CN108026032B - 光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法 - Google Patents

光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供简便、且高效地制造作为医药中间体有用的光学活性4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基苯基丙氨酸衍生物的方法。通过使4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基苯甲酸、氨基甲酰氯、及碱反应，从而制造对应的混合酸酐，并将其还原，由此制造4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基苯甲醇。如果利用该化合物，能够简便且高效地制造光学活性4‑氨基甲酰基‑2,6‑二甲基苯基丙氨酸衍生物。

Description

光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制 造方法
技术领域
本发明涉及作为阿片受体激动剂的中间体有用的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法。
背景技术
作为光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法已知以下的方法。
在专利文献1所记载的方法中，将二甲基酪氨酸衍生物作为起始原料，使酚羟基三氟甲磺酸酯化后，在钯催化剂存在下与一氧化碳气体反应，制作对应的羧酸。接着，使羧酸与氨缩合，转化为对应的酰胺体，进一步使酯水解，由此制造光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物。
Figure BDA0001592413630000011
在专利文献2所记载的方法中，将4-溴-3,5-二甲基苯酚作为起始原料，使酚羟基三氟甲磺酸酯化后，在钯催化剂存在下与一氧化碳气体反应，制造对应的羧酸。接下来，通过使羧酸酰胺化，从而制造4-溴-3,5-二甲基苯甲酰胺，使其与从丝氨酸衍生的脱氢氨基酸衍生物在钯催化剂存在下进行偶联。对得到的脱氢苯基丙氨酸衍生物在铑催化剂存在下进行不对称氢化后，使酯水解，由此制造光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物。
Figure BDA0001592413630000021
另外，在专利文献3所记载的方法中，将4-溴-3,5-二甲基苯酚作为起始原料，使酚羟基三氟甲磺酸酯化后，在钯催化剂和铜催化剂存在下与二氰化锌偶联，制造4-溴-3,5-二甲基苯甲腈。另外，由从丝氨酸经过多阶段衍生的 N-Boc-β-碘-L-丙氨酸甲酯和锌制备对应的锌化合物，使其与先前制造的苯甲腈衍生物在钯催化剂存在下偶联。接着，通过同时进行腈的水合和酯的水解，从而制造光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物。
Figure BDA0001592413630000022
上述的专利文献1或2的方法使用价格高昂的钯催化剂，因此经济性方面存在不足，而且从使用致命的一氧化碳气体的方面考虑，工业规模上的实施困难。从使用价格高昂的钯催化剂的方面考虑，专利文献3的方法也在经济性方面存在不足，从使用毒性高的氰化合物、重金属的方面考虑，对环境的负担高，从工业实施的观点考虑，不能说是合适的工艺。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2005-530749号公报
专利文献2：日本特表2007-529527号公报
专利文献3：日本特开2015-013862号公报
发明内容
发明所要解决的问题
对于上述现有技术，本发明所要解决的问题在于，简便且高效地制作医药中间体所需要的高纯度、且高光学纯度的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物。
解决问题的方法
本发明人等进行深入研究，结果发现从容易获取的起始原料简便且高效地制造光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的方法，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[I][1]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure BDA0001592413630000031
式(1)中，P表示氢原子或氨基的保护基，R5表示氢原子、任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，＊表示不对称碳原子，
该方法包括以下工序：
通过使下述式(2)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸、下述式(3)所示的氨基甲酰氯及碱反应，从而制造下述式(4)所示的混合酸酐，并将其还原，由此制造下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇，
Figure BDA0001592413630000041
式(3)中，R1、R2表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C12的芳烷基、任选具有取代基的C3～C12的环烷基，而且R1与R2任选一起形成环，
Figure BDA0001592413630000042
式(4)中，R1、R2与上述含义相同，
Figure BDA0001592413630000043
[2]如[1]所述的制造方法，其中，上述P为氢原子或叔丁氧基羰基，R5为氢原子，＊的绝对构型为S。
[3]如[1]或[2]所述的的制造方法，其中，上述R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，用硼氢化钠在醇溶剂中将上述化合物(4)还原。
[5]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure BDA0001592413630000044
式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，
该方法包括：
将通过[1]～[4]中任一项所述的工序制造的下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(6)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物，并使其在碱和光学活性相转移催化剂存在下与下述式(7)所示的甘氨酸席夫碱反应，由此制造下述式(8)所示的光学活性氨基酸衍生物，进一步进行酸水解或在酸水解后保护氨基，
Figure BDA0001592413630000051
式(6)中，X表示离去基团，
Figure BDA0001592413630000052
式(7)中，R3表示氢原子或任选具有取代基的C6～C12的芳基，R4表示任选具有取代基的C6～C12的芳基，R6表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，
Figure BDA0001592413630000053
式(8)中，R3、R4、R6、＊与[1]～[4]中的含义相同。
Figure BDA0001592413630000054
[6]如[5]所述的的制造方法，其中，上述X为氯原子或溴原子，R3为苯基，R4为苯基，R6为甲基、乙基或叔丁基。
[7]如[5]或[6]所述的制造方法，其中，上述碱为氢氧化钾，上述光学活性相转移催化剂为(11bR)-(-)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H- 二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂
Figure BDA0001592413630000055
溴化物。
[8]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure BDA0001592413630000056
式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，
该方法包括：
将通过[1]～[4]中任一项所述的工序制造的下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(9)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醛，接下来与甘氨酸衍生物反应，制造下述式(10)所示的脱氢氨基酸衍生物，接着进行不对称氢化，
Figure BDA0001592413630000061
式(10)中，P为氢原子或氨基的保护基，R6表示任选具有取代基的 C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的 C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基。
[9]如[8]所述的的制造方法，其中，上述R6为甲基、乙基或叔丁基。
另外，本发明包含以下[II]～[V]的发明。
[II]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure BDA0001592413630000062
式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，
该方法包括：
制造下述式(4)所示的混合酸酐，并将其还原，由此制造下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇，
Figure BDA0001592413630000063
式(4)中，R1、R2与[1]～[4]中的含义相同，
Figure BDA0001592413630000071
[III]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure BDA0001592413630000072
式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，
该方法包括：
将下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(6)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物，并使其在碱和光学活性相转移催化剂存在下与下述式(7)所示的甘氨酸席夫碱反应，由此制造下述式(8)所示的光学活性氨基酸衍生物，进一步进行酸水解或在酸水解后保护氨基，
Figure BDA0001592413630000073
式(6)中，X表示离去基团，
Figure BDA0001592413630000074
式(7)中，R3表示氢原子或任选具有取代基的C6～C12的芳基，R4表示任选具有取代基的C6～C12的芳基，R6表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，
Figure BDA0001592413630000075
式(8)中，R3、R4、R6、＊与[1]～[4]中的含义相同。
[IV]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure BDA0001592413630000081
式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，
该方法包括：
将下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(9)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醛，接下来与甘氨酸衍生物反应，制造下述式(10)所示的脱氢氨基酸衍生物，接着进行不对称氢化，
Figure BDA0001592413630000082
式(10)中，P、R6的含义与上述相同。
[V]下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure BDA0001592413630000083
式(1)中，P、R5、＊与[1]～[4]中的含义相同，
该方法包括：
制造下述式(4)所示的混合酸酐，并将其还原，由此制造下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇，将其转化为下述式(6)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物，并使其在碱和光学活性相转移催化剂存在下与下述式(7)所示的甘氨酸席夫碱反应，由此制造下述式(8)所示的光学活性氨基酸衍生物，进一步进行酸水解或在酸水解后保护氨基，
Figure BDA0001592413630000091
式(4)中，R1、R2与[1]～[4]中的含义相同，
Figure BDA0001592413630000092
式(6)中，X表示离去基团，
Figure BDA0001592413630000093
式(7)中，R3表示氢原子或任选具有取代基的C6～C12的芳基，R4表示任选具有取代基的C6～C12的芳基，R6表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，
Figure BDA0001592413630000094
式(8)中，R3、R4、R6、＊与[1]～[4]中的含义相同。
[VI]另外，本发明还涉及下述式(6)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物，
Figure BDA0001592413630000095
式(6)中，X表示离去基团。特别涉及[VI]所述的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物，其中，上述X为氯原子或溴原子。
[VII]另外，本发明涉及下述式(4)所示的混合酸酐，
Figure BDA0001592413630000096
式(4)中，R1、R2表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C12的芳烷基、任选具有取代基的C3～C12的环烷基，而且R1与R2任选一起形成环。特别涉及[VII]所述的混合酸酐，其中，上述R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。
发明的效果
根据本发明，能够简便且高效的地制造医药中间体所需的高纯度且高光学纯度的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物。
具体实施方式
以下，详细叙述本发明的方法。首先，对本发明中使用的原料、中间产物及目标产物进行说明。
本说明书中，作为C1～C12的烷基，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正癸基、正十二烷基等。
作为C6～C12的芳基，可列举苯基、1-萘基、2-萘基等。
作为C7～C20(更优选为C7～C12)的芳烷基，可列举苄基、1-苯乙基、三苯甲基等。
作为C3～C12的环烷基，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。
作为C1～C12的烷基、C6～C12的芳基、C7～C12的芳烷基及C3～C12的环烷基的取代基，可列举例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；羟基；甲氧基、乙氧基等烷氧基；甲基硫基；三氟甲基；乙酰基；苯甲酰基；氰基；硝基；羧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基等。对上述取代基的数量及取代位置没有特殊限定。
作为本发明的目标产物的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物由下述式(1)所示(以下，有时称为化合物(1))。
Figure BDA0001592413630000101
此处，P表示氢原子或氨基的保护基。优选为氢原子；甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、芴-9-基甲氧基羰基等氨基甲酸酯型保护基；甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等酰型保护基；甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基等磺酰基型保护基，进一步优选为氢原子、叔丁氧基羰基、或苄基氧基羰基，特别优选为叔丁氧基羰基。
此处，R5表示氢原子、任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基。优选为氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、 1-金刚烷基、环己基、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、苄基、或三苯甲基，更优选为氢原子、甲基、乙基或叔丁基，进一步优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
此处，＊表示不对称碳原子。化合物(1)的绝对构型可以为R或S的任一种，优选的绝对构型为S。通过本发明的制造方法得到的R型或S型的化合物(1)的光学纯度优选为70％ee以上，更优选为80％ee以上，进一步优选为90％ee以上。
作为化合物(1)，优选为下述式(1-1)～(1-12)的化合物，更优选为(S)-3-(4- 氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸或(S)-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯。
Figure BDA0001592413630000111
作为本发明的起始原料的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸由下述式(2) 所示(以下，有时称为化合物(2))。
Figure BDA0001592413630000121
需要说明的是，该化合物可以从容易以低价获得的2,4,6-三甲苯甲酸按照日本特开昭63-253061中记载的方法简便地制造。具体而言，将2,4,6-三甲基苯甲酸用高锰酸钾氧化，制造2,6-二甲基苯-1,4-二羧酸，并在硫酸催化剂存在下用甲醇处理，由此得到4-甲氧基羰基-2,6-二甲基苯甲酸，接着用氨气处理，由此可以制造上述4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸。
Figure BDA0001592413630000122
本发明中使用的氨基甲酰氯由下述式(3)所示(以下，有时称为化合物 (3))。
Figure BDA0001592413630000123
此处，R1、R2分别独立地表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C12的芳烷基、任选具有取代基的C3～C12的环烷基。R1与R2可以不同，但优选相同。具体而言，作为R1、R2，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环己基、芳基、苯基、萘基、苄基、1-苯乙基、苯基、1-萘基等。另外，R1与R2任选一起形成环。另外， R1与R2一起形成的基团中，也可列举丁烯基、戊烯基、二乙醚-2,2’-二基等。作为R1、R2。优选为甲基或乙基，进一步优选为乙基。
作为化合物(3)，优选为下述式(3-1)～(3-9)的化合物，更优选为二甲基氨基甲酰氯、或二乙基氨基甲酰氯，进一步优选为二乙基氨基甲酰氯。
Figure BDA0001592413630000124
作为本发明的中间产物的混合酸酐由下述式(4)所示(以下，有时称为化合物(4))，
Figure BDA0001592413630000131
R1、R2与上述含义相同。需要说明的是，本化合物是文献未记载的的新化合物。
作为化合物(4)，优选为下述式(4-1)～(4-9)的化合物，更优选为4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸N,N-二甲基氨基甲酸酐或4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸N,N-二乙基氨基甲酸酐，进一步优选为4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸N,N-二乙基氨基甲酸酐。
Figure BDA0001592413630000132
作为本发明的中间产物的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇由下述式(5) 所示(以下，有时称为化合物(5))。
Figure BDA0001592413630000133
作为本发明的中间产物的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物由下述式(6)所示(以下，有时称为化合物(6))。
Figure BDA0001592413630000134
此处，X表示离去基团。具体而言，可列举氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等磺酰基氧基等。优选为氯原子、溴原子、碘原子等卤原子，进一步优选为氯原子或溴原子。需要说明的是，本化合物为文献未记载的新化合物。
本发明中使用的甘氨酸席夫碱由下述式(7)所示(以下，有时称为化合物(7))。
Figure BDA0001592413630000141
此处，R3表示氢原子、或任选具有取代基的C6～C12的芳基。优选为氢原子、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基，进一步优选为苯基。 R4表示任选具有取代基的C6～C12的芳基。R3及R4分别独立地优选为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基，进一步优选为苯基。另外，R3与R4可以相互相同，也可以不同，但优选相同。
R6表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12 的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12 的环烷基。优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-金刚烷基、环己基、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、苄基、或三苯甲基，更优选为甲基、乙基或叔丁基，进一步优选为甲基或叔丁基，特别优选为叔丁基。
需要说明的是，根据合成路径，存在R6与R5相同的情况和不同的情况。
作为化合物(7)，优选为下述式(7-1)～(7-15)的化合物，更优选为2-(二苯基甲叉基)甘氨酸叔丁酯。
Figure BDA0001592413630000151
作为本发明的中间产物的光学活性氨基酸衍生物由下述式(8)所示(以下，有时称为化合物(8))。
Figure BDA0001592413630000152
此处，R3、R4、R6、＊与上述含义相同。
作为化合物(8)，优选为下述式(8-1)～(8-15)的化合物，更优选为(S)-3-(4- 氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-2-(二苯基甲叉基氨基)丙酸叔丁酯。
Figure BDA0001592413630000161
作为本发明的中间产物的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醛由下述式(9) 所示(以下，有时称为化合物(9))。
Figure BDA0001592413630000171
作为本发明的中间产物的脱氢氨基酸衍生物由下述式(10)所示(以下，有时称为化合物(10))。
Figure BDA0001592413630000172
此处，P、R6与上述含义相同。
作为化合物(10)，优选为下述式(10-1)～(10-4)的化合物，更优选为3-(4- 氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙烯酸甲酯。
Figure BDA0001592413630000173
用下式 表示本发明，如下所述，按顺序说明各工序。
Figure BDA0001592413630000174
对通过使上述式(2)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸、上述式(3) 所示的氨基甲酰氯及碱反应从而制造上述式(4)所示的混合酸酐的工序进行说明。
作为上述氨基甲酰氯的使用量，相对于上述化合物(2)，优选为1～10当量(倍摩尔)，进一步优选为1～3当量(倍摩尔)。
作为上述碱，可列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱；三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,8- 二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、咪唑等胺。这些碱可以单独使用，也可以组合使用2种以上。组合使用2种以上时，对其混合比没有特别限制。优选为三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、N- 甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、咪唑等胺，进一步优选为三乙胺、或吡啶。作为上述碱的使用量，相对于上述化合物(2)，优选为1～10当量(倍摩尔)，进一步优选为1～3当量(倍摩尔)。
作为本工序的溶剂，只要对反应没有影响，就没有特殊限制，具体而言可以使用例如：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙醚、1,4-二
Figure BDA0001592413630000181
烷、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚等醚类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烃类溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤素类溶剂；二甲基亚砜等亚砜类溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类溶剂；二甲基丙烯基脲等脲类溶剂；六甲基磷酸三酰胺等磷酸三酰胺类溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。组合使用2种以上时，对其混合比没有特别限制。优选为醚类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、或酰胺类溶剂，进一步优选为四氢呋喃、乙腈、丙酮、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，特别优选为N,N-二甲基甲酰胺、或N,N- 二甲基乙酰胺。
上述溶剂的使用量过多时，从成本、后处理的方面考虑不优选，因此，作为上限，相对于上述化合物(2)，优选为100倍重量，进一步优选为50倍重量，特别优选为20倍重量。作为下限，相对于上述化合物(2)，优选为0.1 倍重量，进一步优选为0.5倍重量，特别优选为1倍重量。
对本反应中的反应温度没有特殊限制，适宜设定即可，但为了减少副产物的生成，作为上限，优选为150℃，进一步优选为100℃，特别优选为50℃。作为下限，优选为-80℃，进一步优选为-30℃，特别优选为0℃。
对本反应中的反应时间没有特殊限制，适宜设定即可，但作为上限，优选为100小时，进一步优选为50小时，特别优选为25小时。作为下限，优选为0.1小时，进一步优选为1小时，特别优选为3小时。
对本工序的化合物(2)、化合物(3)、碱、溶剂的混合顺序没有特殊限制。
作为反应后的处理，只要进行用于从反应液获得生成物的一般处理即可。例如，对反应终止后的反应液使用水、一般的萃取溶剂例如乙酸乙酯、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等进行萃取操作。从得到的萃取液中通过减压加热等操作蒸馏出反应溶剂及萃取溶剂，得到目标物。优选在反应液中添加水时，目标物以固体的形式析出，从而将其滤出即可。如此得到的目标物具有能用于后续工序的充分的纯度，但出于进一步提高纯度的目的，也可以通过结晶、分馏、转溶清洗、柱色谱等一般的纯化方法进一步提高纯度。
接着，对通过将上述式(4)所示的混合酸酐还原从而制造上述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇的工序进行说明。
上述还原使用还原剂进行即可。作为还原剂，可列举氢化锂铝、二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙酰氧基氢化铝、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三(仲丁基)硼氢化锂、三(仲丁基)硼氢化钾、硼烷、三丁基氢化锡、硅烷、三氯硅烷、三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷等。优选为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，进一步优选为硼氢化钠。作为上述还原剂的使用量，相对于上述化合物 (4)，优选为1～20当量(倍摩尔)，进一步优选为1～5当量(倍摩尔)。
作为本工序的溶剂，只要对反应没有影响，就没有特殊限制，具体而言，可以使用例如：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇类溶剂；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙醚、1,4-二
Figure BDA0001592413630000191
烷、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚等醚类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烃类溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类溶剂；二甲基丙烯基脲等脲类溶剂；六甲基磷酸三酰胺等磷酸三酰胺类溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。组合使用2种以上时，对其混合比没有特别限制。优选为醇类溶剂，进一步优选为甲醇、或乙醇，特别优选为乙醇。
上述溶剂的使用量过多时，从成本、后处理的方面考虑不优选，因此，作为上限，相对于上述化合物(4)，优选为100倍重量，进一步优选为50倍重量，特别优选为20倍重量。作为下限，相对于上述化合物(4)，优选为0.1 倍重量，进一步优选为0.5倍重量，特别优选为1倍重量。
对本反应中的反应温度没有特殊限制，适宜设定即可，但为了减少副产物的生成，作为上限，优选为150℃，进一步优选为100℃，特别优选为50℃。作为下限，优选为-80℃，进一步优选为-30℃，特别优选为0℃。
对本反应中的反应时间没有特殊限制，适宜设定即可，但作为上限，优选为100小时，进一步优选为50小时，特别优选为25小时。作为下限，优选为0.1小时，进一步优选为1小时，特别优选为3小时。
对本工序的化合物(4)、还原剂、溶剂的混合顺序，没有特殊限制。
作为反应后的处理，只要进行用于从反应液获得生成物的一般处理即可。例如，对反应终止后的反应液使用水、一般的萃取溶剂例如乙酸乙酯、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等进行萃取操作。从得到的萃取液中通过减压加热等操作蒸馏出反应溶剂及萃取溶剂，得到目标物。优选将从反应液中析出的目标物滤出，用甲醇、或乙醇洗净即可。如此得到的目标物具有能用于后续工序的充分的纯度，但出于进一步提高纯度的目的，也可以通过结晶、分馏、转溶清洗、柱色谱等一般的纯化方法进一步提高纯度。
接下来，对使用上述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇制造上述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的方法进行说明。
只要是将上述式(5)用于起始原料的方法，就没有特殊限制，但具体而言，优选例如下式 所示的方法。
Figure BDA0001592413630000201
首先，对将上述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为上述式(6)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物的方法进行说明。
在X为磺酰基氧基的情况下，使甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等磺酰基化剂、及三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、咪唑等胺对上述化合物(5)发挥作用即可。作为上述磺酰基化剂的使用量，相对于上述化合物(5)，优选为1～10当量(倍摩尔)，进一步优选为1～3当量(倍摩尔)。另外，作为上述胺的使用量，相对于上述化合物(5)，优选为1～10当量(倍摩尔)，进一步优选为1～3当量(倍摩尔)。
在X为卤原子的情况下，使磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磺酰溴、三溴化磷、碘/三苯基膦、三溴化硼、亚硫酰氯等卤化剂对上述化合物(5)发挥作用即可。优选为磺酰氯、三溴化磷、或亚硫酰氯，进一步优选为三溴化磷。作为上述卤化剂的使用量，相对于上述化合物(5)，优选为1～10当量(倍摩尔)，进一步优选为1～3当量(倍摩尔)。需要说明的是，使这些卤化剂发挥作用时，根据需要，可以使用三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、咪唑等胺。作为胺的使用量，相对于上述化合物(5)1摩尔，优选为0.01～1摩尔，更优选为0.05～0.5摩尔。
另外，也可以在制备了X为磺酰基氧基的上述化合物(6)后，进一步使氯化钠、氯化钾、四丁基氯化铵、溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵、碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵等卤化物发挥作用，由此转化成X为氯原子、溴原子、碘原子等卤原子的上述化合物(6)。
作为本工序的溶剂，只要对反应没有影响，就没有特殊限制，具体而言，可以使用例如：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙醚、1,4-二
Figure BDA0001592413630000211
烷、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚等醚类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烃类溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤素类溶剂；二甲基亚砜等亚砜类溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类溶剂；二甲基丙烯基脲等脲类溶剂；六甲基磷酸三酰胺等磷酸三酰胺类溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。组合使用2种以上时，对其混合比没有特别限制。优选为醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、卤素类溶剂、或酰胺类溶剂，进一步优选为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基乙酰胺，特别优选为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、或二氯甲烷。
上述溶剂的使用量过多时，出于成本、后处理的方面的考虑，不优选，因此，作为上限，相对于上述化合物(5)，优选为100倍重量，进一步优选为 50倍重量，特别优选为20倍重量。作为下限，相对于上述化合物(5)，优选为0.1倍重量，进一步优选为0.5倍重量，特别优选为1倍重量。
对本反应中的反应温度没有特殊限制，适宜设定即可，但为了减少副产物的生成作为上限，优选为100℃，进一步优选为70℃，特别优选为40℃。作为下限，优选为-80℃，进一步优选为-50℃，特别优选为-20℃。
对本反应中的反应时间没有特殊限制，适宜设定即可，但作为上限，优选为100小时，进一步优选为50小时，特别优选为25小时。作为下限，优选为0.1小时，进一步优选为1小时，特别优选为3小时。
对本工序的化合物(5)、溶剂、磺酰基化剂、胺、或本工序的化合物(5)、溶剂、卤化剂的混合顺序没有特殊限制。
作为反应后的处理，只要进行用于从反应液获得生成物的一般处理即可。例如、对反应终止后的反应液使用水、一般的萃取溶剂例如乙酸乙酯、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等进行萃取操作。从得到的萃取液中通过减压加热等操作蒸馏出反应溶剂及萃取溶剂，得到目标物。优选将从反应液中析出的目标物滤出，用水、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、庚烷等洗净即可。如此得到的目标物具有能用于后续工序的充分的纯度，但出于进一步提高纯度的目的，也可以通过结晶、分馏、转溶清洗、柱色谱等一般的纯化方法进一步提高纯度。
接下来，对在碱和光学活性相转移催化剂存在下使上述式(6)所示的4- 氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物与上述式(7)所示的甘氨酸席夫碱反应从而制造上述式(8)所示的光学活性氨基酸衍生物的方法进行说明。
作为上述碱，可列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。优选为氢氧化钠、或氢氧化钾，进一步优选为氢氧化钾。作为上述碱的使用量，相对于上述化合物(6)，优选为0.5～50当量(倍摩尔)，进一步优选为1～10当量(倍摩尔)。
作为上述光学活性相转移催化剂，可列举光学活性季铵盐类相转移催化剂、具有联苯骨架和/或联萘骨架的光学活性季
Figure BDA0001592413630000231
盐类相转移催化剂、由光学活性金属原子络合形成的相转移催化剂。优选的是，可列举具有联苯骨架和 /或联萘骨架的光学活性季铵盐、光学活性酒石酸型季铵盐、或光学活性金鸡纳生物碱型季铵盐、具有联苯骨架和/或联萘骨架的光学活性季
Figure BDA0001592413630000232
盐类相转移催化剂、与N,N’-双(亚水杨基)-1,2-环己烷二胺衍生物(Jacobsen配体)络合形成的镍或铜催化剂。进一步优选为(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5 -三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂
Figure BDA0001592413630000233
溴化物、(11bR)-(-)-4,4-二丁基- 4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂
Figure BDA0001592413630000234
溴化物、(S, S)-3,4,5-三氟苯基-NAS溴化物、(R,R)-3,4,5-三氟苯基-NAS溴化物、(S,S)-β- 萘基-NAS溴化物、(R,R)-β-萘基-NAS溴化物、(15bR)-14,14-二丁基-5,6,7,8,14,15-六氢-1,12-双(3,4,5-三氟苯基)-13H-[1,6]benzodioxecino(9,8,7-def)[2]苯并氮杂
Figure BDA0001592413630000235
溴化物((15bR)-14,14-dibutyl-5,6,7,8,14,15-hexahydro-1,12-bis(3,4, 5-trifluorophenyl)-13H-[1,6]benzodioxecino(9,8,7-def)[2](benzazepinium bromide,(R)-DlOXEAZEPIN催化剂，日本曹达株式会社制造)、(15bS)-14,14-二丁基-5,6,7,8,14,15-六氢-1,12-双(3,4,5-三氟苯基)-13H-[1,6]benzodioxecino[9,8,7- def][2]苯并氮杂
Figure BDA0001592413630000236
溴化物((15bS)-14,14-dibutyl-5,6,7,8,14,15-hexahydro-1,12 -bis(3,4,5-trifluorophenyl)-13H-[1,6]benzodioxecino[9,8,7-def][2]benzazepinium bromide,(S)-DlOXEAZEPIN催化剂，日本曹达株式会社制造)；N-苄基氯化辛可尼丁；N-苄基氯化辛可宁；N-蒽基氯化辛可尼丁；N-蒽基氯化辛可宁； N-蒽基奎尼丁氯化物；N-蒽基奎宁氯化物；N-(2-氯苄基)辛可尼丁溴化物；6, 10-二苄基-N,N’-二甲基-N,N,N’,N’-四(4-甲基苄基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-(2 R,3R)-二基双(甲基铵)四氟硼酸盐((R,R)-TaDiAS)；6,10-二苄基-N,N’-二甲基- N,N,N’,N”-四(4-甲基苄基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-(2S,3S)-二基双(甲基铵)四氟硼酸盐((S,S)-TaDiAS)。特别优选为(11bR)-(-)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3, 4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂
Figure BDA0001592413630000237
溴化物。
作为上述光学活性相转移催化剂的使用量，过多时，出于成本方面考虑，不优选，因此，作为上限，相对于上述化合物(6)，优选为1当量(倍摩尔)，进一步优选为0.5当量(倍摩尔)，特别优选为0.1当量(倍摩尔)。作为下限，相对于上述化合物(6)，优选为0.0001当量(倍摩尔)，进一步优选为0.001当量(倍摩尔)，特别优选为0.01当量(倍摩尔)。
作为上述化合物(7)的使用量，相对于上述化合物(6)，优选为1～10当量(倍摩尔)，进一步优选为1～3当量(倍摩尔)。
作为本工序的溶剂，只要对反应没有影响，就没有特殊限制，具体而言，可以使用例如：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇等醇类溶剂；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙醚、1,4-二
Figure BDA0001592413630000241
烷、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚等醚类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烃类溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤素类溶剂；二甲基亚砜等亚砜类溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类溶剂；二甲基丙烯基脲等脲类溶剂；六甲基磷酸三酰胺等磷酸三酰胺类溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。组合使用2种以上时，对其混合比没有特别限制。优选为醚类溶剂、烃类溶剂、芳香烃类溶剂、或卤素类溶剂，进一步优选为四氢呋喃、甲基叔丁醚、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯、二氯甲烷、或1,2-二氯乙烷，特别优选为甲基叔丁醚、甲苯、二甲苯、乙苯、或均三甲苯。
上述溶剂的使用量过多时，出于成本、后处理的方面考虑，不优选，因此，作为上限，相对于上述化合物(6)，优选为100倍重量，进一步优选为 50倍重量，特别优选为20倍重量。作为下限，相对于上述化合物(6)，优选为0.1倍重量，进一步优选为0.5倍重量，特别优选为1倍重量。
出于使本反应的反应速度加速的目的，也可以进一步添加水。作为水的使用量，相对于上述化合物(6)，优选为0.1～100当量(倍摩尔)，进一步优选为1～30当量(倍摩尔)。
对本反应中的反应温度没有特殊限制，适宜设定即可，但为了减少副产物的生成，作为上限，优选为120℃，进一步优选为50℃，特别优选为30℃。作为下限，优选为-80℃，进一步优选为-50℃，特别优选为-20℃。
对本反应中的反应时间没有特殊限制，适宜设定即可，但作为上限，优选为120小时，进一步优选为100小时，特别优选为80小时。作为下限，优选为0.1小时，进一步优选为1小时，特别优选为3小时。
对本工序的化合物(6)、化合物(7)、光学活性相转移催化剂、碱、水、溶剂的混合顺序没有特殊限制。
作为反应后的处理，只要进行用于从反应液获得生成物的一般处理即可。例如、对反应终止后的反应液使用水、一般的萃取溶剂例如乙酸乙酯、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等进行萃取操作。从得到的萃取液中通过减压加热等操作蒸馏出反应溶剂及萃取溶剂，得到目标物。
通过本工序得到的R型或S型的化合物(8)的光学纯度优选为80％ee(此处，％ee表示对映体超量)，更优选为85％ee以上，进一步优选为88％ee以上。
如此得到的目标物具有能用于后续工序的充分的纯度，但出于进一步提高纯度的目的，也可以通过结晶、分馏、转溶清洗、柱色谱等一般的纯化方法进一步提高纯度。
接着，对制造上述式(8)所示的光学活性氨基酸衍生物、进一步进行酸水解、或在酸水解后保护氨基从而制造上述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基 -2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的工序进行说明。
作为用于上述酸水解的酸，优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，进一步优选为硫酸、或甲磺酸。作为上述酸的使用量，相对于上述化合物(8)，优选为0.5～100当量(倍摩尔)，进一步优选为1～20当量(倍摩尔)。作为水的使用量，相对于上述化合物(8)，优选为0.1～100倍重量，进一步优选为1～30重量。
对本水解中的反应温度没有特殊限制，适宜设定即可，但为了减少副产物的生成，作为上限，优选为120℃，进一步优选为100℃。作为下限，优选为0℃，进一步优选为20℃。
作为氨基的保护条件，根据保护基(P)的种类适宜设定即可。具体而言，例如在进行叔丁氧基羰基保护、或苄基氧基羰基保护的情况下，在通过上述水解得到的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸的水溶液中添加氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱进行中和后，添加二碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯即可。另外，出于使反应加速的目的，进一步添加上述碱而将反应中的pH控制为7以上即可。
通过本工序得到的R型或S型的化合物(1)的光学纯度不低于原料化合物(8)的光学纯度，而具有与原料化合物(8)相同或高于该化合物(8)的光学纯度。R型或S型的化合物(1)的光学纯度优选为85％ee，更优选为88％ee以上，进一步优选为89％ee以上。
如此得到的上述化合物(1)具有能用于后续工序的充分的纯度，但出于提高化学纯度的目的，也可以通过柱色谱等一般的纯化方法进一步提高纯度。优选通过从甲醇、或甲醇/水的混合溶剂中结晶，由此可以获得高化学纯度、且高光学纯度的上述化合物(1)。纯化后的R型或S型的化合物(1)的光学纯度优选为90％ee以上，更优选为95％ee以上，进一步优选为98％ee以上。
对使用上述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇制造上述式(1) 所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的其它方法也进行说明。
Figure BDA0001592413630000261
首先，对将上述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为上述式(9)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醛的方法进行说明。
将醇转化为醛的方法使用一般众所周知的氧化反应即可。具体而言，可以列举例如：使用铬酸、氯铬酸吡啶
Figure BDA0001592413630000262
盐等的琼斯氧化反应；使用三氧化硫 /吡啶络合物等的氧化反应；使用二甲基亚砜/无水三氟乙酸、二甲基亚砜/草酰氯等的斯文氧化反应；使用次氯酸钠/2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基、4-羟基 -2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基、4-乙酰胺-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基等氧基自由基的TEMPO氧化反应；等。优选为TEMPO氧化反应。作为上述次氯酸钠的使用量，相对于上述化合物(5)，优选为1～10当量(倍摩尔)，进一步优选为1～3当量(倍摩尔)。另外，作为上述氧基自由基的使用量，相对于上述化合物(5)，优选为0.001～1当量(倍摩尔)，进一步优选为0.01～0.5当量(倍摩尔)。
作为本工序的溶剂，只要对反应没有影响，就没有特殊限制，具体而言。可以使用例如：水；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙醚、1,4-二
Figure BDA0001592413630000263
烷、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚等醚类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烃类溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤素类溶剂；二甲基亚砜等亚砜类溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N- 二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类溶剂；二甲基丙烯基脲等脲类溶剂；六甲基磷酸三酰胺等磷酸三酰胺类溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2 种以上。组合使用2种以上时，对其混合比没有特别限制。优选为水、醚类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、或卤素类溶剂，进一步优选为水、四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯、二氯甲烷、或1,2-二氯乙烷，特别优选为水、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、甲苯。
上述溶剂的使用量过多时，出于成本、后处理方面的考虑，不优选，因此，作为上限，相对于上述化合物(5)，优选为100倍重量，进一步优选为 50倍重量，特别优选为20倍重量。作为下限，相对于上述化合物(5)，优选为0.1倍重量，进一步优选为0.5倍重量，特别优选为1倍重量。
对本反应中的反应温度没有特殊限制，适宜设定即可，但为了减少副产物的生成作为上限，优选为100℃，进一步优选为50℃，特别优选为20℃。作为下限，优选为-80℃，进一步优选为-50℃，特别优选为-20℃。
对本反应中的反应时间没有特殊限制，适宜设定即可，但作为上限，优选为120小时，进一步优选为100小时，特别优选为80小时。作为下限，优选为0.1小时，进一步优选为1小时，特别优选为3小时。
对本工序的化合物(5)、及溶剂、在采用TEMPO氧化反应的情况下对次氯酸钠及氧基自由基的混合顺序没有特殊限制。
作为反应后的处理，只要进行用于从反应液获得生成物的一般处理即可。例如、对反应终止后的反应液使用水、一般的萃取溶剂例如乙酸乙酯、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等进行萃取操作。从得到的萃取液中通过减压加热等操作蒸馏出反应溶剂及萃取溶剂，得到目标物。
如此得到的目标物具有能用于后续工序的充分的纯度，但出于进一步提高纯度的目的，也可以通过结晶、分馏、转溶清洗、柱色谱等一般的纯化方法进一步提高纯度。
接下来，对通过使上述式(9)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醛与甘氨酸衍生物反应从而转化为上述式(10)所示的脱氢氨基酸衍生物的方法进行说明。
作为上述甘氨酸衍生物，可举出例如膦酰基甘氨酸衍生物。作为上述膦酰基甘氨酸衍生物，可优选列举N-(叔丁氧基羰基)-膦酰基甘氨酸三甲酯、 N-(叔丁氧基羰基)-膦酰基甘氨酸三乙酯、N-(苄基氧基羰基)-膦酰基甘氨酸三甲酯、N-(苄基氧基羰基)-膦酰基甘氨酸三乙酯等。作为上述膦酰基甘氨酸衍生物的使用量，相对于上述化合物(9)，优选为1～10当量(倍摩尔)，进一步优选为1～3当量(倍摩尔)。
另外，使膦酰基甘氨酸衍生物反应时，进一步使用碱即可，作为上述碱，可列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱；甲氧基锂、乙氧基锂、异丙氧基锂、叔丁氧基锂、甲氧基钠、乙氧基钠、异丙氧基钠、叔丁氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钾、异丙氧基钾、叔丁氧基钾等醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N- 甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、咪唑等胺。这些碱可以单独使用，也可以组合使用2种以上。组合使用2种以上时，对其混合比没有特别限制。优选为甲氧基钠、乙氧基钠、异丙氧基钠、叔丁氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钾、异丙氧基钾、叔丁氧基钾、氢化钠、氢化钾、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯，进一步优选为叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、氢化钠、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯。作为上述碱的使用量，相对于上述化合物(9)，优选为1～10当量(倍摩尔)，进一步优选为1～3 当量(倍摩尔)。
作为本工序的溶剂，只要对反应没有影响，就没有特殊限制，具体而言，可以使用例如：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇等醇类溶剂；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙醚、1,4-二
Figure BDA0001592413630000281
烷、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚等醚类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪烃类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烃类溶剂；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤素类溶剂；二甲基亚砜等亚砜类溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类溶剂；二甲基丙烯基脲等脲类溶剂；六甲基磷酸三酰胺等磷酸三酰胺类溶剂等。这些溶剂可以单独使用，也可以组合使用2种以上。组合使用2种以上时，对其混合比没有特别限制。优选为醚类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、或卤素类溶剂，进一步优选为四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯、二氯甲烷、或1,2-二氯乙烷，特别优选为四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、甲苯、或二氯甲烷。
上述溶剂的使用量过多时，出于成本、后处理方面的考虑不优选，因此，作为上限，相对于上述化合物(9)，优选为100倍重量，进一步优选为50倍重量，特别优选为20倍重量。作为下限，相对于上述化合物(9)，优选为0.1 倍重量，进一步优选为0.5倍重量，特别优选为1倍重量。
对本反应中的反应温度没有特殊限制，适宜设定即可，但为了减少副产物的生成作为上限，优选为120℃，进一步优选为80℃，特别优选为50℃。作为下限，优选为-80℃，进一步优选为-30℃，特别优选为0℃。
对本反应中的反应时间没有特殊限制，适宜设定即可，但作为上限，优选为120小时，进一步优选为100小时，特别优选为80小时。作为下限，优选为0.1小时，进一步优选为1小时，特别优选为3小时。
对本工序的化合物(9)、甘氨酸衍生物、溶剂、及根据需要添加的碱的混合顺序没有特殊限制。
作为反应后的处理，只要进行用于从反应液获得生成物的一般处理即可。例如、对反应终止后的反应液使用水、一般的萃取溶剂例如乙酸乙酯、二乙醚、二氯甲烷、甲苯、己烷等进行萃取操作。从得到的萃取液中通过减压加热等操作蒸馏出反应溶剂及萃取溶剂，得到目标物。
如此得到的目标物具有能用于后续工序的充分的纯度，但出于进一步提高纯度的目的，也可以通过结晶、分馏、转溶清洗、柱色谱等一般的纯化方法进一步提高纯度。
接下来，对于通过对上述式(10)所示的脱氢氨基酸衍生物进行不对称氢化从而制造上述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的方法，只要是能得到期望的立体构型的方法，就没有特殊限制，可列举例如：将光学活性过渡金属络合物作为催化剂通过加氢进行还原的方法、或通过酵母等微生物进行还原的方法等，其中，优选将光学活性过渡金属络合物作为催化剂通过加氢进行还原的方法。
作为上述光学活性过渡金属催化剂，优选为光学活性含磷配体，进一步优选为光学活性双膦，特别优选为(R,R)-1,2-乙烷二基双[(2-甲氧基苯基)苯基膦]((R,R)-DIPAMP)。另外，作为上述过渡金属催化剂，优选为钯、铑、铂、或铱，优选为铑。此处，对于催化剂的使用量、反应温度、反应溶剂、氢压等，按照专利文献2中记载的条件即可。
通过本工序得到的R型或S型的化合物(1)的光学纯度优选为85％ee，更优选为88％ee以上，进一步优选为89％ee以上。
本申请基于2015年9月11日申请的日本专利申请第2015-180200号，主张其优先权。将2015年9月11日中申请的日本专利申请第2015-180200 号的说明书全部内容援引至本申请用于参考。
实施例
以下，示出实施例，对本发明进一步详细地进行说明，但这些实施例不对本发明作任何限定。
(参考例1)4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸的制造
将由2,4,6-三甲基苯甲酸(500g、3.05mol)、水(6500mL)构成的溶液冷却至5～10℃，对其添加氢氧化钠(793g、19.83mol)。接着，以12小时分次添加高锰酸钾(1300g、8.23mol)。在5～8℃下搅拌16小时后，在反应液中添加亚硫酸钠(20g)，在15～20℃下搅拌1小时。将析出的二氧化锰滤出，用5％氢氧化钠水溶液(1000mL)洗净。在滤液中添加浓盐酸(约600mL)，使其酸性化，由此，固体析出，在10℃下搅拌5小时。将固体减压滤出，用水(3000mL) 洗净后，将湿晶体转移至其它容器。对其添加甲醇(2500mL)、水(2500mL)，回流3小时后，冷却至20～25℃，将析出的固体减压滤出。用水(2000mL)将固体洗净后，进行减压干燥，由此得到了作为白色固体的2,6-二甲基苯-1,4- 二羧酸(285g、收率：48％)。
一边将温度保持为10℃～20℃，一边在上述2,6-二甲基苯-1,4-二羧酸 (285g、1.47mol)的甲醇溶液(1425mL)中滴加亚硫酰氯(53g、0.441mol)。滴加结束后，将反应温度设定为50℃～55℃，搅拌8小时。进行减压浓缩除去甲醇后，在得到的残渣中添加22％氨水溶液(4L)，在15～20℃下搅拌24小时。然后，进行减压浓缩，将反应溶液浓缩至1500～2000mL左右后，滴加浓盐酸(250mL)，在0～5℃下搅拌5小时。将析出的固体过滤收集，用水(1000mL) 将晶体洗净，由此得到了255g的标题化合物(收率：89％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.32(brs、1H)、7.96(s、1H)、7.59(s、2H)、7.38(s、1H)、2.31(s、6H)
(实施例1)4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸N,N-二乙基氨基甲酸酐的制造
一边将反应温度保持为28～32℃，一边在参考例1中得到的化合物(255g、1.32mol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1275mL)中依次添加二乙基氨基甲酰氯 (270g、1.98mol)、三乙胺(213g、2.11mol)、吡啶(104g、1.32mol)。搅拌16 小时后，将反应溶液冷却至0～10℃，一边保持温度，一边滴加水(3825mL)。一边保持温度，一边搅拌得到的浆料溶液2～3小时，将析出的固体过滤收集。用水(500mL)洗净得到的固体，进行减压干燥，由此得到了339g的标题化合物(收率：97％)。
(实施例2)4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇的制造
在10～20℃下在实施例1中得到的固体(339g、1.28mol)中继续添加乙醇(6780mL)、水(339mL)、及硼氢化钠(154g、4.06mol)。使反应温度上升至 30～35℃，搅拌8小时后，将析出的固体滤出，用乙醇(200mL)洗净。将得到的滤液减压浓缩，由此得到了239g的标题化合物(收率：100％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.48(s、2H)、4.78(d、J＝5.5Hz、2H)、2.49(s、6H)
(实施例3)4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基溴化物的制造
在实施例2中得到的固体(239g、1.28mol)中添加二氯甲烷(2390mL)，冷却至0～10℃。在该溶液中滴加三溴化磷(376g、1.39mol)，搅拌6小时。然后，一边将温度保持为0～5℃，一边用1小时添加水(2400mL)，进一步搅拌5小时。将析出的固体过滤收集，用冷水(500mL)洗净后，进行减压干燥。在得到的固体中添加乙酸乙酯(800mL)，在65～70℃下搅拌2小时后，添加庚烷 (800mL)，进一步搅拌2小时。冷却至25～30℃后，将析出的固体滤出，用庚烷(500mL)将固体洗净。进行减压干燥，由此得到了标题化合物204g(收率： 66％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.48(s、2H)、6.16(brs、1H)、5.86(brs、1H)、4.55(s、 2H)、2.46(s、6H)
(实施例4)(S)-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-2-(二苯基甲叉基氨基) 丙酸叔丁酯的制造
在(11bR)-(-)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并 [2,1-c:1’,2’-e]氮杂
Figure BDA0001592413630000311
溴化物(9.3mg、0.012mmol)、4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基溴化物(10g、41mmol)、2-(二苯基甲叉基)甘氨酸叔丁酯(13g、45mmol) 中添加甲基叔丁醚(207mL)，冷却至2℃。一边搅拌反应溶液，一边滴加50％氢氧化钾水溶液(32g)，一边保持为2～10℃，一边搅拌23小时。添加水 (100mL)，进行萃取操作，用水(100mL)进一步洗净得到的有机层，用于接下来的工序(收率：100％、光学纯度：90％ee)。需要说明的是，光学纯度通过以下的分析确定。
〔光学纯度分析〕
柱：Daicel制AD-H柱
流动相：Hex/IPA＝95/5
流速0.5mL/min
波长：254nm
柱温：30℃
(实施例5)(S)-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基) 丙酸的制造
将实施例4中得到的溶液(88g、20mmol)加热至60℃，添加甲磺酸(19g、 200mmol)，搅拌2小时。将反应溶液冰水冷却后，添加水(60mL)，在室温下搅拌30分钟。进行萃取操作，用30％氢氧化钠水溶液将得到的水层的pH 调节至11，添加二碳酸二叔丁酯(5.2g、24mmol)，在保持pH的情况下在40℃下搅拌9小时。在反应液中添加异丙醇(10mL)，冰水冷却后，一边搅拌，一边用浓盐酸调节至pH3。直接在该温度搅拌1小时后，将析出的固体过滤收集，用水/甲醇＝2/1的混合溶液洗净。进行减压干燥，由此生成了6.41g的标题化合物(收率：95％、光学纯度：92％ee)。需要说明的是，光学纯度通过以下的分析确定。
〔光学纯度分析〕
柱：SUMICHIRAL OA-5000
流动相：2mM硫酸铜水溶液/IPA＝95/5
流速1.0mL/min
波长：254nm
柱温：40℃
(实施例6)(S)-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基) 丙酸的制造
在实施例5中得到的固体(1.8g、5.4mmol)中添加甲醇(18mL)，在60℃下搅拌30分钟。在保持温度的情况下添加水(4mL)后，冷却至室温，进一步搅拌30分钟。将析出的固体过滤收集，用水/甲醇＝2/1的混合溶液洗净，减压干燥，由此得到了1.4g的固体(收率：78％、光学纯度：99％ee)。需要说明的是，光学纯度通过以下的分析确定。
〔光学纯度分析〕
柱：SUMICHIRAL OA-5000
流动相：2mM硫酸铜水溶液/IPA＝95/5
流速1.0mL/min
波长：254nm
柱温：40℃
1H NMR(DMSO)：δ7.80(s、1H)、7.48(s、2H)、7.2(m、2H)、4.1(m、2H)、3.10(d、2H)、2.95(dd、1H)、2.32(s、6H)、1.30(s、9H)
(实施例7)4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基氯化物的制造
在实施例2中得到的固体(179mg、1mmol)中添加二氯甲烷(5mL)和吡啶 (7.8mg、0.1mmol)，冷却至5℃冷却。在该溶液中添加亚硫酰氯(376g、 1.39mol)，搅拌1小时后，升温至25℃，搅拌3小时。将析出的固体过滤收集，用二氯甲烷/己烷＝1/1(6mL)将固体洗净，进行减压干燥，由此得到了标题化合物198mg(收率：100％)。
1H NMR(DMSO)：δ8.1(brs、1H)、7.57(s、2H)、7.32(brs、1H)、4.80(s、 2H)、2.40(s、6H)
(实施例8)4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醛的制造
在实施例2中得到的固体(179mg、1mmol)中添加水(2mL)、碳酸氢钠 (252mg、3mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(7.8mg、0.05mmol)、乙酸乙酯 (2mL)，冷却至5℃。对其以10分钟滴加由次氯酸钠·5水合物(296mg、 1.8mmol)和水(4mL)构成的溶液。在5℃下搅拌1小时后，添加乙酸乙酯 (20mL)、水(5mL)进行萃取，进一步用饱和食盐水(5mL)洗净有机层，用无水硫酸镁进行干燥。通过将有机层减压浓缩，从而得到白色浆料(2mL)，添加己烷2mL，在25℃下搅拌30分钟。将固体减压滤出，用己烷(10mL)洗净，进行减压干燥，由此得到了作为白色固体的标题化合物(77mg、收率：42％)。
(实施例9)3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙烯酸甲酯的制造
在实施例8中得到的固体(177mg、1mmol)中添加N-(叔丁氧基羰基)-膦酰基甘氨酸三甲酯(357mg、1.2mmol)、二氯甲烷(10mL)、1.8-二氮杂双环[5,4,0] 十一碳-7-烯(198mg、1.3mmol)，在25℃下搅拌4天。在减压下将二氯甲烷蒸馏出，在残渣中添加乙酸乙酯(3mL)、水(3mL)、浓盐酸(1.5mL)进行萃取，进一步用水(5mL)洗净有机层2次。将萃取液减压浓缩，在残渣中添加乙酸乙酯(3mL)、己烷(3mL)，固体析出。在25℃下搅拌15分钟后，将固体减压滤出，用己烷(10mL)洗净，减压干燥，由此得到了作为白色固体的标题化合物(268mg、收率：69％)
1H NMR(CD3OD)：δ7.56(s、2H)、7.10(s、1H)、3.87(s、3H)、2.25(s、 3H)、1.38(s、9H)
(实施例10)(S)-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基) 丙酸甲酯的制造
将由实施例9中得到的固体(174mg、0.5mmol)、甲醇(20mL)、四氟硼酸 (R,R)-(-)-1,2-双[(邻甲氧基苯基)(苯基)膦基]乙烷(1,5-环辛二烯)铑(I)(3.8mg、 1mol％)构成的溶液放入高压釜，在80个大气压的氢氛围下以60℃反应7天。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱将残渣纯化，由此得到了作为白色固体的标题化合物(100mg、收率：57％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.46(s、2H)、6.09(brs、1H)、5.65(brs、1H)、5.12(d、1H)、4.5(m、1H)、3.65(s、3H)、3.11(d、2H)、2.39(s、6H)、1.36(s、9H)。

Claims (12)

1.下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure FDA0002536033700000011
式(1)中，P表示氢原子或氨基的保护基，R5表示氢原子、任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，＊表示不对称碳原子，
式(1)中的所述氨基的保护基选自氨基甲酸酯型保护基、酰型保护基、磺酰基型保护基，
式(1)中的所述取代基选自卤原子、羟基、烷氧基、甲基硫基、三氟甲基、乙酰基、苯甲酰基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基，
该方法包括以下工序：
通过使下述式(2)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸、下述式(3)所示的氨基甲酰氯、及碱反应，从而制造下述式(4)所示的混合酸酐，并将其还原，由此制造下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇，
Figure FDA0002536033700000012
式(3)中，R1、R2表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C12的芳烷基、任选具有取代基的C3～C12的环烷基，而且R1与R2任选一起形成环，式(3)中的所述取代基选自卤原子、羟基、烷氧基、甲基硫基、三氟甲基、乙酰基、苯甲酰基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基，
Figure FDA0002536033700000021
式(4)中，R1、R2与上述含义相同，
Figure FDA0002536033700000022
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，所述P为氢原子或叔丁氧基羰基，R5为氢原子，＊的绝对构型为S。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。
4.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，用硼氢化钠在醇溶剂中将所述化合物(4)还原。
5.如权利要求3所述的制造方法，其中，用硼氢化钠在醇溶剂中将所述化合物(4)还原。
6.下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure FDA0002536033700000023
式(1)中，P、R5、＊与权利要求1～5中任一项的含义相同，
该方法包括：
通过权利要求1～5中任一项所述的工序，制造下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇，将得到的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(6)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苄基衍生物，并使其在碱和光学活性相转移催化剂存在下与下述式(7)所示的甘氨酸席夫碱反应，由此制造下述式(8)所示的光学活性氨基酸衍生物，进一步进行酸水解或在酸水解后保护氨基，
Figure FDA0002536033700000024
Figure FDA0002536033700000031
式(6)中，X表示离去基团，
Figure FDA0002536033700000032
式(7)中，R3表示氢原子或任选具有取代基的C6～C12的芳基，R4表示任选具有取代基的C6～C12的芳基，R6表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，式(7)中的所述取代基选自卤原子、羟基、烷氧基、甲基硫基、三氟甲基、乙酰基、苯甲酰基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基，
Figure FDA0002536033700000033
式(8)中，R3、R4、R6与上述式(7)中的含义相同，＊与权利要求1～5中任一项的含义相同。
7.如权利要求6所述的制造方法，其中，所述X为氯原子或溴原子，R3为苯基，R4为苯基，R6为甲基、乙基或叔丁基。
8.如权利要求6或7所述的制造方法，其中，所述碱为氢氧化钾，所述光学活性相转移催化剂为(11bR)-(-)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂
Figure FDA0002536033700000035
溴化物。
9.下述式(1)所示的光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法，
Figure FDA0002536033700000034
式(1)中，P、R5、＊与权利要求1～5中任一项的含义相同，
该方法包括：
通过权利要求1～5中任一项所述的工序，制造下述式(5)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇，将得到的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醇转化为下述式(9)所示的4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯甲醛，接下来与甘氨酸衍生物反应，制造下述式(10)所示的脱氢氨基酸衍生物，接着进行不对称氢化，
Figure FDA0002536033700000041
式(10)中，P为氢原子或氨基的保护基，R6表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C20的芳烷基、或任选具有取代基的C3～C12的环烷基，式(10)中的所述氨基的保护基选自氨基甲酸酯型保护基、酰型保护基、磺酰基型保护基，式(10)中的所述取代基选自卤原子、羟基、烷氧基、甲基硫基、三氟甲基、乙酰基、苯甲酰基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基。
10.如权利要求9所述的制造方法，其中，所述R6为甲基、乙基或叔丁基。
11.下述式(4)所示的混合酸酐，
Figure FDA0002536033700000042
式(4)中，R1、R2表示任选具有取代基的C1～C12的烷基、任选具有取代基的C6～C12的芳基、任选具有取代基的C7～C12的芳烷基、任选具有取代基的C3～C12的环烷基，而且R1与R2任选一起形成环，
所述取代基选自卤原子、羟基、烷氧基、甲基硫基、三氟甲基、乙酰基、苯甲酰基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基。
12.如权利要求11所述的混合酸酐，其中，所述R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。
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