JP5592893B2 - 保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法 - Google Patents

保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5592893B2
JP5592893B2 JP2011534675A JP2011534675A JP5592893B2 JP 5592893 B2 JP5592893 B2 JP 5592893B2 JP 2011534675 A JP2011534675 A JP 2011534675A JP 2011534675 A JP2011534675 A JP 2011534675A JP 5592893 B2 JP5592893 B2 JP 5592893B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
aryl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011534675A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012506909A (ja
Inventor
アンザローン，ルイジ
フアイブツシユ，ペニナ
ビラーニ，フランク・ジエイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41796530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5592893(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of JP2012506909A publication Critical patent/JP2012506909A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5592893B2 publication Critical patent/JP5592893B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/16—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with lactones or compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/06—Zinc compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

本発明は、μ／δオピオイドモジュレーターとして有用な化合物の合成における中間体として有用な、保護Ｌ−アラニン誘導体の新規な調製プロセスに関する。
オピオイド受容体は１９７０年代中期に同定され、受容体の３つのサブセット（μ、δ及びκ）にまもなく分類された。より最近になって、受容体の元の３種は更にサブタイプに分割されている。また、オピオイド受容体のファミリーは、Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのメンバーであることが公知である。より生理学的に関連した重要事項は、オピオイド受容体がヒトを含む多数の哺乳動物種の中枢及び末梢神経系全体に見出され、それぞれの受容体の調節が、望ましい及び望ましくない両方の異なる多数の生物学的効果を誘発し得るという確立した事実である（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄ．のＤ．Ｓ．Ｆｒｉｅｓ，「Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ」；Ｗ．Ｏ．Ｆｏｙｅ，Ｔ．Ｌ．Ｌｅｍｋｅ，ａｎｄ Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＷｉｌｋｉｎｓ：Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，１９９５；ｐｐ．２４７〜２６９；Ｊ．Ｖ．Ａｌｄｒｉｃｈ，「Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ」，Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５th Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ ３：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９６，ｐｐ．３２１〜４４１）。最も最近の文献において、オピオイド受容体サブクラスのヘテロ二量体化の可能性が報告されているが、それぞれの生理学的応答は未だ決定されていない（Ｐｉｅｒｒｅ Ｊ．Ｍ．Ｒｉｖｉｅｒｅ及びＪｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ Ｊｕｎｉｅｎ，「Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｎｅｗ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，ｐｐ．２０３〜２３８）。
オピオイドモジュレーターに関して同定された生物学的効果は、多数の有用な薬剤をもたらしている。最も重要なものは、疼痛を和らげる鎮痛薬として市販されている多数の中枢性μオピオイド作動薬モジュレーター（例えば、モルヒネ）、及び運動を制御する末梢性μ作動薬（例えば、ロペラミド）である。現在、選択的δ、μ及びκモジュレーター、並びにサブタイプ調節の組み合わせを有する化合物の医薬的な有用性を評価する臨床的研究が継続している。そのような探索によって、新しい効用を有する薬剤、又は現在入手可能な薬剤に関連した最小限の副作用を有する薬剤がもたらされ得ることが想定され得る（モルヒネに関する副作用の例には、便秘、呼吸困難、及び依存症の可能性が挙げられる）。選択的又は混合オピオイドモジュレーターが現在評価されているいくつかの新しいＧＩ領域には、様々な下痢症候群、運動障害（術後イレウス、便秘）、及び内臓痛（術後疼痛、過敏性腸症候群、及び炎症性腸疾患）の処置の可能性が挙げられる（Ｐｉｅｒｒｅ Ｊ．Ｍ．Ｒｉｖｉｅｒｅ及びＪｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ Ｊｕｎｉｅｎ，「Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｎｅｗ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０００，ｐｐ．２０３〜２３８）。
ほぼ同時期にオピオイド受容体が同定され、エンケファリン類が一組の内因性オピオイドリガンドとして同定された（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄ．のＤ．Ｓ．Ｆｒｉｅｓ，「Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ」；Ｗ．Ｏ．Ｆｏｙｅ；Ｔ．Ｌ．Ｌｅｍｋｅ，ａｎｄ Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＷｉｌｋｉｎｓ：Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，１９９５；ｐｐ．２４７〜２６９）。Ｓｃｈｉｌｌｅｒは、元のペンタペプチドエンケファリンを単純化ジペプチドに切断することにより、オピオイド活性を維持する一連の化合物が得られることを見出した（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，Ｐ．国際公開第９６／０６８５５号）。しかしながら、そのような化合物に言及される１つの可能な欠点は、それらの不安定性の可能性である（Ｐ．Ｗ．Ｓｃｈｉｌｌｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．１９９３，４１（３），ｐｐ．３１３〜３１６）。
より最近になって、複素芳香族又は複素脂肪族核を含む一連のオピオイド疑似ペプチドが開示されたが、この一連のペプチドは、Ｓｃｈｉｌｌｅｒの研究に記載されているものとは異なる機能的プロファイルを示すことが報告されている（Ｌ．Ｈ．Ｌａｚａｒｕｓ ｅｔら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２０００，２１，ｐｐ．１６６３〜１６７１）
これに加えて、Ｗｅｎｔｌａｎｄらによりモルヒネ関連構造周辺の研究が報告され、カルボキサミドモルヒネ誘導体及びその類似体が調製された（Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１，１１，ｐｐ．１７１７〜１７２１；Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１，１１，ｐｐ．６２３〜６２６）。Ｗｅｎｔｌａｎｄは、モルヒネ関連構造のフェノール部分を第１級カルボキサミドで置換することにより、オピオイド受容体及びカルボキサミドに応じて、同一から４０倍まで低下された活性のうちの任意の活性を生じることを見出した。カルボキサミド上の任意の更なるＮ−置換が所望の結合活性を有意に減少させることも明らかにされた。
オピオイド受容体モジュレーター、作動薬又は拮抗薬は、様々な哺乳動物の疾病状態、例えば下痢症候群、術後イレウス及び便秘を含む運動障害、並びに術後疼痛、過敏性腸症候群及び炎症性腸疾患を含む内臓痛等の疼痛及び胃腸疾患の処置及び予防に有用である。
Ｂｒｅｓｌｉｎ，Ｈ．Ｊ．らは、その全体が参照により本明細書に明白に組み入れられる２００５年９月１５日公開の米国特許公開第２００５／０２０３１４３ Ａ１号において、オピオイド受容体モジュレーター、そのようなモジュレーターを含有する医薬組成物、及びそのようなモジュレーターを使用する処置方法を開示している。本発明は、米国特許公開第２００５／０２０３１４３ Ａ１号に記載されているオピオイド受容体モジュレーターの合成において有用な中間体の調製プロセスに関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005592893
 式中、
ＰＧ1は、窒素保護基であり、
Ｒ0は、水素、Ｃ1〜4アルキル及びベンジルからなる群より選択され、
Ｒ6は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され、
Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、任意にＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、アリールＣ1〜6アルコキシ、アリールＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、ホルミルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、及びシアノからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで、Ｃ1〜6アルキルは、任意にアミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、又は（Ｃ1〜6アルキル）2アミノで置換され、アリールＣ1〜6アルキルカルボニルオキシのアリール部分は、任意にＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換される、の化合物、
並びに製薬学的に許容されるエナンチオマー、製薬学的に許容されるジアステレオマー、製薬学的に許容されるラセミ化合物及び製薬学的に許容されるそれらの塩の調製プロセスに関し、プロセスは、
Figure 0005592893
 式（Ｘ）、式中、ＰＧ1は、窒素保護基である、の化合物を、第１の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中、ヨウ素源の存在下で亜鉛と反応させて、ここで、第１の有機溶媒は、ヨウ素源に対して非反応性である、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成し、
Figure 0005592893
 式（ＸＩ）の化合物を、第２の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中、パラジウム触媒及びホスフィン配位子系の存在下で式（ＸＩＩ）、式中、ＬＧ1は、脱離基である、の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成すること、を含み、からなり、及び／又は、から本質的になる。
本発明は更に、式（Ｉ−Ｂ）
Figure 0005592893
 の化合物の調製プロセスに関し、プロセスは、
Figure 0005592893
 式（Ｘ−Ｂ）の化合物を、第１の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中、ヨウ素源の存在下で亜鉛と反応させて、ここで、第１の有機溶媒は、ヨウ素源に対して非反応性である、対応する式（ＸＩ−Ｂ）の化合物を生成し、
Figure 0005592893
 式（ＸＩ−Ｂ）の化合物を、第２の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中、パラジウム触媒及びホスフィン配位子系の存在下で式（ＸＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生成すること、を含み、からなり、及び／又は、から本質的になる。
本発明は更に、式（ＩＩ−Ｂ）
Figure 0005592893
 の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の調製プロセスに関し、プロセスは、
Figure 0005592893
 式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、第３の有機溶媒中、無機塩基の存在下で酸化剤と反応させて、対応する式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を生成すること、を含む、からなる、及び／又は、から本質的になる。
本発明は更に、本明細書に記載のプロセスのいずれかに従って調製される製品に関する。本発明のプロセスに従って調製される化合物は、実質的に純粋であることが好ましい。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005592893
 式中、ＰＧ1、Ｒ0、Ｒ4及びＲ6は、本明細書に定義された通りである、の化合物、並びに製薬学的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物及びそれらの塩の新規な調製プロセスに関する。式（Ｉ）の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる２００５年９月１６日公開の米国特許公開第ＵＳ２００５／０２０３１４３ Ａ１号に開示されているオピオイド受容体モジュレーターの調製における中間体として有用である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）
Figure 0005592893
 の化合物の調製プロセスに関し、更に式（Ｉ−Ｂ）
Figure 0005592893
 の、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル）としても公知の化合物の調製プロセスに関する。
本発明は更に、式（ＩＩ−Ａ）
Figure 0005592893
 の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の調製プロセスに関し、更に式（ＩＩ−Ｂ）
Figure 0005592893
 の、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸としても公知の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の調製プロセスに関する。
本発明の一実施形態では、ＰＧ1は、Ｂｏｃ及びＣｂｚからなる群より選択される。本発明の別の実施形態では、ＰＧ1は、Ｂｏｃである。
本発明の一実施形態では、Ｒ0は、Ｃ1〜4アルキル及びベンジルからなる群より選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ0は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル及びベンジルからなる群より選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ0は、メチル又はベンジルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ0は、メチルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ0は、水素以外である。
本発明の一実施形態では、Ｒ6は、水素及びメチルからなる群より選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ6は、水素である。
本発明の一実施形態では、Ｒ4は、Ｃ6〜10アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルからなる群より選択され、ここで、Ｒ4は、任意にＣ1〜6アルキル（ここで、Ｃ1〜6アルキルは、任意にアミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、又はジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノで置換される）、Ｃ1〜6アルコキシ、フェニルＣ1〜6アルコキシ、フェニルＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ（ここで、Ｃ1〜6アルキル部分は、任意にアミノで置換され、フェニルＣ1〜6アルキルカルボニルオキシのフェニル部分は、任意にＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、又はヒドロキシで置換される）、非縮合５員ヘテロアリールＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ、非縮合５員ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、ホルミルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ1〜6アルキル部分は、任意にアミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、又は（Ｃ1〜6アルキル）2アミノで置換される）、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル（ここで、それぞれのＣ1〜6アルキル部分は、任意にアミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、又は（Ｃ1〜6アルキル）2アミノで置換される）、ヘテロシクリルカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、５〜７員の含窒素環であり、そのヘテロシクリルは、窒素原子を介してカルボニル炭素に結合している）、カルボキシ、及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、任意に（Ｃ1〜3）アルキル、（Ｃ1〜6）アルコキシ、フェニル（Ｃ1〜6）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ホルミルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ここで、ヘテロシクリルは、５〜７員の含窒素環であり、そのヘテロシクリルは、窒素原子を介してカルボニル炭素に結合している、カルボキシ、及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ6〜10アリールであるが、但し、多くて１個の置換基がホルミルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、カルボキシ、又はフェニル含有置換基である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、（Ｃ1〜3）アルキル、（Ｃ1〜3）アルコキシ、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであるが、但し、多くて１個の置換基がアミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、又はフェニル含有置換基である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、４位においてヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルアミノカルボニル、又はアミノカルボニルで置換され、更に任意にメチル、メトキシ、及びベンジルオキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、４位においてヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルアミノカルボニル、又はアミノカルボニルで置換され、更に任意に１〜２個のメチル置換基で置換されたフェニルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、４位においてヒドロキシ、Ｃ1〜3アルキルアミノカルボニル、又はアミノカルボニルで置換され、更に２位及び６位においてメチル置換基で置換されたフェニルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式中（「*」で示される立体中心は、（Ｒ）エナンチオマーのエナンチオマー過剰で存在する）の化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、「*」で示される立体中心は、（Ｓ）エナンチオマーのエナンチオマー過剰で存在する）の化合物の調製プロセスに関する。
本明細書で使用されるとき、他に言及のない限り用語「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの場合でも、１〜８個又はこの範囲の終点の任意数の炭素原子を有する直鎖及び分岐の炭素鎖を指す。用語「アルコキシ」は、−Ｏアルキル置換基を指し、ここで、アルキルは、上記に定義されている。アルキル及びアルコキシ鎖は、単一の炭素原子上で置換されてよい。ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノのような多数のアルキル基を有する置換基において、ジアルキルアミノの−Ｃ1〜6アルキル基は同一でも異なってもよい。
用語「ヘテロシクリル」は、５〜７員の非芳香族環であり、そのうちの１〜２個の構成原子は窒素であり、又は５〜７員の非芳香族環であり、そのうちの０、１又は２個の構成原子は窒素であり、かつ最大２個の構成原子は酸素又は硫黄であり、ここで、環は任意に０〜１個の不飽和結合を含み、６〜７員環の場合には、任意に最大２個の不飽和結合を含む。用語「ヘテロシクリル」には、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、任意に、窒素をもう１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル又はシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義だが、更に縮合した環の選択肢がないもの）に縮合した、又はシクロアルキル、シクロアルケニル若しくはヘテロシクリル環が結合した炭素と縮合してスピロ部分を形成した、５〜７員の単環式複素環が挙げられる。本発明の化合物については、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和している。本発明の他の化合物は、部分的に飽和したヘテロシクリル環を有してよい。用語「ヘテロシクリル」としてはまた、架橋されることで二環式環を形成する５〜７員の単環式複素環も挙げられる。このような化合物は完全に芳香族であるとは見なされず、ヘテロアリール化合物を指すものではない。ヘテロシクリル基の例には、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、６炭素員の不飽和芳香族単環、又は１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環を指す。このようなアリール環の例としては、フェニル、ナフタレニル、又はアントラセニルが挙げられる。本発明の実施に好ましいアリール基は、フェニル及びナフタレニルである。
用語「ヘテロアリール」は、５又は６員の芳香環で、その環が炭素原子を含み、ヘテロ原子員を少なくとも１つ有するものを指す。好適なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、又はＳが挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環には、Ｎ、Ｏ、又はＳが１員含まれ、これに加えて、最大３つの窒素が追加で含まれてよい。６員環の場合、ヘテロアリール環には、１〜３個の窒素原子が含まれてよい。６員環が３個の窒素を有する場合、最大限で２個の窒素原子が隣接する。任意に、ヘテロアリール環は、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５若しくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ、又はＮを１つ含み、任意に、窒素をもう１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル環、又は５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義だが、更に縮合した環の選択肢がないもの）に縮合される。ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられ、縮合ヘテロアリール基には、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する（例えば、ベンジル及びフェネチル）。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す（例えば、ベンジルオキシ）。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換された置換基は、安定な化合物を提供するような方法で置換されている。
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは、「アルキル」及び「アリール」について上述したそれらの限定を含むものとして解釈すべきである。炭素原子（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）の指定した数は、独立して、アルキル部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指す。アルキル及びアルコキシ置換基については、炭素原子の指定した数は、個々に特定の範囲に含まれる独立な員の全て、及び特定の範囲内の組み合わせの全てを含む。例えばＣ1〜6アルキルは、個別にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを含むと同時に、それらの副次的結合（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5等）を含む。
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル等）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してよい。
置換基に関して、用語「独立して」とは、１超のそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべくエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（即ち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
Figure 0005592893
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
Figure 0005592893
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な化合物」は、単離された化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として調製される。本発明の一実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として調製される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として調製される。本発明の一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として調製される。本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として調製される。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に対応する塩形態を含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で調製される。本発明の一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で調製される。本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で調製される。
この明細書により広範囲に提供されるように、「反応」及び「反応した」等の用語は、（ａ）かかる化学的実体の実際に列挙される形態、及び（ｂ）化合物が命名されたときの状態であると見なされる媒体中におけるかかる化学的実体の任意の形態、のいずれか１つの化学的実体を参照して本明細書で使用される。
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１つ又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬の部類／種類（例えば、塩基、溶媒等）がプロセスの１つを超える工程に挙げられている場合、個々の試薬は、それぞれの反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、その反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（即ち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなしに実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行されてよく、これらは既知の方法に従って完了してよいことを更に理解する。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載するすべての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されていようといまいと、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、これらの例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシラート等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を調製するプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がある、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるもの等の、従来の保護基による手法により達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に加わることから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を指す。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−等である）の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等である）の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等である）の基が挙げられる。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出すことができる。
当業者は、本発明の反応工程は様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、その反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後に、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行い、その構成成分であるエナンチオマーへと分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。
加えて、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる。
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬剤として許容される塩」を指す。しかし、他の塩も本発明による化合物又はそれらの薬剤として許容される塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な製薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸及びリン酸の溶液とともに混合することにより形成されてよい酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩、並びに適切な有機リガンドと形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を挙げることができる。したがって、代表的な製薬学的に許容される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
製薬学的に許容される塩の調製に使用してよい代表的な酸には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸を包含する酸が挙げられる。
製薬学的に許容される塩の調製に使用してよい代表的な塩基には、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第２級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
本発明は、下記スキーム１に詳述される式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。
Figure 0005592893
したがって、適切に置換された公知の化合物、又は公知の方法で調製された化合物である式（Ｘ）（式中、ＰＧ1は、適切に選択されたＢｏｃ、Ｃｂｚ等の窒素保護基、好ましくはＢｏｃ）の化合物を、第１の有機溶媒又はその混合物（第１の有機溶媒は、ヨウ素源に対して非反応性であり、例えば、ＤＭＡｃ、ＤＭＡｃと２−メチル−ＴＨＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ等との混合物、より好ましくはＤＭＡｃ）中、ヨウ素源、好ましくはヨウ素（ヨウ素源は、好ましくは約０．１〜約１．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．１〜約０．５モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．３モル当量、より好ましくは亜鉛の活性化に十分な触媒量で存在する）の存在下、好ましくは約−２０℃〜約１０℃の範囲内の温度、より好ましくは約１０℃未満の温度、より好ましくは約−８℃で亜鉛、好ましくは亜鉛粉末（亜鉛は、好ましくは約０．５〜約３．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．５〜約１．５モル当量の範囲内の量、より好ましくは約１．１モル当量で存在する）と反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成する。式（ＸＩ）の化合物は、単離されないことが好ましい。亜鉛とヨウ素源とは、式（Ｘ）の化合物に添加される前に混合されて亜鉛を活性化させることが好ましい。
式（ＸＩ）の化合物を、適切に置換された式（ＸＩＩ）（式中、ＬＧ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等の適切に選択された脱離基、好ましくはＢｒ）の化合物（式（ＸＩＩ）の化合物は、好ましくは約０．１〜約３．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．２５〜約１．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．５〜約１．１モル当量の範囲内の量で存在する）と、ＤＭＡｃ、ＤＭＡｃと２−メチル−ＴＨＦ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等との混合物のような第２の有機溶媒又はその混合物、より好ましくはＤＭＡｃ中、好ましくは前の工程で使用したものと同一の溶媒中、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3との組み合わせ、塩化パラジウムとＰＰｈ3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4等との組み合わせ、より好ましくはＰｄ2（ｄｂａ）3とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3との組み合わせ等のパラジウム触媒及びホスフィン配位子系（パラジウム触媒及びホスフィン配位子系は、好ましくは触媒量にて存在する）の存在下、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲内、より好ましくは約８０℃の温度で反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物、パラジウム触媒及びホスフィン剤の混合物に加えられることが好ましい。
本発明は更に、下記スキーム２に詳述される式（Ｉ−Ａ）の化合物の調製プロセスに関する。
Figure 0005592893
したがって、適切に置換された公知の化合物、又は公知の方法で調製された化合物である式（Ｘ−Ａ）（式中、ＰＧ1は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ等の適切に選択された窒素保護基、好ましくはＢｏｃ）の化合物を、第１の有機溶媒又はその混合物（第１の有機溶媒はヨウ素源に対して非反応性であり、例えば、ＤＭＡｃ、ＤＭＡｃと２−メチル−ＴＨＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ等との混合物、より好ましくはＤＭＡｃ）中、ヨウ素源、好ましくはヨウ素（ヨウ素源は、好ましくは約０．１〜約１．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．１〜約０．５モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．３モル当量、より好ましくは亜鉛の活性化に十分な触媒量で存在する）の存在下、好ましくは約−２０℃〜約１０℃の範囲内の温度、より好ましくは約１０℃未満の温度、より好ましくは約−８℃で亜鉛、好ましくは亜鉛粉末（亜鉛は、好ましくは約０．５〜約３．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．５〜約１．５モル当量の範囲内の量、より好ましくは約１．１モル当量存在する）と反応させて、対応する式（ＸＩ−Ａ）の化合物を生成する。式（ＸＩ−Ａ）の化合物は、単離されないことが好ましい。亜鉛とヨウ素源とは、式（Ｖ−Ａ）の化合物に添加される前に混合されて亜鉛を活性化させることが好ましい。
式（ＸＩ−Ａ）の化合物を、適切に置換された式（ＸＩＩ−Ａ）（ＬＧ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等の適切に選択された脱離基、好ましくはＢｒ）の化合物（式（ＸＩＩ−Ａ）の化合物は、好ましくは約０．１〜約３．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．２５〜約１．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．５〜約１．１モル当量の範囲内の量で存在する）と、ＤＭＡｃ、ＤＭＡｃと２−メチル−ＴＨＦ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等との混合物のような第２の有機溶媒又はその混合物、より好ましくはＤＭＡｃ中、好ましくは前の工程で使用したものと同一の溶媒中、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3との組み合わせ、塩化パラジウムとＰＰｈ3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4等との組み合わせ、より好ましくはＰｄ2（ｄｂａ）3とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3との組み合わせ等のパラジウム触媒及びホスフィン配位子系（パラジウム触媒及びホスフィン配位子系は、好ましくは触媒量にて存在する）の存在下、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲内、より好ましくは約８０℃の温度で反応させて、対応する式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成する。式（ＸＩ−Ａ）の化合物は、式（ＸＩＩ−Ａ）の化合物、パラジウム触媒及びホスフィン剤の混合物に加えられることが好ましい。
本発明は更に、下記スキーム３に詳述される式（Ｉ−Ｂ）の化合物の調製プロセスに関する。
Figure 0005592893
したがって、適切に置換された公知の化合物、又は公知の方法で調製された化合物である式（Ｘ−Ｂ）の化合物を、第１の有機溶媒又はその混合物（第１の有機溶媒はヨウ素源に対して非反応性であり、例えば、ＤＭＡｃ、ＤＭＡｃと２−メチル−ＴＨＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ等との混合物、より好ましくはＤＭＡｃ）中、ヨウ素源、好ましくはヨウ素（ヨウ素源は、好ましくは約０．１〜約１．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．１〜約０．５モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．３モル当量、より好ましくは亜鉛の活性化に十分な触媒量で存在する）の存在下、好ましくは約−２０℃〜約１０℃の範囲内の温度、より好ましくは約１０℃未満の温度、より好ましくは約−８℃で亜鉛、好ましくは亜鉛粉末（亜鉛は、好ましくは約０．５〜約３．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．５〜約１．５モル当量の範囲内の量、より好ましくは約１．１モル当量存在する）と反応させて、対応する式（ＸＩ−Ｂ）の化合物を生成する。式（ＸＩ−Ｂ）の化合物は、単離されないことが好ましい。亜鉛とヨウ素源とは、式（Ｖ−Ｂ）の化合物に添加される前に混合されて亜鉛を活性化させることが好ましい。
式（ＸＩ−Ｂ）の化合物を、適切に置換された式（ＸＩＩ−Ｂ）の化合物（式（ＸＩＩ−Ｂ）の化合物は、好ましくは約０．１〜約３．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．２５〜約１．０モル当量の範囲内の量、より好ましくは約０．５〜約１．１モル当量の範囲内の量で存在する）と、ＤＭＡｃ、ＤＭＡｃと２−メチル−ＴＨＦ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等との混合物のような第２の有機溶媒又はその混合物、より好ましくはＤＭＡｃ中、好ましくは前の工程で使用したものと同一の溶媒中、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3との組み合わせ、塩化パラジウムとＰＰｈ3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4等との組み合わせ、より好ましくはＰｄ2（ｄｂａ）3とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3との組み合わせ等のパラジウム触媒及びホスフィン配位子系（パラジウム触媒及びホスフィン配位子系は、好ましくは触媒量にて存在する）の存在下、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲内、より好ましくは約８０℃の温度で反応させて、対応する式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生成する。式（ＸＩ−Ｂ）の化合物は、式（ＸＩＩ−Ｂ）の化合物、パラジウム触媒及びホスフィン剤の混合物に加えられることが好ましい。
本発明は更に、下記スキーム４に詳述される式（ＩＩ−Ａ）の化合物の調製プロセスに関する。
Figure 0005592893
したがって、適切に置換された式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｒ0は、水素以外が好ましく、ＰＧ1は、適切に選択されたＢｏｃ、Ｃｂｚ等の窒素保護基、好ましくはＰＧ1は、Ｂｏｃ）の化合物を、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ等の第３の有機溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム等の無機塩基、好ましくは炭酸カリウム（無機塩基は、好ましくは約１．０〜約３．０当量の範囲内の量、より好ましくは約１．６モル当量の量で存在する）の存在下、過酸化水素、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＯＨ等の適切に選択された酸化剤、好ましくは３０％過酸化水素（酸化剤は、好ましくは過剰量で存在する）と、ほぼ室温〜約６０℃の範囲内、好ましくは約４５℃の温度で反応させて、対応する式（ＩＩ−Ａ）の化合物を生成する。
一実施形態において、本発明は、下記スキーム５に詳述される式（ＩＩ−Ｂ）の化合物の調製プロセスに関する。
Figure 0005592893
したがって、適切に置換された式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ等の第３の有機溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム等の無機塩基、好ましくは炭酸カリウム（無機塩基は、好ましくは約１．０〜約３．０当量の範囲内の量、より好ましくは約１．６モル当量の量で存在する）の存在下、過酸化水素、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＯＨ等の適切に選択された酸化剤、好ましくは３０％過酸化水素（酸化剤は、好ましくは過剰量で存在し、より好ましくは酸化剤は、過剰量の約３０％過酸化水素である）と、ほぼ室温〜約６０℃の範囲内、好ましくは約４５℃の温度で反応させて、対応する式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を生成する。
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、添付する特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定するものと解釈されるべきではない。
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップ等を含んでよいことを理解するであろう。
（実施例１）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 0005592893
工程Ａ：
乾燥ＤＭＡｃ（３００ｍＬ）、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、Ｉ2（２５．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）及び亜鉛粉末（２９４．３ｇ、４．５ｍｏｌ）を、添加漏斗、機械的撹拌機、加熱マントル、冷却器及び熱電対を装備した３Ｌの４口丸底フラスコに窒素下で加えた。得られたスラリーを、Ｉ2の赤色が消失するまで撹拌した（約２分間）。添加中、温度の上昇が観察された（２３℃から４３℃へ）。得られた混合物を、氷／ＮａＣｌ浴を使用して約−５℃〜−２℃に冷却した。この温度にある間、ＤＭＡｃ（２５０ｍＬ）と２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５００ｍＬ）との混合物中のＢｏｃ−β−ヨード−アラニン−ＯＣＨ3（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヨード−プロピオン酸メチルエステルとしても公知、６５８．３ｇ、２．０ｍｏｌ）を２時間かけてゆっくり加えた。得られた混合物の温度を１０℃未満に維持し、この混合物を氷浴内で約１〜２時間熟成した後、約１５℃に暖めて混合物を得た。得られた冷却混合物を更に操作することなく次の工程で使用した。
工程Ｂ：
４−ヨード−３，５−ジメチル−ベンズアミド（２７５ｇ、１．０ｍｏｌ）、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＤＭＡ（２００ｍＬ）を、機械的撹拌機、加熱マントル、冷却器、熱電対及び窒素注入口を装備した５Ｌの４口丸底フラスコに加えた。この懸濁液に、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3（２４．５ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（３６．６ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを４５〜５０℃に加熱した。この温度にある間、工程Ａで調製した混合物を、カニューレを用いて約１．５〜２時間かけて加えた。得られた混合物を周囲温度に冷却した。シリカ（２７５ｇ）を加え、スラリーを約３０分間攪拌した。シリカパッドを２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３×５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で洗浄した。得られた溶液を２Ｌの１．０Ｎ水性ＨＣｌでクエンチし、層を分離させた。酸性層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で逆抽出した。有機層をロトエバポレーターで約５．０Ｌに濃縮し、水（３×１Ｌ）、及び５０％ブライン（２．０Ｌ）ですすいだ。溶媒をロトエバポレーターで除去して、灰白色固体を得た。
表題の化合物を、以下のようにＥｔＯＡｃ（２Ｌ）及びヘプタン（２Ｌ）から結晶化させた。１６時間後、得られた混合物を氷浴内で２時間冷却し、更にヘプタン（５００ｍＬ）を加えて沈殿を完了させた。固体を濾過し、真空炉内にて５５℃で４８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た。
（実施例２）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 0005592893
添加漏斗、マグネティックスターラー、加熱マントル及び熱電対を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、窒素下で乾燥ＤＭＡｃ（２ｍＬ）、Ｉ2（３８．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び活性化亜鉛粉末（１０％ ＨＣｌで洗浄し、Ｈ2Ｏ及びアセトンですすいだ）（３９３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を２３℃でＩ2の赤色が消失するまで、撹拌した（２分間）。Ｂｏｃ−β−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、（温度が２１℃から２９℃へ変化）、得られた混合物を８０℃で０．５〜１時間攪拌した後、３５℃に冷却した。得られた混合物に、ＤＭＡｃ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（３１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3（３６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を１時間撹拌しながら７０℃に加熱した後、周囲温度に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＳＴＡＮＤ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ ８１５５２０により濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、次いで５０％ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥するまで蒸発させて茶色固体を得た。表題の化合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びヘプタン（４０ｍＬ）から結晶化させて白色固体を得た。
（実施例３）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 0005592893
工程Ａ：Ｂｏｃ−β−ヨード−アラニンメチルエステル
機械的撹拌機、添加漏斗及び熱電対を装備した２Ｌの４つ口丸底フラスコに無水ＤＭＡｃ（５００ｍＬ）及びヨウ素（１６．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）を入れて、赤色溶液を得た。次いで、撹拌している溶液に亜鉛粉末（１４３．９ｇ、２．２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物の赤色は約２分後に消失したように観察され、発熱（２２℃から約３６℃）が観察された。得られた混合物を−８℃に冷却した後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステル（６５８ｇ、２．０ｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（５００ｍＬ）溶液を約２時間かけてゆっくり加え、混合物の温度を、撹拌することなく約１０℃未満に維持した。得られた冷却混合物を、更に操作することなく次の工程に使用した。
工程Ｂ：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
窒素注入口、機械的撹拌、添加漏斗及び熱電対を装備した５Ｌの三口丸底フラスコに、４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（２１０ｇ、１．０ｍｏｌ）及びＤＭＡｃ（７５０ｍｌ）を入れた。得られた縣濁液を撹拌し、３５℃に加熱して固体を溶解した。次いで、得られた混合物にＰ（ｏ−ｔｏｌ）3（６．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約７５〜８０℃に加熱した。上記の工程Ａで調製した冷却混合物を、カニューレを用いて、温度を約７５〜８０℃に維持する速度で反応混合物に加えた（約２時間）。得られた懸濁液を周囲温度に冷却した後、穏やかに掻き混ぜながら一晩熟成した。次いで、得られた懸濁液を約３５〜４０℃に加熱し、シリカ（５４０ｇ）で濾過した。シリカベッドをＤＭＡｃ（４００ｍＬ×２）で洗浄し、一緒にしたＤＭＡｃ溶液を約０〜５℃に冷却した後、氷と脱イオン水との混合物にゆっくり加えた。得られた混合物を２時間冷たい状態に維持し、その時間中、白色固体が沈殿するのが観察された。次いで、得られた混合物を周囲温度に暖め、一晩熟成した。固体沈殿物を、ブフネルロートを使用して真空濾過により冷却した。濾過ケーキを脱イオン水（１Ｌ×３）ですすぎ、一晩風乾した後、真空炉内で一晩乾燥した。固体にＭｅＯＨ（１Ｌ）を加え、得られたスラリーを約０〜５℃に冷却した後、この温度で撹拌しながら１時間熟成した。固体を濾過により収集し、冷メタノール（４００ｍＬ）で洗浄し、真空炉内にて４５℃で乾燥して表題の化合物を灰白色固体として得た。
（実施例４）
４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルの調製
Figure 0005592893
添加漏斗、機械的撹拌機及び熱電対を装備した三口の２．０Ｌ丸底フラスコに、４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈより５０．０ｇ、０．２５ｍｏｌ、９９％）及びピリジン（２５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（トリフリック無水物）（Ａｌｄｒｉｃｈより８０．５ｇ、０．２８５ｍｏｌ、９９％）を２時間かけて滴加した。添加後、得られた混合物を０℃で１５分間維持し、次いで室温で一晩放置した。１６時間後、得られた混合物を氷浴内で冷却し、Ｈ2Ｏ（１．７Ｌ）、及びＥｔＯＡｃ（１．７Ｌ）でクエンチした。得られた二相混合物の相を分離し、有機層をＨＣｌ ２Ｎ（２×１．０Ｌ）で処理した後、水（１．０Ｌ）で１回、５０％ブラインで１回すすいだ。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ロータベーパーにより乾燥するまで濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルエステルを高粘度油状物として得た。
機械的撹拌機、窒素注入口アダプタ、加熱マントル及び熱電対を装備した三口の２．０Ｌ丸底フラスコに、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニルエステル（７９．８ｇ、０．２４ｍｏｌ）及びＡｃＣＮ（５００ｍＬ）を加えた。次いで、得られた溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（２７．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）2（７９．８ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で４５分間攪拌し、ＤＭＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、温度を８０〜８８℃に上昇させ、この温度で混合物を一晩熟成した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＳＴＡＮＤ ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬ ８１５５２０で濾過した。ＳＵＰＥＲ−ＣＥＬケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×６）ですすいだ。ＥｔＯＡｃ溶液を一緒にし、飽和ＮＨ4Ｃｌ：濃ＮＨ4ＯＨ：Ｈ2Ｏ（２４０ｍＬ：６０ｍＬ：２４０ｍＬ）の４：１：４混合物でクエンチした。層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）で１回、ブライン（５００ｍＬ）で１回洗浄した後、真空中で乾燥するまで濃縮して赤色の高粘度油状物を得た。表題の化合物をＥｔＯＡｃ（１３５ｍＬ）及びヘプタン（５００ｍＬ）から結晶化させて、帯黄白色結晶を得た。
（実施例５）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸の調製
Figure 0005592893
マグネティックスターラー及び熱電対を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコに、窒素下で（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１６６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）、及びＫ2ＣＯ3（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を氷浴内で冷却した。次いで、得られた混合物に３０％ Ｈ2Ｏ2（１１０μｌ）を注射器により滴加した。次いで、得られた混合物を周囲温度まで暖め、固体が溶解して透明溶液を得たことを観察した。４５〜５０℃で２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、冷却を適用し、沈殿した生成物を濾過により単離した。単離した白色固体を水（２×２５ｍＬ）で洗浄した後、高真空ポンプ上で２４時間乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た。
（実施例６）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸の調製
Figure 0005592893
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２５０ｇ、０．７１３ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）及び３０％ Ｈ2Ｏ2（２５０ｍＬ）を、添加漏斗、機械的撹拌機、加熱マントル、還流冷却器、熱電対及び窒素注入口を装備した５Ｌの三口丸底フラスコに加えた。炭酸カリウム（１５８ｇ、１．１４ｍｏｌ、１．６ｅｑ）を水（７５０ｍＬ）に溶解し、３０分間かけて滴加した。添加中、温度の上昇が観察された（２３℃から３４℃）。得られた混合物を約４２〜４５℃まで暖め、反応の進行をＨＰＬＣにより監視した。３時間後、暖かい混合物に活性炭（ＥＣＯＳＯＲＢ−９４１）（３７．５ｇ、１５重量％）を加えた。得られたスラリーを１時間還流させた後、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を介して熱濾過した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドをＨ2Ｏ（１．５Ｌ）ですすいだ。得られた混合物を約１０℃に冷却し、２．０Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２、１．２２Ｌ）でクエンチして、沈殿した白色固体を含む混合物を得た。混合物を氷浴内にて掻き混ぜ下で約４時間熟成した後、濾過し、真空炉内で４８時間乾燥して、表題の化合物を白色結晶固体として得た。
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005592893
     式中、
    ＰＧ1は、窒素保護基であり、
    Ｒ0は、水素、Ｃ1〜4アルキル及びベンジルからなる群より選択され、
    Ｒ6は、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群より選択され、
    Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、
    前記アリールは、Ｃ 1〜6 アルキル、Ｃ 1〜6 アルコキシ、アリールＣ 1〜6 アルコキシ、アリールＣ 1〜6 アルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールＣ 1〜6 アルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、ホルミルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ 1〜6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1〜6 アルキル）アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、及びシアノからなる群より独立して選択される２〜５個の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ 1〜6 アルキルは、任意に、アミノ、Ｃ 1〜6 アルキルアミノ、又は（Ｃ 1〜6 アルキル） 2 アミノで置換され、かつここで、前記アリールＣ 1〜6 アルキルカルボニルオキシのアリール部分は、任意に、Ｃ 1〜6 アルキル、Ｃ 1〜6 アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されるか、または、
    前記アリールは、Ｃ 1〜6 アルキル、Ｃ 1〜6 アルコキシ、アリールＣ 1〜6 アルコキシ、アリールＣ 1〜6 アルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールＣ 1〜6 アルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、ホルミルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ 1〜6 アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1〜6 アルキル）アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、及びシアノからなる群より独立して選択される１個の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ 1〜6 アルキルは、任意に、アミノ、Ｃ 1〜6 アルキルアミノ、又は（Ｃ 1〜6 アルキル） 2 アミノで置換され、かつここで、前記アリールＣ 1〜6 アルキルカルボニルオキシのアリール部分は、任意に、Ｃ 1〜6 アルキル、Ｃ 1〜6 アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そして、
    前記ヘテロアリールは、任意に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、アリールＣ1〜6アルコキシ、アリールＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールＣ1〜6アルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、ホルミルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、及びシアノからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ1〜6アルキルは、任意に、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、又は（Ｃ1〜6アルキル）2アミノで置換され、かつここで、前記アリールＣ1〜6アルキルカルボニルオキシのアリール部分は、任意に、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換される、の化合物、
    並びにその製薬学的に許容されるエナンチオマー、製薬学的に許容されるジアステレオマー、製薬学的に許容されるラセミ化合物及び製薬学的に許容されるそれらの塩の調製プロセスであって、
    Figure 0005592893
     式（Ｘ）、式中、ＰＧ1は、窒素保護基である、の化合物を、第１の有機溶媒、又は有
    機溶媒の混合物中、ヨウ素源の存在下で亜鉛と反応させて、ここで、前記第１の有機溶媒は、前記ヨウ素源に対して非反応性である、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成し、
    Figure 0005592893
     式（ＸＩ）の化合物を、第２の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中、パラジウム触媒及びホスフィン配位子系の存在下で式（ＸＩＩ）、式中、ＬＧ1は、脱離基である、の化合物
    と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する、ことを含む、プロセス。
  2. ＰＧ1が、Ｂｏｃである、請求項１に記載のプロセス。
  3. Ｒ0が、メチルである、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記亜鉛が、亜鉛粉末である、請求項１に記載のプロセス。
  5. 前記亜鉛粉末が、０．５〜１／５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項４に記載のプロセス。
  6. 前記ヨウ素源が、ヨウ素である、請求項１に記載のプロセス。
  7. 前記ヨウ素が、０．１〜０．５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記第１の有機溶媒が、ＤＭＡｃである、請求項１に記載のプロセス。
  9. 式（Ｘ）の化合物を、１０℃未満の温度で前記亜鉛と反応させる、請求項１に記載のプロセス。
  10. 前記亜鉛とヨウ素源とが、前記式（Ｘ）の化合物に添加される前に混合される、請求項１に記載のプロセス。
  11. ＬＧ1が、ブロモである、請求項１に記載のプロセス。
  12. 式（ＸＩＩ）の化合物が、０．２５〜１．０モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１に記載のプロセス。
  13. 前記パラジウム触媒及びホスフィン配位子系が、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3との組み合わせである、請求項１に記載のプロセス。
  14. 前記第２の有機溶媒が、ＤＭＡｃである、請求項１に記載のプロセス。
  15. 前記式（ＸＩ）の化合物を、５０℃〜１００℃の範囲内の温度で前記式（ＸＩＩ）の化合物と反応させる、請求項１に記載のプロセス。
  16. 前記式（ＸＩ）の化合物が、前記式（ＸＩＩ）の化合物、前記パラジウム触媒及びホスフィン配位子系の混合物に加えられる、請求項１に記載のプロセス。
  17. 式（Ｉ−Ｂ）
    Figure 0005592893
     の化合物の調製プロセスであって、
    Figure 0005592893
     式（Ｘ−Ｂ）の化合物を、第１の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中、ヨウ素源の存在下で亜鉛と反応させて、ここで、前記第１の有機溶媒は、前記ヨウ素源に対して非反応性である、対応する式（ＸＩ−Ｂ）の化合物を生成し、
    Figure 0005592893
     式（ＸＩ−Ｂ）の化合物を、第２の有機溶媒又は有機溶媒の混合物中、パラジウム触媒及びホスフィン配位子系の存在下で式（ＸＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生成する、ことを含む、プロセス。
  18. 前記亜鉛が、亜鉛粉末である、請求項１７に記載のプロセス。
  19. 前記亜鉛粉末が、０．５〜１．５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１８に記載のプロセス。
  20. 前記ヨウ素源が、ヨウ素である、請求項１７に記載のプロセス。
  21. 前記ヨウ素が、０．１〜０．５モル当量の範囲内の量で存在する、請求項２０に記載のプロセス。
  22. 前記第１の有機溶媒が、ＤＭＡｃである、請求項１７に記載のプロセス。
  23. 前記式（Ｘ−Ｂ）の化合物を、１０℃未満の温度で前記亜鉛と反応させる、請求項１７に記載のプロセス。
  24. 前記亜鉛とヨウ素源とが、前記式（Ｘ−Ｂ）の化合物に添加される前に混合される、請求項１７に記載のプロセス。
  25. 前記式（ＸＩＩ−Ｂ）の化合物が、０．２５〜１．０モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１７に記載のプロセス。
  26. 前記パラジウム触媒及びホスフィン配位子系が、Ｐｄ2（ｄｂａ）3とＰ（ｏ−ｔｏｌ）3との組み合わせである、請求項１７に記載のプロセス。
  27. 前記第２の有機溶媒が、ＤＭＡｃである、請求項１７に記載のプロセス。
  28. 前記式（ＸＩ−Ｂ）の化合物を、５０℃〜１００℃の範囲内の温度で前記式（ＸＩＩ−Ｂ）の化合物と反応させる、請求項１７に記載のプロセス。
  29. 前記式（ＸＩ）の化合物が、前記式（ＸＩＩ）の化合物、前記パラジウム触媒及びホスフィン配位子系の混合物に加えられる、請求項１７に記載のプロセス。
  30. 請求項１７に記載のプロセスに従って調製される式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
  31. 式（ＩＩ−Ｂ）
    Figure 0005592893
     の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の調製プロセスであって、
    Figure 0005592893
     式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、第３の有機溶媒中、無機塩基の存在下で酸化剤と反応させて、対応する式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を生成する、ことを含む、プロセス。
  32. 前記酸化剤が、過酸化水素、ＬｉＯＨ及びＬｉＯＯＨからなる群より選択される、請求項３１に記載のプロセス。
  33. 前記酸化剤が、過酸化水素である、請求項３２に記載のプロセス。
  34. 前記酸化剤が、３０％過酸化水素であり、過剰量にて存在する、請求項３１に記載のプロセス。
  35. 前記無機塩基が、炭酸カリウムである、請求項３１に記載のプロセス。
  36. 前記無機塩基が、１．０〜３．０モル当量の範囲内の量で存在する、請求項３１に記載のプロセス。
  37. 前記第３の有機溶媒が、ＤＭＳＯである、請求項３１に記載のプロセス。
  38. 前記式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、ほぼ室温〜６０℃の範囲内の温度で前記酸化剤と反応させる、請求項３１に記載のプロセス。
JP2011534675A 2008-10-27 2009-10-27 保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法 Expired - Fee Related JP5592893B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10864908P 2008-10-27 2008-10-27
US61/108,649 2008-10-27
PCT/US2009/062191 WO2010062590A2 (en) 2008-10-27 2009-10-27 Process for the preparation of protected l-alanine derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014155710A Division JP2015013862A (ja) 2008-10-27 2014-07-31 保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012506909A JP2012506909A (ja) 2012-03-22
JP5592893B2 true JP5592893B2 (ja) 2014-09-17

Family

ID=41796530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011534675A Expired - Fee Related JP5592893B2 (ja) 2008-10-27 2009-10-27 保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法
JP2014155710A Pending JP2015013862A (ja) 2008-10-27 2014-07-31 保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014155710A Pending JP2015013862A (ja) 2008-10-27 2014-07-31 保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法

Country Status (25)

Country Link
US (3) US8710256B2 (ja)
EP (1) EP2362868B1 (ja)
JP (2) JP5592893B2 (ja)
KR (1) KR101690195B1 (ja)
CN (2) CN107382781A (ja)
AR (1) AR075291A1 (ja)
AU (1) AU2009320156B2 (ja)
BR (1) BRPI0920834B1 (ja)
CA (1) CA2741790C (ja)
CL (1) CL2011000936A1 (ja)
CO (1) CO6361989A2 (ja)
CR (1) CR20110286A (ja)
EA (1) EA018913B1 (ja)
EC (1) ECSP11011008A (ja)
ES (1) ES2657676T3 (ja)
HN (1) HN2011001186A (ja)
HU (1) HUE038302T2 (ja)
IL (1) IL212464A (ja)
MX (1) MX2011004393A (ja)
NI (1) NI201100078A (ja)
NZ (1) NZ592415A (ja)
PE (2) PE20110417A1 (ja)
TW (1) TWI468375B (ja)
UA (1) UA110600C2 (ja)
WO (1) WO2010062590A2 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015013862A (ja) * 2008-10-27 2015-01-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法
US11492369B2 (en) 2017-12-15 2022-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing peptide, and method for processing bases
US11542299B2 (en) 2017-06-09 2023-01-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for synthesizing peptide containing N-substituted amino acid
US11732002B2 (en) 2018-11-30 2023-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Deprotection method and resin removal method in solid-phase reaction for peptide compound or amide compound, and method for producing peptide compound
US11891457B2 (en) 2011-12-28 2024-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide-compound cyclization method

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2938571C (en) 2014-02-03 2020-12-22 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
BR112016017993A2 (pt) 2014-02-03 2017-08-08 Quadriga Biosciences Inc Gama-aminoácidos beta-substituídos e análogos como agentes quimioterapêuticos
AR105592A1 (es) 2015-08-03 2017-10-18 Quadriga Biosciences Inc b-AMINOÁCIDOS b-SUSTITUIDOS Y ANÁLOGOS COMO AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS Y USOS DE LOS MISMOS
JPWO2017043626A1 (ja) * 2015-09-11 2018-06-21 株式会社カネカ 光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
CN107129444B (zh) * 2016-02-29 2018-08-31 尚科生物医药（上海）有限公司 (s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸制备方法
CN105777584B (zh) * 2016-03-28 2018-01-02 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554B (zh) * 2016-04-06 2017-08-08 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
WO2018055528A2 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
CN106636246B (zh) * 2016-12-28 2020-03-24 尚科生物医药（上海）有限公司 生物法制备(s)-1-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)乙胺
CN106636241B (zh) * 2016-12-28 2020-04-03 尚科生物医药（上海）有限公司 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法
CN106866463B (zh) * 2017-01-24 2018-08-28 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 艾沙度林中间体的制备方法
CN110092735B (zh) * 2018-01-31 2021-05-11 尚科生物医药（上海）有限公司 一种l-丙氨酸衍生物的制备方法
WO2019197274A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Quimica Sintetica, S. A. Process for the preparation of opioid modulators
JP7472101B2 (ja) 2019-03-15 2024-04-22 中外製薬株式会社 芳香族アミノ酸誘導体の製造方法
CN111620876B (zh) * 2020-05-07 2021-09-28 普济生物科技（台州）有限公司 瑞德西韦关键中间体的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2780372B2 (ja) 1989-08-29 1998-07-30 株式会社日立製作所 デイスク制御装置のキヤツシユ組込制御方法
JP2881473B2 (ja) * 1990-03-30 1999-04-12 日産化学工業株式会社 α―置換シクロペンテノン誘導体及びその製造法並びに該誘導体を得るための有機亜鉛試剤
US5554753A (en) 1993-08-25 1996-09-10 Indiana University Foundation Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis
SE9402880D0 (sv) 1994-08-30 1994-08-30 Astra Ab New peptide derivatives
JP4228587B2 (ja) * 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
EP1567534B1 (en) * 2002-12-04 2009-07-01 Ciba Holding Inc. Process for the synthesis of cycloorganylphosphanes and di(alkali metal/alkaline earth metal) oligophosphanediides
EP2653465B1 (en) * 2004-03-15 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Opioid receptor modulators
AU2006223482A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of opioid modulators
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015013862A (ja) * 2008-10-27 2015-01-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法
US11891457B2 (en) 2011-12-28 2024-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide-compound cyclization method
US11542299B2 (en) 2017-06-09 2023-01-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for synthesizing peptide containing N-substituted amino acid
US11787836B2 (en) 2017-06-09 2023-10-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for synthesizing peptide containing N-substituted amino acid
US11492369B2 (en) 2017-12-15 2022-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing peptide, and method for processing bases
US11732002B2 (en) 2018-11-30 2023-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Deprotection method and resin removal method in solid-phase reaction for peptide compound or amide compound, and method for producing peptide compound

Also Published As

Publication number Publication date
KR101690195B1 (ko) 2016-12-27
CL2011000936A1 (es) 2012-04-09
TW201035020A (en) 2010-10-01
JP2015013862A (ja) 2015-01-22
CA2741790C (en) 2017-09-05
EA018913B1 (ru) 2013-11-29
NZ592415A (en) 2013-01-25
CN102264691B (zh) 2017-05-03
BRPI0920834A2 (pt) 2019-04-09
US20140378701A1 (en) 2014-12-25
US8710256B2 (en) 2014-04-29
PE20141698A1 (es) 2014-11-19
JP2012506909A (ja) 2012-03-22
CR20110286A (es) 2012-01-06
PE20110417A1 (es) 2011-06-22
KR20110077005A (ko) 2011-07-06
US20100145090A1 (en) 2010-06-10
CA2741790A1 (en) 2010-06-03
AU2009320156B2 (en) 2014-02-13
US20140135525A1 (en) 2014-05-15
AR075291A1 (es) 2011-03-23
UA110600C2 (uk) 2016-01-25
MX2011004393A (es) 2011-05-25
US8853445B2 (en) 2014-10-07
US9187408B2 (en) 2015-11-17
EP2362868B1 (en) 2017-12-20
IL212464A0 (en) 2011-06-30
IL212464A (en) 2014-11-30
ES2657676T3 (es) 2018-03-06
CO6361989A2 (es) 2012-01-20
WO2010062590A2 (en) 2010-06-03
TWI468375B (zh) 2015-01-11
NI201100078A (es) 2011-10-21
CN107382781A (zh) 2017-11-24
WO2010062590A3 (en) 2010-07-08
CN102264691A (zh) 2011-11-30
EA201170618A1 (ru) 2011-12-30
HUE038302T2 (hu) 2018-10-29
HN2011001186A (es) 2014-06-09
EP2362868A2 (en) 2011-09-07
AU2009320156A1 (en) 2010-06-03
ECSP11011008A (es) 2011-05-31
BRPI0920834B1 (pt) 2020-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5592893B2 (ja) 保護ｌ−アラニン誘導体の調製方法
JPH08500361A (ja) タキキニン拮抗薬
CZ20004407A3 (cs) Způsob výroby 4-karboxyamino-2-substituovaného 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu
JPH10501803A (ja) チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬物
IL235571A (en) Ingredients in the process of preparing pyrimidine-derived derivatives
JP2020528064A (ja) Ｌｆａ−１拮抗薬リフィテグラストを調製および精製するためのプロセス
US5847169A (en) Process for preparing oxiranemethanamine derivatives
ES2432216T3 (es) Derivados de 2-(1,2-Bencisoxazol-3-il)bencilaminas
JP2005527619A (ja) レニンの酵素活性の阻害剤としてのアミド誘導体
DK175076B1 (da) 2-Aminoacetamid-derivater
AU2014202596B2 (en) Process for the preparation of protected L-alanine derivatives
AU2004295093A1 (en) Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides and use as renin inhibitors
US6410750B1 (en) Processes and intermediates for preparing 3(S)-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl-butyric acid

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121010

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20131009

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131022

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140121

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140129

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140221

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140228

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140319

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140702

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140801

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5592893

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees