol)、3-溴代苯乙酮(1，200g，1mol)、溴化亚铜(23g，0.5mol)、乙酰丙酮(14g，0.lmol)、碳酸钾(312g，2mol)和N,N-二甲基甲酰胺(1L)。加热至内温120℃反应7h，冷至室温，过滤，减压浓缩，收集中段馏分，制得式I化合物(188.7g，收率81％)。MS m/z：213[M+H]⁺。

实施例2

(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二乙酯(III-1)的制备

2L反应瓶中，依次加入3-苯氧基苯乙酮(I，212g，1.0mol)、氨基丙二酸二乙酯(II-1，175g，1.0mol)、对甲苯磺酸(17.2g，0.1mol)和甲苯(1L)。加热至回流反应，反应完成后冷至室温，加入水(0.5L)萃取，有机层减压浓缩至干，制得粗品，粗品加无水乙醇重结晶，制得(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二乙酯(III-1，301g，收率：82％)。

MS m/z：370[M+H]+。1HNMR(400Hz,，DMSO-d6)，δ1.20(d,J＝3.2Hz，3H)；1.27(m，6H)；2.94(m,1H)；4.25(m,4H)；6.98-7.04(m,3H),7.18-7.19(m,4H),7.35-7.40(m,2H).

实施例3

(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二甲酯的制备

1L反应瓶中，依次加入3-苯氧基苯乙酮(I，120g，0.56mol)、氨基丙二酸二甲酯(83.18g，0.56mol)、无水氯化镁(5.38g，0.056mol)和乙二醇(0.6L)。加热至回流反应，反应完成后冷至室温，加入冰水(1.2L)抽滤旋干，制得粗品，粗品加无水乙醇重结晶，制得(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二甲酯(162.3g，收率：84.1％)。

MS m/z：342[M+H]+。1HNMR(400Hz,，DMSO-d6)，δ1.2(d，3H)；2.9(m，1H)；3.87(s,6H)；7.05-7.18(m,4H),7.27-7.44(m,4H),7.66(m,1H).

实施例4

(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二丙酯的制备

1L反应瓶中，依次加入3-苯氧基苯乙酮(I，150g，0.71mol)、氨基丙二酸二丙酯(143.63g，0.71mol)、三氟乙酸(9.05g，0.071mol)和丙三醇(0.6L)。加热至回流反应，反应完成后冷至室温，加入冰水(1.5L)抽滤旋干，制得粗品，粗品加无水乙醇重结晶，制得(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二丙酯(220.5g，收率：78.5％)。

MS m/z：398[M+H]+。1HNMR(400Hz,，DMSO-d6)，δ1.01(m，6H)；1.2(d，3H)；1.73(m，4H)；2.9(m，1H)；4.13(m,4H),7.05-7.18(m,4H),7.27-7.44(m,4H),7.66(m,1H).

实施例5

(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二异丙酯的制备1L反应瓶中，依次加入3-苯氧基苯乙酮(I，140g，0.66mol)、氨基丙二酸二异丙酯(134.06g，0.66mol)、对甲苯磺酸(11.36g，0.066mol)和丙三醇(0.7L)。加热至回流反应，反应完成后冷至室温，加入冰水(1.4L)抽滤旋干，制得粗品，粗品加无水乙醇重结晶，制得(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二异丙酯(203.4g,收率：77.6％)。

MS m/z：398[M+H]+。1HNMR(400Hz,，DMSO-d6)，δ1.11(dd，12H)；1.2(d，3H)；2.9(m，1H)；4.87(m,2H)；7.05-7.18(m,4H),7.27-7.44(m,4H),7.66(m,1H).

实施例6

4–羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸乙酯(IV-1)的制备

2L反应瓶中，加入(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二乙酯(III-1，200g，0.54mol)，丙三醇(1L)，搅拌下升温至200℃反应完毕。降至室温，加水(1L)搅拌30min，粗品加无水乙醇(0.5L)重结晶，真空干燥的产物IV-1(150g，收率86％)，HPLC:99.8％。

MS m/z：324[M+H]+。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)，δ1.25-1.27(t,3H)；3.16(s,3H)；4.25-4.28(q,2H)；7.17(m,3H)；7.39-7.41(m,4H)；8.26-8.28(d,m1H)；12.06(br,1H).

实施例7

4–羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯的制备

2L反应瓶中，加入(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二甲酯(240g，0.7mol)，DMF(1.5L)，搅拌下升温至153℃反应完毕。降至室温，加水(2.4L)搅拌30min，抽滤得粗品，粗品加无水乙醇(0.72L)重结晶，真空干燥得产物(185.5g，收率85.3％)，HPLC:99.7％。

MS m/z：310[M+H]+。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)，δ3.03(s,3H)；3.81(s,3H)；7.17(m,3H)；7.39-7.41(m,4H)；7.85(d,1H)；15.28(br,1H).

实施例8

4–羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸丙酯的制备

2L反应瓶中，加入(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二丙酯(180g，0.45mol)，乙二醇(0.9L)，搅拌下升温至197℃反应完毕。降至室温，加水(1.8L)搅拌30min，抽滤得粗品，粗品加无水乙醇(0.54L)重结晶，真空干燥得产物(134.76g，收率88.2％)，HPLC:99.3％。

MS m/z：338[M+H]+。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)，δ1.01(t,3H)；1.91(m,2H)；3.03(s,3H)；4.3(t，2H)；7.17(m,3H)；7.39-7.41(m,4H)；7.85(d,1H)；15.28(br,1H).

实施例9

4–羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸异丙酯的制备

5L反应瓶中，加入(E)2-((1-(3-苯氧基苯基)亚乙基)氨基)丙二酸二异丙酯(240g，0.6mol)，DMF(1.2L)，搅拌下升温至153℃反应完毕。降至室温，加水(2.4L)搅拌30min，抽滤得粗品，粗品加无水乙醇(0.72L)重结晶，真空干燥得产物(183.72g，收率90.2％)，HPLC:99.3％。

MS m/z：338[M+H]+。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)，δ1.39(dd,6H)；3.03(s,3H)；5.24(m，1H)；7.17(m,3H)；7.39-7.41(m,4H)；7.85(d,1H)；15.28(br,1H).

Claims

1.一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基；

步骤(1)所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇、丙三醇、二甲苯、氯苯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺；

步骤(1)所述催化剂选自无水氯化镁、无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铝、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸；

制备中间体III的过程中，化合物I和化合物II的摩尔比为1∶0.8-1.2；

制备中间体III的过程中，化合物I和催化剂的摩尔比为1∶0.05-0.2；

步骤(2)中所述有机溶剂选自乙二醇、丙三醇、二甲苯、氯苯、N，N-二甲胺乙酰胺；

步骤(2)中所述催化剂选自无水氯化镁、无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁。

2.一种罗沙司他中间体，其特征在于，其为中间体III，结构式如下所示：

其中，R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基。

3.根据权利要求1的制备方法得到的中间体III或者权利要求2所述的罗沙司他中间体在制备罗沙司他中的用途。