JPWO2017043626A1 - 光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法 - Google Patents

光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法 Download PDF

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Abstract

医薬中間体として有用な光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を簡便、且つ効率よく製造する方法を提供する。４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸とカルバモイルクロリドと塩基を反応させることによって、対応する混合酸無水物を製造し、これを還元することにより、４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを製造する。この化合物を利用すれば、簡便、且つ効率よく光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造することができる。

Description

本発明は、オピオイドレセプターアゴニストの中間体として有用な光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法に関する。
光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法としては、以下の方法が知られている。
特許文献１に記載の方法では、ジメチルチロシン誘導体を出発原料として、フェノール水酸基をトリフレート化した後、パラジウム触媒存在下に一酸化炭素ガスと反応させて対応するカルボン酸を製造する。続いてカルボン酸とアンモニアを縮合させて対応するアミド体に変換し、更にエステルを加水分解することにより、光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する。
Figure 2017043626
特許文献２に記載の方法では、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを出発原料として、フェノール水酸基をトリフレート化した後、パラジウム触媒存在下に一酸化炭素ガスと反応させて対応するカルボン酸を製造する。次に、カルボン酸をアミド化することにより４−ブロモ−３，５−ジメチルベンズアミドを製造し、セリンから誘導したデヒドロアミノ酸誘導体とパラジウム触媒存在下にカップリングを行う。得られたデヒドロフェニルアラニン誘導体をロジウム触媒存在下に不斉水素化した後、エステルを加水分解することにより、光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する。
Figure 2017043626
また、特許文献３に記載の方法では、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノールを出発原料として、フェノール水酸基をトリフレート化した後、パラジウム触媒と銅触媒存在下にジシアノ亜鉛とカップリングさせて４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゾニトリルを製造する。また、セリンから多段階を経て誘導されたＮ−Ｂｏｃ−β−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステルと亜鉛から対応するジンク化合物を調製し、これと先に製造したベンゾニトリル誘導体をパラジウム触媒存在下にカップリングさせる。続いてニトリルの水和とエステルの加水分解を同時に行うことにより、光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する。
Figure 2017043626
前記の特許文献１または２の方法は、高価なパラジウム触媒を使用する点で経済性に乏しく、また猛毒の一酸化炭素ガスを使用する点で工業的規模での実施が困難である。特許文献３の方法も、高価なパラジウム触媒を使用する点で経済性に乏しく、毒性の高いシアン化合物や重金属を使用する点で環境に負荷が高く、工業的実施の観点で好適なプロセスとは言いがたい。
特表２００５−５３０７４９号公報 特表２００７−５２９５２７号公報 特開２０１５−０１３８６２号公報
上記の従来技術に対し、本発明が解決しようとする課題は、医薬中間体に求められる高純度、且つ高光学純度の光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を、簡便且つ効率よく製造することにある。
本発明者らは鋭意検討の結果、入手容易な出発原料から簡便且つ効率的に光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下の通りである。
［Ｉ］［１］下記式（１）；
Figure 2017043626
（式中、Ｐは水素原子、又はアミノ基の保護基を表す。Ｒ5は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜１２のシクロアルキル基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法であって、下記式（２）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸と下記式（３）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ1、Ｒ2は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基を表す。またＲ1とＲ2が一緒になって環を形成してもよい。）で表されるカルバモイルクロリドと塩基を反応させることにより、下記式（４）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記に同じである。）で表される混合酸無水物を製造し、これを還元することにより、下記式（５）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを製造する工程を含むことを特徴とする、前記式（１）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
［２］前記Ｐが水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ5が水素原子であり、＊の絶対立体配置がＳである、［１］に記載の製造法。
［３］前記Ｒ1がメチル基、又はエチル基であり、Ｒ2がメチル基、又はエチル基である、［１］又は［２］に記載の製造法。
［４］前記化合物（４）をアルコール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元することを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかに記載の製造法。
［５］［１］〜［４］のいずれかに記載の工程で製造された下記式（５）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを、下記式（６）；
Figure 2017043626
（式中、Ｘは脱離基を表す。）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体に変換し、これを塩基と光学活性な相関移動触媒存在下、下記式（７）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ3は水素原子、又は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒ4は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。Ｒ6は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜１２のシクロアルキル基を表す。）で表されるグリシンシッフ塩基と反応させることにより、下記式（８）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、＊は前記に同じである。）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造し、更に酸加水分解する、若しくは酸加水分解後にアミノ基を保護することを特徴とする、下記式（１）；
Figure 2017043626
（式中、Ｐ、Ｒ5、＊は前記に同じである。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
［６］前記Ｘが塩素原子、又は臭素原子であり、Ｒ3がフェニル基であり、Ｒ4がフェニル基であり、Ｒ6がメチル基、エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である、［５］に記載の製造法。
［７］前記塩基が水酸化カリウムであり、前記光学活性な相関移動触媒が（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミドである、［５］又は［６］に記載の製造法。
［８］［１］〜［４］のいずれかに記載の工程で製造された下記式（５）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを、下記式（９）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンズアルデヒドに変換し、次にグリシン誘導体と反応させて、下記式（１０）；
Figure 2017043626
（式中、Ｐは水素原子、又はアミノ基の保護基である。Ｒ6は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基を表す。）で表されるデヒドロアミノ酸誘導体を製造し、続いて不斉水素化を行うことを特徴とする、下記式（１）；
Figure 2017043626
（式中、Ｐ、Ｒ5、＊は前記に同じである。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
［９］前記Ｒ6がメチル基、エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である、［８］に記載の製造法。
また本発明は、以下［ＩＩ］〜［Ｖ］の発明を包含する。
［ＩＩ］下記式（４）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記に同じである。）で表される混合酸無水物を製造し、これを還元することにより、下記式（５）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを製造する工程を含むことを特徴とする、下記式（１）；
Figure 2017043626
（式中、Ｐ、Ｒ5、＊は前記に同じである。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
［ＩＩＩ］下記式（５）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを、下記式（６）；
Figure 2017043626
（式中、Ｘは脱離基を表す。）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体に変換し、これを塩基と光学活性な相関移動触媒存在下、下記式（７）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ3は水素原子、又は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒ4は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。Ｒ6は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜１２のシクロアルキル基を表す。）で表されるグリシンシッフ塩基と反応させることにより、下記式（８）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、＊は前記に同じである。）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造し、更に酸加水分解する、若しくは酸加水分解後にアミノ基を保護することを特徴とする、下記式（１）；
Figure 2017043626
（式中、Ｐ、Ｒ5、＊は前記に同じである。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
［ＩＶ］下記式（５）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを、下記式（９）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンズアルデヒドに変換し、次にグリシン誘導体と反応させて、下記式（１０）；
Figure 2017043626
（式中、Ｐ、Ｒ6は前記に同じである。）で表されるデヒドロアミノ酸誘導体を製造し、続いて不斉水素化を行うことを特徴とする、下記式（１）；
Figure 2017043626
（式中、Ｐ、Ｒ5、＊は前記に同じである。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
［Ｖ］下記式（４）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記に同じである。）で表される混合酸無水物を製造し、これを還元することにより、下記式（５）；
Figure 2017043626
で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを製造し、これを下記式（６）；
Figure 2017043626
（式中、Ｘは脱離基を表す。）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体に変換し、これを塩基と光学活性な相関移動触媒存在下、下記式（７）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ3は水素原子、又は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒ4は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。Ｒ6は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜１２のシクロアルキル基を表す。）で表されるグリシンシッフ塩基と反応させることにより、下記式（８）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、＊は前記に同じである。）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造し、更に酸加水分解する、若しくは酸加水分解後にアミノ基を保護することを特徴とする、下記式（１）；
Figure 2017043626
（式中、Ｐ、Ｒ5、＊は前記に同じである。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
［ＶＩ］また本発明は、下記式（６）；
Figure 2017043626
（式中、Ｘは脱離基を表す。）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体に関する。特に前記Ｘが塩素原子、又は臭素原子である、［ＶＩ］に記載の４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体に関する。
［ＶＩＩ］また本発明は、下記式（４）；
Figure 2017043626
（式中、Ｒ1、Ｒ2は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基を表す。またＲ1とＲ2が一緒になって環を形成してもよい。）で表される混合酸無水物に関する。特に前記Ｒ1がメチル基、又はエチル基であり、Ｒ2がメチル基、又はエチル基である、［ＶＩＩ］に記載の混合酸無水物に関する。
本発明によれば、医薬中間体に求められる高純度且つ高光学純度の光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を、簡便且つ効率よく製造することができる。
以下に本発明にかかる方法を詳細に述べる。まずは、本発明に使用する原料、中間生成物、及び目的生成物について説明する。
本明細書において、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられる。
Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
Ｃ７〜Ｃ２０（より好ましくはＣ７〜Ｃ１２）のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、トリチル基等が挙げられる。
Ｃ３〜１２のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基及びＣ３〜１２のシクロアルキル基の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。前記置換基の数及び置換位置は特に限定されない。
本発明の目的生成物である光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体は、下記式（１）；
Figure 2017043626
で表される（以下、化合物（１）と称する場合がある）。ここで、Ｐは水素原子、又はアミノ基の保護基を表す。好ましくは水素原子；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル基などのカルバメート型保護基；ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基などのアシル型保護基；メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基などのスルホニル型保護基であり、更に好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
ここで、Ｒ5は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜１２のシクロアルキル基を表す。好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−アダマンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ベンジル基、又はトリチル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくは水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは水素原子である。
ここで、＊は不斉炭素原子を表す。化合物（１）の絶対立体配置はＲ或いはＳのいずれであってもよく、好ましい絶対立体配置はＳである。本発明に係る製造法により得られるＲ体又はＳ体の化合物（１）の光学純度は、好ましくは７０％ｅｅ以上、より好ましくは８０％ｅｅ以上、更に好ましくは９０％ｅｅ以上である。
化合物（１）として好ましくは、下記式（１−１）〜（１−１２）の化合物であり、より好ましくは（Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸又は（Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルである。
Figure 2017043626
本発明の出発原料である４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸は、下記式（２）；
Figure 2017043626
で表される（以下、化合物（２）と称する場合がある）。
なお、この化合物は安価に入手容易な２，４，６−トリメチル安息香酸から特開昭６３−２５３０６１に記載の方法に従って、簡便に製造することができる。具体的には、２，４，６−トリメチル安息香酸を過マンガン酸カリウムで酸化して２，６−ジメチルベンゼン−１，４−ジカルボン酸を製造し、硫酸触媒存在下にメタノールで処理することにより、４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル安息香酸を得、続いてアンモニアガスで処理することにより、前記４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸を製造することができる。
Figure 2017043626
本発明に使用するカルバモイルクロリドは、下記式（３）；
Figure 2017043626
で表される（以下、化合物（３）と称する場合がある）。ここで、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立に、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基を表す。Ｒ1とＲ2とは、異なっていてもよいが同じであることが好ましい。具体的には、Ｒ1、Ｒ2としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基、アリル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、１−フェネチル基、フェニル基、１−ナフチル基等が挙げられる。またＲ1とＲ2は一緒になって環を形成してもよい。またＲ1とＲ2が一緒になって形成した基には、ブチレン基、ペンチレン基、ジエチルエーテル−２，２’−ジイル基等も挙げられる。Ｒ1、Ｒ2として好ましくはメチル基、又はエチル基であり、更に好ましくはエチル基である。
化合物（３）として好ましくは、下記式（３−１）〜（３−９）の化合物であり、より好ましくはジメチルカルバモイルクロリド、又はジエチルカルバモイルクロリドであり、更に好ましくはジエチルカルバモイルクロリドである。
Figure 2017043626
本発明の中間生成物である混合酸無水物は、下記式（４）；
Figure 2017043626
で表され（以下、化合物（４）と称する場合がある）、Ｒ1、Ｒ2は前記に同じである。なお、本化合物は文献未記載の新規化合物である。
化合物（４）として好ましくは、下記式（４−１）〜（４−９）の化合物であり、より好ましくは４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸無水物又は４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸 Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸無水物であり、更に好ましくは４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸 Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸無水物である。
Figure 2017043626
本発明の中間生成物である４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールは、下記式（５）；
Figure 2017043626
で表される（以下、化合物（５）と称する場合がある）。
本発明の中間生成物である４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体は、下記式（６）；
Figure 2017043626
で表される（以下、化合物（６）と称する場合がある）。ここで、Ｘは脱離基を表す。具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、更に好ましくは塩素原子、又は臭素原子である。なお、本化合物は文献未記載の新規化合物である。
本発明に使用されるグリシンシッフ塩基は、下記式（７）；
Figure 2017043626
で表される（以下、化合物（７）と称する場合がある）。ここで、Ｒ3は水素原子、又は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。好ましくは水素原子、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基であり、更に好ましくはフェニル基である。Ｒ4は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、好ましくはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基であり、更に好ましくはフェニル基である。またＲ3とＲ4とは互いに同一であってもよく、異なっていてもよいが、同一であるのが好ましい。
Ｒ6は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜１２のシクロアルキル基を表す。好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−アダマンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ベンジル基、又はトリチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくはメチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
なおＲ6は、合成ルートによってはＲ5と同一である場合と、異なる場合とがある。
化合物（７）として好ましくは、下記式（７−１）〜（７−１５）の化合物であり、より好ましくは２−（ジフェニルメチリデン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
Figure 2017043626
本発明の中間生成物である光学活性アミノ酸誘導体は、下記式（８）；
Figure 2017043626
で表される（以下、化合物（８）と称する場合がある）。ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、＊は前記に同じである。
化合物（８）として好ましくは、下記式（８−１）〜（８−１５）の化合物であり、より好ましくは（Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ジフェニルメチリデンアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
Figure 2017043626
Figure 2017043626
本発明の中間生成物である４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンズアルデヒドは、下記式（９）；
Figure 2017043626
で表される（以下、化合物（９）と称する場合がある）。
本発明の中間生成物であるデヒドロアミノ酸誘導体は、下記式（１０）；
Figure 2017043626
で表される（以下、化合物（１０）と称する場合がある）。ここで、Ｐ、Ｒ6は前記に同じである。
化合物（１０）として好ましくは、下記式（１０−１）〜（１０−４）の化合物であり、より好ましくは３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸メチルである。
Figure 2017043626
本発明を図で表すと以下となり、各工程を順を追って説明する。
Figure 2017043626
前記式（２）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸と前記式（３）で表されるカルバモイルクロリドと塩基を反応させることにより、前記式（４）で表される混合酸無水物を製造する工程について説明する。
前記カルバモイルクロリドの使用量としては、前記化合物（２）に対して好ましくは１〜１０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３当量（倍モル）である。
前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ピリジン、キノリン、イミダゾール等のアミンが挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ピリジン、キノリン、イミダゾール等のアミンであり、更に好ましくはトリエチルアミン、又はピリジンである。前記塩基の使用量としては、前記化合物（２）に対して好ましくは１〜１０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３当量（倍モル）である。
本工程の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはエーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、又はアミド系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１５０℃であり、更に好ましくは１００℃であり、特に好ましくは５０℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−３０℃であり、特に好ましくは０℃である。
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１００時間であり、更に好ましくは５０時間であり、特に好ましくは２５時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
本工程の化合物（２）、化合物（３）、塩基、溶媒の混合順序について特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。好ましくは、反応液に水を加えると目的物が固体として析出するので、これを濾別するとよい。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
続いて、前記式（４）で表される混合酸無水物を還元することにより、前記式（５）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを製造する工程について説明する。
前記還元は、還元剤を用いて行うとよい。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリアセトキシアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム、ボラン、水素化トリブチルスズ、シラン、トリクロロシラン、トリメトキシシラン、トリエトキシシランなどが挙げられる。好ましくは水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムであり、更に好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。前記還元剤の使用量としては、前記化合物（４）に対して好ましくは１〜２０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜５当量（倍モル）である。
本工程の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはアルコール系溶媒であり、更に好ましくはメタノール、又はエタノールであり、特に好ましくはエタノールである。
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（４）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（４）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１５０℃であり、更に好ましくは１００℃であり、特に好ましくは５０℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−３０℃であり、特に好ましくは０℃である。
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１００時間であり、更に好ましくは５０時間であり、特に好ましくは２５時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
本工程の化合物（４）、還元剤、溶媒の混合順序について特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。好ましくは、反応液から析出している目的物を濾別し、メタノール、又はエタノールで洗浄するとよい。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
次に、前記式（５）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを用いて、前記式（１）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する方法について説明する。
前記式（５）を出発原料に用いる方法であれば特に制限はないが、具体的には例えば、以下の図に示す方法が好ましい。
Figure 2017043626
まず、前記式（５）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを前記式（６）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体に変換する方法について説明する。
Ｘがスルホニルオキシ基の場合は、前記化合物（５）に、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤とトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ピリジン、キノリン、イミダゾール等のアミンを作用させるとよい。前記スルホニル化剤の使用量としては、前記化合物（５）に対して好ましくは１〜１０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３当量（倍モル）である。また、前記アミンの使用量としては、前記化合物（５）に対して好ましくは１〜１０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３当量（倍モル）である。
Ｘがハロゲン原子の場合は、前記化合物（５）に、塩化スルホニル、三塩化リン、五塩化リン、臭化スルホニル、三臭化リン、ヨウ素／トリフェニルホスフィン、三臭化ホウ素、塩化チオニル等のハロゲン化剤を作用させるとよい。好ましくは塩化スルホニル、三臭化リン、又は塩化チオニルであり、更に好ましくは三臭化リンである。前記ハロゲン化剤の使用量としては、前記化合物（５）に対して好ましくは１〜１０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３当量（倍モル）である。なおこれらハロゲン化剤を作用させる場合、必要に応じてトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ピリジン、キノリン、イミダゾール等のアミンを用いてもよい。アミンの使用量としては、前記化合物（５）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１モルであり、より好ましくは０．０５〜０．５モルである。
また、Ｘがスルホニルオキシ基である前記化合物（６）を調製した後、更に塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等のハロゲン化物を作用させることにより、Ｘが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子である前記化合物（６）に変換してもよい。
本工程の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはエーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、ハロゲン系溶媒、又はアミド系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、又は塩化メチレンである。
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（５）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（５）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１００℃であり、更に好ましくは７０℃であり、特に好ましくは４０℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−５０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１００時間であり、更に好ましくは５０時間であり、特に好ましくは２５時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
本工程の化合物（５）、溶媒、スルホニル化剤、アミン、若しくは本工程の化合物（５）、溶媒、ハロゲン化剤の混合順序について特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。好ましくは、反応液から析出している目的物を濾別し、水、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン等で洗浄するとよい。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
次に、塩基と光学活性な相関移動触媒存在下、前記式（６）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体と前記式（７）で表されるグリシンシッフ塩基を反応させることにより、前記式（８）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造する方法について説明する。
前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。好ましくは水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムであり、更に好ましくは水酸化カリウムである。前記塩基の使用量としては、前記化合物（６）に対して好ましくは０．５〜５０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜１０当量（倍モル）である。
前記光学活性な相関移動触媒としては、光学活性な４級アンモニウム塩系相関移動触媒、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級ホスホニウム塩系相関移動触媒、光学活性な金属原子で錯形成された相関移動触媒が挙げられる。好ましくは、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級アンモニウム塩、光学活性な酒石酸型４級アンモニウム塩、又は光学活性なシンコナアルカロイド型４級アンモニウム塩、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級ホスホニウム塩系相関移動触媒、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリシリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミン誘導体（Ｊａｃｏｂｓｅｎ配位子）と錯形成されたニッケル、又は銅触媒が挙げられる。更に好ましくは、（１１ｂＳ）−（＋）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ，Ｓ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｓ，Ｓ）−β−ナフチル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−β−ナフチル−ＮＡＳブロミド、（１５ｂＲ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド；Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリド；Ｎ−ベンジルシンコニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルシンコニジニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルシンコニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルキニジニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルキニウムクロリド；Ｎ−（２−クロロベンジル）シンコジニウムブロミド；６，１０−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メチルベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−（２Ｒ，３Ｒ）−ジイルビス（メチルアンモニウム）テトラフルオロボラート（（Ｒ，Ｒ）−ＴａＤｉＡＳ）；６，１０−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（４−メチルベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−（２Ｓ，３Ｓ）−ジイルビス（メチルアンモニウム）テトラフルオロボラート（（Ｓ，Ｓ）−ＴａＤｉＡＳ）である。特に好ましくは（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミドである。
前記光学活性な相関移動触媒の使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては前記化合物（６）に対して、好ましくは１当量（倍モル）であり、更に好ましくは０．５当量（倍モル）であり、特に好ましくは０．１当量（倍モル）である。下限としては前記化合物（６）に対して、好ましくは０．０００１当量（倍モル）であり、更に好ましくは０．００１当量（倍モル）であり、特に好ましくは０．０１当量（倍モル）である。
前記化合物（７）の使用量としては、前記化合物（６）に対して好ましくは１〜１０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３当量（倍モル）である。
本工程の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、又はハロゲン系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、塩化メチレン、又は１，２−ジクロロエタンであり、特に好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、又はメシチレンである。
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（６）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（６）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
本反応の反応速度を加速させる目的で更に水を添加してもよい。水の使用量としては、前記化合物（６）に対して好ましくは０．１〜１００当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３０当量（倍モル）である。
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは５０℃であり、特に好ましくは３０℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−５０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
本工程の化合物（６）、化合物（７）、光学活性な相関移動触媒、塩基、水、溶媒の混合順序について特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
本工程により得られるＲ体又はＳ体の化合物（８）の光学純度は、好ましくは８０％ｅｅ（ここで％ｅｅはエナンチオマー過剰率を表す）、より好ましくは８５％ｅｅ以上、更に好ましくは８８％ｅｅ以上である。
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
続いて、前記式（８）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造し、更に酸加水分解する、若しくは酸加水分解後にアミノ基を保護することにより、前記式（１）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する工程について説明する。
前記酸加水分解に用いられる酸としては、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり、更に好ましくは硫酸、又はメタンスルホン酸である。前記酸の使用量としては、前記化合物（８）に対して好ましくは０．５〜１００当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜２０当量（倍モル）である。水の使用量としては、前記化合物（８）に対して好ましくは０．１〜１００倍重量であり、更に好ましくは１〜３０重量である。
本加水分解における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限として好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは１００℃である。下限として好ましくは０℃であり、更に好ましくは２０℃である。
アミノ基の保護条件としては、保護基（Ｐ）の種類に応じて適宜設定すればよい。具体的には例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護、若しくはベンジルオキシカルボニル保護を行う場合、前記加水分解により得た光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニンの水溶液に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を加えて中和した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルや塩化ベンジルオキシカルボニルを添加すればよい。また反応を加速する目的で、前記塩基を更に添加して反応中のｐＨを７以上にコントロールするとよい。
本工程により得られるＲ体又はＳ体の化合物（１）の光学純度は、原料の化合物（８）の光学純度よりも低下することなく、原料の化合物（８）と同じ又は該化合物（８）よりも高い光学純度を有する。Ｒ体又はＳ体の化合物（１）の光学純度は、好ましくは８５％ｅｅ、より好ましくは８８％ｅｅ以上、更に好ましくは８９％ｅｅ以上である。
このようにして得られた前記化合物（１）は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、化学純度を高める目的でカラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。好ましくは、メタノール、又はメタノール／水の混合溶媒から晶析することにより、高化学純度、且つ高光学純度の前記化合物（１）を取得することができる。精製後のＲ体又はＳ体の化合物（１）の光学純度は、好ましくは９０％ｅｅ以上、より好ましくは９５％ｅｅ以上、更に好ましくは９８％ｅｅ以上である。
前記式（５）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを用いて、前記式（１）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する別の方法についても説明する。
Figure 2017043626
まず、前記式（５）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを前記式（９）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンズアルデヒドに変換する方法について説明する。
アルコールをアルデヒドに変換する方法は、一般的に広く知られている酸化反応を用いればよい。具体的には例えば、クロム酸やクロロクロム酸ピリジニウム等を用いるジョーンズ酸化反応；三酸化硫黄／ピリジン錯体等を用いる酸化反応；ジメチルスルホキシド／無水トリフルオロ酢酸やジメチルスルホキシド／オキザリルクロリド等を用いるスワン酸化反応；次亜塩素酸ナトリウム／２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等のオキシルラジカルを用いるテンポ酸化反応；などが挙げられる。好ましくはテンポ酸化反応である。前記次亜塩素酸ナトリウムの使用量としては、前記化合物（５）に対して好ましくは１〜１０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３当量（倍モル）である。また、前記オキシルラジカルの使用量としては、前記化合物（５）に対して好ましくは０．００１〜１当量（倍モル）であり、更に好ましくは０．０１〜０．５当量（倍モル）である。
本工程の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、水；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは水、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、又はハロゲン系溶媒であり、更に好ましくは水、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、塩化メチレン、又は１，２−ジクロロエタンであり、特に好ましくは水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、トルエンである。
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（５）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（５）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１００℃であり、更に好ましくは５０℃であり、特に好ましくは２０℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−５０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
本工程の化合物（５）、及び溶媒、テンポ酸化反応を採用する場合には、更には次亜塩素酸ナトリウム及びオキシラジカルの混合順序について特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
次に、前記式（９）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンズアルデヒドとグリシン誘導体を反応させることにより、前記式（１０）で表されるデヒドロアミノ酸誘導体に変換する方法について説明する。
前記グリシン誘導体としては例えば、ホスホノグリシン誘導体が挙げられる。前記ホスホノグリシン誘導体として好ましくは、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ホスホノグリシントリメチルエステル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ホスホノグリシントリエチルエステル、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ホスホノグリシントリメチルエステル、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ホスホノグリシントリエチルエステル等が挙げられる。前記ホスホノグリシン誘導体の使用量としては、前記化合物（９）に対して好ましくは１〜１０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３当量（倍モル）である。
またホスホノグリシン誘導体を反応させる際は、更に塩基を用いるとよく、前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、ピリジン、キノリン、イミダゾール等のアミンが挙げられる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンであり、更に好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンである。前記塩基の使用量としては、前記化合物（９）に対して好ましくは１〜１０当量（倍モル）であり、更に好ましくは１〜３当量（倍モル）である。
本工程の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはエーテル系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、又はハロゲン系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、塩化メチレン、又は１，２−ジクロロエタンであり、特に好ましくはテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、又は塩化メチレンである。
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（９）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（９）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは８０℃であり、特に好ましくは５０℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−３０℃であり、特に好ましくは０℃である。
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
本工程の化合物（９）、グリシン誘導体、溶媒、及び必要に応じて添加される塩基の混合順序について特に制限はない。
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
次に、前記式（１０）で表されるデヒドロアミノ酸誘導体を不斉水素化することにより、前記式（１）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体を製造する方法については、所望とする立体配置が得られる方法であれば特に制限はなく、例えば、光学活性な遷移金属錯体を触媒として水素添加によって還元する方法、若しくは酵母等の微生物により還元する方法などが挙げられ、なかでも光学活性な遷移金属錯体を触媒として水素添加によって還元する方法が好ましい。
前記光学活性な遷移金属触媒として、好ましくは光学活性なリン含有配位子であり、更に好ましくは光学活性なビスホスフィンであり、特に好ましくは（Ｒ，Ｒ）−１，２−エタンジイルビス［（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィン］（（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ）である。また、前記遷移金属触媒として好ましくは、パラジウム、ロジウム、白金、又はイリジウムであり、好ましくはロジウムである。ここで、触媒の使用量、反応温度、反応溶媒、水素圧などについては、特許文献２に記載の条件に従うとよい。
本工程により得られるＲ体又はＳ体の化合物（１）の光学純度は、好ましくは８５％ｅｅ、より好ましくは８８％ｅｅ以上、更に好ましくは８９％ｅｅ以上である。
本願は、２０１５年９月１１日に出願された日本国特許出願第２０１５−１８０２００号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１５年９月１１日に出願された日本国特許出願第２０１５−１８０２００号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
（参考例１）４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸の製造
２，４，６−トリメチル安息香酸（５００ｇ、３．０５ｍｏｌ）、水（６５００ｍＬ）からなる溶液を５〜１０℃に冷却し、ここに水酸化ナトリウム（７９３ｇ、１９．８３ｍｏｌ）を添加した。続いて過マンガン酸カリウム（１３００ｇ、８．２３ｍｏｌ）を１２時間で分割添加した。５〜８℃で、１６時間攪拌後、反応液に亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加し、１５〜２０℃で１時間攪拌した。析出している二酸化マンガンを濾別し、５％水酸化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液に濃塩酸（約６００ｍＬ）を加えて酸性化させることにより固体が析出し、１０℃、５時間攪拌した。固体を減圧濾別し、水（３０００ｍＬ）で洗浄後、湿結晶を別の容器に移した。ここに、メタノール（２５００ｍＬ）、水（２５００ｍＬ）を加えて３時間還流させた後、２０〜２５℃まで冷却し、析出している固体を減圧濾別した。固体を水（２０００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより、２，６−ジメチルベンゼン−１，４−ジカルボン酸を白色固体として得た（２８５ｇ、収率：４８％）。
前記２，６−ジメチルベンゼン−１，４−ジカルボン酸（２８５ｇ、１．４７ｍｏｌ）のメタノール溶液（１４２５ｍＬ）に、温度を１０℃〜２０℃に保ちながら塩化チオニル（５３ｇ、０．４４１ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応温度を５０℃〜５５℃に設定し、８時間撹拌した。減圧濃縮を行いメタノールを除去した後、得られた残渣に２２％アンモニア水溶液（４Ｌ）を添加、１５〜２０℃で２４時間撹拌した。その後、減圧濃縮を行い、反応溶液を１５００〜２０００ｍＬ程度まで濃縮した後、濃塩酸（２５０ｍＬ）を滴下、０〜５℃で５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、水（１０００ｍＬ）で結晶を洗浄することで、２５５ｇの表題化合物を得た（収率：８９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１３．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）
（実施例１）４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸 Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸無水物の製造
参考例１で得られた化合物（２５５ｇ、１．３２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１２７５ｍＬ）に、ジエチルカルバモイルクロリド（２７０ｇ、１．９８ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１３ｇ、２．１１ｍｏｌ）、ピリジン（１０４ｇ、１．３２ｍｏｌ）を、反応温度２８〜３２℃に保ちながら順次添加した。１６時間撹拌後、反応溶液を０〜１０℃に冷却し、温度を保ちながら水（３８２５ｍＬ）を滴下した。得られたスラリー溶液を温度を保ちながら２〜３時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥を行うことで３３９ｇの表題化合物を得た（収率：９７％）。
（実施例２）４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールの製造
実施例１で得られた固体（３３９ｇ、１．２８ｍｏｌ）にエタノール（６７８０ｍＬ）、水（３３９ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｇ、４．０６ｍｏｌ）を１０〜２０℃で続けて添加した。反応温度を３０〜３５℃に上昇させ８時間撹拌後、析出している固体を濾別し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮することで２３９ｇの表題化合物を得た（収率：１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４８（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、６Ｈ）
（実施例３）４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルブロミドの製造
実施例２で得られた固体（２３９ｇ、１．２８ｍｏｌ）に塩化メチレン（２３９０ｍＬ）を添加し、０〜１０℃に冷却した。この溶液に三臭化リン（３７６ｇ、１．３９ｍｏｌ）を滴下し、６時間撹拌した。その後、温度を０〜５℃に保ちながら水（２４００ｍＬ）を１時間で添加し、更に５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷水（５００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥を行った。得られた固体に酢酸エチル（８００ｍＬ）を添加し、６５〜７０℃で２時間撹拌後、ヘプタン（８００ｍＬ）を添加、更に２時間撹拌した。２５〜３０℃に冷却後、析出した固体をろ取し、ヘプタン（５００ｍＬ）で固体を洗浄した。減圧乾燥を行うことで表題化合物２０４ｇを得た（収率：６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４８（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）
（実施例４）（Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ジフェニルメチリデンアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド（９．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルブロミド（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、２−（ジフェニルメチリデン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｇ、４５ｍｍｏｌ）にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０７ｍＬ）を添加し、２℃まで冷却した。反応溶液を撹拌しながら５０％水酸化カリウム水溶液（３２ｇ）を滴下し、２〜１０℃を保ちながら２３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して抽出操作を行い、得られた有機層を更に水（１００ｍＬ）で洗浄し、次工程に使用した（収率：１００％、光学純度：９０％ｅｅ）。なお光学純度は以下の分析で決定した。
〔光学純度分析〕
カラム：ダイセル製ＡＤ−Ｈカラム
移動相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ＝９５／５
流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：３０℃
（実施例５）（Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の製造
実施例４で得られた溶液（８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を６０℃まで加熱し、メタンスルホン酸（１９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、水（６０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。抽出操作を行い、得られた水層のｐＨを３０％水酸化ナトリウム水溶液で１１に調整し、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加、ｐＨを保ったまま４０℃で９時間撹拌した。反応液にイソプロパノール（１０ｍＬ）を添加し、氷冷後、撹拌しながら濃塩酸でｐＨ３に調整した。そのままの温度で１時間撹拌後、析出した固体を濾取し、水／メタノール＝２／１の混合溶液で洗浄した。減圧乾燥を行うことで６．４１ｇの表題化合物が生成した（収率：９５％、光学純度：９２％ｅｅ）。なお光学純度は以下の分析で決定した。
〔光学純度分析〕
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−５０００
移動相：２ｍＭ硫酸銅水溶液／ＩＰＡ＝９５／５
流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
（実施例６）（Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の製造
実施例５で得られた固体（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）にメタノール（１８ｍＬ）を添加し、６０℃で３０分間撹拌した。温度を保ったまま、水（４ｍＬ）を添加後、室温まで冷却し、更に３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、水／メタノール＝２／１の混合溶液で洗浄、減圧乾燥することで１．４ｇの固体を得た（収率：７８％、光学純度：９９％ｅｅ）。なお光学純度は以下の分析で決定した。
〔光学純度分析〕
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−５０００
移動相：２ｍＭ硫酸銅水溶液／ＩＰＡ＝９５／５
流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）
（実施例７）４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルクロリドの製造
実施例２で得られた固体（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（５ｍＬ）とピリジン（７．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、５℃に冷却した。この溶液に塩化チオニル（３７６ｇ、１．３９ｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌後、２５℃に昇温して３時間撹拌した。析出している固体を濾取し、ジクロロメタン／ヘキサン＝１／１（６ｍＬ）で固体を洗浄、減圧乾燥を行うことにより表題化合物１９８ｍｇを得た（収率：１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）
（実施例８）４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンズアルデヒドの製造
実施例２で得られた固体（１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、水（２ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（２５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、５℃に冷却した。ここに、次亜塩素酸ナトリウム・５水和物（２９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と水（４ｍＬ）からなる溶液を１０分で滴下した。５℃、１時間攪拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を更に飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより白色スラリー（２ｍＬ）が得られ、ヘキサン２ｍＬを加えて２５℃、３０分攪拌した。固体を減圧濾別し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ、収率：４２％）。
（実施例９）３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリル酸メチルの製造
実施例８で得られた固体（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ホスホノグリシントリメチルエステル（３５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（１９８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて２５℃、４日間攪拌した。減圧下に塩化メチレンを留去し、残渣に酢酸エチル（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）、濃塩酸（１．５ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を更に水（５ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（３ｍＬ）、ヘキサン（３ｍＬ）を加えると固体が析出した。２５℃、１５分攪拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物を白色固体として得た（２６８ｍｇ、収率：６９％）
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）
（実施例１０）（Ｓ）−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチルの製造
実施例９で得られた固体（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、テトラフルオロホウ酸（Ｒ，Ｒ）−（−）−１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィノ］エタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（３．８ｍｇ、１ｍｏｌ％）からなる溶液をオートクレーブに入れて、８０気圧の水素雰囲気下、６０℃、７日間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：５７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４６（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）

Claims (13)

  1. 下記式（１）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｐは水素原子、又はアミノ基の保護基を表す。Ｒ5は水素原子、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜１２のシクロアルキル基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法であって、下記式（２）；
    Figure 2017043626
    で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸と下記式（３）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｒ1、Ｒ2は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基を表す。またＲ1とＲ2が一緒になって環を形成してもよい。）で表されるカルバモイルクロリドと塩基を反応させることにより、下記式（４）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｒ1、Ｒ2は前記に同じである。）で表される混合酸無水物を製造し、これを還元することにより、下記式（５）；
    Figure 2017043626
    で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを製造する工程を含むことを特徴とする、前記式（１）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
  2. 前記Ｐが水素原子、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒ5が水素原子であり、＊の絶対立体配置がＳである、請求項１に記載の製造法。
  3. 前記Ｒ1がメチル基、又はエチル基であり、Ｒ2がメチル基、又はエチル基である、請求項１、又は２に記載の製造法。
  4. 前記化合物（４）をアルコール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
  5. 請求項１〜４のいずれかに記載の工程で製造された下記式（５）；
    Figure 2017043626
    で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを、下記式（６）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｘは脱離基を表す。）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体に変換し、これを塩基と光学活性な相関移動触媒存在下、下記式（７）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｒ3は水素原子、又は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒ4は置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。Ｒ6は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜１２のシクロアルキル基を表す。）で表されるグリシンシッフ塩基と反応させることにより、下記式（８）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、＊は前記に同じである。）で表される光学活性アミノ酸誘導体を製造し、更に酸加水分解する、若しくは酸加水分解後にアミノ基を保護することを特徴とする、下記式（１）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｐ、Ｒ5、＊は前記に同じである。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
  6. 前記Ｘが塩素原子、又は臭素原子であり、Ｒ3がフェニル基であり、Ｒ4がフェニル基であり、Ｒ6がメチル基、エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項５に記載の製造法。
  7. 前記塩基が水酸化カリウムであり、前記光学活性な相関移動触媒が（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミドである、請求項５、又は６に記載の製造法。
  8. 請求項１〜４のいずれかに記載の工程で製造された下記式（５）；
    Figure 2017043626
    で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジルアルコールを、下記式（９）；
    Figure 2017043626
    で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンズアルデヒドに変換し、次にグリシン誘導体と反応させて、下記式（１０）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｐは水素原子、又はアミノ基の保護基である。Ｒ6は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ２０のアラルキル基、又は置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基を表す。）で表されるデヒドロアミノ酸誘導体を製造し、続いて不斉水素化を行うことを特徴とする、下記式（１）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｐ、Ｒ5、＊は前記に同じである。）で表される光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法。
  9. 前記Ｒ6がメチル基、エチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項８に記載の製造法。
  10. 下記式（６）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｘは脱離基を表す。）で表される４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体。
  11. 前記Ｘが塩素原子、又は臭素原子である、請求項１０に記載の４−カルバモイル−２，６−ジメチルベンジル誘導体。
  12. 下記式（４）；
    Figure 2017043626
    （式中、Ｒ1、Ｒ2は置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、置換基を有しても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基、置換基を有しても良いＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基、置換基を有しても良いＣ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基を表す。またＲ1とＲ2が一緒になって環を形成してもよい。）で表される混合酸無水物。
  13. 前記Ｒ1がメチル基、又はエチル基であり、Ｒ2がメチル基、又はエチル基である、請求項１２に記載の混合酸無水物。
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RS53873B1 (en) * 2005-03-14 2015-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR PREPARING OPIOID MODULATORS
EP1842846A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-10 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Phenylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
JP2012250943A (ja) * 2011-06-03 2012-12-20 Kaneka Corp 光学活性２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
JP2017014109A (ja) * 2013-11-21 2017-01-19 株式会社カネカ 光学活性２，６−ジメチルチロシン誘導体の製造法
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