CN102264691A - 经保护的l-丙氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents

经保护的l-丙氨酸衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102264691A
CN102264691A CN2009801536422A CN200980153642A CN102264691A CN 102264691 A CN102264691 A CN 102264691A CN 2009801536422 A CN2009801536422 A CN 2009801536422A CN 200980153642 A CN200980153642 A CN 200980153642A CN 102264691 A CN102264691 A CN 102264691A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
organic solvent
alkyl
molar equivalent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801536422A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102264691B (zh
Inventor
P·费布什
L·安扎洛恩
F·J·韦拉尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41796530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102264691(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Priority to CN201710219076.7A priority Critical patent/CN107382781A/zh
Publication of CN102264691A publication Critical patent/CN102264691A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102264691B publication Critical patent/CN102264691B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/16—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with lactones or compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及经保护的L-丙氨酸衍生物的新型制备方法，所述衍生物可用作用作μ/δ阿片类调节剂的化合物的合成中的中间体。

Description

经保护的L-丙氨酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及经保护的L-丙氨酸衍生物的新型制备方法，所述衍生物可用作用作μ/δ阿片类调节剂的化合物的合成中的中间体。
背景技术
阿片类受体于二十世纪七十年代中期得以鉴定，并很快被分类为三个受体亚型(μ、δ和κ)。最近，已将原来的三个受体类型进一步分为亚型。同样已知的是阿片类受体家族是G-蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。生理上更相关的是这样一个公认的事实：阿片类受体可见于许多哺乳动物(包括人类)的中枢神经系统和外周神经系统，并且相应受体的调节可引出许多(尽管不同)期望的和不期望的生物学效应(D.S.Fries，“Analgesics”，Principles of Medicinal Chemistry，第四版；W.O.Foye，T.L.Lemke和D.A.Williams编辑，Williams and Wilkins：Baltimore，Md.，1995；第247-269；J.V.Aldrich，“Analgesics”，Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，第3卷：Therapeutic Agents，John Wiley & Sons，Inc.，1996，第321-441页)。在最新的文献中，报道了阿片类受体亚类异二聚化的可能性，但相应的生理反应尚未确定(Pierre J.M.Riviere and Jean-Louis Junien，“Opioidreceptors：Targets for new gastrointestinal drug development”，DrugDevelopment 2000，pp.203-238(Pierre J.M.Riviere和Jean-Louis Junien，“阿片类受体：用于新型胃肠道药物研发的靶标”，《药物研发》，2000年，第203-238页))。
已根据经确认的阿片类调节剂的生物学效应研发出很多有效的药物。最显著的是很多作为镇痛药销售的用以减少疼痛的中枢作用性μ阿片类激动剂调节剂(如吗啡)，以及用以调节运动性的外周作用性μ激动剂(如洛哌丁胺)。目前，正继续开展临床研究，对选择的δ、μ和κ调节剂以及具有组合亚型调节作用的化合物的医学实用性进行评估。可以预见，相对于目前可用的试剂，这样的研究可开发出具有新用途的试剂或具有最少不良副作用的试剂(吗啡副作用的例子包括便秘、呼吸抑制和成瘾倾向)。最近对选择或混合的阿片类调节剂进行评估的一些新胃肠道领域包括各种腹泻综合征、运动障碍(术后肠梗阻、便秘)和内脏痛(术后疼痛、过敏性肠综合征和炎性肠疾病)的潜在疗法(Pierre J.M.Riviere and Jean-Louis Junien，“Opioidreceptors：Targets for new gastrointestinal drug development”，DrugDevelopment 2000，pp.203-238(Pierre J.M.Riviere和Jean-Louis Junien，“阿片类受体：用于新型胃肠道药物研发的靶标”，《药物研发》，2000年，第203-238页))。
大致在阿片类受体被鉴定的同时，脑啡肽被鉴定为一组内源阿片类配体(D.S.Fries，“Analgesics”，in Principles of Medicinal Chemistry，4th ed.；W.O.Foye；T.L.Lemke和D.A.Williams编辑，Williams and Wilkins：Baltimore，Md.，1995；pp.247-269(D.S.Fries，“镇痛药”，《医药化学原理》，第四版，W.O.Foye、T.L.Lemke和D.A.Williams编辑，Williams andWilkins(Baltimore，Md.)，1995年，第247-269页))。Schiller发现将原来的五肽脑啡肽截短为简化的二肽，可生成一系列保持阿片类活性的化合物(Schiller，P.WO 96/06855)。然而，有文献报道称此类化合物的一个潜在缺点是它们可能具有固有的不稳定性(P.W.Schiller et al.，Int.J.Pept.Protein Res.1993，41(3)，pp.313-316(P.W.Schiller等人，《肽与蛋白质研究国际杂志》，1993年，第41卷第3期，第313-316页)。
最近公开了一系列包含杂芳族或杂脂族核的阿片类假肽，然而，据报道该系列物显示出不同于Schiller研究中描述的功能特征。(L.H.Lazarus etal.，Peptides 2000，21，pp.1663-1671(L.H.Lazarus等人，《肽》，2000年，第21卷，第1663-1671页)
另外，Wentland等人报道了围绕吗啡相关结构的研究，这些研究中制备了羧酰氨基吗啡衍生物及其类似物(M.P.Wentland et al.，Biorg.Med.Chem.Letters 2001，11，pp.1717-1721(M.P.Wentland等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2001年，第11卷，第1717-1721页)；M.P.Wentland et al.，Biorg.Med.Chem.Letters 2001，11，pp.623-626(M.P.Wentland等人，《生物有机化学与医药化学通讯》，2001年，第11卷，第623-626页))。Wentland发现用伯酰胺取代吗啡相关结构的苯酚部分可导致其活性从相同活性至最多降低40倍活性不等，具体取决于阿片类受体和酰胺。研究还显示酰胺上任何另外的N-取代都将显著减少期望的结合活性。
阿片类受体调节剂、激动剂或拮抗剂可用于治疗和预防各种哺乳动物疾病状态，例如疼痛和肠胃疾病，如腹泻综合征、运动障碍(包括术后肠梗阻和便秘)和内脏痛(包括术后疼痛、过敏性肠综合征和炎性肠疾病)。
授予Breslin，H.J.等人的公开于2005年9月15日的美国专利公布2005/0203143 A1公开了阿片类受体调节剂、包含此类调节剂的药物组合物，以及使用此类调节剂进行治疗的方法，所述专利公布全文明确地以引用方式并入本文。本发明涉及可用于合成如美国专利公布2005/0203143 A1所述阿片类受体调节剂的中间体的制备方法。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物及其可药用对映体、可药用非对映体、可药用外消旋体和可药用盐的制备方法，
Figure BPA00001392708500031
其中
PG1是氮保护基团；
R0选自氢、C1-4烷基和苄基；
R6选自氢和C1-6烷基；
R4是芳基或杂芳基；其中芳基或杂芳基可任选由一至五个取代基取代，该取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基羰氧基、杂芳基C1-6烷基羰氧基、杂芳基、羟基、卤素、氨基磺酰基、甲酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、杂环基羰基、羧基和氰基；其中C1-6烷基可任选由氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代；并且其中芳基C1-6烷基羰氧基的芳基部分可任选被一至四个取代基取代，该取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、氨基和羟基；
该方法包括以下反应，由以下反应组成和/或基本上由以下反应组成：
Figure BPA00001392708500041
将式(X)化合物(其中PG1是氮保护基团)与锌在存在碘源的情况下在第一有机溶剂或有机溶剂的混合物(其中第一有机溶剂对碘源无活性)中反应，以生成相应的式(XI)化合物；
Figure BPA00001392708500042
将式(XI)化合物与式(XII)化合物(其中LG1是离去基团)在存在钯催化剂和膦配体体系的情况下在第二有机溶剂或有机溶剂的混合物中反应，以生成相应的式(I)化合物。
本发明还涉及式(I-B)化合物的制备方法，
Figure BPA00001392708500051
该方法包括以下反应，由以下反应组成和/或基本上由以下反应组成：
Figure BPA00001392708500052
将式(X-B)化合物与锌在存在碘源的情况下在第一有机溶剂或有机溶剂的混合物(其中第一有机溶剂对碘源无活性)中反应，以生成相应的式(XI-B)化合物；
Figure BPA00001392708500053
将式(XI-B)化合物与式(XII-B)化合物在存在钯催化剂和膦配体体系的情况下在第二有机溶剂或有机溶剂的混合物中反应，以生成相应的式(I-B)化合物。
本发明还涉及式(II-B)化合物或其可药用盐的制备方法，
Figure BPA00001392708500061
该方法包括以下反应，由以下反应组成和/或基本上由以下反应组成：
Figure BPA00001392708500062
将式(I-B)化合物与氧化剂在存在无机碱的情况下在第三有机溶剂中反应，以生成相应的式(II-B)化合物。
本发明还涉及根据本文所述方法任一种制备的产物。优选地，根据本发明的方法制备的化合物基本上为纯净物。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物及其可药用对映体、非对映体、外消旋体和盐的新型制备方法，
Figure BPA00001392708500063
其中PG1、R0、R4和R6如本文所定义。式(I)化合物可用作制备阿片类受体调节剂的中间体，如公布于2005年9月15日的美国专利公布US2005/0203143 A1所公开，据此将该专利公布以全文引用的方式并入。
在实施例中，本发明涉及式(I-A)化合物的制备方法，
Figure BPA00001392708500071
并且还涉及式(I-B)化合物的制备方法，
式(I-B)化合物也称为(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯)
本发明还涉及式(II-A)化合物或其可药用盐的制备方法，
Figure BPA00001392708500073
并且还涉及式(II-B)化合物或其可药用盐的制备方法，
Figure BPA00001392708500081
式(II-B)化合物也称为(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸。
在本发明的实施例中，PG1选自Boc和Cbz。在本发明的另一个实施例中，PG1是Boc。
在本发明的实施例中，R0选自C1-4烷基和苄基。在本发明的另一个实施例中，R0选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苄基。在本发明的另一个实施例中，R0是甲基或苄基。在本发明的另一个实施例中，R0是甲基。在本发明的另一个实施例中，R0是除氢之外的基团。
在本发明的实施例中，R6选自氢和甲基。在本发明的另一个实施例中，R6是氢。
在本发明的实施例中，R4选自C6-10芳基和杂芳基；其中杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基，并且其中R4任选被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自C1-6烷基(其中C1-6烷基可任选被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代)、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、苯基C1-6烷基羰氧基(其中C1-6烷基部分可任选被氨基取代；并且其中苯基C1-6烷基羰氧基的苯基部分可任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、氨基或羟基取代)、非稠合五元-杂芳基C1-6烷基羰氧基、非稠合五元-杂芳基、羟基、卤素、氨基磺酰基、甲酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基(其中C1-6烷基部分可任选被氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代)、二(C1-6烷基)氨基羰基(其中每个C1-6烷基部分可任选被氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代)、杂环基羰基(其中杂环基为五至七元含氮环并且其中所述杂环基通过氮原子连接至羰基碳)、羧基和氰基。
在本发明的另一个实施例中，R4为可任选被一至三个取代基取代的C6- 10芳基，该取代基独立地选自(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基(C1-6)烷氧基、羟基、卤素、甲酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基(其中杂环基为五至七元含氮环并且所述杂环基通过氮原子连接至羰基碳)、羧基和氰基；前提条件是不超过一个取代基为甲酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、杂环基羰基、羟基、羧基或含苯基的取代基。
在本发明的另一个实施例中，R4为被一至三个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、苯基(C1-3)烷氧基、羟基、C1-6烷基氨基羰基和氨基羰基；前提条件是不超过一个取代基为氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羟基或含苯基的取代基。
在本发明的另一个实施例中，R4为在4位被羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代的苯基，并且还可任选被一至两个取代基取代，该取代基独立地选自甲基、甲氧基和苄氧基。在本发明的另一个实施例中，R4为在4位被羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代的苯基，并且还可任选被一至两个甲基取代基取代。在本发明的另一个实施例中，R4为在4位被羟基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代的苯基，并且在2位和6位还被甲基取代基取代。
在实施例中，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其中以“*”表示的立体中心存在于对映体过量的(R)对映体中。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，其中以“*”表示的立体中心存在于对映体过量的(S)对映体中。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“烷基”无论单独使用还是作为取代基团的部分使用，均指具有1至8个碳原子或在该范围端点之内任何数目的碳原子的直链和支链碳链。术语“烷氧基”指-O烷基取代基团，其中烷基如上文所定义。烷基和烷氧基链可以在单个碳原子上被取代。在具有多个烷基的取代基团例如二(C1-6烷基)氨基-中，二烷基氨基的C1-6烷基可以是相同的或不同的。
术语“杂环基”指具有五至七个成员(其中一至二个成员为氮)的非芳族环或具有五至七个成员(其中零、一或二个成员为氮并且最多二个成员为氧或硫)的非芳族环；其中，任选地，该环含有零至一个不饱和键，并且，任选地，当该环具有六或七个成员时，其包含最多两个不饱和键。术语“杂环基”包括与苯环稠合的五至七元单环的杂环(苯并稠合杂环基)、五或六元杂芳基环(包含O、S或N之一以及任选地，一个另外的氮)、五至七元环烷基或环烯基环、五至七元杂环基环(与上述定义相同但是不存在另一个稠合环的选择)或与环烷基、环烯基或杂环基环连接的碳稠合形成的螺部分。对于本发明的化合物，形成杂环基环的碳原子环成员为完全饱和的。本发明的其他化合物可具有部分饱和的杂环基环。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的五至七元单环杂环。此类化合物不被认为是完全芳族化合物并且不称为杂芳基化合物。杂环基的例子包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
术语“芳基”指具有6个碳成员的不饱和芳族单环或指具有10至14个碳成员的不饱和芳族多环。此类芳基环的例子包括苯基、萘基或蒽基。用于实施本发明的优选芳基为苯基和萘基。
术语“杂芳基”指具有五或六个成员的芳族环，其中该环包括碳原子并且具有至少一个杂原子成员。适合的杂原子包括N、O或S。在五元环的情况下，杂芳基环含有N、O或S中的一个成员，此外，还可含有最多三个另外的氮。在六元环的情况下，杂芳基环可含有一至三个氮原子。在其中六元环具有三个氮的情况下，最多两个氮原子为相邻的。任选地，杂芳基环与苯环稠合(苯并稠合杂芳基)、与五或六元杂芳基环(包含O、S或N之一以及任选地，一个另外的氮)稠合、与五至七元环烷基环或五至七元杂环(如上述定义但是不存在另一个稠合环的选择)稠合。杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基；稠合杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。
术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基(如苄基和苯乙基)。相似地，术语“芳基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(如苄氧基)。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。被多个卤素取代的取代基以提供稳定化合物的方式被取代。
每当术语“烷基”或“芳基”或任何一个其前缀词根出现于取代基名称时(如芳基烷基、烷基氨基)，应当解释为包括上面针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指大取代基的烷基部分，在所述大取代基中烷基以其前缀词根出现。对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所有包括于各自指定范围内的独立数目以及所有在指定范围内的范围组合。例如C1-6烷基可各自包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它们的子组合(如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等等)。
当特定基团被“取代”时(如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基等)，该基团可具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至两个取代基，该取代基独立地选自取代基列表。
就取代基而言，术语“独立地”意指当可能有不止一个此类取代基时，此类取代基可以是彼此相同的或不同的。
如本文所用，符号“*”应代表立体中心的存在。在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可另外以非对映体存在。应当理解所有此类异构体以及它们的混合物涵盖在了本发明的范围内。优选地，其中化合物作为对映体存在，该对映体以大于或等于约80％的对映体过量值存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映体过量值存在，还更优选地，以大于或等于约95％的对映体过量值存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映体过量值存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量值存在。相似地，其中化合物作为非对映体存在，该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量值存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映体过量值存在，还更优选地，以大于或等于约95％的非对映体过量值存在，还更优选地，以大于或等于约98％的非对映体过量值存在，最优选地，以大于或等于约99％的非对映体过量值存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或普通有机溶剂，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
根据本公开通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下面化学式表示的基团：
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
  AcCN   ＝  乙腈
  Boc或BOC   ＝  叔丁氧基羰基
  Cbz   ＝  苄氧基羰基
  DMA或DMAc   ＝  二甲基乙酰胺
  DMF   ＝  N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO   ＝  二甲基亚砜
  EtOAc   ＝  乙酸乙酯
  HPLC   ＝  高压液相色谱法
  MeOH   ＝  甲醇
  2-Me-THF   ＝  2-甲基-四氢呋喃
  NMP   ＝  N-甲基-吡咯烷酮
  Pd2(dba)3   ＝  三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
  Pd(PPh3)4   ＝  四(三苯基膦)钯(0)
  Pd(PPh3)2Cl2   ＝  双(三苯基膦)氯化钯(II)
  P(o-tol)3   ＝  三-(邻甲苯基)膦
  PPh3   ＝  三苯基膦
  THF   ＝  四氢呋喃
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的化合物”应表示在分离的化合物中杂质的摩尔％小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的实施例中，将式(I)化合物制备成基本上纯的化合物。在本发明的实施例中，将式(I-A)化合物制备成基本上纯的化合物。在本发明的另一个实施例中，将式(I-B)化合物制备成基本上纯的化合物。在本发明的实施例中，将式(II-A)化合物制备成基本上纯的化合物。在本发明的另一个实施例中，将式(II-B)化合物制备成基本上纯的化合物。
如本文所用，除非另外指明，否则当用于描述式(I)化合物时，术语“基本上不含相应盐形式”应表示在式(I)的分离碱中相应盐形式的摩尔％小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的实施例中，将式(I)化合物制备成基本上不含相应盐形式的形式。在本发明的实施例中，将式(II-A)化合物制备成基本上不含相应盐形式的形式。在本发明的另一个实施例中，将式(II-B)化合物制备成基本上不含相应盐形式的形式。
如本书面说明书所更广泛地提供，本文所用的诸如“反应”和“被反应”之类的术语是对为以下任一者的化学实体的提及：(a)此类化学实体的实际列举形式，和(b)此类化学实体在介质中的任何形式，在命名时即已考虑化合物处于该介质中。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需产品。本领域技术人员还将认识到，在本文所述的说明书和权利要求中，在试剂或试剂类/型(如碱、溶剂等)列举于过程的不止一个步骤中的情况下，各个试剂是为每个反应步骤独立选择的并且可以是彼此相同的或不同的。例如，当过程的两个步骤列举了有机或无机碱作为试剂时，为第一步骤选择的有机或无机碱可与第二步骤的有机或无机碱相同或不同。此外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适合的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员还将认识到，如果两个连续反应或工序进行过程中不需要分离中间产物(即两个连续反应或工序中第一步的产物)，那么第一步和第二步反应或工序可在相同的溶剂或溶剂体系中进行；或者，作为另外一种选择，在溶剂交换后可在不同的溶剂或溶剂体系中进行，该溶剂交换可根据已知方法完成。
为了提供更简明的描述，本文给定的一些定量表达未用术语“大约”修饰。应当理解无论术语“大约”是否明确使用，本文给定的每个数量都意指实际给定值，并且也意指可根据本领域普通技术合理推断出的此类给定值的近似值，包括由于此类给定值的实验和/或测量条件造成的近似值。
为了提供更准确的描述，本文的一些数量表述叙述为在约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下文权利要求中阐明的本发明。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。适合的例子包括但不限于Cl、Br、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根等。
在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(《有机化学中的保护基团)》，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973年)；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective  Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley & Sons，1991年)。保护基团可在方便的后续阶段使用本领域已知的方法除去。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氮保护基团”指这样的基团，其可连接到氮原子以保护氮原子不参与反应并且在反应后可容易地除去。适合的氮保护基团包括氨基甲酸根，即式-C(O)O-R表示的基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺，即式-C(O)-R’表示的基团，其中R’为例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物，即式-SO2-R”表示的基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可在例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic  Synthesis，John Wiley & Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，John Wiley & Sons，1991年)的文献中找到。
本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在适合的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映体。例如，这些化合物可通过标准技术拆分为它们的组成对映体，例如，首先通过与诸如(-)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸之类的旋光活性酸成盐形成非对映体对，然后进行分步结晶和游离碱的再生。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准对比可用于确定对映体过量百分率(％ee)。对映体过量值可根据如下公式计算
[(Rmoles-Smoles)/(Rmoles+Smoles)]×100％
其中Rmoles和Smoles为混合物中R和S的摩尔分数，使得Rmoles+Smoles＝1。作为另外一种选择，对映体过量值可根据如下公式由所需的对映体和制备的混合物的旋光率计算：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
对于医学中的使用，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备根据本发明的化合物或它们可药用盐。这些化合物的适合的可药用盐包括酸加成盐，这些酸加成盐可(例如)通过将化合物的溶液与可药用的酸的溶液混合形成，可药用的酸例如为盐酸、硫酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸和磷酸。此外，当本发明的化合物带有酸部分时，它们的适合的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，典型的可药用的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的典型的酸包括：包括以下的酸：乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的典型的碱包括：包括以下的碱：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明涉及式(I)化合物的制备方法，如下列方案1中更详细描述的。
Figure BPA00001392708500171
相应地，将合适取代的式(X)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中PG1为合适选择的氮保护基团，例如Boc、Cbz等，优选Boc)与锌(优选锌粉)反应，其中锌优选以约0.5至约3.0摩尔当量范围内的量存在，更优选以约0.5至约1.5摩尔当量范围内的量存在，更优选为约1.1摩尔当量；该反应在存在碘源(优选碘)的情况下进行，其中碘源优选以约0.1至约1.0摩尔当量范围内的量存在，更优选为约0.1至约0.5摩尔当量范围内的量，更优选为约0.3摩尔当量，更优选为足以活化锌的催化量；该反应在第一有机溶剂或其混合物中进行，其中第一有机溶剂对碘源无活性，第一有机溶剂或其混合物例如为DMAc、DMAc与2-甲基-THF的混合物、THF、甲苯、DMF等，更优选为DMAc；该反应优选在约-20℃至约10℃范围内的温度下，更优选在小于约10℃的温度下，更优选在约-8℃下进行；生成相应的式(XI)化合物。优选地，式(XI)化合物不进行分离。优选地，将锌和碘源在加入至式(X)化合物之前混合，以活化锌。
将式(XI)化合物与合适取代的式(XII)化合物反应，其中LG1为合适选择的离去基团，例如Cl、Br、I等，优选Br；其中式(XII)化合物优选以约0.1至约3.0摩尔当量范围内的量存在，更优选为约0.25至约1.0摩尔当量范围内的量，更优选为约0.5至约1.1摩尔当量范围内的量；该反应在存在钯催化剂和膦配体体系(例如Pd2(dba)3与P(o-tol)3的组合、氯化钯与PPh3、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4等的组合，更优选Pd2(dba)3与P(o-tol)3的组合)的情况下进行，其中钯催化剂和膦配体体系优选以催化量存在；该反应在第二有机溶剂或其混合物(例如DMAc、DMAc和2-甲基-THF的混合物、THF、DMF、甲苯等，更优选DMAc)中；优选在与上一步骤使用的相同的溶剂中进行；该反应优选在约50℃至约100℃范围内的温度下，更优选在约80℃下进行；生成相应的式(I)化合物。优选地，将式(XI)化合物加入至式(XII)化合物、钯催化剂和膦试剂的混合物中。
本发明还涉及式(I-A)化合物的制备方法，如下列方案2中更详细地描述。
Figure BPA00001392708500181
相应地，将合适取代的式(X-A)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中PG1为合适选择的氮保护基团，例如Boc、Cbz等，优选Boc)与锌(优选锌粉)反应，其中锌优选以约0.5至约3.0摩尔当量范围内的量存在，更优选以约0.5至约1.5摩尔当量范围内的量存在，更优选为约1.1摩尔当量；该反应在存在碘源(优选碘)的情况下进行，其中碘源优选以约0.1至约1.0摩尔当量范围内的量存在，更优选为约0.1至约0.5摩尔当量范围内的量，更优选为约0.3摩尔当量，更优选为足以活化锌的催化量；该反应在第一有机溶剂或其混合物中进行，其中第一有机溶剂对碘源无活性，第一有机溶剂或其混合物例如为DMAc、DMAc与2-甲基-THF的混合物、THF、甲苯、DMF等，更优选为DMAc；该反应优选在约-20℃至约10℃范围内的温度下，更优选在小于约10℃的温度下，更优选在约-8℃下进行；生成相应的式(XI-A)化合物。优选地，式(XI-A)化合物不进行分离。优选地，将锌和碘源在加入至式(V-A)化合物之前混合，以活化锌。
将式(XI-A)化合物与合适取代的式(XII-A)化合物反应，其中LG1为合适选择的离去基团，例如Cl、Br、I等，优选为Br；其中式(XII-A)化合物优选以约0.1至约3.0摩尔当量范围内的量存在，更优选为约0.25至约1.0摩尔当量范围内的量，更优选为约0.5至约1.1摩尔当量范围内的量；该反应在存在钯催化剂和膦配体体系(例如Pd2(dba)3与P(o-tol)3的组合、氯化钯与PPh3、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4等的组合，更优选Pd2(dba)3与P(o-tol)3的组合)的情况下进行，其中钯催化剂和膦配体体系优选以催化量存在；该反应在第二有机溶剂或其混合物(例如DMAc、DMAc和2-甲基-THF的混合物、THF、DMF、甲苯等，更优选DMAc)中；优选在与上一步骤使用的相同的溶剂中进行；该反应优选在约50℃至约100℃范围内的温度下，更优选在约80℃下进行；生成相应的式(I-A)化合物。优选地，将式(XI-A)化合物加入至式(XII-A)化合物、钯催化剂和膦试剂的混合物中。
本发明还涉及式(I-B)化合物的制备方法，如下列方案3中更详细地描述。
Figure BPA00001392708500191
相应地，将合适取代的式(X-B)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与锌(优选锌粉)反应；其中锌优选以约0.5至约3.0摩尔当量范围内的量存在，更优选以约0.5至约1.5摩尔当量范围内的量存在，更优选为约1.1摩尔当量；该反应在存在碘源(优选碘)的情况下进行；其中碘源优选以约0.1至约1.0摩尔当量范围内的量存在，更优选为约0.1至约0.5摩尔当量范围内的量，更优选为约0.3摩尔当量，更优选为足以活化锌的催化量；该反应在第一有机溶剂或其混合物中进行，其中第一有机溶剂对碘源无活性，第一有机溶剂或其混合物例如为DMAc、DMAc与2-甲基-THF的混合物、THF、甲苯、DMF等，更优选为DMAc；该反应优选在约-20℃至约10℃范围内的温度下，更优选在小于约10℃的温度下，更优选在约-8℃下进行；生成相应的式(XI-B)化合物。优选地，式(XI-B)化合物不进行分离。优选地，将锌和碘源在加入至式(V-B)化合物之前混合，以活化锌。
将式(XI-B)化合物与合适取代的式(XII-B)化合物反应，其中式(XII-B)化合物优选以约0.1至约3.0摩尔当量范围内的量存在，更优选为约0.25至约1.0摩尔当量范围内的量，更优选为约0.5至约1.1摩尔当量范围内的量；该反应在存在钯催化剂和膦配体体系(例如Pd2(dba)3与P(o-tol)3的组合、氯化钯与PPh3、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4等的组合，更优选Pd2(dba)3与P(o-tol)3的组合)的情况下进行，其中钯催化剂和膦配体体系优选以催化量存在；该反应在第二有机溶剂或其混合物(例如DMAc、DMAc和2-甲基-THF的混合物、THF、DMF、甲苯等，更优选DMAc)中；优选在与上一步骤使用的相同的溶剂中进行；该反应优选在约50℃至约100℃范围内的温度下，更优选在约80℃下进行；生成相应的式(I-B)化合物。优选地，将式(XI-B)化合物加入至式(XII-B)化合物、钯催化剂和膦试剂的混合物中。
本发明还涉及式(II-A)化合物的制备方法，如下列方案4中更详细地描述。
Figure BPA00001392708500211
相应地，将合适取代的式(I-A)化合物(其中R0优选为除氢之外的基团，并且其中PG1为合适选择的氮保护基团，例如Boc、Cbz等，优选PG1为Boc)与合适选择的氧化剂(例如过氧化氢、LiOH、LiOOH等，优选30％过氧化氢)反应；其中氧化剂优选以过量存在；该反应在存在无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、过碳酸钠等，优选碳酸钾)的情况下进行；其中无机碱优选以约1.0至约3.0摩尔当量范围内的量存在，更优选为约1.6摩尔当量的量；该反应在第三有机溶剂(例如DMSO、DMF、DMAc、NMP等，优选DMSO)中；在约室温至约60℃范围内的温度下，优选在约45℃下进行；生成相应的式(II-A)化合物。
在一个实施例中，本发明涉及式(II-B)化合物的制备方法，如下列方案5中更详细地描述。
Figure BPA00001392708500212
相应地，将合适取代的式(I-B)化合物与合适选择的氧化剂(例如过氧化氢、LiOH、LiOOH等，优选约30％过氧化氢)反应；其中氧化剂优选以过量存在，更优选地其中氧化剂为过量的约30％过氧化氢；该反应在存在无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、过碳酸钠等，优选碳酸钾)的情况下进行；其中无机碱优选以约1.0至约3.0摩尔当量范围内的量存在，更优选为约1.6摩尔当量的量；该反应在第三有机溶剂(例如DMSO、DMF、DMAc、NMP等，优选DMSO)中；在约室温至约60℃范围内的温度下，优选在约45℃下进行；生成相应的式(II-B)化合物。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
实例1
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯的制备
Figure BPA00001392708500221
步骤A：
将干的DMAc(300mL)、2-Me-THF(150mL)、I2(25.4g，0.10mol)和锌粉(294.3g，4.5mol)在氮气下加入至3L四颈圆底烧瓶中，该四颈圆底烧瓶配备有加料漏斗、机械搅拌器、加热套、冷凝器和热电偶。搅拌所得浆料直至I2的红色消失(约2分钟)。在加入期间观察到温度升高(从23℃升至43℃)。用冰/NaCl浴将所得混合物冷却至约-5℃至-2℃。在此温度下，在2小时的时间段内，缓慢加入DMAc(250mL)和2-Me-THF(500mL)的混合物中的Boc-β-碘代-丙氨酸-OCH3(也称为2-叔丁氧基羰基氨基-3-碘代-丙酸甲酯，658.3g，2.0mol)溶液。将所得混合物的温度保持在低于10℃并将混合物在冰浴中老化约1-2小时的时间，然后升温至约15℃以生成混合物。将所得的冷却混合物用于下一步骤而不需要另外的操作。
步骤B：
将4-碘代-3，5-二甲基-苯甲酰胺(275g，1.0mol)、2-Me-THF(500mL)和DMA(200mL)加入至5L四颈圆底烧瓶中，该烧瓶配备有机械搅拌器、加热套、冷凝器、热电偶和氮气入口。将P(o-tol)3(24.5g，0.08mol)和Pd2(dba)3(36.6g，0.04mol)加入至该悬浮液中并将所得浆料加热至45-50℃。在此温度下，在约1.5-2小时的时间段内，通过套管加入步骤A中制备的混合物。将所得混合物冷却至环境温度。加入二氧化硅(275g)并搅拌浆料约30分钟。用2-Me-THF(3×500mL)和EtOAc(3×1L)洗涤二氧化硅滤垫。将所得溶液用2L 1.0N的HCl水溶液骤冷，并使各层分开。用EtOAc(2×1L)反萃取酸性层。将有机层在旋转蒸发器中浓缩至约5.0L并用水(3×1L)和50％盐水(2.0L)冲洗。通过旋转蒸发器除去溶剂，生成灰白色固体。
如下使标题化合物在EtOAc(2L)和庚烷(2L)中结晶。16小时后，将所得混合物在冰浴中冷却2小时并加入更多庚烷(500mL)以完全沉淀。将固体物质过滤并在55℃真空烘箱中干燥48小时，得到呈白色固体的标题化合物。
实例2
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯的制备
Figure BPA00001392708500231
将干的DMAc(2mL)、I2(38.1mg，0.15mmol)和活化的锌粉(用10％HCl洗涤，并用H2O和丙酮冲洗)(393mg，6mmol)在氮气下装入至50mL三颈圆底烧瓶中，该三颈圆底烧瓶配备有加料漏斗、磁力搅拌器、加热套和热电偶。在23℃下搅拌所得混合物，直到I2的红色消失(2分钟)。将DMAc(2mL)中的Boc-β-碘代-L-丙氨酸甲酯(1g，3mmol)溶液缓慢加入(温度从21℃变化至29℃)，并将所得混合物在80℃下搅拌0.5-1小时，然后共冷却至35℃。依次向所得混合物中加入DMAc(6mL)中的4-溴-3，5-二甲基-苄腈(315mg，1.5mmol)、P(o-tol)3(36.5mg，0.12mmol)和Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)。将所得混合物加热至70℃，并搅拌1小时，然后冷却至环境温度。将所得混合物用EtOAc(15mL)稀释并用STAND SUPER-CEL 815520进行过滤。将EtOAc溶液用1N HCl(40mL)骤冷并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机相用H2O(2×50mL)洗涤，然后用50％盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并真空蒸干，以得到褐色固体。将标题化合物在EtOAc(5mL)和庚烷(40mL)中结晶，得到白色固体。
实例3
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯的制备
Figure BPA00001392708500241
步骤A：Boc-β-碘代-丙氨酸甲酯
将无水DMAc(500mL)和碘(16.8g，0.06mol)加入至配备有氮气入口、机械搅拌器、加料漏斗和热电偶的2L四颈圆底烧瓶中得到红色溶液。然后向该搅拌液中加入锌粉(143.9g，2.2mol)。观察到所得混合物的红色在约2分钟内消失，并且观察到放热(22℃至约36℃)。将所得混合物冷却至-8℃，然后以约2小时缓慢加入无水DMAc(500mL)中的N-(叔丁氧基羰基)-3-碘代-L-丙氨酸甲酯(658g，2.0mol)溶液，保持混合物温度低于约10℃，无需搅拌。将所得的冷却混合物用于下一步骤而不需要另外的操作。
步骤B：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯
将4-溴-3，5-二甲基-苄腈(210g，1.0mol)和DMAc(750ml)加入至配备有氮气入口、机械搅拌器、加料漏斗和热电偶的5L三颈圆底烧瓶中。搅拌所得悬浮液并加热至35℃以使固体物质溶解。然后向所得混合物中加入P(o-tol)3(6.0g，0.02mol)、Pd2(dba)3(9.2g，0.01mol)，并将所得混合物加热至约75-80℃。将上面步骤A制备的冷却混合物以保持温度在约75-80℃的速率通过套管加入至上述反应混合物中(约2小时)。将所得悬浮液冷却至环境温度，然后在温和搅拌下老化过夜。然后将所得悬浮液加热至约35-40℃，用二氧化硅(540g)过滤。用DMAc(400mL×2)洗涤二氧化硅滤床，将合并的DMAc溶液冷却至约0-5℃，然后缓慢加入至冰和去离子水的混合物中。将所得混合物保持冷却2小时，在此期间观察到白色固体沉淀。然后将所得混合物升温至环境温度并老化过夜。用布氏漏斗通过真空过滤冷却固体沉淀物。用去离子水(1L×3)冲洗滤饼，空气干燥过夜，然后在真空烘箱中干燥过夜。将MeOH(1L)加入至固体物质中，并将所得浆料冷却至约0-5℃，然后在此温度下搅拌老化1小时。通过过滤收集固体，用冷甲醇(400mL)洗涤并在45℃真空烘箱中干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物。
实例4
4-溴-3，5-二甲基-苄腈的制备
将4-溴-3，5-二甲基苯酚(50.0g，0.25mol，得自Aldrich，纯度99％)和吡啶(250mL)加入至配备有加料漏斗、机械搅拌器和热电偶的2.0L三颈圆底烧瓶中。将所得溶液冷却至0℃，然后在2小时的时间段内滴加入三氟甲磺酸酐(三氟甲烷磺酸酐)(80.5g，0.285mo，得自Aldrich，纯度99％)。加入后，将所得混合物在0℃下保持15分钟，然后在室温下放置过夜。16小时后，将所得混合物在冰浴中冷却并用H2O(1.7L)和EtOAc(1.7L)骤冷。使所得两相混合物的各层分离，将有机层用HCl 2N(2×1.0L)处理，然后用水(1.0L)冲洗一次并用50％盐水冲洗一次。将有机层在Na2SO4上干燥，然后通过旋转蒸发器浓缩蒸干，得到呈浓稠油状物的三氟甲磺酸-4-溴-3，5-二甲基-苯酯。
将三氟甲磺酸-4-溴-3，5-二甲基-苯酯(79.8g，0.24mol)和AcCN(500mL)加入至配备有机械搅拌器、氮气入口转接器、加热套和热电偶的2.0L三颈圆底烧瓶中。然后向所得溶液中加入Pd(PPh3)4(27.7g，0.024mol)、CuI(9.2g，0.048mol)和Zn(CN)2(79.8g，0.24mol)。在50℃下搅拌所得混合物45分钟，加入DMAc(150mL)，将温度升至80-88℃，并将混合物在此温度下老化过夜。将所得混合物冷却至环境温度，用EtOAc(200mL)稀释，并用STAND SUPER-CEL 815520过滤。用EtOAc(200mL×6)冲洗SUPER-CEL滤饼。合并EtOAc溶液，将其用饱和NH4Cl∶浓NH4OH∶H2O的4∶1∶4混合物(240mL∶60mL∶240mL)骤冷。使各层分离，将有机层用水(500mL)冲洗一次，并用盐水(500mL)冲洗一次，然后进行真空浓缩干燥，得到红色的浓稠油状物。将标题化合物在EtOAc(135mL)和庚烷(500mL)中结晶，得到黄白色晶体。
实例5
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸的制备
Figure BPA00001392708500261
在氮气下将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(166.2mg，0.5mmol)、DMSO(5.0mL)和K2CO3(75mg，0.5mmol)加入至配备有磁力搅拌器和热电偶的50mL三颈圆底烧瓶中，并将所得混合物在冰浴中冷却。然后通过注射器向所得混合物中滴加入30％的H2O2(110μl)。然后使所得混合物升温至环境温度，观察到固体物质溶解生成澄清溶液。在45-50℃下搅拌约2小时后，加入水(10mL)，进行冷却，并通过过滤分离沉淀产物。用水(2×25mL)洗涤分离的白色固体，然后在高真空泵中干燥24小时，得到呈白色固体的标题化合物。
实例6
2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸的制备
Figure BPA00001392708500271
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(250g，0.713mol)、DMSO(750mL)和30％的H2O2(250mL)加入至配备有加料漏斗、机械搅拌器、加热套、回流冷凝器、热电偶和氮气入口的5L三颈圆底烧瓶中。将碳酸钾(158g，1.14mol，1.6当量)溶解于水(750mL)中并以30分钟逐滴加入。在加入期间观察到温度升高(从23℃升至34℃)。将所得混合物升温至约42-45℃并通过HPLC监测反应进程。3小时后，向温热的混合物中加入活性炭(ECOSORB-941)(37.5g，15重量％)。将所得浆料回流1小时，然后通过CELITE
Figure BPA00001392708500272
进行热过滤。用H2O(1.5L)冲洗CELITE
Figure BPA00001392708500273
垫。将所得混合物冷却至约10℃并用2.0N HCl(pH 2，1.22L)骤冷，得到包含白色固体沉淀的混合物。将该混合物在冰浴中搅拌老化约4小时的时间，然后过滤并在真空烘箱中干燥48小时，得到呈白色结晶固体的标题化合物。
虽然前面的说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实例，但应理解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求及其等同物的范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。

Claims (40)

1.一种用于制备如下式(I)化合物及其可药用对映体、可药用非对映体、
可药用外消旋体和可药用盐的方法：
Figure FPA00001392708400011
其中
PG1是氮保护基团；
R0选自氢、C1-4烷基和苄基；
R6选自氢和C1-6烷基；
R4是芳基或杂芳基；其中所述芳基或所述杂芳基任选由一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基羰氧基、杂芳基C1-6烷基羰氧基、杂芳基、羟基、卤素、氨基磺酰基、甲酰胺基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、杂环基羰基、羧基和氰基；其中所述C1-6烷基可任选由氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代；并且其中芳基C1-6烷基羰氧基的所述芳基部分任选被一至四个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、氨基和羟基；
所述方法包括：
Figure FPA00001392708400021
使其中PG1为氮保护基团的式(X)化合物与锌在存在碘源的情况下在第一有机溶剂或有机溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(XI)化合物，其中所述第一有机溶剂对所述碘源无活性；
使所述式(XI)化合物与其中LG1为离去基团的式(XII)化合物在存在钯催化剂和膦配体体系的情况下在第二有机溶剂或有机溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中PG1是Boc。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R0是甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述锌是锌粉。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述锌粉以约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量范围内的量存在。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述碘源是碘。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碘以约0.1摩尔当量至约0.5摩尔当量范围内的量存在。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂是DMAc。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(X)化合物与所述锌在小于约10℃的温度下反应。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述锌和所述碘源在加入至所述式(X)化合物之前进行混合。
11.根据权利要求1所述的方法，其中LG1是溴。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(XII)化合物以约0.25摩尔当量至约1.0摩尔当量范围内的量存在。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述钯催化剂和所述膦配体体系是Pd2(dba)3和P(o-tol)3的组合。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二有机溶剂是DMAc。
15.根据权利要求1所述的方法，其中使所述式(X)化合物与所述式(XII)化合物在约50℃至约100℃范围内的温度下反应。
16.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式(XI)化合物加入至所述式(XII)化合物、所述钯催化剂和所述膦配体体系的混合物中。
17.一种根据权利要求1所述的方法制备的化合物。
18.一种用于制备如下式(I-B)化合物的方法，
Figure FPA00001392708400031
所述方法包括：
Figure FPA00001392708400032
使式(X-B)化合物与锌在存在碘源的情况下在第一有机溶剂或有机溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(XI-B)化合物，其中所述第一有机溶剂对所述碘源无活性；
Figure FPA00001392708400041
使所述式(XI-B)化合物与式(XII-B)化合物在存在钯催化剂和膦配体体系的情况下在第二有机溶剂或有机溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(I-B)化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述锌是锌粉。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述锌粉以约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量范围内的量存在。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述碘源是碘。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述碘以约0.1摩尔当量至约0.5摩尔当量范围内的量存在。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一有机溶剂是DMAc。
24.根据权利要求18所述的方法，其中使所述式(X-B)化合物与所述锌在低于约10℃的温度下反应。
25.根据权利要求18所述的方法，其中将所述锌和所述碘源在加入至所述式(X-B)化合物之前进行混合。
26.根据权利要求18所述的方法，其中所述式(XII-B)化合物以约0.25摩尔当量至约1.0摩尔当量范围内的量存在。
27.根据权利要求18所述的方法，其中所述钯催化剂和所述膦配体体系是Pd2(dba)3和P(o-tol)3的组合。
28.根据权利要求18所述的方法，其中所述第二有机溶剂是DMAc。
29.根据权利要求18所述的方法，其中使所述式(X-B)化合物与所述式(XII-B)化合物在约50℃至约100℃范围内的温度下反应。
30.根据权利要求18所述的方法，其中将所述式(XI)化合物加入至所述式(XII)化合物、所述钯催化剂和所述膦配体体系的混合物中。
31.一种根据权利要求18所述的方法制备的化合物。
32.一种用于制备如下式(II-B)化合物或其可药用盐的方法，
Figure FPA00001392708400051
所述方法包括：
Figure FPA00001392708400052
使式(I-B)化合物与氧化剂在存在无机碱的情况下在第三有机溶剂中反应，以得到相应的式(II-B)化合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述氧化剂选自过氧化氢、LiOH和LiOOH。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述氧化剂是30％过氧化氢并且以过量存在。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述无机碱是碳酸钾。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述无机碱以约1.0摩尔当量至约3.0摩尔当量范围内的量存在。
38.根据权利要求32所述的方法，其中所述第三有机溶剂是DMSO。
39.根据权利要求32所述的方法，其中使所述式(I-B)化合物与所述氧化剂在约室温至约60℃范围内的温度下反应。
40.一种根据权利要求32所述的方法制备的化合物。
CN200980153642.2A 2008-10-27 2009-10-27 经保护的l‑丙氨酸衍生物的制备方法 Active CN102264691B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710219076.7A CN107382781A (zh) 2008-10-27 2009-10-27 经保护的l‑丙氨酸衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10864908P 2008-10-27 2008-10-27
US61/108649 2008-10-27
PCT/US2009/062191 WO2010062590A2 (en) 2008-10-27 2009-10-27 Process for the preparation of protected l-alanine derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710219076.7A Division CN107382781A (zh) 2008-10-27 2009-10-27 经保护的l‑丙氨酸衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102264691A true CN102264691A (zh) 2011-11-30
CN102264691B CN102264691B (zh) 2017-05-03

Family

ID=41796530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710219076.7A Pending CN107382781A (zh) 2008-10-27 2009-10-27 经保护的l‑丙氨酸衍生物的制备方法
CN200980153642.2A Active CN102264691B (zh) 2008-10-27 2009-10-27 经保护的l‑丙氨酸衍生物的制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710219076.7A Pending CN107382781A (zh) 2008-10-27 2009-10-27 经保护的l‑丙氨酸衍生物的制备方法

Country Status (25)

Country Link
US (3) US8710256B2 (zh)
EP (1) EP2362868B1 (zh)
JP (2) JP5592893B2 (zh)
KR (1) KR101690195B1 (zh)
CN (2) CN107382781A (zh)
AR (1) AR075291A1 (zh)
AU (1) AU2009320156B2 (zh)
BR (1) BRPI0920834B1 (zh)
CA (1) CA2741790C (zh)
CL (1) CL2011000936A1 (zh)
CO (1) CO6361989A2 (zh)
CR (1) CR20110286A (zh)
EA (1) EA018913B1 (zh)
EC (1) ECSP11011008A (zh)
ES (1) ES2657676T3 (zh)
HN (1) HN2011001186A (zh)
HU (1) HUE038302T2 (zh)
IL (1) IL212464A (zh)
MX (1) MX2011004393A (zh)
NI (1) NI201100078A (zh)
NZ (1) NZ592415A (zh)
PE (2) PE20141698A1 (zh)
TW (1) TWI468375B (zh)
UA (1) UA110600C2 (zh)
WO (1) WO2010062590A2 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693554A (zh) * 2016-04-06 2016-06-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105777584A (zh) * 2016-03-28 2016-07-20 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN107129444A (zh) * 2016-02-29 2017-09-05 尚科生物医药（上海）有限公司 高纯度(s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基）丙酸的制备方法
CN108026032A (zh) * 2015-09-11 2018-05-11 株式会社钟化 光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法
CN110092735A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 尚科生物医药（上海）有限公司 一种l-丙氨酸衍生物的制备方法
CN111620876A (zh) * 2020-05-07 2020-09-04 普济生物科技（台州）有限公司 瑞德西韦关键中间体的合成方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
TWI713889B (zh) 2011-12-28 2020-12-21 中外製藥股份有限公司 胜肽化合物之環化方法
CN106132406B (zh) 2014-02-03 2020-03-27 夸德里加生物科学公司 作为化疗剂的β-取代的γ-氨基酸和类似物
CA2938571C (en) 2014-02-03 2020-12-22 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
TWI665178B (zh) 2015-08-03 2019-07-11 夸德里加生物科學公司 作為化療劑的β－取代的β－氨基酸和類似物及其應用
WO2018055528A2 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
CN106636246B (zh) * 2016-12-28 2020-03-24 尚科生物医药（上海）有限公司 生物法制备(s)-1-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)乙胺
CN106636241B (zh) * 2016-12-28 2020-04-03 尚科生物医药（上海）有限公司 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法
CN106866463B (zh) * 2017-01-24 2018-08-28 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 艾沙度林中间体的制备方法
JP7229158B2 (ja) 2017-06-09 2023-02-27 中外製薬株式会社 Ｎ－置換アミノ酸を含むペプチドの合成方法
US11492369B2 (en) 2017-12-15 2022-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing peptide, and method for processing bases
WO2019197274A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Quimica Sintetica, S. A. Process for the preparation of opioid modulators
EP3889164A4 (en) 2018-11-30 2022-11-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DEPROTECTION METHODS AND RESIN REMOVAL METHODS IN THE SOLID PHASE REACTION FOR PEPTIDE COMPOUND OR AMIDE COMPOUND AND METHODS FOR PRODUCTION OF A PEPTIDE COMPOUND
CN113692401A (zh) 2019-03-15 2021-11-23 中外制药株式会社 芳香族氨基酸衍生物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1656056A (zh) * 2002-05-22 2005-08-17 昭和电工株式会社 含氨甲基的苯甲酰胺化合物的制造方法
CN101175725A (zh) * 2005-03-14 2008-05-07 詹森药业有限公司 阿片样物质调节剂的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2780372B2 (ja) 1989-08-29 1998-07-30 株式会社日立製作所 デイスク制御装置のキヤツシユ組込制御方法
JP2881473B2 (ja) * 1990-03-30 1999-04-12 日産化学工業株式会社 α―置換シクロペンテノン誘導体及びその製造法並びに該誘導体を得るための有機亜鉛試剤
US5554753A (en) * 1993-08-25 1996-09-10 Indiana University Foundation Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis
SE9402880D0 (sv) 1994-08-30 1994-08-30 Astra Ab New peptide derivatives
AU2003298311A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the synthesis of cycloorganylphosphanes and di(alkali metal/alkaline earth metal) oligophosphanediides
UA86053C2 (ru) * 2004-03-15 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения как модуляторы опиоидных рецепторов
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1656056A (zh) * 2002-05-22 2005-08-17 昭和电工株式会社 含氨甲基的苯甲酰胺化合物的制造方法
CN101175725A (zh) * 2005-03-14 2008-05-07 詹森药业有限公司 阿片样物质调节剂的制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BORIS SCHMIDT ET AL.: "Preparation of N-Boc-(2,6-bis-ethoxycarbonyl)pyridine-4 -yl)-L-alanines as Tridentate Ligands", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
MARK S. SMYTH ET AL.: "Enantioselective synthesis of N-boc and N-fmoc protected diethyl 4-phosphono(difluoromethyl)-L-phenylalanine; agents suitable for the solid-phase synthesis of peptides containing nonhydrolyzable analogues O-phosphotyrosine", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
RICHARD F.W. ET AL.: "Concise synthesis of enantiomerically pure phenylalanine, homophenylalanine, and bishomophenylalanine derivatives using organozinc chemistry: NMR studies of amino acid-derived organozinc reagents", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
TOMAS CARRILLO-MARQUEZ ET AL.: "New routes to b-cycloalkylalanine derivatives using serine-derived organozinc reagents", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *
邢其毅: "《基础有机化学（第二版）》", 30 November 1993 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108026032A (zh) * 2015-09-11 2018-05-11 株式会社钟化 光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法
CN108026032B (zh) * 2015-09-11 2020-09-29 株式会社钟化 光学活性4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基丙氨酸衍生物的制造方法
CN107129444A (zh) * 2016-02-29 2017-09-05 尚科生物医药（上海）有限公司 高纯度(s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基）丙酸的制备方法
CN105777584A (zh) * 2016-03-28 2016-07-20 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105777584B (zh) * 2016-03-28 2018-01-02 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554A (zh) * 2016-04-06 2016-06-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN110092735A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 尚科生物医药（上海）有限公司 一种l-丙氨酸衍生物的制备方法
CN110092735B (zh) * 2018-01-31 2021-05-11 尚科生物医药（上海）有限公司 一种l-丙氨酸衍生物的制备方法
CN111620876A (zh) * 2020-05-07 2020-09-04 普济生物科技（台州）有限公司 瑞德西韦关键中间体的合成方法
CN111620876B (zh) * 2020-05-07 2021-09-28 普济生物科技（台州）有限公司 瑞德西韦关键中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110077005A (ko) 2011-07-06
TWI468375B (zh) 2015-01-11
US8710256B2 (en) 2014-04-29
AR075291A1 (es) 2011-03-23
EP2362868B1 (en) 2017-12-20
IL212464A (en) 2014-11-30
CR20110286A (es) 2012-01-06
US8853445B2 (en) 2014-10-07
JP2012506909A (ja) 2012-03-22
US20140135525A1 (en) 2014-05-15
TW201035020A (en) 2010-10-01
EP2362868A2 (en) 2011-09-07
JP5592893B2 (ja) 2014-09-17
US9187408B2 (en) 2015-11-17
WO2010062590A2 (en) 2010-06-03
CN102264691B (zh) 2017-05-03
ECSP11011008A (es) 2011-05-31
ES2657676T3 (es) 2018-03-06
US20100145090A1 (en) 2010-06-10
NI201100078A (es) 2011-10-21
IL212464A0 (en) 2011-06-30
AU2009320156B2 (en) 2014-02-13
CN107382781A (zh) 2017-11-24
EA018913B1 (ru) 2013-11-29
AU2009320156A1 (en) 2010-06-03
CL2011000936A1 (es) 2012-04-09
CA2741790A1 (en) 2010-06-03
NZ592415A (en) 2013-01-25
HN2011001186A (es) 2014-06-09
PE20141698A1 (es) 2014-11-19
BRPI0920834B1 (pt) 2020-11-24
EA201170618A1 (ru) 2011-12-30
BRPI0920834A2 (pt) 2019-04-09
WO2010062590A3 (en) 2010-07-08
PE20110417A1 (es) 2011-06-22
CO6361989A2 (es) 2012-01-20
MX2011004393A (es) 2011-05-25
KR101690195B1 (ko) 2016-12-27
HUE038302T2 (hu) 2018-10-29
JP2015013862A (ja) 2015-01-22
US20140378701A1 (en) 2014-12-25
CA2741790C (en) 2017-09-05
UA110600C2 (uk) 2016-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102264691A (zh) 经保护的l-丙氨酸衍生物的制备方法
US20100022783A1 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
FI63744B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya spasmolytiska tyrosinderivat
JP2006503082A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JPH09506348A (ja) タキキニン拮抗質
CN102803204A (zh) 环烷基氨基甲酸酯苯酰胺苯胺hdac抑制剂化合物
JP6898933B2 (ja) 治療用化合物
DK162985B (da) Pyridazinderivater, som i 3-stillingen er substitueret med amino, og som indvirker paa centralnervesystemet, fremgangsmaade til fremstilling heraf og laegemidler med indhold heraf
MXPA06011320A (es) Metodo de sintesis y aislamiento de n-desmetilclozapina solida y sus formas cristalinas.
CN106414430A (zh) 药理学活性喹唑啉二酮衍生物
WO2019085808A1 (zh) 一种含三氮唑的ido抑制剂、其制备方法及其医药用途
CN103354812A (zh) 作为trpm8调节剂的咪唑并[1,2-a]吡啶磺酰胺
AU2004299295B2 (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein B
ES2286474T3 (es) Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales.
CN102149678A (zh) 用于治疗癌症的新型邻氨基酰苯胺类
CN102170882A (zh) 治疗淀粉状蛋白疾病的组合物和方法
EA000605B1 (ru) Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт
WO1998052919A1 (fr) Derives de phtalimide et produit pharmaceutique contenant ces derives
CN113582911B (zh) 多靶点多奈哌齐-异羟肟酸型化合物及其制备方法和应用
WO2015153560A1 (en) Stabilized peptoid-peptide hybrids and uses thereof
KR20010024766A (ko) 1,4-디아자시클로헵탄 유도체
JP5923499B2 (ja) キナーゼインヒビターの合成および使用
JP2921760B2 (ja) フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬
WO2015120768A1 (en) Gpr142 agonist compounds
CN101389617A (zh) 制备哌嗪基和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物的新方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant