EA018913B1 - Способ получения защищенных производных l-аланина - Google Patents
Способ получения защищенных производных l-аланина Download PDFInfo
- Publication number
- EA018913B1 EA018913B1 EA201170618A EA201170618A EA018913B1 EA 018913 B1 EA018913 B1 EA 018913B1 EA 201170618 A EA201170618 A EA 201170618A EA 201170618 A EA201170618 A EA 201170618A EA 018913 B1 EA018913 B1 EA 018913B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mol
- present
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 16
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 39
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- -1 cyano, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 14
- 229920006225 ethylene-methyl acrylate Polymers 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000003412 L-alanyl group Chemical class [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 125000006563 (C1-3) alkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXHSMPHQGFXRG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1Br AVXHSMPHQGFXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- AKXSOBOVDSGMSO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-carbamoyl-2,6-dimethylphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OC)CC1=C(C)C=C(C(N)=O)C=C1C AKXSOBOVDSGMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNFVLWAYCBUPHK-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC(C)=C1Br BNFVLWAYCBUPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 1
- AWONIZVBKXHWJP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,3,5-trimethylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1C AWONIZVBKXHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-4,6-dinitrophenolate Chemical compound [O-]C1=C([N+]#N)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUHLTMMROGKKD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-carbamoyl-2,6-dimethylphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=CC(C)=C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O ZLUHLTMMROGKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Br WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQIWKKGHFRYGBC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3,5-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=CC(C)=C1I RQIWKKGHFRYGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDEZDJRLICNWND-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1I XDEZDJRLICNWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100127285 Drosophila melanogaster unc-104 gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UGZBFCCHLUWCQI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(CI)NC(=O)OC(C)(C)C UGZBFCCHLUWCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical class COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- MERIVZAHHVOBCI-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboperoxoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)OO)=CC=CC2=C1 MERIVZAHHVOBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003858 primary carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/16—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with lactones or compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение направлено на создание нового способа получения защищенных производных L-аланина, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений, применимых в качестве модуляторов мю/дельта опиоидных рецепторов.
Description
Область применения изобретения
Настоящее изобретение направлено на создание нового способа получения защищенных производных Б-аланина, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений, применимых в качестве модуляторов мю/дельта-опиоидных рецепторов.
Предпосылки создания изобретения
Опиоидные рецепторы обнаружили в середине 1970-х годов и сразу классифицировали на три подтипа рецепторов (мю-, дельта-и каппа-). Позднее три исходных типа рецепторов были дополнительно классифицированы на подгруппы. Также известно, что семейство опиоидных рецепторов принадлежит к суперсемейству рецепторов, сопряженных с 6-белком (6РСВ). Большую физиологическую важность имеют признанные факты о том, что опиоидные рецепторы присутствуют в центральной и периферической нервной системе многих видов млекопитающих, в том числе человека, и что модуляция соответствующих рецепторов может привести к многочисленным, хотя и различным, биологическим эффектам, как желательным, так и нежелательным (Ό.8. Биек, Апа1декюк, в Рппар1ек οί Мейюша1 СйспнЧгу. 411' ей.; А.О. Боуе, Т.Н Бешке и Ό.Α. Аййатк, Ейк.; АйНатк апй Айкшк: ВаШшоге, Мй., 1995; р. 247-269; IV. А1йпс1т Апа1дек1ск, Вигдег'к Мейюша1 СйешШту апй Эгид Ощсоуету, 511' Еййюп, νοίιιιικ 3: Тйегареийс Адеп!к, 1ойп Айеу & Зопк, 1пс., 1996, р. 321-441). В более поздних изданиях сообщалось о возможности гетеродимеризации подклассов опиоидных рецепторов, при этом соответствующие физиологические реакции пока еще не определены (Р1етге ТМ. В1У1еге апй .Теап-Бошк 1ип1еп, Орю1й гесерЮгк: Тагде!к Гог пе\у дак!гош!ек!ша1 йгид йеуе1оршеп1, Эгид Оеуе1ортеп1 2000, р. 203-238).
Идентификация различных биологических действий модуляторов опиоидных рецепторов привела к созданию множества полезных лекарственных средств. Наиболее важными из них являются многочисленные централизованно действующие модуляторы-агонисты мю-опиоидных рецепторов, поступающие на рынок как анальгетики для ослабления боли (например, морфин), а также периферически действующие агонисты мю-рецепторов для регуляции перистальтики (например, лоперамид). Сегодня продолжаются клинические исследования по оценке возможности медицинского применения селективных модуляторов дельта-, мю- и каппа-рецепторов, а также соединений, обладающих комбинированными модуляционными свойствами по отношению к рецепторам нескольких подтипов. Ожидается, что исследования такого рода могут привести к созданию веществ с новыми полезными свойствами или веществ с минимальными побочными эффектами по сравнению с присутствующими сегодня на рынке препаратами (примеры побочных эффектов морфина включают запор, угнетение дыхательной функции и потенциальную наркотическую зависимость). В области гастроэнтерологии сегодня изучаются возможности применения опиоидных модуляторов селективного или смешанного типов для таких целей, как лечение различных диарейных синдромов, расстройств перистальтики (послеоперационная кишечная непроходимость, запоры) и внутренних болей (послеоперационный болевой синдром, синдром раздраженного кишечника и воспалительные расстройства кишечника) (Р1етге ТМ. Кту1еге и 1еап-Бошк 1ип1еп, Орю1й гесерЮгк: Тагде!к Гог пе\у дак!гош!ек1ша1 йгид йеуе1ортеп1. Эгид Пеуе1ортеп!, 2000, р. 203-238).
Практически одновременно с идентификацией опиоидных рецепторов был также идентифицирован набор эндогенных опиоидных лигандов-энкефалинов (Ό.8. Биек, Апа1дек1ск, в Рппс1р1ек оГ Мей1с1па1 СйетШту, 411' ей.; А.О. Боуе; Т.Ь. Бетке апй Ό.Α. Аййатк, Ейк.; АйНатк апй Айкшк: ВаШтоге, Мй., 1995; р. 247-269). Шиллер обнаружил, что укорочение исходных пентапептидных энкефалинов до более простых дипептидов дало набор соединений, которые сохранили опиоидную активность (Р. 8сЫ11ет, патент АО 96/06855). Однако одним из потенциальных недостатков подобных соединений является их вероятная естественная нестабильность (Р.А. 8сЫ11ет е! а1., 1п1. 1. Рер!. Рто!еш Век. 1993, 41(3), р. 313-316).
Позднее был описан набор опиоидных псевдопептидов, содержащих гетероароматические или гетероалифатические ядра, однако было обнаружено, что эти соединения имеют функциональный профиль, отличный от описанного в указанных выше работах Шиллера (Ь.Н. Ба/агик е! а1., РерРйек 2000, 21, р. 1663-1671).
Кроме того, Вентланд и др. опубликовали результаты своих работ с морфиноподобными структурами, в которых были получены карбоксамидопроизводные морфина и их аналоги (М.Р. Аепйапй е! а1., Вютд. Мей. С1ет. БеПегк 2001, 11, р. 1717-1721; М.Р. Аепйапй е! а1., Вютд. Мей. С1ет. Бейетк 2001, 11, р. 623-626). Вентланд обнаружил, что замещение фенольным фрагментом морфиноподобных структур с первичным карбоксамидом приводит к активностям от равных до в 40 раз меньших, в зависимости от опиоидного рецептора и карбоксамида. Также было обнаружено, что любое дополнительное замещение по атому N карбоксадида значительно понижает желательную связывающую активность.
Модуляторы, агонисты или антагонисты опиоидных рецепторов применяются для лечения и профилактики различных патологических состояний у млекопитающих, например болевых синдромов и желудочно-кишечных расстройств, таких как диарейные синдромы, расстройства перистальтики, включая послеоперационную непроходимость кишечника и запор, и внутренние боли, включая послеоперационный болевой синдром, синдром раздражённого кишечника и воспалительные расстройства кишечника.
Бреслин и соавторы в патенте США 2005/0203143 А1, опубликованном 15 сентября 2005 г., содержание которого полностью включено в настоящее описание путем ссылки, раскрыли модуляторы опиоидных рецепторов, фармацевтические композиции с использованием таких модуляторов и способы ле
- 1 018913 чения с применением таких модуляторов. Настоящее изобретение направлено на создание способов получения промежуточных продуктов, которые могут найти применение в синтезе модуляторов опиоидных рецепторов, описанных в патенте США 2005/0203143 А1.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на создание способа получения соединений формулы (I)
где РС1 представляет собой защитную группу для атома азота;
В0 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и бензила;
В6 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила;
В4 представляет собой арил или гетероарил; причем указанный арил или гетероарил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, арил-С1-6алкилкарбонилокси, гетероарил-С1-6алкилкарбонилокси, гетероарила, гидрокси, галогена, аминосульфонила, формиламино, аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, гетероциклилкарбонила, карбокси и циано; причем указанный С1-6алкил необязательно замещен амино, С1-6алкиламино или (С1-6алкил)2аминогруппу; и арильный фрагмент указанного арил-С1-6алкилкарбонилокси необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, галогена, циано, амино и гидрокси, а также их фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых диастереомеров, фармацевтически приемлемых рацематов и их фармацевтически приемлемых солей; включающего, состоящего и/или по существу состоящего из следующих стадий:
взаимодействие соединения формулы (X), где РС1 представляет собой защитную группу для атома азота, с цинком; в присутствии источника йода; в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, причем указанный первый органический растворитель нереакционноспособен по отношению к используемому источнику йода; с получением соответствующего соединения формулы (XI);
взаимодействие соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII), где ЬС1 представляет собой уходящую группу; в присутствии палладиевого катализатора и фосфиновой лигандной системы; во втором органическом растворителе или смеси органических растворителей; с получением соответствующего соединения формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно направлено на создание способа получения соединения формулы (НВ)
включающего, состоящего и/или по существу состоящего из следующих стадий:
взаимодействие соединения формулы (Х-В) с цинком; в присутствии источника йода; в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, причем указанный первый органический растворитель нереакционноспособен по отношению к используемому источнику йода; с получени- 2 018913 ем соответствующего соединения формулы (Х1-В);
взаимодействие соединения формулы (ΧΙ-В) с соединением формулы (ΧΙΙ-В); в присутствии палладиевого катализатора и фосфиновой лигандной системы; во втором органическом растворителе или смеси органических растворителей; с получением соответствующего соединения формулы (Ι-В).
Настоящее изобретение дополнительно направлено на создание способа получения соединения формулы (ΙΙ-В)
и/или по существу состоящего либо его фармацевтически приемлемой соли; включающего, состоящего из следующих стадий:
взаимодействие соединения формулы (Ι-В) с окисляющим агентом; в присутствии неорганического основания; в третьем органическом растворителе; с получением соответствующего соединения формулы (ΙΙ-В).
Настоящее изобретение дополнительно направлено на продукты, получаемые в соответствии с любым из описанных в данном документе способов. Предпочтительно соединения, получаемые в соответствии с описанными в данном документе способами, являются, по существу, чистыми.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на создание нового способа получения соединений формулы (I)
где РС1, В0, В4 и В6 определены согласно приведенному описанию, а также их фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров, рацематов и их солей.
Соединения формулы (I) могут применяться в качестве промежуточных продуктов при получении модуляторов опиоидных рецепторов, как описано в патенте США И82005/0203143 А1, опубликованном 15 сентября 2005 г., который полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
В одном осуществлении настоящее изобретение направлено на создание способа получения соединения формулы (Ι-Α)
и дополнительно направлено на создание способа получения соединения формулы (1-В)
эфир также известного как метиловый диметилфенил)пропионовой кислоты.
(8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-циано-2,6- 3
Настоящее изобретение дополнительно формулы (ΙΙ-Α) на создание способа получения соединения направлено
либо его фармацевтически приемлемой соли ния соединения формулы (П-В) и дополнительно направлено на создание способа получе-
также известного как (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота, либо его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из осуществлений настоящего изобретения защитную группу РС1 выбирают из группы, состоящей из Вос и С'Ьх. В другом осуществлении настоящего изобретения защитная группа РС представляет собой Вос.
В одном из осуществлений настоящего изобретения В0 выбирают из группы, состоящей из С1-4алкила и бензила. В другом осуществлении настоящего изобретения В0 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, т-бутила и бензила. В другом осуществлении настоящего изобретения В0 представляет собой метил или бензил. В другом осуществлении настоящего изобретения В0 представляет собой метил. В другом осуществлении настоящего изобретения В0 отличен от атома водорода.
В одном из осуществлений настоящего изобретения В6 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила. В другом осуществлении настоящего изобретения В6 представляет собой водород.
В одном из осуществлений настоящего изобретения В4 выбирают из группы, состоящей из С6-10арила и гетероарила; причем указанный гетероарил выбирают из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила; и В4 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила (причем указанный С1-6алкил необязательно замещен амино, С1-6алкиламино или ди(С1-6алкил)аминогруппой); С1-6алкокси; фенил-С1-6алкокси; фенил-С1-6алкилкарбонилокси (причем С1-6алкильный фрагмент необязательно замещен аминогруппой; при этом фенильный фрагмент фенил-С1-6алкилкарбонилоксильного заместителя необязательно замещен С1-6алкилом, С1-6алкокси, галогеном, циано, амино или гидроксигруппой); неконденсированного 5-членного гетероарил-С1-6алкилкарбонилокси; неконденсированного
5-членного гетероарила; гидрокси; галогена; аминосульфонила; формиламино; аминокарбонила; С1-6алкиламинокарбонила (где С1-6алкильный фрагмент необязательно замещен амино, С1-6алкиламино или (С1-6алкил)2аминогруппой); ди(С1-6алкил)аминокарбонила (причем каждый С1-6алкильный фрагмент необязательно замещен амино, С1-6алкиламино или (С1-6алкил)2аминогруппой); гетероциклилкарбонила (причем указанный гетероциклил представляет собой 5-7-членное азотсодержащее кольцо и указанный гетероциклил присоединен к карбонильному атому углерода через атом азота); карбокси и циано.
В другом осуществлении настоящего изобретения В4 представляет собой С6-10арил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-3)алкила, (С1-6)алкокси, фенил(С1-6)алкокси; гидрокси; галогена; формиламино; аминокарбонила; С1-6алкиламинокарбонила; (С1-6алкил)2аминокарбонила; гетероциклилкарбонила, причем гетероциклил представляет собой 5-7-членное азотсодержащее кольцо и указанный гетероциклил присоединен к карбонильному атому углерода через атом азота; карбокси и циано; при условии, что не более чем один из заместителей представляет собой формиламино, аминокарбонил, С1-6алкиламинокарбонил, (С1-6алкил)2аминокарбонил, гетероциклилкарбонил, гидрокси, карбокси или фенилсодержащий замести тель.
В другом осуществлении настоящего изобретения В4 представляет собой фенил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-3)алкила, (С1-3)алкокси, фенил(С1-3)алкокси, гидрокси, С1-6алкиламинокарбонила и аминокарбонила; при условии, что не более чем один из заместителей представляет собой аминокарбонил, С1-6алкиламино карбонил, гидрокси или фенилсодержащий заместитель.
В другом осуществлении настоящего изобретения В4 представляет собой фенил, замещенный в 4-м положении гидрокси, С1-3алкиламинокарбонилом или аминокарбонилом и дополнительно необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, метокси и бензилокси. В другом осуществлении настоящего изобретения В4 представляет собой фенил, замещен
- 4 018913 ный в 4-м положении гидрокси, С1.залкиламинокарбонилом или аминокарбонилом, и дополнительно необязательно замещенный 1-2 метильными заместителями. В другом осуществлении настоящего изобретения В4 представляет собой фенил, замещенный в 4-м положении гидрокси, С1-3алкиламинокарбонилом или аминокарбонилом и дополнительно замещенный метильными заместителями во 2- и 6-м положении.
В одном из осуществлений настоящее изобретение направлено на создание способа получения соединения формулы (I), в котором отмеченный знаком * стереоцентр присутствует в виде энантиомерного избытка (В)-энантиомера. В другом осуществлении настоящее изобретение направлено на создание способа получения соединения формулы (I), в котором отмеченный знаком * стереоцентр присутствует в виде энантиомерного избытка (З)-энантиомера.
Если иное не оговорено особо, термин алкил, используемый в настоящем изобретении самостоятельно или в качестве части названия заместителя, относится к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей от 1 до 8 атомов углерода либо любое число атомов углерода в пределах означенного интервала. Используемый в настоящем изобретении термин алкокси относится к заместителю типа -О-алкил, где алкил применяется в оговоренном выше смысле. Алкильная и алкоксильная цепи могут быть замещены на одном атоме углерода. В заместителях с несколькими алкильными группами, таких как ди(С1-6алкил)амино-, С1-6алкильные группы указанной диалкиламиногруппы могут быть одинаковыми или различными.
Используемый в настоящем изобретении термин гетероциклил относится к 5-7-членному неароматическому кольцу, в котором от 1 до 2 членов представляют собой атомы азота, либо к 5-7-членному неароматическому кольцу, в котором ноль, один или два члена представляют собой атомы азота и до двух членов представляют собой атомы кислорода или серы; причем указанное кольцо необязательно содержит от нуля до одной ненасыщенной связи, и, необязательно, если кольцо состоит из 6 или 7 членов, оно содержит до двух ненасыщенных связей. Используемый в настоящем изобретении термин гетероциклил включает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероциклил), 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом (содержащим один из О, δ или N и, необязательно, дополнительно еще один атом азота), 5-7членным циклоалкильным или циклоалкенильным кольцом, 5-7-членным гетероциклильным кольцом (в определенном выше смысле, за исключением наличия дополнительного конденсированного кольца), либо конденсированное по одному атому углерода циклоалкильного, циклоалкенильного или гетероциклильного кольца с образованием спирофрагмента. Для соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, кольцевые атомы углерода, образующие указанное гетероциклильное кольцо, всегда полностью насыщены. Другие соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь частично насыщенное гетероциклильное кольцо. Используемый в настоящем изобретении термин гетероциклил дополнительно включает 5-7-членный моноциклический гетероциклил с мостиковыми группами, представляющими собой бициклические кольца. Подобные соединения не считаются полностью ароматическими и не включаются в понятие гетероароматического соединения. Примеры гетероциклильных групп без ограничений включают следующие группы: пирролинил (включая 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.
Используемый в настоящем изобретении термин арил относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу из 6 атомов углерода или к ненасыщенному ароматическому полициклическому кольцу из 10-14 атомов углерода. Примеры подобных арильных колец включают фенил, нафталенил или антраценил. Предпочтительными арильными группами для практического осуществления настоящего изобретения являются фенил и нафталенил.
Используемый в настоящем изобретении термин гетероарил относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, причем указанное кольцо состоит из атомов углерода и содержит по меньшей мере один гетероатом. Соответствующие целям настоящего изобретения гетероатомы включают Ν, О или δ. В случае 5-членных колец указанное гетероарильное кольцо содержит один атом из группы Ν, О, δ и может дополнительно содержать до трех атомов азота. В случае 6-членных колец указанное гетероарильное кольцо может содержать от одного до трех атомов азота. В том случае, когда указанное 6-членное кольцо содержит три атома азота, не более двух атомов азота находятся в соседних положениях. Кроме того, гетероарильное кольцо может необязательно быть конденсировано с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероарил), 5- или 6-членным гетероарильным кольцом (содержащим один из О, δ, N и, необязательно, дополнительно еще один атом азота), 5-7-членным циклоалкильным кольцом или 5-7-членным гетероциклильным кольцом (в определенном выше смысле, за исключением наличия дополнительного конденсированного кольца). Примеры гетероарильных групп без ограничений включают следующие группы: фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил; конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил.
- 5 018913
Используемый в настоящем изобретении термин арилалкил означает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил или фенэтил). Сходным образом используемый в настоящем изобретении термин арилалкокси означает алкоксильную группу, замещенную арильной группой (например, бензилокси).
Используемый в настоящем изобретении термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду. Заместители, замещенные галогенами по нескольким положениям, замещаются таким образом, чтобы получить в итоге устойчивое соединение.
Если термин алкил или арил либо любой из образованных от этих корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), при этом подразумевается, что все оговоренные выше ограничения для терминов алкил и арил переносятся и на производные названия. Указание числа атомов углерода (например, С1-С6) относится независимо к числу атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень алкил используется в качестве префикса. Для алкильных и алкоксильных заместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены приведенного диапазона по отдельности, а также любые сочетания диапазонов в пределах указанных границ. Например, указатель С1-6алкил включает метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил по отдельности, а также поддиапазоны указанного диапазона (на^ИМер, С|-2· С1-3, С1-4 С|-5· С2-6· С3^ С4-6, С5-6, С2-5 и т.д.).
Если некоторая группа описывается как замещенная (например, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил и т.д.), указанная группа может нести один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбираемых из приведенного списка возможных заместителей.
По отношению к заместителям термин независимо означает, что при возможности ввести более одного из подобных заместителей вводимые заместители могут быть одинаковы или различны.
Используемый в настоящем изобретении знак * означает наличие стереогенного центра. В случаях, когда соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в форме энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Предпочтительно, если соединение присутствует в форме энантиомера, указанный энантиомер присутствует в энантиомерном избытке не менее приблизительно 80%, более предпочтительно в энантиомерном избытке не менее приблизительно 90%, еще более предпочтительно в энантиомерном избытке не менее приблизительно 95%, еще более предпочтительно в энантиомерном избытке не менее приблизительно 98%, наиболее предпочтительно в энантиомерном избытке не менее приблизительно 99%. Сходным образом, когда соединение присутствует в форме диастереомера, указанный диастереомер присутствует в диастереомерном избытке не менее приблизительно 80%, более предпочтительно в диастереомерном избытке не менее приблизительно 90%, еще более предпочтительно в диастереомерном избытке не менее приблизительно 95%, еще более предпочтительно в диастереомерном избытке не менее приблизительно 98%, наиболее предпочтительно в диастереомерном избытке не менее приблизительно 99%.
Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве они также считаются попадающими в рамки действия настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из описываемых соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенные органические растворители, при этом считается, что такие сольваты также попадают в рамки действия настоящего изобретения.
В рамках используемой в раскрытии настоящего изобретения стандартной номенклатуры первой указывается концевая часть описываемой боковой цепи, затем перечисляются следующие функциональные группы в направлении к точке присоединения заместителя. Так, например, описание заместителя фенил-С1-С6алкиламинокарбонил-С1-С6алкил относится к группе следующей формулы:
- 6 018913
Следующие сокращения использованы в спецификации, в частности в схемах и примерах.
| АсСИ | = | Ацетонитрил |
| Вос или ВОС | = | Трет-бутоксикарбонил |
| СЬг | Бензилоксикарбонил | |
| ОМА или ОМАс | = | Диме тилацетамид |
| ϋΜΓ | = | N,Ν-Диметилформамид |
| ϋΜ3Ο | = | Диметилсульфоксид |
| ЕЕОАс | = | Этилацетат |
| НРЪС | Высокоэффективная жидкостная хроматография | |
| МеОН | = | Метанол |
| 2-Ме-ТНЕ | = | 2-метилтетрагидрофуран |
| ΝΜΡ | = | Ν-метилпирролидон |
| Р<12 (бЬа) з | = | Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) |
| РН(РРЬз)4 | — | Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) |
| ра (ррь3)гс12 | Бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид | |
| Ρ(ο-ίο1}3 | = | Три-(о-толил)фосфин |
| РРЬз | = | Трифенилфосфин |
| ТИР | = | Тетрагидрофуран |
Если иное не оговорено особо, используемый в настоящем изобретении термин по существу чистое соединение означает, что мольная доля примесей в выделенном соединении составляет менее чем приблизительно 5 мол.%, предпочтительно менее чем приблизительно 2 мол.%, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 мол.%, наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мол.%. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение формулы (I) получено в виде по существу чистого соединения. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение формулы (Ι-Α) получено в виде по существу чистого соединения. В другом осуществлении настоящего изобретения соединение формулы (Ι-В) получено в виде по существу чистого соединения. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение формулы (ΙΙ-Α) получено в виде по существу чистого соединения. В другом осуществлении настоящего изобретения соединение формулы (ΙΙ-В) получено в виде по существу чистого соединения.
Если иное не оговорено особо, термин по существу свободное от соответствующей солевой формы (форм), используемый в настоящем изобретении для описания соединений формулы (Ι), означает, что мольная доля соответствующей солевой формы (форм) в выделенном свободном основании соединения формулы (Ι) составляет менее чем приблизительно 5 мол.%, предпочтительно менее чем приблизительно 2 мол.%, более предпочтительно менее чем приблизительно 0,5 мол.%, наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мол.%. В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение формулы (Ι) получено в форме, по существу свободной от соответствующей солевой формы (форм). В одном из осуществлений настоящего изобретения соединение формулы (ΙΙ-Α) получено в форме, по существу свободной от соответствующей солевой формы (форм). В другом осуществлении настоящего изобретения соединение формулы (ΙΙ-В) получено в форме, по существу свободной от соответствующей солевой формы (форм).
Многократно используемые в настоящем письменном изложении такие термины, как взаимодействует и подвергают взаимодействию, в целях настоящего изложения относятся к химическому соединению или форме, которые представляют собой:
(а) указанное в тексте описания химическое соединение или форму и (б) любую из возможных форм данного химического соединения, в которых оно может присутствовать в среде, рассматриваемой при описании соединения.
Специалист в данной области определит, что, если не указано иное, для получения необходимого продукта все стадии реакции проводятся согласно известным способам в надлежащих условиях. Специалист в данной области дополнительно определит, что в представленном описании и пунктах формулы изобретения, когда некоторый реагент или класс/тип реагента (например, основание, растворитель и т.д.) упоминается более чем для одной стадии процесса, индивидуальные реагенты выбирают независимо для каждой из стадий, и они могут совпадать или различаться. Например, если при описании двух стадий некоторого процесса в качестве реагента указывается органическое или неорганическое основание, органическое или неорганическое основание, выбираемое для первой стадии процесса, может совпадать с
- 7 018913 или отличаться от органического или неорганического основания, используемого для второй стадии. Далее специалист в данной области определит, что если некоторая реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, то указанная реакционная стадия может также быть проведена и в смеси соответствующих растворителей или систем растворителей. Специалист в данной области дополнительно определит, что если две последовательные стадии реакции или процесса проводятся без выделения промежуточного продукта (т.е. продукта первой из двух последовательных стадий реакции или процесса), то указанные первая и вторая стадии реакции или процесса могут проводиться в одном и том же растворителе или системе растворителей; или, альтернативно, они могут проводиться в разных растворителях или системах растворителей после замены растворителя, которая может быть выполнена любыми известными способами.
Для большей краткости описания некоторые из используемых в настоящем изобретении количественных выражений не сопровождаются модификатором приблизительно. При этом подразумевается, что вне зависимости от того, используется ли явно термин приблизительно или нет, каждое приводимое в настоящем изобретении количество подразумевает действительное численное значение, а также подразумевает разумное приближение к таковому численному значению, основанное на имеющихся у специалиста знаниях, включая приближение, основанное на экспериментальных условиях и/или измерениях, имеющих отношение к таковому численному значению.
Для большей краткости описания ряд приводимых в данном изобретении количественных выражений дается в виде диапазона от приблизительно количества X до приблизительно количества Υ. Подразумевается, что при указании диапазона значений указанный диапазон не ограничивается указанными верхней и нижней границами, но включает полный диапазон от приблизительно количества X до приблизительно количества Υ или любой входящий в него меньший диапазон.
Примеры соответствующих целям настоящего изобретения растворителей, оснований, температур и иных условий проведения реакции и используемых компонентов даются в приведенных ниже подробных описаниях. Специалист в данной области определит, что список указанных примеров не призван и ни в коей мере не должен восприниматься как ограничение сущности настоящего изобретения, изложенного в приведенных далее пунктах формулы изобретения.
Если иное не оговорено особо, используемый в настоящем изобретении термин уходящая группа означает заряженный или незаряженный атом или группу атомов, уходящие в ходе реакции замещения или вытеснения. Соответствующие примеры уходящих групп без ограничений включают С1, Вг, I, мезилат, тозилат и т.п.
В ходе процессов получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться соответствующие защитные группы, например, описанные в книгах РгсИсеЦус Сгоирк ίη Огдашс СйстШгу. еб. МсОт1е, Р1епит Ргекк,
1973 и Т.^. Сгеепе & Р.С.М. ^ц!к, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, 1о1т ХУбеу & 8опк, 1991. Введенные защитные группы могут быть в последующем удалены на любой удобной для этого стадии с применением известных специалистам способов.
Если иное не оговорено особо, используемый в настоящем изобретении термин защитная группа для атома азота относится к некоторой группе, которая может быть присоединена к атому азота для защиты указанного атома азота от участия в реакции и которая может быть легко снята после проведения реакции. Соответствующие целям настоящего изобретения защитные группы для атома азота включают карбаматы - группы с общей формулой -С(О)О-В, где В представляет собой, например, метил, этил, тбутил, бензил, фенилэтил, СН2=СН-СН2- и т.п.; амиды - группы с общей формулой -С(О)-В', где В' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т.п.; Ν-сульфонильные производные - группы с общей формулой -8О2-В, где В представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8пентаметилхроман-6-ил-, 2,3,6-триметил-4-метоксибензол и т.п. Другие, соответствующие целям настоящего изобретения защитные группы для атома азота могут быть найдены в таких руководствах, как Т.^. Сгеепе & Р.С.М. ^ц!к, Рго1есДуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Пек15,1ойп ХУбеу & 8опк, 1991.
Специалист в данной области определит, что если некоторая реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, то указанная реакционная стадия может также быть проведена и в смеси соответствующих растворителей или систем растворителей.
В тех случаях, когда способы получения соединений в соответствии с данным изобретением приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены при помощи стандартных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов либо индивидуальные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры при помощи стандартных способов, таких как формирование диастереомерных пар путем образования солей с оптически активными кислотами, как, например, (-)-ди-п-толуоил-Э-виннокаменная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-виннокаменная кислота с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образова
- 8 018913 ния диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. Альтернативно, такие соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для ВЭЖХ.
Кроме того, хиральная ВЭЖХ в сравнении со стандартом может также применяться для определения процентного энантиомерного избытка (%ее). Энантиомерный избыток рассчитывается следующим образом:
[(Кмоль-Змоль)/(Емоль+Змоль)]х100% где Я моль и 8 моль представляют собой мольные доли Я- и 8-энантиомеров, так что Я моль+8 моль=1.
Альтернативно, энантиомерный избыток может быть следующим образом рассчитан из величин удельного вращения искомого энантиомера и полученной смеси:
Для использования в медицинских целях соли соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако для получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, либо их фармацевтически приемлемых солей могут применяться и другие соли. Соответствующие целям настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения к кислотам, которые могут быть получены, например, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная, серная, фумаровая, малеиновая, янтарная, уксусная, бензойная, лимонная, винная, угольная и фосфорная кислоты. Далее, если в соединении в соответствии с настоящим изобретением присутствует кислотный фрагмент, соответствующие фармацевтически приемлемые соли такого соединения могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли с соответствующими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. Так, типичные примеры фармацевтически приемлемых солей включают следующие соли: ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, бораты, бромиды, кальция эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды, клавуланаты, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, глуцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, йодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, Ν-метилглюкамина аммониевые соли, олеаты, памоаты (эмбонаты), пальмитаты, пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, сульфаты, субацетаты, сукцинаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды и валераты.
Типичные кислоты, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых солей, включают следующие кислоты: уксусную, 2,2-дихлоруксусную, ацилированные аминокислоты, адипиновую, альгиновую, аскорбиновую, Ь-аспарагиновую, бензолсульфоновую, бензойную, 4-ацетамидобензойную, (+)-камфорную, камфорсульфоновую, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновую, каприновую, капроновую, каприловую, коричную, лимонную, цикламовую, додецилсерную, этан-1,2-дисульфоновую, этансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, муравьиную, фумаровую, галактаровую, гентизиновую, глюкогептоновую, Ό-глюконовую, Ό-глюкороновую, Ь-глутаминовую, α-оксоглутаровую, гликолевую, гипуровую, бромисто-водородную, соляную, (+)-Ь-молочную, (±)-ЭЬ-молочную, лактобионовую, малеиновую, (-)-Ь-яблочную, малоновую, (±)-ЭЬ-миндальную, метансульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, нафталин-1,5-дисульфоновую, 1-гидрокси-2-нафтойную, никотиновую, азотную, олеиновую, оротовую, щавелевую, пальмитиновую, памовую, фосфорную, Ь-пироглутаминовую, салициловую, 4-аминосалициловую, себациновую, стеариновую, янтарную, серную, дубильную, (+)-Ь-винную, роданисто-водородную, п-толуолсульфоновую и ундеценовую кислоты.
Типичные основания, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых солей, включают следующие основания: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичные амины, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Настоящее изобретение направлено на создание способа получения соединений формулы (I), более подробно показанного на схеме 1.
- 9 018913
В соответствии со схемой 1 соответствующим образом замещенное соединение формулы (Χ), известное соединение или соединение, полученное известными способами, где РС1 представляет собой соответствующим образом выбранную защитную группу для атома азота, такую как Вос, С'Ьх и т.п., предпочтительно Вос подвергается взаимодействию с цинком, предпочтительно с цинковой пылью; причем цинк предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,0 мол.экв., более предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мол.экв., более предпочтительно в количестве приблизительно 1,1 мол.экв.; в присутствии источника йода, предпочтительно йода; причем источник йода предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 мол.экв., более предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мол.экв., более предпочтительно в количестве приблизительно 0,3 мол.экв., более предпочтительно в каталитическом количестве, достаточном для активации цинка; в первом органическом растворителе или смеси растворителей, причем первый органический растворитель нереакционноспособен по отношению к источнику йода и представляет собой, например, ЭМАс. смесь ЭМАс и 2-метил-ТНЕ, ТНЕ, толуол, ΌΜΕ и т.п., более предпочтительно ЭМАс; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 10°С, более предпочтительно при температуре менее чем приблизительно 10°С, более предпочтительно при температуре приблизительно -8°С; с получением соответствующего соединения формулы (ΧΙ). Предпочтительно соединение формулы (ΧΙ) не выделяют из реакционной смеси. Предпочтительно цинк и источник йода смешивают перед добавлением к соединению формулы (Χ) для активации цинка.
Соединение формулы (ΧΙ) затем подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (ΧΙΙ), где БС1 представляет собой соответствующим образом выбранную уходящую группу, такую как С1, Вг, Ι и т.п., предпочтительно Вг; причем соединение формулы (ΧΙΙ) предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 3,0 мол.экв., более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,0 мол.экв., более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,1 мол.экв.; в присутствии палладиевого катализатора и фосфиновой лигандной системы, таких как Рб2(бЬа)3 в сочетании с Р(о-1о1)3, хлорид палладия в сочетании с РРй3, Рб(РРй3)2С12, Рб(РРй3)4 и т.п., более предпочтительно Рб2(бЬа)3 в сочетании с Р(о-1о1)3, где палладиевый катализатор и фосфиновая ли гандная система предпочтительно присутствуют в каталитическом количестве; во втором органическом растворителе или смеси растворителей, таком как ЭМАс, смесь ЭМАс и 2-метил-ТНЕ, ТНЕ, ΌΜΕ, толуол и т.п., более предпочтительно ЭМАс; предпочтительно в том же растворителе, который использовался на предыдущей стадии; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 100°С, более предпочтительно при температуре приблизительно 80°С; с получением соответствующего соединения формулы (Ι). Предпочтительно соединение (ΧΙ) добавляют к смеси соединения формулы (ΧΙΙ), палладиевого катализатора и фосфинового агента.
Настоящее изобретение дополнительно направлено на создание способа получения соединений формулы (Ι-А), более подробно показанного на схеме 2.
Схема 2
ΡΘ1 ок° (Х-А)
ΡΘ1
Л..
(ΧΙΙ-Α) (ΧΙ-Α)
- 10 018913
В соответствии со схемой 2 соответствующим образом замещенное соединение формулы ^-Л), известное соединение или соединение, полученное известными способами, где РС1 представляет собой соответствующим образом выбранную защитную группу для атома азота, такую как Вос, С'Ьх и т.п., предпочтительно Вос; подвергают взаимодействию с цинком, предпочтительно с цинковой пылью; причем цинк предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,0 мол.экв., более предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мол.экв., более предпочтительно в количестве приблизительно 1,1 мол.экв.; в присутствии источника йода, предпочтительно йода; причем источник йода предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 мол.экв., более предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мол.экв., более предпочтительно в количестве приблизительно 0,3 мол.экв., более предпочтительно в каталитическом количестве, достаточном для активации цинка; в первом органическом растворителе или смеси растворителей, причем первый органический растворитель нереакционноспособен по отношению к источнику йода и представляет собой, например, ЭМАс, смесь ЭМАс и 2-метил-ТНЕ, ТНЕ, толуол, ΌΜΕ и т.п., более предпочтительно ЭМАс; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 10°С, более предпочтительно при температуре менее чем приблизительно 10°С, более предпочтительно при температуре приблизительно -8°С; с получением соответствующего соединения формулы ^ЕА). Предпочтительно соединение формулы ^ЕА) не выделяют из реакционной смеси. Предпочтительно цинк и источник йода смешивают перед добавлением к соединению формулы (Х-А) для активации цинка.
Соединение формулы ^ЕА) затем подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы ^П-А), где ЬС1 представляет собой соответствующим образом выбранную уходящую группу, такую как С1, Вг, I и т.п., предпочтительно Вг; причем соединение формулы ^П-А) предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 3,0 мол.экв., более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,0 мол.экв., более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,1 мол.экв.; в присутствии палладиевого катализатора и фосфиновой лигандной системы, таких как Рб2(бЬа)3 в сочетании с Р(о-1о1)3, хлорид палладия в сочетании с РРЕ3, Рб(РРй3)2С12, Рб(РРй3)4 и т.п., более предпочтительно Рб2(бЬа)3 в сочетании с Р(о-1о1)3, где палладиевый катализатор и фосфиновая лигандная система предпочтительно присутствуют в каталитическом количестве; во втором органическом растворителе или смеси растворителей, таком как ЭМАс, смесь ЭМАс и 2-метил-ТНЕ, ТНЕ, ΌΜΕ, толуол и т.п., более предпочтительно ЭМАс; предпочтительно в том же растворителе, который использовался на предыдущей стадии; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 100°С, более предпочтительно при температуре приблизительно 80°С; с получением соответствующего соединения формулы (ЕА). Предпочтительно соединение ^ЕА) добавляют к смеси соединения формулы ^П-А), палладиевого катализатора и фосфинового агента.
Настоящее изобретение дополнительно направлено на создание способа получения соединений формулы (ЕВ), более подробно показанного на схеме 3.
В соответствии со схемой 3 соответствующим образом замещенное соединение формулы ^-В), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с цинком, предпочтительно с цинковой пылью; причем цинк предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,0 мол.экв., более предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мол.экв., более предпочтительно в количестве приблизительно 1,1 мол.экв.; в присутствии источника йода, предпочтительно йода; причем источник йода предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 мол.экв., более предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мол.экв., более предпочтительно в количестве приблизительно
- 11 018913
0,3 мол.экв., более предпочтительно в каталитическом количестве, достаточном для активации цинка; в первом органическом растворителе или смеси растворителей, причем первый органический растворитель нереакционноспособен по отношению к источнику йода и представляет собой, например, ΌΜΑο, смесь ΌΜΑο и 2-метил-ТНР, ТНР, толуол, ΌΜΡ и т.п., более предпочтительно ΌΜΆο; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 10°С, более предпочтительно при температуре менее чем приблизительно 10°С, более предпочтительно при температуре приблизительно 8°С; с получением соответствующего соединения формулы (ΧΙ-Β). Предпочтительно соединение формулы (ΧΙ-Β) не выделяют из реакционной смеси. Предпочтительно цинк и источник йода смешивают перед добавлением к соединению формулы (Χ-Β) для активации цинка.
Соединение формулы (ΧΙ-Β) затем подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенным соединением формулы (ΧΙΙ-В), причем соединение формулы (ΧΙΙ-Β) предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 3,0 мол.экв., более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,0 мол.экв., более предпочтительно в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,1 мол.экв.; в присутствии палладиевого катализатора и фосфиновой лигандной системы, таких как Рб2(бЬа)3 в сочетании с Р(о-1о1)3. хлорид палладия в сочетании с РРй3, Рб(РРй3)2С12, Рб(РРй3)4 и т.п., более предпочтительно Рб2(бЬа)3 в сочетании с Р(о-1о1)3, где палладиевый катализатор и фосфиновая лигандная система предпочтительно присутствуют в каталитическом количестве; во втором органическом растворителе или смеси растворителей, таком как ΌΜΆο, смесь ΌΜΆο и 2-метил-ТНР, ТНР, ΌΜΡ, толуол и т.п., более предпочтительно ΌΜΆο; предпочтительно в том же растворителе, который использовался на предыдущей стадии; предпочтительно при температуре в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 100°С, более предпочтительно при температуре приблизительно 80°С; с получением соответствующего соединения формулы (Ι-Β). Предпочтительно соединение формулы (ΧΙ-Β) добавляют к смеси соединения формулы (ΧΙΙ-Β), палладиевого катализатора и фосфинового агента.
Настоящее изобретение дополнительно направлено формулы (ΙΙ-Α), более подробно показанного на схеме 4.
способа получения соединений на создание
В соответствии со схемой 4 соответствующим образом замещенное соединение формулы (Ι-Α), где Я0 предпочтительно отличен от водорода и где РС1 представляет собой соответствующим образом выбранную защитную группу для атома азота, такую как Βοο, СЬ/ и т.п., предпочтительно РС1 представляет собой Βοο, подвергается взаимодействию с соответствующим образом выбранным окисляющим агентом, таким как перекись водорода, ЫОН, ЫООН и т.п., предпочтительно 30% перекисью водорода; причем окисляющий агент предпочтительно присутствует в избыточном количестве; в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, перкарбонат натрия и т.п., предпочтительно карбоната калия; причем неорганическое основание предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,0 мол.экв., более предпочтительно в количестве приблизительно 1,6 мол.экв.; в третьем органическом растворителе, таком как ΌΜ^, ΌΜΡ, ΌΜΑο, NΜР и т.п., предпочтительно ОЫЗО; при температуре в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 60°С, предпочтительно при температуре приблизительно 45°С; с получением соответствующего соединения формулы (ΙΙ-Α).
В одном из осуществлений настоящее изобретение направлено на создание способа получения соединений формулы (ΙΙ-Β), более подробно показанного на схеме 5.
В соответствии со схемой 5 соответствующим образом замещенное соединение формулы (Ι-Β) подвергают взаимодействию с соответствующим образом выбранным окисляющим агентом, таким как перекись водорода, ЫОН, ЫООН и т.п., предпочтительно 30% перекисью водорода; причем окисляющий агент предпочтительно присутствует в избыточном количестве; в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, перкарбонат натрия и т.п., предпочтительно карбоната калия; причем неорганическое основание предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от
- 12 018913 приблизительно 1,0 до приблизительно 3,0 мол.экв., более предпочтительно в количестве приблизительно 1,6 мол.экв.; в третьем органическом растворителе, таком как ΌΜ8Θ, ΌΜΡ, ΌΜΆε, ΝΜΡ и т.п., предпочтительно ΌΜ8Θ; при температуре в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 60°С, предпочтительно при температуре приблизительно 45°С; с получением соответствующего соединения формулы (ΙΙ-Β).
Следующие примеры предлагаются для облегчения понимания сути настоящего изобретения и ни в коей мере не призваны ограничить каким-либо образом рамки данного изобретения, раскрываемого в следующих далее пунктах его формулы.
В последующих примерах некоторые синтетические продукты упоминаются как изолированные в виде остатков. Специалист в данной области определит, что термин остаток не ограничивает физическое состояние, в котором продукт был получен, и может включать, например, твердый продукт, масло, пену, смолу, сироп и т.п.
Пример 1.
Получение метилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионовой кислоты
Стадия А.
В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 3 л с установленными капельной воронкой, механической мешалкой, нагревательной рубашкой, холодильником и термопарой в атмосфере азота поместили сухой ΌΜΑε (300 мл), 2-Με-ΤΗΡ (150 мл), Ι2 (25,4 г, 0,10 моль) и цинковую пыль (294,3 г, 4,5 моль). Полученную суспензию перемешали до исчезновения красной окраски Ι2 (приблизительно 2 мин). В процессе добавления наблюдали повышение температуры реакционной смеси (от 23 до 43°С). Полученную смесь охладили на бане лед/№101 до температуры в диапазоне приблизительно от -5 до -2°С. Поддерживая реакционную смесь при указанной температуре, в течение 2 ч медленно добавили раствор Вос-в-йодаланин-ОСН3 (также известного как метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3йодпропионовой кислоты, 658,3 г, 2,0 моль) в смеси ^ΜΑс (250 мл) и 2-Με-ΤΗΡ (500 мл). Поддерживая температуру ниже 10°С, смесь выдержали в течение приблизительно 1-2 ч на ледяной бане и затем прогрели до температуры приблизительно 15°С, получив итоговую смесь. Полученную охлажденную смесь использовали на следующей стадии без дальнейшей обработки.
Стадия В.
В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л с установленными механической мешалкой, нагревательной рубашкой, холодильником, термопарой и вводом для газообразного азота поместили 4-йод-3,5-диметилбензамид (275 г, 1,0 моль), 2-Με-ΤΗΡ (500 мл) и ΌΜΑ (200 мл). Затем добавили Р(о-1о1)3 (24,5 г, 0,08 моль) и Рб2(бЬа)3 (36,6 г, 0,04 моль) и подогрели полученную суспензию до температуры 45-50°С. Поддерживая реакционную смесь при указанной температуре, в течение 1,5-2 ч по трубочке добавили полученную на стадии А смесь. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры. В смесь добавили окись кремния (275 г) и перемешали полученную суспензию в течение приблизительно 30 мин. Полученный слой окиси кремния промыли 2-Με-ΤΗΡ (3x500 мл) и ЕЮАс (3x1 л). Полученный раствор погасили 2 л 1,0н. водной ΗΟ1 и разделили фазы. Кислотную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x1 л). Органическую фазу упарили до объема приблизительно 5,0 л на роторном испарителе и промыли водой (3x1 л) и затем 50% солевым раствором (2,0 л). Затем растворители отогнали на роторном испарителе и получили твердое вещество серовато-белого цвета.
Искомое соединение кристаллизовали из ЕЮАс (2 л) и гептана (2 л). Через 16 ч полученную смесь на 2 ч поместили на ледяную баню и добавили еще порцию гептана (500 мл) для завершения осаждения. Выпавшее твердое вещество отфильтровали и высушили в вакуумной печи при температуре 55°С в течение 48 ч, получив искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета.
- 13 018913
Пример 2.
Получение метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-циано-2,6диметилфенил)пропионовой кислоты
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 50 мл с установленными капельной воронкой, магнитной мешалкой, нагревательной рубашкой и термопарой в атмосфере азота поместили сухой ΌΜΆο (2 мл), 12 (38,1 мг, 0,15 ммоль) и активированную цинковую пыль (промытую 10% НС1, затем Н2О и ацетоном) (393 мг, 6 ммоль). Полученную суспензию перемешали при температуре 23°С до исчезновения красной окраски 12 (2 мин). Медленно добавили раствор метилового эфира Βοο-β-йодаланина (1 г, 3 ммоль) в ΌΜΆο (2 мл), (температура при этом поднялась с 21 до 29°С), перемешали полученную смесь при температуре 80°С в течение 0,5-1,0 ч и затем охладили ее до температуры 35°С. В полученную смесь последовательно добавили 4-бром-3,5-диметилбензонитрил (315 мг, 1,5 ммоль) в ΌΜΆο (6 мл), Р(о-1о1)3 (36,5 мг, 0,12 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (55 мг, 0,06 ммоль). Полученную смесь в течение 1 ч перемешивали при температуре 70°С и затем охладили до комнатной температуры. Полученную смесь разбавили ЕЮАс (15 мл) и профильтровали через целит 8ΤΑΝΏ 8иРЕВ-СЕЬ 815520. Полученный раствор в ЕЮАс погасили 1н. раствором НС1 (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промыли Н2О (2x50 мл) и затем 50% солевым раствором, высушили над Ν;·ι28Ο4. профильтровали и упарили досуха при пониженном давлении, получив твердое вещество коричневого цвета. Искомое соединение кристаллизовали из ЕЮАс (5 мл) и гептана (40 мл), получив твердое вещество белого цвета.
Пример 3.
Получение метилового эфира (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-циано-2,6диметилфенил)пропионовой кислоты
Стадия А. Метиловый эфир Вос-в-йодаланина.
В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л с установленными вводом для газообразного азота, механической мешалкой, капельной воронкой и термопарой поместили безводный ИМАс (500 мл) и йод (16,8 г, 0,06 моль), получив раствор красного цвета. К полученному раствору при перемешивании добавили цинковую пыль (143,9 г, 2,2 моль). После добавления цинковой пыли красная окраска раствора исчезла в течение приблизительно 2 мин, при этом наблюдался разогрев смеси (с 22 до приблизительно 36°С). Полученную смесь охладили до температуры -8°С и в течение 2 ч без перемешивания медленно добавили раствор метилового эфира №(трет-бутоксикарбонил)-3-йод-Ь-аланина (658 г, 2,0 моль) в безводном ИМАс (500 мл), поддерживая температуру смеси ниже приблизительно 10°С. Полученную охлажденную смесь использовали на следующей стадии без дальнейшей обработки.
Стадия В. Метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-циано-2,6диметилфенил)пропионовой кислоты.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л с установленными вводом для газообразного азота, механической мешалкой, капельной воронкой и термопарой поместили 4-йод-3,5-диметилбензонитрил (210 г, 1,0 моль) и ИМАс (750 мл). Полученную суспензию при перемешивании подогрели до температуры 35°С для растворения твердых веществ. К полученной смеси затем добавили Р(о-1о1)3 (6,0 г, 0,02 моль), Рб2(бЬа)3 (9,2 г, 0,01 моль) и нагрели полученную смесь до температуры приблизительно 75-80°С. Затем через трубочку медленно добавили полученную на стадии А выше охлажденную смесь со
- 14 018913 скоростью, при которой температура реакционной смеси поддерживалась на уровне приблизительно 75-80°С (в течение приблизительно 2 ч). Полученную суспензию охладили до комнатной температуры и выдержали ночь при умеренном перемешивании. Затем полученную суспензию нагрели до температуры приблизительно 35-40°С и профильтровали через окись кремния (540 г). Полученный слой окиси кремния промыли ΌΜΆο (2x400 мл), объединенные растворы в ЭМЛс охладили до температуры приблизительно 0-5°С и затем медленно добавили их к смеси льда и деионизованной воды. Полученную смесь выдержали на холоде в течение 2 ч, при этом из раствора начал выпадать твердый осадок белого цвета. Полученную смесь затем прогрели до комнатной температуры и выдержали ночь. Выпавший твердый осадок собрали вакуумной фильтрацией на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промыли деионизованной водой (3x1 л), высушили в течение ночи на воздухе и затем в течение ночи в вакуумной печи. К полученному твердому веществу добавили МеОН (1 л), полученную суспензию охладили до температуры приблизительно 0-5°С и выдержали при указанной температуре в течение 1 ч при перемешивании. Выпавшее твердое вещество собрали фильтрованием, промыли холодным метанолом (400 мл) и высушили в вакуумной печи при температуре 45°С, получив искомое соединение в виде твердого вещества сероватобелого цвета.
Пример 4.
Получение 4-бром-3,5 -диметилбензонитрила
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л с установленными капельной воронкой, механической мешалкой и термопарой поместили 4-бром-3,5-диметилфенол (50,0 г, 0,25 моль, А1Пг1сН 99%) и пиридин (250 мл). Полученную смесь охладили до 0°С и в течение 2 ч по каплям добавили трифторметансульфоновый ангидрид (80,5 г, 0,285 моль, А1Пг1сН 99%). По окончании добавления полученную смесь выдержали при 0°С в течение 15 мин и затем оставили на ночь при комнатной температуре. Через 16 ч полученную смесь охладили на ледяной бане и погасили Н2О (1,7 л) и ЕЮАс (1,7 л). Слои образовавшейся двухфазной смеси разделили, органическую фазу обработали 2н. раствором НС1 (2x1,0 л), затем промыли один раз водой (1,0 л) и один раз 50% солевым раствором. Затем органическую фазу высушили над №ь8О4. упарили досуха на роторном испарителе и получили 4-бром-3,5-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты в виде густого масла.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 л с установленными механической мешалкой, вводом для газообразного азота, нагревательной рубашкой и термопарой поместили 4-бром-3,5-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (79,8 г, 0,24 моль) и АсСЫ (500 мл). Затем в полученный раствор добавили Рб(РРй3)4 (27,7 г, 0,024 моль), Си1 (9,2 г, 0,048 моль) и Ζη(ΟΝ)2 (79,8 г, 0,24 моль). Полученную смесь перемешали в течение 45 мин при температуре 50°С, добавили ЭМЛс (150 мл), подняли температуру до 80-88°С и оставили реакционную смесь при этой температуре на ночь. Полученную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ЕЮАс (200 мл) и профильтровали через целит 8ТАЫИ §иРЕВ-СЕЬ 815520. Полученный слой целита промыли ЕЮАс (6x200 мл). Полученные растворы в ЕЮАс объединили и погасили смесью 4:1:4 насыщенного ЫН4С1:концентрированного ΝΗ4ΟΗ:Η2Ο (240 мл:60 мл:240 мл). Слои разделили и органическую фазу промыли один раз водой (500 мл) и один раз солевым раствором (500 мл), затем упарили досуха при пониженном давлении, получив густое масло красного цвета. Искомое соединение кристаллизовали из ЕЮАс (135 мл) и гептана (500 мл), получив кристалл желтовато-белого цвета.
Пример 5.
Получение (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты
| СНз осн3 | снэ он | ||
| ί 1^ г®·* | |||
| ксг | к МН. СНз Вос | η2ν,____ | Д. Λ- ΝΗ. СН3 Вос |
О
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 50 мл с установленными магнитной мешалкой и термопарой в атмосфере азота поместили метиловый эфир (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-циано2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты (166,2 мг, 0,5 ммоль), ΌΜ8Ο (5,0 мл) и К2СО3 (75 мг, 0,5 ммоль) и охладили полученную смесь на ледяной бане. Затем к полученной смеси по каплям через шприц добавили 30% Н2О2 (110 мкл). Полученной смеси дали прогреться до комнатной температуры, при этом твердые вещества растворились с образованием прозрачного раствора. После перемешивания в течение приблизительно 2 ч при температуре 45-50°С добавили воду (10 мл), смесь охладили и фильтрованием собрали выпавший в осадок продукт. Собранное твердое вещество белого цвета промыли водой
- 15 018913 (2x25 мл) и затем высушили в течение 24 ч на насосе высокого вакуума, получив искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 6.
Получение 2-трет-бутоксикарбониламино-3 -(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л с установленными капельной воронкой, механической мешалкой, нагревательной рубашкой, обратным холодильником, термопарой и вводом для газообразного азота поместили метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6диметилфенил)пропионовой кислоты (250 г, 0,713 моль), ΌΜ8Ο (750 мл) и 30% Н2О2 (250 мл). Карбонат калия (158 г, 1,14 моль, 1,6 экв.) растворили в воде (750 мл) и добавили по каплям в течение 30 мин. В процессе добавления температура смеси поднялась с 23 до 34°С. Полученную смесь нагрели до температуры приблизительно 42-45°С, за ходом реакции следили с помощью ВЭЖХ. Через 3 ч в теплую смесь добавили активированный уголь (ЕСО8ОЯВ-941) (37,5 г, 15 вес.%). Полученную суспензию в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником и затем горячей профильтровали через целит. Полученный слой целита промыли Н2О (1,5 л). Полученную смесь охладили до температуры приблизительно 10°С и погасили 2,0н. раствором НС1 (рН 2, 1,22 л), получив смесь с выпавшим твердым осадком белого цвета. Полученную смесь при перемешивании выдержали на ледяной бане в течение приблизительно 4 ч, затем отфильтровали и высушили в течение 48 ч в вакуумной печи, получив искомое соединение в виде твердого кристаллического вещества белого цвета.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с нижеприведенными пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Claims (35)
1. Способ получения соединения формулы (I)
Р61 I ΝΗ ογ^ ОН0 К8 (|) где РС1 представляет собой защитную группу для атома азота;
Я0 представляет собой водород или С1-4алкил;
Я6 представляет собой водород;
Я4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, циано, карбамоила, а также его фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых диастереомеров, фармацевтически приемлемых рацематов и фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы (X), где РС1 представляет собой защитную группу для атома азота, с цинком; в присутствии йода; в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, причем указанный первый органический растворитель нереакционноспособен по отношению к используемому йоду; с получением соответствующего соединения формулы (XI);
- 16 018913 взаимодействие соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII), где ЬС1 представляет собой уходящую группу; в присутствии палладиевого катализатора и фосфиновой лигандной системы; во втором органическом растворителе или смеси органических растворителей; с получением соответствующего соединения формулы (I).
2. Способ по п.1, где РС1 представляет собой Вос.
3. Способ по п.1, где В0 представляет собой метил.
4. Способ по п.1, где цинк представляет собой цинковую пыль.
5. Способ по п.4, где от 0,5 до 1,5 моль цинковой пыли присутствует на каждый моль соединения (X).
6. Способ по п.1, где от 0,1 до 0,5 моль йода присутствует на каждый моль соединения (X).
7. Способ по п.1, где первый органический растворитель представляет собой ОМАс.
8. Способ по п.1, где соединение формулы (X) подвергают взаимодействию с цинком при температуре менее чем 10°С.
9. Способ по п.1, где цинк и йод смешивают перед добавлением к соединению формулы (X).
10. Способ по п.1, где ЬС1 представляет собой бром.
11. Способ по п.1, где от 0,25 до 1,0 моль соединения формулы (XII) присутствует на каждый моль соединения (XI).
12. Способ по п.1, где палладиевый катализатор и фосфиновая лигандная система представляют собой сочетание Р62(6Ьа)3 и Р(о-1о1)3.
13. Способ по п.1, где второй органический растворитель представляет собой ОМАс.
14. Способ по п.1, где соединение формулы (X) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XII) при температуре в диапазоне от 50 до 100°С.
15. Способ по п.1, где соединение формулы (XI) добавляют к смеси соединения формулы (XII), палладиевого катализатора и фосфиновой лигандной системы.
16. Способ получения соединения формулы (!-В)
Вос осн3 сн3 включающий следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы (Х-В) с цинком; в присутствии йода; в первом органическом растворителе или смеси органических растворителей, причем указанный первый органический растворитель нереакционноспособен по отношению к используемому йоду; с получением соответствующего соединения формулы ^ВВ);
взаимодействие полученного соединения формулы (X[-В) с соединением формулы (КЛ-В); в присутствии палладиевого катализатора и фосфиновой лигандной системы; во втором органическом растворителе или смеси органических растворителей; с получением соответствующего соединения формулы (ВВ).
17. Способ по п.16, где цинк представляет собой цинковую пыль.
18. Способ по п.17, где от 0,5 до 1,5 моль цинковой пыли присутствует на каждый моль соединения (Х-В).
19. Способ по п.16, где от 0,1 до 0,5 моль йода присутствует на каждый моль соединения (Х-В).
20. Способ по п.16, где первый органический растворитель представляет собой ОМАс.
21. Способ по п.16, где соединение формулы (Х-В) подвергают взаимодействию с цинком при температуре менее чем 10°С.
22. Способ по п.16, где цинк и йод смешивают перед добавлением к соединению формулы (Х-В).
23. Способ по п.16, где от 0,25 до 1,0 моль соединения формулы ^П-В) присутствует на каждый моль соединения ^ВВ).
- 17 018913
24. Способ по п.16, где палладиевый катализатор и фосфиновая лигандная система представляют собой сочетание Рб2(бЬа)3 и Р(о-1о1)3.
25. Способ по п.16, где второй органический растворитель представляет собой ЭМАс.
26. Способ по п.16, где соединение формулы (Х-В) подвергают взаимодействию с соединением формулы (ΧΙΙ-В) при температуре в диапазоне от 50 до 100°С.
27. Способ по п.16, где соединение формулы (ΧΙ-В) добавляют к смеси соединения формулы (ΧΙΙ-В), палладиевого катализатора и фосфиновой лигандной системы.
28. Способ получения соединения формулы (ΙΙ-В) а также его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:
взаимодействие соединения формулы (Ι-В) с окисляющим агентом; в присутствии неорганического основания; в третьем органическом растворителе; с получением соответствующего соединения формулы (ΙΙ-В).
29. Способ по п.28, где окисляющий агент выбран из группы, состоящей из перекиси водорода, ЫОН и ЫООН.
30. Способ по п.29, где окисляющий агент представляет собой перекись водорода.
31. Способ по п.28, где окисляющий агент представляет собой 30% перекись водорода и присутствует в избыточном количестве.
32. Способ по п.28, где неорганическое основание представляет собой карбонат калия.
33. Способ по п.28, где от 1,0 до 3,0 моль неорганического основания присутствует на каждый моль соединения (Ι-В).
34. Способ по п.28, где третий органический растворитель представляет собой ΌΜ8Ο.
35. Способ по п.28, где соединение формулы (Ι-В) подвергается взаимодействию с указанным окисляющим агентом при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 60°С.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10864908P | 2008-10-27 | 2008-10-27 | |
| PCT/US2009/062191 WO2010062590A2 (en) | 2008-10-27 | 2009-10-27 | Process for the preparation of protected l-alanine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170618A1 EA201170618A1 (ru) | 2011-12-30 |
| EA018913B1 true EA018913B1 (ru) | 2013-11-29 |
Family
ID=41796530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170618A EA018913B1 (ru) | 2008-10-27 | 2009-10-27 | Способ получения защищенных производных l-аланина |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8710256B2 (ru) |
| EP (1) | EP2362868B1 (ru) |
| JP (2) | JP5592893B2 (ru) |
| KR (1) | KR101690195B1 (ru) |
| CN (2) | CN107382781A (ru) |
| AR (1) | AR075291A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009320156B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0920834B1 (ru) |
| CA (1) | CA2741790C (ru) |
| CL (1) | CL2011000936A1 (ru) |
| CO (1) | CO6361989A2 (ru) |
| CR (1) | CR20110286A (ru) |
| EA (1) | EA018913B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP11011008A (ru) |
| ES (1) | ES2657676T3 (ru) |
| HN (1) | HN2011001186A (ru) |
| HU (1) | HUE038302T2 (ru) |
| IL (1) | IL212464A (ru) |
| MX (1) | MX2011004393A (ru) |
| NI (1) | NI201100078A (ru) |
| NZ (1) | NZ592415A (ru) |
| PE (2) | PE20141698A1 (ru) |
| TW (1) | TWI468375B (ru) |
| UA (1) | UA110600C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010062590A2 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI468375B (zh) * | 2008-10-27 | 2015-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法 |
| EP3974563A1 (en) | 2011-12-28 | 2022-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cyclic peptides |
| US9394237B2 (en) | 2014-02-03 | 2016-07-19 | Quadriga Biosciences, Inc. | β-substituted β-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
| JP6271766B2 (ja) | 2014-02-03 | 2018-01-31 | クワドリガ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | 化学療法剤としてのβ置換γアミノ酸および類似体 |
| CN108026026B (zh) | 2015-08-03 | 2021-02-09 | 夸德里加生物科学公司 | 作为化疗剂的β-取代的β-氨基酸和类似物及其应用 |
| WO2017043626A1 (ja) * | 2015-09-11 | 2017-03-16 | 株式会社カネカ | 光学活性４－カルバモイル－２，６－ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法 |
| CN107129444B (zh) * | 2016-02-29 | 2018-08-31 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | (s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸制备方法 |
| CN105777584B (zh) * | 2016-03-28 | 2018-01-02 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 丙氨酸衍生物的制备方法 |
| CN105693554B (zh) * | 2016-04-06 | 2017-08-08 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 丙氨酸衍生物的制备方法 |
| EP3515434A4 (en) | 2016-09-20 | 2020-02-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | METHOD FOR PRODUCING ELUXADOLIN |
| CN106636241B (zh) * | 2016-12-28 | 2020-04-03 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法 |
| CN106636246B (zh) * | 2016-12-28 | 2020-03-24 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 生物法制备(s)-1-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)乙胺 |
| CN106866463B (zh) * | 2017-01-24 | 2018-08-28 | 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 | 艾沙度林中间体的制备方法 |
| KR102610527B1 (ko) | 2017-06-09 | 2023-12-05 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | N-치환 아미노산을 포함하는 펩타이드의 합성 방법 |
| CN111479819B (zh) | 2017-12-15 | 2024-06-14 | 中外制药株式会社 | 制备肽的方法和处理碱的方法 |
| CN110092735B (zh) * | 2018-01-31 | 2021-05-11 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种l-丙氨酸衍生物的制备方法 |
| WO2019197274A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Quimica Sintetica, S. A. | Process for the preparation of opioid modulators |
| JPWO2020111238A1 (ja) | 2018-11-30 | 2021-10-21 | 中外製薬株式会社 | ペプチド化合物、またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法 |
| JP7472101B2 (ja) | 2019-03-15 | 2024-04-22 | 中外製薬株式会社 | 芳香族アミノ酸誘導体の製造方法 |
| CN111620876B (zh) * | 2020-05-07 | 2021-09-28 | 普济生物科技（台州）有限公司 | 瑞德西韦关键中间体的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060211861A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Chaozhong Cai | Process for the preparation of opioid modulators |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2780372B2 (ja) | 1989-08-29 | 1998-07-30 | 株式会社日立製作所 | デイスク制御装置のキヤツシユ組込制御方法 |
| JP2881473B2 (ja) * | 1990-03-30 | 1999-04-12 | 日産化学工業株式会社 | α―置換シクロペンテノン誘導体及びその製造法並びに該誘導体を得るための有機亜鉛試剤 |
| US5554753A (en) | 1993-08-25 | 1996-09-10 | Indiana University Foundation | Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis |
| SE9402880D0 (sv) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| JP4228587B2 (ja) * | 2002-05-22 | 2009-02-25 | 昭和電工株式会社 | アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法 |
| ATE435230T1 (de) | 2002-12-04 | 2009-07-15 | Ciba Holding Inc | Verfahren zur synthese von cycloorganylphosphanen und von di(alkali/erdalkalimetall)oligophosphandiiden |
| TWI361069B (en) * | 2004-03-15 | 2012-04-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel compounds as opioid receptor modulators |
| TWI468375B (zh) * | 2008-10-27 | 2015-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法 |
-
2009
- 2009-10-26 TW TW98136147A patent/TWI468375B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-10-27 PE PE2014000876A patent/PE20141698A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-27 ES ES09752026.6T patent/ES2657676T3/es active Active
- 2009-10-27 AR ARP090104133A patent/AR075291A1/es active IP Right Grant
- 2009-10-27 AU AU2009320156A patent/AU2009320156B2/en not_active Ceased
- 2009-10-27 US US12/606,730 patent/US8710256B2/en active Active
- 2009-10-27 BR BRPI0920834-8A patent/BRPI0920834B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-27 EA EA201170618A patent/EA018913B1/ru unknown
- 2009-10-27 CN CN201710219076.7A patent/CN107382781A/zh active Pending
- 2009-10-27 JP JP2011534675A patent/JP5592893B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-27 CA CA2741790A patent/CA2741790C/en active Active
- 2009-10-27 KR KR1020117011699A patent/KR101690195B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-27 UA UAA201106621A patent/UA110600C2/uk unknown
- 2009-10-27 CN CN200980153642.2A patent/CN102264691B/zh active Active
- 2009-10-27 NZ NZ592415A patent/NZ592415A/xx unknown
- 2009-10-27 PE PE2011000939A patent/PE20110417A1/es active IP Right Grant
- 2009-10-27 HU HUE09752026A patent/HUE038302T2/hu unknown
- 2009-10-27 MX MX2011004393A patent/MX2011004393A/es active IP Right Grant
- 2009-10-27 EP EP09752026.6A patent/EP2362868B1/en active Active
- 2009-10-27 WO PCT/US2009/062191 patent/WO2010062590A2/en active Application Filing
-
2011
- 2011-04-26 CL CL2011000936A patent/CL2011000936A1/es unknown
- 2011-04-26 IL IL212464A patent/IL212464A/en active IP Right Grant
- 2011-04-27 CO CO11051582A patent/CO6361989A2/es active IP Right Grant
- 2011-04-27 EC EC2011011008A patent/ECSP11011008A/es unknown
- 2011-04-27 NI NI201100078A patent/NI201100078A/es unknown
- 2011-04-27 HN HN2011001186A patent/HN2011001186A/es unknown
- 2011-05-27 CR CR20110286A patent/CR20110286A/es unknown
-
2014
- 2014-01-23 US US14/162,150 patent/US8853445B2/en active Active
- 2014-07-31 JP JP2014155710A patent/JP2015013862A/ja active Pending
- 2014-09-05 US US14/478,253 patent/US9187408B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060211861A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Chaozhong Cai | Process for the preparation of opioid modulators |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JACKSON R.F.W. ET AL.: "Concise Synthesis of Enantiomerically Pure Phenylalanine, Homophenylalanine, and bishomophenyl alanine Derivatives Using Organozinc Chemistry: NMR Studies of Amino Acid-Derived Organozinc Reagents". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON.; US LNKD-DOI:10.1021/J0981133U, vol. 63, 1 January, 1998 (1998-01-01), pages 7875-7884, XP002246452, ISSN: 0022-3263, Schemes 1, 2, 5; experimental section * |
| SCHMIDT B. ET AL.: "Preparation of N-Boc-(2,6-Bis-(ethoxycarbonyl)pyridin-4-yl)-L-alanines as Tridentate Ligands". TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL LNKD-DOI:10.1016/S0040-4039 (98) 00711-4, vol. 39, no. 23, 4 June, 1998 (1998-06-04), pages 3999-4002, XP004118795, ISSN: 0040-4039, Scheme 2, page 4000 * |
| SMYTH M.S. ET AL.: "Enantioselective synthesis of N-boc and N-fmoc protected diethyl 4-phosphono(difluoromethyl)-L-phenylalanine; agents suitable for the solid-phase synthesis of peptides containing nonhydrolyzable analogues of O-phosphotyrosine". TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL LNKD-DOI:10.1016/S0040-4039 (C00), 75835-7, vol. 35, no. 4, 1 January, 1994 (1994-01-01), pages 551-554, XP026646224, ISSN: 0040-4039 [retrieved on 1994-01-01], Scheme 1; page 552 * |
| T. CARILLO-MARQUEZ ET AL.: "New routes to beta-cycloalyl alanine derivatives using serine-derived organozinc reagents". ORG. BIOMOL. CHEM., vol. 3, 3 October, 2005 (2005-10-03), pages 4117-4123, XP002577285, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA018913B1 (ru) | Способ получения защищенных производных l-аланина | |
| KR101839137B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 옥사다이아졸 아민 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP7483890B2 (ja) | ４－バリルオキシ酪酸の合成方法 | |
| UA80116C2 (en) | Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein | |
| WO2002100871A1 (en) | New compounds useful in reflux disease | |
| CN111936468A (zh) | 具有抗癌活性的化合物 | |
| NZ529920A (en) | Sulphinic acid derivatives useful in gastro-reflux disease | |
| CN114502534A (zh) | Bet降解剂 | |
| AU2018311521A1 (en) | Process for preparing 1 -(((Z)-(1 -(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-y l)methyl)-1 -sulfoazetidin-3- yl)amino)ethylidene)amino)oxy)cyclopropane carboxylic acid | |
| TR2023003965T2 (tr) | Sfi̇ngozi̇n-1-fosfat reseptör agoni̇sti̇ni̇n sentezi̇ i̇çi̇n ara madde hazirlamaya yöneli̇k yöntem | |
| AU2014202596B2 (en) | Process for the preparation of protected L-alanine derivatives | |
| KR20220048951A (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 | |
| WO2019200114A1 (en) | Methods for preparing substituted dihydroindene-4-carboxamide compounds | |
| EP1061074A1 (en) | Novel process and intermediates | |
| EA004675B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ [1,4]ДИАЗЕПИНО[6,7,1-hi]ИНДОЛ-4-ОНОВ | |
| JPH08208571A (ja) | アミノケトン誘導体のラセミ化方法 | |
| JP2004059492A (ja) | 光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法 |