CN108026026B - 作为化疗剂的β-取代的β-氨基酸和类似物及其应用 - Google Patents

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Abstract

公开了β‑取代的β‑氨基酸、β‑取代的β‑氨基酸衍生物、β‑取代的β‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体及其作为化疗剂的用途。所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物、β‑取代的β‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体是选择性LAT1/4F2hc底物，并在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中显示快速吸收和保留。还公开了合成所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物的方法，以及使用所述化合物治疗治疗恶性肿瘤的方法。当在体内施用于对象时，所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤细胞中显示选择性吸收，并在恶性肿瘤细胞内累积。所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物、β‑取代的β‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体对多种肿瘤类型显示细胞毒性。

Description

作为化疗剂的β-取代的β-氨基酸和类似物及其应用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)，要求于2015年8月3日递交的美国临时申请第62/200,541号的权益，将该临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本文公开了β-取代的β-氨基酸、β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物以及它们作为治疗剂的用途。所述β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物是LAT1/4F2hc的选择性底物，并在组织如表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中表现出快速摄取和保留。还公开了包含β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物的药物组合物及其用途。
背景技术
选择性靶向化疗的能力在临床实践中具有巨大价值。在发达国家，恶性肿瘤是死亡的主要原因，其中每三人中就有一人在他/她的一生中罹患恶性肿瘤。存在许多恶性肿瘤的治疗选择，包括手术、化疗、放疗、免疫疗法和单克隆抗体治疗。不幸的是，对于许多患者而言，恶性肿瘤治疗选择有限并且应答速率仍然低。
手术是肿瘤疗法最古老的有效形式，并且根据肿瘤的类型和性质，经常能够导致完全治愈。然而，许多肿瘤以使手术不可能或不现实的位置和/或数量存在。并且，手术减瘤不保证移除所有异常细胞，特别是在期望最大限度地保留正常组织的肿瘤位于脑部的情况下。残余的异常细胞造成肿瘤再生长和/或肿瘤转移的风险增加。
放疗常被用作手术的辅助。已使用不同类型的放射(来自外部源或植入源)获得了一些成功。在延长的时间段内，低线性能量传递(LET)源，例如β-粒子和γ-射线，需要重复治疗，以产生肿瘤细胞的任何显著减少。高LET源，如中子、质子或α-粒子，不需要氧来加强其生物效应。外照射疗法已使用了数十年，然而，正常组织产生明显的放射损伤，且患者常死于普遍的放射诱导的坏死(Laramore等，Cancer,1978,42(1),96-103)。
试图使用化疗来治愈或减轻恶性肿瘤。小分子化疗靶向快速分裂的细胞，通过干扰DNA复制、细胞骨架重排和/或促进细胞生长的信号通路来停止细胞增殖。细胞分裂的破坏减缓了恶性细胞的生长，并且还可以通过触发细胞凋亡来杀死肿瘤细胞。烃化剂，例如二(2-氯乙基)胺衍生物，通过与DNA或蛋白质中的亲核杂原子共价相互作用来发挥作用。据信，这些双功能试剂能够使双螺旋中的DNA链以链内或链间的形式交联，或者能够在DNA、蛋白质或其他重要的大分子之间交联。交联导致对DNA复制和转录的抑制效果，以及随后的细胞死亡。由于这些药物也会不加选择地杀死正常的快速增殖的细胞群(如在免疫系统和胃肠道中发现的那些细胞群)，因此限制耐受剂量的副作用是常见的。
大部分化疗方案的严重副作用和最终失败促使了对替代物的研究，包括特异性靶向肿瘤细胞的药物。正常细胞和肿瘤细胞在营养和能量代谢方面明显不同，这一现象被称为瓦氏效应(Ganapathy等，Pharmacol Ther,2009,121(1),29-40；和Vander Heiden等，Science,2009,324(5930),1029-1033)。肿瘤细胞中增强的增殖造成了对营养物需求的增加，以用作大分子生物合成的构成要素以及用作能量来源。在利用正电子发射型计算机断层显像(PET)和[18F]-氟脱氧葡萄糖(FDG)的人类肿瘤成像研究中，肿瘤选择性营养物积累最明显。在多种实体瘤中FDG高水平地积累，并被认为通过糖转运蛋白被肿瘤细胞摄取。氨基酸是用于核苷酸、谷胱甘肽、氨基糖和蛋白质合成的细胞氮的主要来源。另外，除葡萄糖和脂肪酸以外，肿瘤常利用氨基酸的碳骨架作为ATP生成的氧化燃料源(BaggettoBiochimie,1992,74(11),959-974；Mazurek和Eigenbrodt,2003,Anticancer Res,2003,23(2A),1149-1154；以及DeBerardinis等，Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(49),19345-19350)。因此，肿瘤细胞必须表达选择特异性的转运蛋白以满足对营养氨基酸的维持和生长需求。为了与周围组织竞争营养物，肿瘤细胞上调某些转运蛋白的水平，以允许比宿主组织更有效地提取营养物。
在哺乳动物细胞中穿过细胞质膜的氨基酸转运由不同的转运“系统”介导，例如钠依赖性系统A、ASC和N，以及非钠依赖性系统L(Christensen,Phys Rev,1990,70,43-77)。系统L是普遍存在的细胞质膜氨基酸转运系统，其特征为非钠依赖性的大的疏水氨基酸的摄取，及其与2-氨基-双环[2,2,1]庚烷-2-羧酸(BCH)的高亲和力相互作用。系统L的活性目前被归因于四种非钠依赖性转运蛋白(LAT1-4)。然而，大部分恶性肿瘤仅过表达其中之一，即大氨基酸转运蛋白1(LAT1/4F2hc)。这种转运蛋白是由构成转运蛋白的轻链(LAT1)和轻链适当地靶向细胞质膜所需的重链4F2hc(也被称为CD98，或肿瘤抗基因TA1)组成的异源二聚体。LAT1/4F2hc的表达和活性与细胞增殖和恶性肿瘤的生长有关；并且在例如脑癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和皮肤癌中观察到了LAT1/4F2hc的上调(Jager等，J Nucl Med,1998,39(10),1736-1743；Ohkame等，J Surg Oncol,2001,78(4),265-267；Tamai等，CancerDetect Prev,2001,25(5),439-445；Kim等，Anticancer Res,2004,24(3a),1671-1675；Kobayashi等，Neurosurgery,2008,62(2),493-503；Imai等，Histopathology,2009,54(7),804-813；以及Kaira等，2009,Lung Cancer,66(1),120-126)。此外，LAT1/4F2hc的表达已被用作预测患有星形细胞脑瘤、肺癌和前列腺癌的患者中的不良预后的独立因素(Nawashiro等，Int J Canc,2006,119(3),484-492；Kaira等，Lung Cancer,2009,66(1),120-126；Kaira等，Cancer Sci,2008,99(12),2380-2386；以及Sakata等，Pathol Int,2009,59(1),7-18)。用不可代谢的氨基酸(例如BCH)抑制LAT1/4F2hc介导的转运可以在体外减少恶性肿瘤细胞的生长并诱导其细胞凋亡(Kim等，Biol Pharm Bull,2008,31(6),1096-1100；Shennan和Thomson,Oncol Rep,2008,20(4),885-889；以及Kaji等，Int J GynecolCancer,2010,20(3),329-336)。临床研究显示，L-[3-18F]-α-甲基酪氨酸([18F]-FAMT)PET的特异性和阳性预测值优于[18F]-FDG PET。肿瘤中[18F]-FAMT的摄取与LAT1的表达密切相关(Haase等，J Nucl Med,2007,48(12),2063-2071；Kaira等，Clin Cancer Res,2007,13(21),6369-6378；以及Urakami等，Nucl Med Biol,2009,36(3),295-303)。
具体而言，美法仑是用于治疗多发性骨髓瘤、卵巢癌、视网膜母细胞瘤和其他造血系统肿瘤的有效化疗药物。然而，有报导诸如加巴喷丁的底物比美法仑转运更快(Uchino等，Mol Pharmacol 2002,61(4),729-737)。普遍认为细胞摄取美法仑(
Figure BDA0001567715420000041
或被称为L-苯丙氨酸氮芥或L-PAM)是由氨基酸转运蛋白介导的。美法仑是与必需氨基酸苯丙氨酸连接的烃化剂。因为正常细胞与肿瘤细胞在营养和能量代谢方面明显不同(瓦氏效应)(Vander Heiden等，Science,2009,324(5930),1029-1033)，美法仑被引入临床实践中，期望与正常细胞相比其优先在快速分裂的肿瘤细胞中积累，从而提高其整体治疗指数。意外地，美法仑引起了许多与其他常规烃化剂相同的副作用，包括骨髓抑制。在一系列的出版物中，Vistica等检测了美法仑在不同细胞类型中的转运，并鉴定了美法仑两种独立的转运系统。推定为系统L的一种系统，特征为非钠依赖性地大的疏水氨基酸的摄取，以及其对于用2-氨基-双环[2,2,1]庚烷-2-羧酸(BCH)抑制的敏感性(Vistica,Biochim Biophys Acta,1979,550(2),309-317)。第二种转运系统是钠依赖性的，表现出其对于亮氨酸的最高亲和力，但对于BCH和系统A特异性抑制剂α-氨基-异丁酸(AlB)均不敏感(Vistica,BiochimBiophys Acta,1979,550(2),309-317)。虽然LAT1在不论所来源的组织的几乎所有肿瘤细胞的细胞表面过表达，但对于大多数恶性肿瘤类型而言，对美法仑的应答速率低，并且该药物仅被批准用于多发性骨髓瘤和卵巢癌的治疗。与其他诸如苯丙氨酸或亮氨酸的大氨基酸相比，美法仑是LAT1的不良底物(Uchino等，Mol Pharmacol 2002,61(4),729-737；以及Hosoya等，Biol Pharm Bull,2008,31(11),2126-2130)。对于LAT1/4F2hc系统具有更高选择性的氮芥衍生物可以减小与氮芥疗法相关的副作用，允许剂量增大，并将其用途扩展至其他恶性肿瘤治疗领域。
虽然已了解并普遍接受了增加药物摄取进入肿瘤细胞的主动运输方案的可能性，但针对已知在肿瘤细胞中过表达的转运蛋白的化疗和肿瘤显像剂一般未进行优化。虽然理解了使用LAT1/2Fhc选择性化合物向肿瘤递送治疗剂的一般概念，但现有技术没有给出如何制备利用LAT1/4F2hc选择性化合物的组合物的指导。因此，需要对LAT1/4F2hc更具选择性的新型治疗剂。
已知数种作为LAT1/4F2hc转运蛋白的底物的氨基酸相关药物，包括L-多巴、3-O-甲基多巴、屈昔多巴、卡比多巴、3,3’,5’-三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素、加巴喷丁和美法仑(Uchino等，Mol Pharm 2002,61(4),729-737；以及del Amo等，Eur J Pharm Sci,2008,35(3),161-174)。
发明内容
可以通过利用在针对恶性细胞中的代谢、遗传和/或微结构变化的应答中发生的生化通量的变化，来完成恶性肿瘤组织与邻近的非恶性组织的区分。本公开提供的化合物大幅改进了表达LAT1/4F2hc转运蛋白的组织(包括恶性肿瘤)的化疗。本公开提供的β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物提供了对于表达LAT1/4F2hc转运蛋白的靶标组织或细胞更高的摄取选择性，以及对于非靶标组织或细胞低非特异性摄取。
本公开提供的实施方案提供了新的β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物，以及将此类衍生物例如用作化疗剂的方法。某些实施方案还涉及合成β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物的方法，以及涉及包含此类衍生物的药物组合物。本公开的β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物表现出对LAT1/4F2hc的选择性，并因此当体内施用于对象时其在癌细胞中积累。本公开的化合物提供的优势反映出LAT1/4F2hc底物的性质，即，血脑屏障(BBB)渗透性、在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中的快速摄取和延长的保留，并且还被用作化疗剂。
根据本发明的方面，化合物具有式(1)的结构：
Figure BDA0001567715420000061
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R5中的至少一个独立地选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基、取代的C6-16杂芳基烃基和化疗部分；
R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个包含化疗部分；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自：氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基和C4-8环烃基杂烃基；
R6选自：羧酸(–COOH)、羧酸类似物、羧酸(生物)电子等排体、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙基-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、上述任何物质的酸性杂环化合物和环形互变异构体，以及上述任何物质的酸性氧代碳环或环聚酮(polyones)和共振形式；其中R12选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基；
各R7独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳一起形成选自以下的环：C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环；
R8选自：氢、氘、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基和苯基；
各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
L为–(X)a–，其中，
各X独立地选自：键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环，–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中，
R17选自：氢和C1-4烃基；以及
a选自：0、1、2、3和4。
根据本发明的方面，化合物选自：
3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)；
3-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)；
3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)；
3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(8)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)；
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(10)；
(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(11)；
(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(12)；
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(13)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(14)；
[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(15)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-甲基磺酰氧基乙基(丙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(16)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(17)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(18)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(19)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(20)；
(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(21)；
(3R)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(22)；
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(23)；
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-4-氧代-丁酸(24)；
(3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(25)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(26)；
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(27)；
(3R)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(28)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(29)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(30)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(31)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(32)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(33)；
4-[1-(氨甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(34)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(35)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(36)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-羟基-丁酸(37)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸酯(38)；
(3S)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-5-氧代-戊酸(39)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙基-苯基]丁酸(41)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]丁酸(42)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]丁酸(43)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯-1,1,2,2-四氘-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(44)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(45)；
(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(46)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(47)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-氯-苯基]丁酸(48)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基羰基-苯基]丁酸(49)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]丁酸(52)；
(3S)-3-氨基-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(53)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基)]-2-甲基-苯基]丁酸(54)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基)]-2-甲氧基-苯基]丁酸(55)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[(2-溴乙酰基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(56)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]丁酸(57)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(58)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(59)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(60)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(61)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(62)；
(3S)-3-氨基-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸(63)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(64)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁-1-醇(65)；
(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(66)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(67)；
(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(68)；以及
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(69)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
根据本发明的方面，化合物具有式(1)的结构：
Figure BDA0001567715420000111
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R4中的至少一个可包含化疗部分；
R1和R4中的另一个可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基和取代的C6-16杂芳基烃基；
R2、R3和R5各自可独立地选自：氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基和C4-8环烃基杂烃基；
R6可选自：羧酸(–COOH)、羧酸类似物、羧酸(生物)电子等排体、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙基-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、上述任何物质的酸性杂环化合物和环形互变异构体，以及上述任何物质的酸性氧代碳环或环聚酮和共振形式；其中R12选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基；
各R7可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳一起形成选自以下的环：C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环；
R8可选自：氢、氘、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基和苯基；
各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
L可为–(X)a–，其中，各X可独立地选自：键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环，–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中R17可选自：氢和C1-4烃基；以及
a可选自：0、1、2、3和4。
根据本发明的方面，化合物选自：
3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)；
3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)；
3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)；
(3R)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(22)；
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(27)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(29)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(30)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(32)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]丁酸(42)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]丁酸(43)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(45)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]丁酸(52)；
(3S)-3-氨基-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(53)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(54)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]丁酸(57)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(58)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(60)；
(3S)-3-氨基-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸(63)；以及
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(69)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
根据本发明的方面，式(1)的化合物选自：
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)；以及
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
根据本发明的方面，药物组合物包含式(1)的化合物和药学可接受的媒介物。
根据本发明的方面，用于治疗患者的恶性肿瘤的方法包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的式(1)的化合物。
根据本发明的方面，用于治疗患者的恶性肿瘤的方法包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的式(1)的化合物；以及向所述患者施用治疗有效量的细胞周期抑制剂。
在式(1)的化合物中，化疗部分可选自：
氮芥–N(–CR2–CR2–X)2、其N-氧化物–N+(–O–)(–CR2–CR2–X)2、其N-氧化物的羟胺重排产物–N(–CR2–CR2–X)(O–CR2–CR2–X)；氮芥的单烃基衍生物–NR'(–CR2–CR2–X)，或上述任何物质的部分或完全水解产物：
Figure BDA0001567715420000141
其中，
各R可独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
R'可选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
各X可独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)和烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及
N-单烃基、N,N-双烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、亚氨基四嗪或咪唑并四嗪酮：
Figure BDA0001567715420000151
其中，
各R可独立地选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X可选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40可选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60可独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；C6-10芳基或C5-10杂芳基；或者两个R与它们所键合的氮原子一起形成3-至6-元的N-杂环。
在化疗部分中，R可选自：甲基(–CH3)、2-氯乙基(–CH2–CH2–Cl)和2-溴乙基(–CH2–CH2–Br)；
卤代乙酰胺或磺酰氧基乙酰胺(–NR'–CO–CR2–X)：
Figure BDA0001567715420000152
其中，
R可选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；C6-10芳基或C5-10杂芳基；以及X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40可选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40可选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3和–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
环氧化物(–CROCR–R)：
Figure BDA0001567715420000161
其中R可独立地选自：氢、氘、直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3等；以及X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40可选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；
氮杂环丙烷(–NC2R4)：
Figure BDA0001567715420000162
其中R可独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)和–C(CH3)3；
迈克尔(Michael)受体(–CR＝CR–EWG–)：
Figure BDA0001567715420000171
其中，
R独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；以及C6-10芳基或C5-10杂芳基；以及
EWG是吸电子官能团，如羧基(–CO2H)、酯基(–CO2R50)、酰胺基(–CON(R50)2)、异羟肟酸基(–CONHOH)、异羟肟酸酯基(–CONR50OR50)、醛基(–CHO)、酮基(–CO–)、腈基(–CN)、硝基(–NO2)、亚砜基(–SOR50)、磺基(–SO2R50)、亚磺酸基(–SO2H)、磺酸基(–SO3H)、磺酰胺基(–SO2NHR50或–CH2NHSO2R50等，其中R50选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基、C6-10芳基或C5-10杂芳基)、次膦酸基或其衍生物(–PO(OH)R50，其中R50选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基、C6-10芳基或C5-10杂芳基)、膦酸基或其衍生物(–PO(OH)(OR50)，其中R50选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基、C6-10芳基或C5-10杂芳基)、卤素(–X，例如，氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、C1-4(全)氟烃基，如三氟甲基(–CF3))、或缺电子的芳烃环，如–C6F5、–2,4-二-硝基苯基；且所述双键的几何结构选自：(E)和(Z)；
磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)：
Figure BDA0001567715420000172
其中R选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、(–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)或–C(CH3)3等；C1-4(全)氟烃基，如三氟甲基(–CF3)、九氟丁基(–C4F9)；以及C6-10芳基和C5-10杂芳基；
苄基或烯丙基的卤化物或磺酸酯：
Figure BDA0001567715420000181
其中R和R’独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、(–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)或–C(CH3)3等；以及C6-10芳基或C5-10杂芳基；并且X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)或羟基(–OH)；且所述双键的几何结构选自：(E)和(Z)；
N-亚硝基脲或N-亚硝基硫脲(–L–NR'–C(＝Y)–N(NO)R)：
Figure BDA0001567715420000182
其中，
R选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
Y选自：O和S；
R'选自：氢、氘、取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
L选自：共价键(“–”)、C1-10亚烃基、取代的C1-10亚烃基、C1-10亚杂烃基和取代的C1-10亚杂烃基；其中所述取代基各自选自：C1-6烃基、＝O和–CH2–X，其中各X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及
所述杂基团各自独立地选自：–NR70–、–O–、–S–、–SO–、–SO2–和–CO–；以及各R70独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3等；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
双磺酰基肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、R"SO2–N(–)–NR–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–):
Figure BDA0001567715420000191
其中R、R'、R″和R″′独立地选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3等；以及C6-10芳基或C5-10杂芳基；
氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R')–CR2–CR2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CR2–CR2–X)2)2：
Figure BDA0001567715420000201
其中，
R独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、(R)-和(S)-–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)和–C(CH3)3；
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、(R)-和(S)-–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)或–C(CH3)3；以及
X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；
环氧酮：
Figure BDA0001567715420000211
其中，
R独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
R″选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
硼酸、非环状硼酸酯(硼酸盐或硼酸酯)或环状硼酸酯：
Figure BDA0001567715420000212
其中，
R选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3等；
R'选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及C6-10芳基或C5-10杂芳基；以及两个R'-基团与它们所键合的原子一起形成含有–C–O–B–O–C–连接的5-或6-元的环状结构，包括二氧杂环戊硼烷(5-元环)和二氧杂环己硼烷(6-元环)；以及
R″选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
乙烯砜，
Figure BDA0001567715420000221
其中，
R选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及C6-10芳基和C5-10杂芳基；
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
R″选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及
R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；且所述双键的几何结构选自：(E)和(Z)；
醛：
Figure BDA0001567715420000231
其中，
R选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
硫属二烃基有机胂(III)：
Figure BDA0001567715420000241
其中，
Y选自：硫(S)或硒(Se)；以及
R独立地选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、(–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、(R)-和(S)-–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)或–C(CH3)3，以及C1-6环烃基环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环等，以及取代的C1-6直链或支链的烃基，例如，–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3等；以及两个R与它们所键合的原子一起形成3-至6-元的As-杂环；以及放射性核素(–E*)，其中所述放射性核素(E*)为，例如，β-发射体如131-碘(131[I]–)或α-发射体如211-砹(211[At]–)。
根据本发明，化疗部分包含式(2)的部分：
Figure BDA0001567715420000242
其中，
A选自：键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)和亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
Z选自：键(“–”)和氧(–O–)；
Q选自：–O–(带负电荷的氧原子，其结合至带正电荷的氮原子)和自由电子对(：)，条件是：当Q是–O–(带负电荷的氧原子，其结合至带正电荷的氮原子)时，A选自：键(“–”)和亚甲基(–CH2–)，Z是键(“–”)，以及式(2)的化疗部分是N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；
各R11独立地选自：氢、氘和C1-3烃基；以及
各R9独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)。
附图说明
图1A-1C显示了浓度为0.3μM、1μM和3μM的美法仑和化合物(5)对红细胞和骨髓的造血细胞集落的影响。
图2显示了黑素瘤同系小鼠模型在施用化合物(3)期间的小鼠肿瘤体积。
图3显示了黑素瘤同系小鼠模型在施用美法仑期间的小鼠肿瘤体积。
图4A-4D分别显示了，在对小鼠腹膜内(IP)施用各种剂量的化合物(5)后的存活率、体重、白细胞计数和粒细胞计数。
图5A-5C显示了通过媒介物的施用或化合物(5)的方案，三阴性乳腺癌(MDA-MB-231)异种移植小鼠模型中的肿瘤体积。
图5D-5G显示了，图5A-5C中媒介物的施用或化合物(5)的方案期间，三阴性乳腺癌(MDA-MB-231)异种移植小鼠模型中的体重变化、白细胞计数和粒细胞计数。
图6A-6C显示了通过媒介物的施用或化合物(5)的方案，前列腺癌(PC3)异种移植小鼠模型中的肿瘤体积。
图6D-6G显示了图6A-6C中在媒介物的施用或化合物(5)的方案期间，前列腺癌(PC3)异种移植小鼠模型中的体重变化、白细胞计数和粒细胞计数。
图7显示了以5mg/kg剂量的IP施用化合物(5)方案后，在PC3异种移植模型中的大前列腺肿瘤的肿瘤体积。
图8A-8D显示了化合物(5)的剂量逐步增加至7.5mg/kg后，每周3次持续3周，在PC3异种移植小鼠模型中的肿瘤体积。
图9A-9D显示了化合物(5)的剂量逐步增加至10mg/kg后，每周3次持续3周，在PC3异种移植小鼠模型中的肿瘤体积。
图10A-10C分别显示了，如图8A-8D和图9A-9D所示，接受逐步增加化合物(5)的施用的动物的体重变化、白细胞计数和粒细胞计数。
图11显示了，每周1次静脉内(IV)施用化合物(5)期间或之后，PC3异种移植小鼠模型中的肿瘤体积变化。
图12显示了，每周1次静脉内(IV)施用化合物(7)期间或之后，PC3异种移植小鼠模型中的肿瘤体积变化。
图13显示了，每周1次静脉内(IV)施用化合物(9)期间或之后，PC3异种移植小鼠模型中的肿瘤体积变化。
图14显示了，每周1次静脉内(IV)施用化合物(51)期间或之后，PC3异种移植小鼠模型中的肿瘤体积变化。
图15显示了，每周1次静脉内(IV)施用化合物(5)期间或之后，PC3异种移植小鼠模型中的肿瘤体积变化。
图16显示了，每周1次静脉内(IV)施用化合物(40)期间或之后，PC3异种移植小鼠模型中的肿瘤体积变化。
图17显示了，每周1次静脉内(IV)施用化合物(5)或(7)期间或之后，三阴性乳腺癌(MDA-MB-231)异种移植小鼠模型中的肿瘤体积变化。
图18显示了，每周施用化合物(5)或替莫唑胺期间或之后，恶性胶质瘤(U251)小鼠原位异种移植模型中的肿瘤体积变化。
图19显示了，化合物(5)或替莫唑胺的施用方案期间或之后，恶性胶质瘤(U251)小鼠原位异种移植模型中的肿瘤体积变化。
图20显示了，化合物(5)或硼替佐米的施用方案期间或之后，原位多发性骨髓瘤(U266)小鼠异种移植模型中的肿瘤体积变化。
图21显示了，化合物(5)或硼替佐米的施用方案期间或之后，图20所示的原位多发性骨髓瘤(U266)小鼠异种移植模型中的体重变化。
图22显示了，施用甲氨蝶呤、化合物(5)或甲氨蝶呤和化合物(5)的组合的大鼠的体重百分比变化。
图23显示了，施用甲氨蝶呤、化合物(5)或甲氨蝶呤和化合物(5)的组合的大鼠的白细胞计数。
图24显示了，施用甲氨蝶呤、化合物(5)或甲氨蝶呤和化合物(5)的组合的大鼠的粒细胞计数。
图25显示了，施用甲氨蝶呤、化合物(5)或甲氨蝶呤和化合物(5)的组合的大鼠的淋巴细胞计数。
图26显示了，施用甲氨蝶呤、化合物(5)或甲氨蝶呤和化合物(5)的组合的大鼠的血小板计数。
目前提及某些化合物和方法。本公开的实施方案并非旨在限制所述权利要求。相反，所述权利要求旨在涵盖所有替代物、修改和等效物。
具体实施方式
使用不在两个字母或符号之间的破折号(“–”)来指示部分或取代基的连接点。例如，–CONH2通过碳原子连接。
“烃基”指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子移除一个氢原子而得到的饱和或不饱和的、支链或直链的单价烃类基团。烃基的实例包括甲基；乙基，如乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。术语“烃基”具体意在包括具有任何饱和程度或水平的基团，即，仅含有碳碳单键的基团，含有一个或多个碳碳双键的基团，含有一个或多个碳碳三键的基团，以及含有碳碳单键、双键和三键的组合的基团。当意指特定的饱和水平时，使用术语烷基、烯基和炔基。在某些实施方案中，烃基是C1-6烃基、C1-5烃基、C1-4烃基、C1-3烃基，而在某些实施方案中，烃基是乙基或甲基。
“烃基硫烷基”也被称为“烃硫基”，指基团–SR，其中R是本文定义的烃基或环烃基。烃基硫烷基的实例包括甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基和环己基硫烷基。在某些实施方案中，烃基硫烷基是C1-6烃基硫烷基，在某些实施方案中，是C1-5烃基硫烷基，在某些实施方案中，是C1-4烃基硫烷基，在某些实施方案中，是C1-3烃基硫烷基，在某些实施方案中，是乙基硫烷基(乙硫基)，而在某些实施方案中，是甲基硫烷基(甲硫基)。
“烃基亚磺酰基”指基团–S(O)R，其中R为本文定义的烃基或环烃基。烃基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和环己基亚磺酰基。在某些实施方案中，烃基亚磺酰基是C1-6烃基亚磺酰基，在某些实施方案中，是C1-5烃基亚磺酰基，在某些实施方案中，是C1-4烃基亚磺酰基，在某些实施方案中，是C1-3烃基亚磺酰基，在某些实施方案中，是乙基亚磺酰基，而在某些实施方案中，是甲基亚磺酰基。
“烃基磺酰基”指基团–S(O)2R，其中R为本文定义的烃基或环烃基。烃基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基和环己基磺酰基。在某些实施方案中，烃基磺酰基是C1-6烃基磺酰基，在某些实施方案中，是C1-5烃基磺酰基，在某些实施方案中，是C1-4烃基磺酰基，在某些实施方案中，是C1-3烃基磺酰基，在某些实施方案中，是乙基磺酰基，而在某些实施方案中，是甲基磺酰基。
“烃氧基”指基团–OR，其中R为本文定义的烃基。烃氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。在某些实施方案中，烃氧基是C1-6烃氧基，在某些实施方案中，是C1-5烃氧基，在某些实施方案中，是C1-4烃氧基，在某些实施方案中，是C1-3烃氧基，而在某些实施方案中，是乙氧基或甲氧基。
“芳基”自身或作为另一取代基的一部分，指通过从母体芳香环系统的单个碳原子移除一个氢原子而得到的单价芳香烃类基团。芳基包含5元和6元的碳环芳香环，例如，苯；其中至少一个环是碳环和芳香环的双环系统，例如，萘、二氢化茚和四氢化萘；以及其中至少一个环是碳环和芳香环的三环系统，例如，芴。芳基包括具有与至少一个碳环芳香环、环烃基环或杂环烃基环稠合的至少一个碳环芳香环的多环系统。例如，芳基包括与含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至7元杂环烃基环稠合的苯基环。对于这种其中仅一个环是碳环芳香环的稠合双环系统而言，基团的碳原子可以位于碳环芳香环，或位于杂环烃基环。芳基的实例包括来源于下述的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0001567715420000291
晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、氯甲桥萘(octalene)、卵苯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。在某些实施方案中，芳基是C6-10芳基、C6-9芳基、C6-8芳基，而在某些实施方案中，芳基是苯基。然而，芳基不包含本文单独定义的杂芳基，或不以任何方式与之重叠。
“芳基烃基”指其中一个与碳原子键合的氢原子被芳基取代的非环状烃基基团。芳基烃基的实例包括苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘苄基、2-萘苯基乙-1-基等。当意指特定的烃基部分时，使用术语芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基。在某些实施方案中，芳基烃基是C7-16芳基烃基，例如，芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是C1-6的并且芳基部分是C6-10的，在某些实施方案中，芳基烃基是C7-16芳基烃基，例如，芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是C1-6的并且芳基部分是C6-10的。在某些实施方案中，芳基烃基是C7-9芳基烃基，其中烃基部分是C1-3烃基并且芳基部分是苯基。在某些实施方案中，芳基烃基是C7-16芳基烃基、C7-14芳基烃基、C7-12芳基烃基、C7-10芳基烃基、C7-8芳基烃基，而在某些实施方案中，芳基烃基是苄基。
生物电子等排体是符合电子等排体最广义定义的原子或分子。生物电子等排的概念基于具有化学和物理相似性的单个原子、基团、部分或完整分子产生类似的生物效应的概念。母体化合物的生物电子等排体仍然可被其适当的靶标识别并接受，但其功能相比母体分子会有改变。受生物电子等排取代影响的参数包括，例如，尺寸、构象、电导和内消旋效应、极化度、静电相互作用的能力、电荷分布、H键形成能力、pKa(酸度)、溶解度、疏水性、亲油性、亲水性、极性、效力、选择性、反应性或化学和代谢稳定性、ADME(吸收、分布、代谢和排泄)。虽然在药物中常见，可以用适合的替代物或(生物)电子等排体取代母体分子中的羧基或羧酸官能团(-CO2H)，以克服化学或生物缺陷，同时保留含一个或多个羧基或羧酸官能团(-CO2H)的母体分子的期望属性。羧基或羧酸官能团(-CO2H)的适合的替代物或(生物)电子等排体的实例包括异羟肟酸(–CONR12OH)；硼酸(–B(OH)(OR12)；次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)；膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12)；亚磺酸(–SOOH)；磺酸(–SO2OH)；磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)；磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)；磺酰脲类(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)；酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)；其中前述任何R12选自氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基；酰基氨腈(–CONHCN)；2,2,2-三氟乙-1-醇(–CH(CF3)OH)；2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)；酸性杂环和其环形互变异构体如，例如，四唑、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、1-羟基-咪唑、1-羟基-吡唑、1-羟基-三唑、1H-咪唑-2-醇、四唑-5-硫醇、3-羟基喹啉-2-酮、4-羟基喹啉-2-酮、季酮酸、特特拉姆酸；巯基唑类，如硫烷基-1H-咪唑、亚磺酰基-1H-咪唑、磺酰基-1H-咪唑、硫烷基-1H-三唑、亚磺酰基-1H-三唑、磺酰基-1H-三唑、硫烷基-1H-1,2,4-三唑、亚磺酰基-1H-1,2,4-三唑、磺酰基-1H-1,2,4-三唑、硫烷基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、亚磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、硫烷基1H-四唑、硫烷基2H-四唑、亚磺酰基1H-四唑、亚磺酰基2H-四唑、磺酰基1H-四唑、磺酰基2H-四唑或磺酰咪酰胺(sulfonimidamide)；以及酸性氧代碳环或环状聚酮及其共振形式，例如，环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、混合的squaramate或2,6-二氟苯酚。
本文公开的式(1)的“化合物”和式(2)的部分包括这些式内任何具体化合物。可以通过化合物的化学结构和/或化学名称来识别化合物。使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft，Cambridge，MA)命名程序对化合物进行命名。当化学结构与化学名称矛盾时，化合物的识别由化学结构决定。本文描述的化合物可以包含一个或多个立体中心(stereogenic center)和/或双键，因此可以以立体异构体存在，所述立体异构体如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体、非对映异构体或阻转异构体。因此，使用相对构型整体或部分描述的说明书范围内的任何化学结构包含所阐明的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式(例如，几何异构纯、对映异构纯或非对映异构纯的形式)，以及对映异构体和立体异构体混合物。使用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构体混合物和立体异构体混合物拆分为其组分对映异构体或立体异构体。
式(1)的化合物和式(2)的部分包括式(1)的化合物和式(2)的部分的光学异构体、其外消旋体、以及它们的其他混合物。在此类实施方案中，可以通过不对称合成或者通过外消旋体的拆分来获得单一对映异构体或非对映异构体。例如，可以通过常规方法如在分离试剂的存在下进行结晶，或者利用例如具有手性固定相的手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法来完成外消旋体的拆分。另外，式(1)的化合物包括含双键的化合物的(Z)型和(E)型(或顺式和反式)，其为单一的几何异构体或其混合物。
式(1)的化合物和式(2)的部分也可以以数种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式以及它们的混合物。因此，本文所述的化学结构包含所阐明的化合物的所有可能的互变异构形式。化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。某些化合物可以以多重结晶、共晶或无定型形式存在。式(1)的化合物包括其药学可接受的盐、或任何前述的游离酸形式的药学可接受的溶剂化物、以及任何前述的结晶形式。
式(1)的化合物在本文中也被称为β-取代的β-氨基酸衍生物和/或β-取代的β-氨基酸类似物。
“化疗部分”指对于治疗恶性肿瘤(包括本文公开的任何恶性肿瘤)有效的部分。在某些实施方案中，化疗部分可以是本领域已知的化疗药物的任何合适的化疗部分，当其通过适合的间隔部分与本公开提供的作为LAT1识别元件的β-氨基酸衍生物、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体直接或间接键合时，仍保留细胞毒活性。所述化疗部分与β-氨基酸衍生物、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体的结合或融合产物同时也是LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性底物。
在某些实施方案中，化疗部分可选自氮芥(–N(–CR2–CR2–X)2)、N-单烃基或N,N-二烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–R)、氮丙啶(–NC2H4)、迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N-亚硝基脲(–NR–CO–N(NO)R)、双磺酰肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X)2)2以及放射性核素如，例如，131-碘(131[I]–)或211-砹(211[At]–)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可为式(2a)的部分：
–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9) (2a)
其中，
A可选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫代羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
Z可选自：键(“–”)和氧(–O–)；
Q可选自：–O–(带负电荷的氧原子，其结合至带正电荷的氮原子)和自由电子对(：)，条件是：当Q是–O–(带负电荷的氧原子，其结合至带正电荷的氮原子)时，A选自：键(“–”)和亚甲基(–CH2–)，Z是键(“–”)，以及式(2)的化疗部分是N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；以及
各R11可独立地选自：氢、氘和C1-3烃基；以及
各R9可独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)。
在一些实施方案中，化疗部分可选自：
氮芥–N(–CR2–CR2–X)2，
Figure BDA0001567715420000331
N-单烃基或N,N-双烃基三氮烯(–N＝N–NR2)，
Figure BDA0001567715420000332
卤代乙酰胺或磺酰氧基乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)，
Figure BDA0001567715420000333
环氧化物(–CROCR–R)，
Figure BDA0001567715420000334
氮杂环丙烷(–NC2R4)，
Figure BDA0001567715420000335
迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)，
Figure BDA0001567715420000341
磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)，
Figure BDA0001567715420000342
N-亚硝基脲(–NR–CO–N(NO)R)，
Figure BDA0001567715420000343
双磺酰基肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、R"SO2–N(–)–NR–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–)，
Figure BDA0001567715420000344
氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X)2)2，
Figure BDA0001567715420000345
环氧酮(R'例如，iBu)，
Figure BDA0001567715420000351
硼酸或(环状)硼酸酯(R'例如，iBu)，
Figure BDA0001567715420000352
乙烯砜(R'例如，iBu)，
Figure BDA0001567715420000353
醛(R'例如，iBu)，
Figure BDA0001567715420000354
有机胂(Y＝S或Se)，
Figure BDA0001567715420000355
以及
放射性核素如，例如，131-碘(131[I]–)或211-砹(211[At]–)。
“环烃基”指饱和或部分不饱和的环状烃基基团。在某些实施方案中，环烃基是C3-6环烃基、C3-5环烃基、C5-6环烃基、环丙基、环戊基，而在某些实施方案中，是环己基。在某些实施方案中，环烃基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“环烃基烃基”指其中一个与碳原子键合的氢原子被本文定义的环烃基取代的非环状烃基基团。当意指特定的烃基部分时，使用术语环烃基烷基、环烃基烯基或环烃基炔基。在某些实施方案中，环烃基烃基是C4-30环烃基烃基，例如，环烃基烃基的烷基、烯基或炔基部分是C1-10的，并且环烃基烃基部分的环烃基部分是C3-20的，而在某些实施方案中，环烃基烃基是C4-20环烃基烃基，例如，环烃基烃基的烷基、烯基或炔基部分是C1-8的，并且环烃基烃基的环烃基部分是C3-12的。在某些实施方案中，环烃基烃基是C4-9环烃基烃基，其中环烃基烃基的烃基部分是C1-3烃基，并且环烃基烃基的环烃基部分是C3-6环烃基。在某些实施方案中，环烃基烃基是C4-12环烃基烃基、C4-10环烃基烃基、C4-8环烃基烃基和C4-6环烃基烃基。在某些实施方案中，环烃基烃基可以是环丙基甲基(–CH2–环-C3H5)、环戊基甲基(–CH2–环-C5H9)或环己基甲基(–CH2–环-C6H11)。在某些实施方案中，环烃基烃基可以是环丙基乙烯基(–CH＝CH–环-C3H5)和环戊基乙炔基(–C≡C–环-C5H9)。
“环烃基杂烃基”自身或作为另一取代基的一部分，指这样的杂烃基：其中烃基的一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团取代，并且其中一个与碳原子键合的氢原子被环烃基取代。当意指特定的烃基部分时，使用术语环烃基杂烷基、环烃基杂烯基和环烃基杂炔基。在环烃基杂烃基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
“环烃基氧基”指基团–OR，其中R为本文定义的环烃基。环烃基氧基的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。在某些实施方案中，环烃基氧基是C3-6环烃基氧基，在某些实施方案中，是C3-5环烃基氧基，在某些实施方案中，是C5-6环烃基氧基，而在某些实施方案中，是环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
“疾病”指疾病、病症、病况或者任何前述的症状。
“氟烃基”指其中一个或多个氢原子被氟取代的本文定义的烃基。在某些实施方案中，氟烃基是C1-6氟烃基、C1-5氟烃基、C1-4氟烃基和C1-3氟烃基。在某些实施方案中，氟烃基是五氟乙基(–CF2CF3)，而在某些实施方案中，是三氟甲基(–CF3)。
“氟烃氧基”指其中一个或多个氢原子被氟取代的本文定义的烃氧基。在某些实施方案中，氟烃氧基是C1-6氟烃氧基、C1-5氟烃氧基、C1-4氟烃氧基或C1-3氟烃氧基，而在某些实施方案中，是–OCF2CF3或–OCF3。
“β-取代的β-氨基酸衍生物”指含有羧基的β-取代的β-氨基酸衍生物，例如，β-取代的β-氨基酸。
“β-取代的β-氨基酸类似物”指其中羧基被次膦酸基、亚磺酸基等、例如3-氨基丙基次膦酸、3-氨基丙基亚磺酸等取代的β-取代的β-氨基酸衍生物。
“卤素”指氟、氯、溴或碘基团。
“杂烃氧基”指其中一个或多个碳原子被杂原子取代的烃氧基。在某些实施方案中，杂烃氧基是C1-6杂烃氧基，在某些实施方案中，是C1-5杂烃氧基，在某些实施方案中，是C1-4杂烃氧基，而在某些实施方案中，是C1-3杂烃氧基。在杂烃氧基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–NR–、–SO2–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–和–NH–。在某些实施方案中，杂烃氧基是C1-6杂烃氧基、C1-5杂烃氧基、C1-4杂烃氧基，而在某些实施方案中，是C1-3杂烃氧基。
“杂烃基”自身或作为另一取代基的一部分，指其中一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团取代的烃基。杂原子基团的实例包括–O–、–S–、–NH–、–NR–、–O–O–、–S–S–、＝N–N＝、–N＝N–、–N＝N–NR–、–PR–、–P(O)OR–、–P(O)R–、–POR–、–SO–、–SO2–、–Sn(R)2–等，其中各R独立地选自氢、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C6-12芳基、取代的C6-12芳基、C7-18芳基烃基、取代的C7-18芳基烃基、C3-7环烃基、取代的C3-7环烃基、C3-7杂环烃基、取代的C3-7杂环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C6-12杂芳基、取代的C6-12杂芳基、C7-18杂芳基烃基以及取代的C7-18杂芳基烃基。在某些实施方案中，各R独立地选自氢和C1-3烃基。关于例如，C1-6杂烃基，意为其中至少一个碳原子(以及某些相关的氢原子)被杂原子取代的C1-6烃基。例如，C1-6杂烃基包括含有五个碳原子和一个杂原子的基团、含有四个碳原子和两个杂原子的基团等。在杂烃基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。在某些实施方案中，杂烃基是C1-6杂烃基、C1-5杂烃基或C1-4杂烃基，而在某些实施方案中，是C1-3杂烃基。
“杂芳基”自身或作为另一取代基的一部分，指通过从母体杂芳环系统的单个原子移除一个氢原子而得到的单价杂芳香基团。杂芳基包括含有与至少一个其他环(可以是芳香的或非芳香的)稠合的至少一个杂芳环的多环系统。例如，杂芳基包括其中一个环是杂芳环且第二个环是杂环烃基环的双环。对于其中仅一个环含有一个或多个杂原子的此类稠合双环杂芳基环系统，基团的碳可以位于芳香环或位于杂环烃基环。在某些实施方案中，当杂芳基中N、S和O原子的总数超过一时，杂原子可以彼此相邻，或可以彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基中杂原子的总数不多于两个。在杂芳基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。在某些实施方案中，杂芳基选自C5-10杂芳基、C5-9杂芳基、C5-8杂芳基、C5-7杂芳基、C5-6杂芳基，而在某些实施方案中，杂芳基是C5杂芳基和C6杂芳基。
杂芳基的实例包括来源于下述的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、α-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、酞嗪、噁二唑、噁唑、
Figure BDA0001567715420000381
啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷、噁唑烷等。在某些实施方案中，杂芳基是来源于噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪的基团。例如，在某些实施方案中，杂芳基是C5杂芳基，并且选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基或异噁唑基。在某些实施方案中，杂芳基是C6杂芳基，并且选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
“杂芳基烃基”指其中一个碳原子(以及某些相关的氢原子)被杂原子取代的芳基烃基。在某些实施方案中，杂芳基烃基是C6-16杂芳基烃基、C6-14杂芳基烃基、C6-12杂芳基烃基、C6-10杂芳基烃基、C6-8杂芳基烃基或C7杂芳基烃基，而在某些实施方案中，是C6杂芳基烃基。在杂芳基烃基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
“杂环烃基”自身或作为另一取代基的一部分，指其中一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代的饱和或不饱和的环状烃基基团；或者指其中一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代，使得环系统不符合休克尔规则的母体芳环系统。取代碳原子的杂原子的实例包括N、P、O、S和Si。杂环烃基的实例包括来源于下述的基团：环氧化物、氮杂丙烯啶、硫杂丙环、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在某些实施方案中，杂环烃基是C5杂环烃基，并且选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、doxolanyl和二硫戊环基。在某些实施方案中，杂环烃基是C6杂环烃基，并且选自哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、噁嗪基、二噻烷基和二氧己环基。在某些实施方案中，杂环烃基是C3-6杂环烃基、C3-5杂环烃基、C5-6杂环烃基，而在某些实施方案中，是C5杂环烃基或C6杂环烃基。在杂环烃基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
“杂环烃基烃基”指其中环烃基环的一个或多个碳原子(以及某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代的环烃基烃基。在某些实施方案中，杂环烃基烃基是C4-12杂环烃基烃基、C4-10杂环烃基烃基、C4-8杂环烃基烃基、C4-6杂环烃基烃基或C6-7杂环烃基烃基，而在某些实施方案中，是C6杂环烃基烃基或C7杂环烃基烃基。在杂环烃基烃基的某些实施方案中，杂原子基团选自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3)–、–SO–和–SO2–，在某些实施方案中，杂原子基团选自–O–和–NH–，而在某些实施方案中，杂原子基团是–O–或–NH–。
“甲磺酰基”指基团–OS(O)2Me或–OMs。
“母体芳环系统”指具有含4n+2个电子的环状共轭的π(pi)电子系统(休克尔规则)的不饱和环状或多环系统。“母体芳环系统”的定义中包括其中一个或多个环是芳香的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的稠环系统，如例如，芴、二氢化茚、茚、非那烯等。母体芳环系统的实例包括醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0001567715420000402
晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、氯甲桥萘(octalene)、卵苯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。
“母体杂芳环系统”指这样的芳环系统：其中一个或多个碳原子(以及任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代，以以此种方式维持芳香系统特有的连续π电子系统以及对应休克尔规则(4n+2)的π电子数。取代碳原子的杂原子的实例包括N、P、O、S和Si等。“母体杂芳环系统”的定义中具体包括其中一个或多个环是芳香的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的稠环系统，如例如，砷杂茚、苯并二氧己环、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。母体杂芳环系统的实例包括砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、酞嗪、噁二唑、噁唑、
Figure BDA0001567715420000401
啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷、噁唑烷等。
“患者”指哺乳动物，例如，人类。术语“患者”与“对象”可互换使用。
“药学可接受的”指经联邦或州政府的管理机构批准或可被批准，或列于美国药典或其他公认的药典的用于动物且更具体地用于人类的。
“药学可接受的盐”指具有母体化合物的期望药理活性的化合物的盐。此类盐包括由无机酸与母体化合物中的一个或多个可质子化的官能团(例如伯胺、仲胺或叔胺)形成的酸加成盐。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。在某些实施方案中，所述盐是与有机酸形成的，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。在某些实施方案中，盐是存在于母体化合物中的一个或多个酸性质子被金属离子取代或者与有机碱配合时形成的，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或者它们的组合，所述有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。在某些实施方案中，药学可接受的盐是盐酸盐。在某些实施方案中，药学可接受的盐是钠盐。在化合物含有两个或更多个可电离的基团的某些实施方案中，药学可接受的盐包含一个或多个反离子，如双盐，例如，双盐酸盐。
术语“药学可接受的盐”包括水合物和其他溶剂化物，以及结晶或非结晶形式的盐。当公开具体的药学可接受的盐时，应理解，所述具体的盐(例如，盐酸盐)是盐的实例，并且可以使用本领域技术人员已知的技术形成其他的盐。另外，本领域的技术人员将能够利用本领域众所周知的技术，将药学可接受的盐转化为相应的化合物、游离碱和/或游离酸。也参见：Stahl和Wermuth,C.G.(编辑),Handbook of Pharmaceutical Salts,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2008。
“药学可接受的媒介物”指药学可接受的稀释剂、药学可接受的佐剂、药学可接受的赋形剂、药学可接受的载体或任何前述的组合，其可与本公开提供的化合物一同施用于患者，并且不破坏所述化合物的药理活性，并且当以足以提供治疗有效量的化合物的剂量施用时是无毒的。
“药物组合物”指式(1)的化合物或其药学可接受的盐与至少一种药学可接受的媒介物，其与式(1)的化合物或其药学可接受的盐一同施用于患者。药学可接受的媒介物是本领域已知的。
“溶剂化物”指化合物与化学计量或非化学计量的一个或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是已知对患者无害的制药领域常用的溶剂分子，例如，水、乙醇等。可以通过非共价的分子内作用力来稳定化合物或化合物部分与溶剂的分子复合物，所述非共价的分子内作用力如例如，静电力、范德华力或氢键。术语“水合物”指其中一个或多个溶剂分子是水的溶剂化物。
“取代的”指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基取代的基团。在某些实施方案中，各取代基独立地选自卤素、–OH、–CN、–CF3、–OCF3、＝O、–NO2、C1-6烃氧基、C1-6烃基、–COOR、–NR2和–CONR2；其中各R独立地选自氢和C1-6烃基。在某些实施方案中，各取代基独立地选自卤素、–NH2、–OH、C1-3烃氧基和C1-3烃基、三氟甲氧基和三氟甲基。在某些实施方案中，各取代基独立地选自–OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。在某些实施方案中，各取代基选自C1-3烃基、＝O、C1-3烃基、C1-3烃氧基和苯基。在某些实施方案中，各取代基选自–OH、–NH2、C1-3烃基和C1-3烃氧基。
疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指控制或减轻疾病或疾病或病症的至少一种临床症状，降低患上疾病或疾病的至少一种临床症状的风险，降低疾病或疾病的至少一种临床症状的发展，或者降低疾病或疾病的至少一种临床症状发展的风险。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”也指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)或生理上(例如，稳定身体参数)或在这两方面抑制疾病，以及抑制患者可辨别或不可辨别的至少一种身体参数或表现。在某些实施方案中，“治疗”或“处理”指延迟暴露于或易患疾病或病症的患者的疾病或其至少一种或多种症状的发作，即使该患者还未经受或表现出该疾病的症状。
“治疗有效量”指当向对象施用以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，足以影响该疾病或其症状的此种治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如以下方面而变化：化合物，疾病和/或疾病的症状，疾病的严重性和/或疾病或病症的症状的严重性，待治疗的患者的年龄、体重、和/或健康情况，以及处方医生的判断。可以由本领域技术人员决定，或者能够通过常规的实验确定在任何给定的实例中的适合的量。
“治疗有效剂量”指提供患者的疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可以因化合物的不同和患者的不同而变化，以及可取决于诸如患者的状况和递送途径的因素。可以根据本领域技术人员已知的常规药理程序来确定治疗有效剂量。
“三氟甲磺酰基”指基团–OS(O)2CF3或–OTf。
现在详细介绍化合物、组合物和方法的某些实施方案。公开的实施方案不意图限制权利要求。相反，权利要求意图涵盖所有替代、修改和等价物。
人类LAT1/4F2hc的GenBank登录号是NP_003477/NP_002385。除非上下文另外表明，提及转运蛋白如LAT1/4F2hc(以及本文公开的其他转运蛋白)，包括GenBank参考号描述的或编码的氨基酸序列，以及保留了基本相同的转运蛋白活性的所述氨基酸序列的等位变体、同源变体和诱导的变体以及片段。通常此类变体显示出与示例性Genbank核酸或氨基酸序列至少90％的序列同一性。DNA水平的等位变体是同一物种的个体间遗传变异的结果。引起DNA编码的蛋白质中氨基酸的替代、缺失或插入的一些DNA水平的等位变体导致蛋白质水平相应的等位变异。基因的同源形式指物种间结构和功能相关的基因间的变异。例如，对小鼠基因显示出的最高的序列同一性和最接近的功能关系的人类基因是小鼠基因的人类同源形式。
对于序列比较而言，通常将一个序列作为参考序列，将测试序列与其比较。当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列输入计算机，设定子序列坐标(如果需要)，并设定序列算法的程序参数。序列比较算法能够基于设定的程序参数，计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。可以通过本领域技术人员已知的方法进行序列的最佳比对用于比较。
本公开提供的抗恶性肿瘤药剂可为具有式(1)结构的化合物：
Figure BDA0001567715420000431
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R5中的至少一个可独立地选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基、取代的C6-16杂芳基烃基和化疗部分；
R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个可包含化疗部分；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自可独立地选自：氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基和C4-8环烃基杂烃基；
R6可选自：羧酸(–COOH)、羧酸类似物、羧酸(生物)电子等排体、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙基-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、上述任何物质的酸性杂环化合物和环形互变异构体，以及上述任何物质的酸性氧代碳环或环聚酮和共振形式；其中R12选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基；
各R7可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳一起形成选自以下的环：C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环；
R8可选自：氢、氘、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基和苯基；
各R10可独立地选自：氢、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
L可为–(X)a–，其中，
各X可独立地选自：键(“–”)和–C(R16)2–，其中各R16独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环，–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中R17选自：氢和C1-4烃基；以及
a可选自：0、1、2、3和4；以及
各取代基独立地选自：卤素、–OH、–NH2、–N(R10)2、–NO2、–CF3、＝O(氧代)、C1-3烃基、C1-3烃氧基和苯基；其中各R10独立地选自：氢和C1-3烃基。
在式(1)的化合物中，R1可包含化疗部分，R2可包含化疗部分，R3可包含化疗部分，R4可包含化疗部分，或R5可包含化疗部分。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的两个包含化疗部分。例如，在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1和R2各自包含化疗部分，R1和R3各自包含化疗部分，R1和R4各自包含化疗部分，或R1和R5各自包含化疗部分。在式(1)的化合物的某些实施方案中，R2和R3各自包含化疗部分，R2和R3各自包含化疗部分，或R2和R5各自包含化疗部分。在式(1)的化合物的某些实施方案中，R3和R4各自包含化疗部分，或R3和R4各自包含化疗部分。在式(1)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自包含化疗部分。在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的三个包含化疗部分。在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的四个包含化疗部分。在式(1)的化合物的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的五个包含化疗部分。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，当通过间隔部分如芳环和连接物L结合至作为本公开提供的LAT1识别元件的β-氨基酸衍生物、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体时，化疗部分可为本领域已知的保留细胞毒性的化疗药物的任何合适的化疗部分。所述化疗部分与β-氨基酸衍生物、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体的缀合或融合产物同时也是LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性底物。
在式(1)的化合物中，化疗部分可选自：
氮芥–N(–CR2–CR2–X)2、其N-氧化物–N+(–O–)(–CR2–CR2–X)2、其N-氧化物的羟胺重排产物–N(–CR2–CR2–X)(O–CR2–CR2–X)；氮芥的单烃基衍生物–NR'(–CR2–CR2–X)，或上述任何物质部分或完全水解产物：
Figure BDA0001567715420000461
其中，
各R可独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
R'可选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
各X可独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)和烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及
N-单烃基、N,N-双烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、亚氨基四嗪或咪唑并四嗪酮：
Figure BDA0001567715420000471
其中，
各R可独立地选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X可选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40可选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60可独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；C6-10芳基或C5-10杂芳基；或者两个R与它们所键合的氮原子一起形成3-至6-元的N-杂环。
在化疗部分中，R可选自：甲基(–CH3)、2-氯乙基(–CH2–CH2–Cl)和2-溴乙基(–CH2–CH2–Br)；
卤代乙酰胺或磺酰氧基乙酰胺(–NR'–CO–CR2–X)：
Figure BDA0001567715420000472
其中，
R可选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；C6-10芳基或C5-10杂芳基；以及X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40可选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40可选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3和–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
环氧化物(–CROCR–R)：
Figure BDA0001567715420000481
其中R可独立地选自：氢、氘、直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3等；以及X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40可选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；
氮杂环丙烷(–NC2R4)：
Figure BDA0001567715420000482
其中R可独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)和–C(CH3)3；
迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)：
Figure BDA0001567715420000491
其中，
R独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；以及C6-10芳基或C5-10杂芳基；以及
EWG是吸电子官能团，如羧基(–CO2H)、酯基(–CO2R50)、酰胺基(–CON(R50)2)、异羟肟酸基(–CONHOH)、异羟肟酸酯基(–CONR50OR50)、醛基(–CHO)、酮基(–CO–)、腈基(–CN)、硝基(–NO2)、亚砜基(–SOR50)、磺基(–SO2R50)、亚磺酸基(–SO2H)、磺酸基(–SO3H)、磺酰胺基(–SO2NHR50或–CH2NHSO2R50等，其中R50选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基、C6-10芳基或C5-10杂芳基)、次膦酸基或其衍生物(–PO(OH)R50，其中R50选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基、C6-10芳基或C5-10杂芳基)、膦酸基或其衍生物(–PO(OH)(OR50)，其中R50选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基、C6-10芳基或C5-10杂芳基)、卤素(–X，例如，氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、C1-4(全)氟烃基如三氟甲基(–CF3))、或缺电子的芳烃环，如–C6F5、–2,4–二-硝基苯基；且所述双键的几何结构选自：(E)和(Z)；
磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)：
Figure BDA0001567715420000492
其中R选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、(–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)或–C(CH3)3等；C1-4(全)氟烃基，如三氟甲基(–CF3)、九氟丁基(–C4F9)；以及C6-10芳基和C5-10杂芳基；
苄基或烯丙基的卤化物或磺酸酯：
Figure BDA0001567715420000501
其中R和R’独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、(–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)或–C(CH3)3等；以及C6-10芳基或C5-10杂芳基；以及X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)或羟基(–OH)；且所述双键的几何结构选自：(E)和(Z)；
N-亚硝基脲或N-亚硝基硫脲(–L–NR'–C(＝Y)–N(NO)R)：
Figure BDA0001567715420000502
其中，
R选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
Y选自：O和S；
R'选自：氢、氘、取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
L选自：共价键(“–”)、C1-10亚烃基、取代的C1-10亚烃基、C1-10亚杂烃基和取代的C1-10亚杂烃基；其中所述取代基各自选自：C1-6烃基、＝O和–CH2–X，其中各X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及
所述杂基团各自独立地选自：–NR70–、–O–、–S–、–SO–、–SO2–和–CO–；以及各R70独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3等；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
双磺酰基肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、R"SO2–N(–)–NR–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–)：
Figure BDA0001567715420000511
其中R、R'、R″和R″′独立地选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3等；以及C6-10芳基或C5-10杂芳基；
氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R')–CR2–CR2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CR2–CR2–X)2)2：
Figure BDA0001567715420000521
其中，
R独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、(R)-和(S)-–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)和–C(CH3)3；
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、(R)-和(S)-–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)或–C(CH3)3；以及
X独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；
环氧酮：
Figure BDA0001567715420000531
其中，
R独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基–CH2–CH2–CH2–CH3、(–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
R″选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)或–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，例如，–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
硼酸、非环状硼酸酯(硼酸盐或硼酸酯)或环状硼酸酯：
Figure BDA0001567715420000532
其中，
R选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3等；
R'选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及C6-10芳基或C5-10杂芳基；以及两个R'-基团与它们所键合的原子一起形成含有–C–O–B–O–C–连接的5-或6-元的环状结构，包括二氧杂环戊硼烷(5-元环)和二氧杂环己硼烷(6-元环)；以及
R″选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；
乙烯砜，
Figure BDA0001567715420000541
其中，
R选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及C6-10芳基和C5-10杂芳基；
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
R″选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及
R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；且所述双键的几何结构选自：(E)和(Z)；
醛：
Figure BDA0001567715420000551
其中，
R选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
R'选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及取代的C1-6直链或支链的烃基，如–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3；以及
硫属二烃基有机胂(III)：
Figure BDA0001567715420000561
其中，
Y选自：硫(S)或硒(Se)；以及
R独立地选自：C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、(–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)、(R)-和(S)-–CH2(CH3)–CH(CH3)–CH3)或–C(CH3)3，和C1-6环烃基环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环等，以及取代的C1-6直链或支链的烃基，例如，–C(R60)2–C(R60)2–X，其中X选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)，以及(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)；以及R60独立地选自：氢、氘、C1-6直链或支链的烃基，如甲基(–CH3)、乙基(–CH2–CH3)、丙基(–CH2–CH2–CH3或–CH(CH3)2)、丁基(–CH2–CH2–CH2–CH3、–CH2–CH(CH3)2、(R)-和(S)-–CH(CH3)–CH2–CH3)和–C(CH3)3等；以及两个R与它们所键合的原子一起形成3-至6-元的As-杂环；以及
放射性核素(–E*)，其中所述放射性核素(E*)为，例如，β-发射体如131-碘(131[I]–)或α-发射体如211-砹(211[At]–)。
对于给定的取代基R(R1＝R5)，所述式(1)的化合物彼此相同。
Figure BDA0001567715420000562
对于给定的取代基R(R2＝R4)，所述式(1)的化合物彼此相同。
Figure BDA0001567715420000571
对于给定的取代基R(R1＝R5，且R2＝R4)，所述式(1)的化合物彼此相同。
Figure BDA0001567715420000572
对于给定的取代基R(R1＝R5，以及R3)，所述式(1)的化合物彼此相同。
Figure BDA0001567715420000573
对于给定的取代基R(R1＝R5，且R2＝R4)，所述式(1)的化合物彼此相同。
Figure BDA0001567715420000574
对于给定的取代基R(R1＝R5，且R2＝R4，以及R3)，所述式(1)的化合物彼此相同。
Figure BDA0001567715420000581
对于给定的取代基R(R1＝R5，且R2＝R4，以及R3)，所述式(1)的化合物彼此相同。
Figure BDA0001567715420000582
对于给定的取代基R(R1＝R5，且R2＝R4，以及R3)，所述式(1)的化合物彼此相同。
Figure BDA0001567715420000583
对于给定的取代基R(R1＝R5，以及R2、R3和R4)，所述式(1)的化合物彼此相同。
Figure BDA0001567715420000584
在式(1)的化合物中，化疗部分可包含氮芥(–N(–CR2–CR2–X)2)、N-单烃基或N,N-双烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–R)、氮杂环丙烷(–NC2H4)、迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N-亚硝基脲(–NR–CO–N(NO)R)、双磺酰基肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(–N(R)–CH2–CH2–X)2)或–O–P(＝O)(–N(–CH2–CH2–X)2)2)和放射性核素如如131-碘(131[I]–)或211-砹(211[At]–)。
在式(1)的化合物中，化疗部分可为式(2)的部分：
Figure BDA0001567715420000591
其中，
A可选自：键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)和亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
Z可选自：键(“–”)和氧(–O–)；
Q可选自：–O–(带负电荷的氧原子，其结合至带正电荷的氮原子)和自由电子对(：)，条件是：当Q是–O–(带负电荷的氧原子，其结合至带正电荷的氮原子)，A选自：键(“–”)和亚甲基(–CH2–)，Z是键(“–”)，以及式(2)的化疗部分是N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；
各R11可独立地选自：氢、氘和C1-3烃基；以及
各R9可独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)。
式(2)的化疗部分可选自：结构–A–N(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)和–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)，其中，
A可选自：键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氧(–O–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、羰基(–C(＝O)–)和亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)；
各R11可独立地选自：氢和氘；以及
各R9独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)、(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)和羟基(–OH)。
式(2)的化疗部分可具有结构：–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中，
A为键(“–”)；
Q为自由电子对(：)；
Z为键(“–”)；
各R11独立地选自：氢和氘；以及
各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中，
A为亚甲基(–CH2–)；
Q为自由电子对(：)；
Z为键(“–”)；
各R11独立地选自：氢和氘；以及
各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–CH2–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为键(“–”)，Q为带负电荷的氧(–O–)，Z为键(“–”)，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基(–CH2–)，Q为带负电荷的氧(–O–)，Z为键(“–”)，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–CH2–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为键(“–”)，Q为自由电子对(：)，Z为氧，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基(–CH2–)，Q为自由电子对(：)，Z为氧，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–CH2–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为氧(–O–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基氧基(–CH2–O–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–CH2–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为羰基(–CO–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基羰基(–CH2–CO–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–CH2–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为氧基羰基(–O–CO–)，Q为自由电子对(：)，Z为键(“–”)，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
式(2)的化疗部分可具有结构–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)，其中A为亚甲基氧基羰基(–CH2–O–CO–)，各R11独立地选自：氢和氘；以及各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、以及C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和羟基(–OH)，以及所述化疗部分为–CH2–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分包含–CH2–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分包含–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中m和n可独立地选自：0、1和2，以及各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–O–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中m和n独立地选自：0、1和2，以及其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可包含–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–(CH2)2–OH、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–OH)(–CH2–CH2-Cl)、–NH–CH2–CH2–Cl和–NH–CH2–CH2–OH。
在式(1)的化合物中，R6可选自：羧酸(–COOH)、羧酸酯(–COOR12)、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙基-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、上述任何物质的酸性杂环化合物和环形互变异构体，以及上述任何物质的酸性氧代碳环或环聚酮和共振形式；其中R12选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基。
在式(1)的化合物中，所述酸性杂环及环形互变异构体可选自1H-四唑，5-氧代-1,2,4-噁二唑，5-氧代-1,2,4-噻二唑，5-硫代-1,2,4-噁二唑，噻唑烷二酮，噁唑烷二酮，噁二唑烷二酮，3-羟基异噁唑，3-羟基异噻唑，1-羟基-咪唑，1-羟基-吡唑，1-羟基-三唑，1H-咪唑-2-醇，四唑-5-硫醇，3-羟基喹啉-2-酮，4-羟基喹啉-2-酮，季酮酸，特特拉姆酸，巯基唑类如硫烷基-1H-咪唑、亚磺酰基-1H-咪唑、磺酰基-1H-咪唑、硫烷基-1H-三唑、亚磺酰基-1H-三唑、磺酰基-1H-三唑、硫烷基-1H-1,2,4-三唑、亚磺酰基-1H-1,2,4-三唑、磺酰基-1H-1,2,4-三唑、硫烷基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、亚磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、硫烷基1H-四唑、硫烷基2H-四唑、亚磺酰基1H-四唑、亚磺酰基2H-四唑、磺酰基1H-四唑、磺酰基2H-四唑以及磺酰咪酰胺。。
在式(1)的化合物中，所述酸性氧代碳环或环状聚酮和共振形式选自环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、混合的squaramate和2,6-二氟苯酚。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，R6选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–SO2OH、–P(O)(OH)R12、–P(O)(OH)(OR12)、–SO2NHR12、–NHSO2R12、–SO2NHCOR12、–CONHSO2R12、–SO2NHCONHR12、–CONHCN、1H-四唑-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、以及混合的squaramate；其中R12选自氢、C1-4烃基和C3-5环烃基。
在式(1)的化合物中，R6可选自：–COOH、–COOR12–S(O)OH、–P(O)(OH)H、–CONHSO2CH3、–CONHSO2CF3、–SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCF3、–NHSO2CH3、–NHSO2CF3、1H-四唑-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑-基、5-氧代-1,2,4-噻二唑-基、5-硫代-1,2,4-噁二唑-基、噻唑烷二酮-基、噁唑烷二酮-基、噁二唑烷二酮-基、3-羟基异噁唑-基、3-羟基异噻唑-基、季酮酸-基、特特拉姆酸-基、以及环戊烷-1,3-二酮-基。
在式(1)的化合物中，R6可选自：–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H、–CONHSO2CH3、–CONHSO2CF3、–SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCF3、–NHSO2CF3、–NHSO2CF3和1H-四唑-5-基，其中R12选自：C1-4烃基。
在式(1)的化合物中，R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基。
在式(1)的化合物中，R6可为–COOH。
在式(1)的化合物中，各R7可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基和C1-4烃基，或者两个偕R7与它们所键合的碳原子一起形成C3-5环烃基环。
在式(1)的化合物中，各R7可独立地选自：氢、氘、氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，或者两个偕R7与它们所键合的碳原子一起形成环丙基环或环丁基环。
在式(1)的化合物中，各R7可独立地选自：氢、氘、氟、羟基和甲基。
在式(1)的化合物中，各R7可独立地选自：氢和氘。
在式(1)的化合物中，各R7可为氢。
在式(1)的化合物中，R8可选自：氢、氘、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基和环丙基。
在式(1)的化合物中，R8可选自：氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基和环丙基。
在式(1)的化合物中，R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在式(1)的化合物中，R8可为甲基。
在式(1)的化合物中，R8可为氢。
在式(1)的化合物中，各R10可独立地选自：氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮原子一起形成3-至5-元的杂环。
在式(1)的化合物中，L可为(–X–)a，其中a可选自：0、1、2、3和4，以及X可选自：氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、羰基(–CO–)、–C(R16)2–(其中R16可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基和C1-4烃基)和氨基(–NR17–)(其中R17可选自：氢、甲基和乙基)。
在式(1)的化合物中，L可选自：键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、丙烷-1,1-二基(–CH(CH2–CH3)–)、氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、羰基(–CO–)和氨基(–NR17–)，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，L可选自：键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、氧(–O–)、磺酰基(–SO2–)、羰基(–CO–)和氨基(–NR17–)，其中R17可选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，a可为2，以及各X可为亚甲基(–CH2–)，以及L可为乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)，且L可为丙烷-1,2-二基(–CH2–CHCH3–)；一个X可为乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)，以及一个X可为亚甲基(–CH2–)，且L为丙烷-1,2-二基(–CHCH3–CH2–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为羟基亚甲基(–CHOH–)，且L可为羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–)；一个X可为羟基亚甲基(–CHOH–)，以及一个X为亚甲基(–CH2–)，且L可为羟基乙烷-1,2-二基(–CHOH–CH2–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为氟亚甲基(–CFH–)，且L可为氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CHF–)；一个X可为氟亚甲基(–CFH–)，以及一个X可为亚甲基(–CH2–)，且L为氟乙烷-1,2-二基(–CHF–CH2–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为二氟亚甲基(–CF2–)，且L可为二氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CF2–)；一个X可为二氟亚甲基(–CF2–)，以及一个X可为亚甲基(–CH2–)，且L可为二氟乙烷-1,2-二基(–CF2–CH2–)；一个X可为羰基(–CO–)，以及一个X可为氨基(–NR17–)，且L可为羰基氨基(–CO–NR17–)；一个X可为氨基(–NR17–)，以及一个X可为羰基(–CO–)，且L可为氨基羰基(–NR17–CO–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为氨基(–NR17–)，且L可为亚甲基氨基(–CH2–NR17–)；一个X可为氨基(–NR17–)，以及一个X可为亚甲基(–CH2–)，且L可为氨亚甲基(–NR17–CH2–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为氧(–O–)，且L可为亚甲基氧基(–CH2–O–)；一个X可为氧(–O–)，以及一个X可为亚甲基(–CH2–)，且L可为氧基亚甲基(–O–CH2–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为硫(–S–)，且L可为亚甲基硫基(–CH2–S–)；一个X可为硫(–S–)，以及一个X可为亚甲基(–CH2–)，且L可为硫基亚甲基(–S–CH2–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为亚磺酰基(–SO–)，且L为亚甲基亚磺酰基(–CH2–SO–)；一个X可为亚磺酰基(–SO–)，以及一个X可为亚甲基(–CH2–)，且L可为亚磺酰基亚甲基(–SO–CH2–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为磺酰基(–SO2–)，且L可为亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)；一个X可为磺酰基(–SO2–)，以及一个X可为亚甲基(–CH2–)，且L可为磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)；一个X可为亚甲基(–CH2–)，以及一个X可为羰基(–CO–)，且L可为亚甲基羰基(–CH2–CO–)；或一个X可为羰基(–CO–)，以及一个X可为亚甲基(–CH2–)，且L可为羰基亚甲基(–CO–CH2–)；其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，a为，以及L选自：乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基(–CH2–CHCH3–或–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–或–CHOH–CH2–)、羰基氨基(–CO–NR17–)、氨基羰基(–NR17–CO–)、亚甲基氨基(–CH2–NR17–)、氨亚甲基(–NR17–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基亚甲基(–O–CH2–)、亚甲基硫基(–CH2–S–)、硫基亚甲基(–S–CH2–)、亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)、磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)、亚甲基羰基(–CH2–CO–)和羰基亚甲基(–CO–CH2–)、其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，L可选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在式(1)的化合物中，L可选自：–CH2–和–CH2–O–。
在式(1)的化合物中，
R1和R5中的至少一个可选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基、C4-8环烃基烃基和化疗部分；
各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，
R1和R5中的至少一个可独立地选自：卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；
各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，
R1和R5各自可独立地选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；
各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
R2、R3和R4中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，
R1和R5各自可独立地选自：卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；
各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；以及
R2、R3和R4中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，
R1和R5中的一个可独立地选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基、C4-8环烃基烃基和化疗部分；
各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，
R1和R5中的一个可独立地选自：卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；
各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物中，
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自可独立地选自：氢、氘、卤素、–N(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–OH、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基和C4-8环烃基烃基；以及
各R10可独立地选自：氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自可独立地选自：氢、氘、卤素、–NR10 2、–N(R10)(OR10)、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
各R10可独立地选自：氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环。
在式(1)的化合物中，R1和R5中的另一个可为氢。
在式(1)的化合物中，R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自可为氢。
在式(1)的化合物中，R2、R3和R5可为氢。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基、取代的C6-16杂芳基烃基和化疗部分；其中各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
R5可为氢。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基、C4-8环烃基烃基和化疗部分；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
R5可为氢。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；其中各R10独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；以及
R5可为氢。
在式(1)的化合物中，
R1和R5各自可独立地选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R2、R3和R4中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R2、R3和R4中的其余各自为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R1和R5各自可独立地选自：卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R2、R3和R4中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R2、R3和R4中的其余各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R2、R3、R4和R5中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R2、R3、R4和R5中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R2、R3、R4和R5中的其余各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，
R5可选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R1、R2、R3和R4中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1、R2、R3和R4中的其余各自可为氢；
R6选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R5可选自：卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R1、R2、R3和R4中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1、R2、R3和R4中的其余各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，
R1和R5中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自可为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1和R5中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R4可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10独立地选自：氢或C1-3烃基；或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R4可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(-OH)。
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基；其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10独立地选自：氢或C1-3烃基；或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(-OH)。
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，R8可选自：氢、氘、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、–COOR10、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和苯基；
在式(1)的化合物中，R8可选自：氢、氘、C1-4烃基、C1-4氟烃基和环丙基。
在式(1)的化合物中，R8可选自：氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基和环丙基。
在式(1)的化合物中，L可为–(X)a–，其中，各X可独立地选自：键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环，–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中R17可选自：氢和C1-4烃基；以及a选自：0、1、2、3和4。
在式(1)的化合物中，L可选自：键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、丙烷-1,1-二基(–CH(CH2–CH3)–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)和羰基(–CO–)。
在某些实施方案中，L选自：键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、磺酰基(–SO2–)和羰基(–CO–)。
在某些实施方案中，L选自：乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基(–CH2–CHCH3或–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–或–CHOH–CH2–)、氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CHF–或–CHF–CH2–)、二氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CF2–或–CF2–CH2–)、羰基氨基(–CO–NR17–)、亚甲基氨基(–CH2–NR17–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、亚甲基硫基(–CH2–S–)、亚甲基亚磺酰基(–CH2–SO–)、亚磺酰基亚甲基(–SO–CH2–)、亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)、磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)、亚甲基羰基(–CH2–CO–)和羰基亚甲基(–CO–CH2–)，其中R17选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R1和R5中的至少一个可独立地选自：C1-3烃基、C1-3烃氧基和化疗部分；
R1和R4中的至少一个可包含化疗部分；
R1、R4和R5中的其余可为氢；
R2和R3各自可为氢；
R6可为羧酸(–COOH)；
R8可为氢；
各R7可为氢；以及
L为–(X)a–，其中各X可独立地选自：键(“–”)和–C(R16)2–，其中各R16为氢；以及a选自：0和1。
在式(1)的化合物中，
R1和R5各自可独立地选自：C1-3烃基、C1-3烃氧基和化疗部分；
R1和R4中的至少一个可包含化疗部分；
R1、R4和R5中的其余各自可为氢；
R2和R3各自可为氢；
R6可为羧酸(–COOH)；
R8可为氢；
各R7可独立地选自：氢；以及
L为–(X)a–，其中各X可独立地选自：键(“–”)和–C(R16)2–，其中各R16可为氢；且a可选自：0和1。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：C1-3烃基、C1-3烃氧基和化疗部分；
R1和R4中的至少一个可包含化疗部分；
R1和R4中的其余各自可为氢；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为羧酸(–COOH)；
R8可为氢；
各R7可为氢；以及
L为–(X)a–，其中各X可独立地选自：键(“–”)和–C(R16)2–，其中各R16可为氢；且a可选自：0和1。
在式(1)的化合物中，
R5可选自：C1-3烃基、C1-3烃氧基和化疗部分；
R1和R4中的至少一个可包含化疗部分；
R1、R4和R5中的其余各自可为氢；
R2和R3各自可为氢；
R6可为羧酸(–COOH)；
R8可为氢；
各R7可为氢；以及
L为–(X)a–，其中各X可独立地选自：键(“–”)和–C(R16)2–，其中各R16可为氢；且a可选自：0和1。
在式(1)的化合物的前述实施方案中，所述化疗部分可选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)。
在式(1)的化合物的前述实施方案中，所述化疗部分可为–N(–CH2–CH2–Cl)2。
在式(1)的化合物的前述实施方案中，所述化疗部分可选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–(CH2)2–OH、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–OH)(–CH2–CH2–Cl)、–NH–CH2–CH2–Cl和–NH–CH2–CH2–OH。
在式(1)的化合物中，R1可选自：氢、卤素、–CH3、–CH2CH3、–NO2、–O–CH2–CH3、–O–CH(–CH3)2、–CH(–CH3)2、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3和化疗部分。
在式(1)的化合物中，R1可选自：氢、卤素、–CH3、–CH2CH3、–NO2、–O–CH2–CH3、–O–CH(–CH3)2、–CH(–CH3)2、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3和化疗部分，其中所述化疗部分可选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CD2–CD2–Br)2、–N(–CH2–CH2–Br)2、–N(–CH2–CH2–OH)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–C(＝O)–CH2–Br、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–N(–O–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–Cl)、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–NH–CH2–CH2–Cl、–NH–CH2–CH2–OH、–N+(–OH)(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2-O–S(＝O)2–CH3)、–N(–CH2–CH2–Br)(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)和
Figure BDA0001567715420000901
在式(1)的化合物中，R4可选自：氢、–CH3、–Cl、–CH2–Br、–CH2–OH、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3和化疗部分。
在式(1)的化合物中，R4可选自：氢、–CH3、–Cl、–CH2–Br、–CH2–OH、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3和化疗部分，其中所述化疗部分可选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CD2–CD2–Br)2、–N(–CH2–CH2–Br)2、–N(–CH2–CH2–OH)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–C(＝O)–CH2–Br、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–N(–O–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–Cl)、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–NH–CH2–CH2–Cl、–NH–CH2–CH2–OH、–N+(–OH)(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)、–N(–CH2–CH2–Br)(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)和
Figure BDA0001567715420000902
在式(1)的化合物中，R2、R3和R5各自可选自：氢、–CH3和化疗部分。
在式(1)的化合物中，R6可选自：–COOH、–OH、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3、–O–C(–CH3)3、–CH2–OH和–PH(＝O)(–OH)。
在式(1)的化合物中，各R7可独立地选自：氢和羟基。
在式(1)的化合物中，R8可选自：氢和–CH3。
在式(1)的化合物中，L可选自：键、–CH2–、–NH–、–CH2–O–、–CH2–CH2–、–CH(–OH)–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–和–CH2–C(＝O)–。
在式(1)的化合物中，所述化疗部分可选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CD2–CD2–Br)2、–N(–CH2–CH2–Br)2、–N(–CH2–CH2–OH)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–C(＝O)–CH2–Br、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–N(–O–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–Cl)、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–NH–CH2–CH2–Cl、–NH–CH2–CH2–OH、–N+(–OH)(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)、–N(–CH2–CH2–Br)(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)和
Figure BDA0001567715420000911
在式(1)的化合物中，
R1可选自：氢、–CH3、–CH2CH3、–NO2、–O–CH2–CH3、–O–CH(–CH3)2、–CH(–CH3)2、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3和化疗部分；
R4可选自：氢、–CH3、–Cl、–CH2–Br、–CH2–OH、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3和化疗部分；
R2、R3和R5各自可选自：氢、–CH3和化疗部分；
R6可选自：–COOH、–OH、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3、–O–C(–CH3)3、–CH2–OH和–PH(＝O)(–OH)；
各R7可独立地选自：氢和羟基。
R8可选自：氢和–CH3；以及
L可选自：键、–CH2–、–NH–、–CH2–O–、–CH2–CH2–、–CH(–OH)–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–和–CH2–C(＝O)–，
其中所述化合物包括至少一个化疗部分。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：氢、–CH3、–CH2CH3、–NO2、–O–CH2–CH3、–O–CH(–CH3)2、–CH(–CH3)2、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3和化疗部分；
R4可选自：氢、–CH3、–Cl、–CH2–Br、–CH2–OH、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3和化疗部分；
R2、R3和R5各自为可选自：氢、–CH3和化疗部分；
R6可选自：–COOH、–OH、–O–CH3、–C(＝O)–O–CH3、–O–C(–CH3)3、–CH2–OH和–PH(＝O)(–OH)；
各R7可独立地选自：氢和羟基。
R8可选自：氢和–CH3；以及
L可选自：键、–CH2–、–NH–、–CH2–O–、–CH2–CH2–、–CH(–OH)–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–和–CH2–C(＝O)–，
其中所述化合物包括至少一个化疗部分；以及
其中化疗部分可选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CD2–CD2–Br)2、–N(–CH2–CH2–Br)2、–N(–CH2–CH2–OH)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–C(＝O)–CH2–Br、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–N(–O-CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–Cl)、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–NH–CH2–CH2–Cl、–NH–CH2–CH2–OH、–N+(–OH)(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)、–N(–CH2–CH2–Br)(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)和
Figure BDA0001567715420000931
在式(1)的化合物中，
R1和R4各自可独立地选自：氢、卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、–NO2、取代的C1-4烃基、取代的C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、取代的C1-4杂烃基和化疗部分；
R2、R3和R5各自可选自：氢、C1-4烃基、取代的C1-4烃基和化疗部分；
R6可选自：–COOH、–OH、C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、取代的C1-4杂烃基、取代的C1-4烃基和–PH(＝O)(–OH)；
各R7可独立地选自：氢和羟基。
R8可选自：氢和–CH3；以及
L可选自：键、–CH2–、–NH–、–CH2–O–、–CH2–CH2–、–CH(–OH)–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–和–CH2–C(＝O)–，
其中所述化合物包括至少一个化疗部分。
在式(1)的化合物中，
R1和R4各自可独立地选自：氢、卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、–NO2、取代的C1-4烃基、取代的C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、取代的C1-4杂烃基和化疗部分；
R2、R3和R5各自可选自：氢、C1-4烃基和取代的C1-4烃基；
R6可选自：–COOH、–OH、C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、取代的C1-4杂烃基、取代的C1-4烃基和–PH(＝O)(–OH)；
各R7可独立地选自：氢和羟基。
R8可选自：氢和–CH3；以及
L可选自：键、–CH2–、–NH–、–CH2–O–、–CH2–CH2–、–CH(–OH)–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–和–CH2–C(＝O)–，
其中所述化合物包括至少一个化疗部分。
在式(1)的化合物中，
R1和R4各自可独立地选自：氢、卤素、C1-4烃基、C1-4烃氧基、–NO2、取代的C1-4烃基、取代的C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、取代的C1-4杂烃基和化疗部分；
R2、R3和R5各自可选自：氢、C1-4烃基和取代的C1-4烃基；
R6可选自：–COOH、–OH、C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、取代的C1-4杂烃基、取代的C1-4烃基和–PH(＝O)(–OH)；
各R7可独立地选自：氢和羟基。
R8可选自：氢和–CH3；以及
L可选自：键、–CH2–、–NH–、–CH2–O–、–CH2–CH2–、–CH(–OH)–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–和–CH2–C(＝O)–，
其中所述化合物包括至少一个化疗部分；以及
其中化疗部分可选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CD2–CD2–Br)2、–N(–CH2–CH2–Br)2、–N(–CH2–CH2–OH)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–C(＝O)–CH2–Br、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–N(–O-CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–Cl)、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–OH)、–NH–CH2–CH2–Cl、–NH–CH2–CH2–OH、–N+(–OH)(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)2、–N(–CH2–CH2–Cl)(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)、–N(–CH2–CH2–Br)(–CH2–CH2–O–S(＝O)2–CH3)和
Figure BDA0001567715420000941
本公开提供的抗恶性肿瘤药剂可为具有式(1)结构的化合物：
Figure BDA0001567715420000951
或其药学可接受的盐，其中：
R1可包含化疗部分；
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基、取代的C6-16杂芳基烃基和化疗部分；
R2、R3和R5中的其余各自可独立地选自：氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基和C4-8环烃基杂烃基；
R6可选自：羧酸(–COOH)、羧酸类似物、羧酸(生物)电子等排体、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙基-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、上述任何物质的酸性杂环化合物和环形互变异构体，以及上述任何物质的酸性氧代碳环或环聚酮和共振形式；其中R12选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基；
各R7可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳一起形成选自以下的环：C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环；
R8可选自：氢、氘、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、–OH、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基和苯基；
各R10可独立地选自：氢、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
L可为–(X)a–，其中，
各X可独立地选自：键(“–”)和–C(R16)2–，其中各R16独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环，–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中R17选自：氢和C1-4烃基；
a可选自：0、1、2、3和4；以及
各取代基可独立地选自：卤素、–OH、–NH2、–N(R10)2、–NO2、–CF3、＝O(氧代)、C1-3烃基、C1-3烃氧基和苯基；其中各R10独立地选自：氢和C1-3烃基。
在式(1)的化合物中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；以及
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基、C4-8环烃基烃基和化疗部分；其中各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环。
在式(1)的化合物中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；以及
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；其中，各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环。
在式(1)的化合物中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；以及
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基、C4-8环烃基烃基和化疗部分；其中各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环。
在式(1)的化合物中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；以及
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；其中，各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环。
在式(1)的化合物中，
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基、取代的C6-16杂芳基烃基和化疗部分；其中各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环。
在式(1)的化合物中，
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基、C4-8环烃基烃基和化疗部分；其中各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；其中各R10独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10独立地选自：氢或C1-3烃基；或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，
R1可包含化疗部分；
R4可选自：氢、C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为羧酸(–COOH)；
R8可为氢；
各R7可为氢；以及
L为–(X)a–，其中各X可独立地选自：键(“–”)和–C(R16)2–，其中各R16为氢；以及a选自：0和1。
在式(1)的化合物中，
R1可包含化疗部分；
R4可选自：氢、C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为羧酸(–COOH)；
R8可为氢；
各R7可为氢；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–(CH2)2–OH、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–OH)(–CH2–CH2–Cl)、–NH–CH2–CH2–Cl和–NH–CH2–CH2–OH；
R4可选自：氢、C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为羧酸(–COOH)；
R8可为氢；
各R7可为氢；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R4可包含化疗部分；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为羧酸(–COOH)；
R8可为氢；
各R7可为氢；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在式(1)的化合物中，
R1可选自：C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R4可选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–(CH2)2–OH、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–OH)(–CH2–CH2–Cl)、–NH–CH2–CH2–Cl和–NH–CH2–CH2–OH；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为羧酸(–COOH)；
R8可为氢；
各R7可为氢；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
本公开提供的化疗剂可具有式(1)的结构：
Figure BDA0001567715420001061
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R4中的至少一个可包含化疗部分；
R1和R4中的另一个可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基和取代的C6-16杂芳基烃基；
R2、R3和R5各自可独立地选自：氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基和C4-8环烃基杂烃基；
R6可选自：羧酸(–COOH)、羧酸类似物、羧酸(生物)电子等排体、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙基-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、上述任何物质的酸性杂环化合物和环形互变异构体，以及上述任何物质的酸性氧代碳环或环聚酮和共振形式；其中R12选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基；
各R7可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳一起形成选自以下的环：C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环；
R8可选自：氢、氘、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、–OH、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基和苯基；
各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
L可为–(X)a–，其中，各X可独立地选自：键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环，–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中，
R17可选自：氢和C1-4烃基；以及
a可选自：0、1、2、3和4。
在式(1)的化合物中，
R1和R4中的一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1和R4中的另一个可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基、C4-8环烃基烃基和化疗部分；其中，
各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环。
在式(1)的化合物中，
R1和R4中的一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；以及
R1和R4中的另一个可独立地选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；其中，
各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环。
在式(1)的化合物中，
R1和R4中的一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1和R4中的另一个可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R1和R4中的一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1和R4中的另一个可独立地选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物中，
R1和R4中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9可独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自可为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在式(1)的化合物中，
R1和R4中的至少一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7可选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，所述β-碳原子的绝对立体化学可为(R)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，所述β-碳原子的绝对立体化学可为(S)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，所述β-碳原子的绝对立体化学可为(R)构型，绝对轴向立体化学(阻旋异构)可为Ra，以及式(1)的化合物的绝对立体化学可为(R,Ra)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，所述β-碳原子的绝对立体化学可为(R)构型，绝对轴向立体化学(阻旋异构)可为Sa，以及式(1)的化合物的绝对立体化学可为(R,Sa)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，所述β-碳原子的绝对立体化学可为(S)构型，绝对轴向立体化学(阻旋异构)为Ra，以及式(1)的化合物的绝对立体化学可为(S,Ra)。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，所述β-碳原子的绝对立体化学可为(S)构型，绝对轴向立体化学(阻旋异构)可为Sa，以及式(1)的化合物的绝对立体化学可为(S,Sa)。
在某些实施方案中，式(1)的化合物可选自：
3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)；
3-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)；
3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)；
3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(8)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)；
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(10)；
(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(11)；
(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(12)；
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(13)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(14)；
[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(15)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-甲基磺酰氧基乙基(丙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(16)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(17)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(18)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(19)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(20)；
(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(21)；
(3R)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(22)；
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(23)；
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-4-氧代-丁酸(24)；
(3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(25)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(26)；
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(27)；
(3R)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(28)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(29)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(30)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(31)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(32)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(33)；
4-[1-(氨甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(34)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(35)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(36)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-羟基-丁酸(37)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸酯(38)；
(3S)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-5-氧代-戊酸(39)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙基-苯基]丁酸(41)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]丁酸(42)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]丁酸(43)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯-1,1,2,2-四氘-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(44)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(45)；
(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(46)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(47)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-氯-苯基]丁酸(48)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基羰基-苯基]丁酸(49)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]丁酸(52)；
(3S)-3-氨基-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(53)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(54)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(55)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[(2-溴乙酰基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(56)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]丁酸(57)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(58)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(59)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(60)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(61)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(62)；
(3S)-3-氨基-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸(63)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(64)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁-1-醇(65)；
(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(66)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(67)；
(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(68)；以及
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(69)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
在上述任何化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐可为盐酸盐。
在上述任何化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐可为二盐酸盐。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐可为盐酸盐。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐可为二盐酸盐。
在式(1)的化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐可为甲酸盐。
在上述任何化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐可为钠盐。
在某些实施方案中，式(1)的化合物可为LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性底物。
在某些实施方案中，本公开提供的化合物选自：
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(10)；
(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(11)；
(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(12)；
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(23)；以及
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-4-氧代-丁酸(24)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
在化合物(10)、(11)、(12)、(23)和(24)中任一化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
在化合物(10)、(11)、(12)、(23)和(24)中任一化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为二盐酸盐。
在化合物(10)、(11)、(12)、(23)和(24)的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
在化合物(10)、(11)、(12)、(23)和(24)的某些实施方案中，药学可接受的盐为二盐酸盐。
在某些实施方案中，化合物(10)、(11)、(12)、(23)和(24)是LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性底物。
在一些实施方案中，式(1)的化合物可选自：
3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)；
3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)；
3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)；
(3R)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(22)；
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(27)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(29)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(30)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(32)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]丁酸(42)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]丁酸(43)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(45)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]丁酸(52)；
(3S)-3-氨基-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(53)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(54)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]丁酸(57)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(58)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(60)；
(3S)-3-氨基-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸(63)；以及
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(69)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
在化合物(1)、(3)-(5)、(7)、(9)、(22)、(27)、(29)、(30)、(32)、(40)、(42)、(43)、(45)、(50)-(54)、(57)、(58)、(60)、(63)和(69)中任一化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
在化合物(1)、(3)-(5)、(7)、(9)、(22)、(27)、(29)、(30)、(32)、(40)、(42)、(43)、(45)、(50)-(54)、(57)、(58)、(60)、(63)和(69)中任一化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为二盐酸盐。
在化合物(1)、(3)-(5)、(7)、(9)、(22)、(27)、(29)、(30)、(32)、(40)、(42)、(43)、(45)、(50)-(54)、(57)、(58)、(60)、(63)和(69)的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
在化合物(1)、(3)-(5)、(7)、(9)、(22)、(27)、(29)、(30)、(32)、(40)、(42)、(43)、(45)、(50)-(54)、(57)、(58)、(60)、(63)和(69)的某些实施方案中，药学可接受的盐为二盐酸盐。
在某些实施方案中，化合物(1)、(3)-(5)、(7)、(9)、(22)、(27)、(29)、(30)、(32)、(40)、(42)、(43)、(45)、(50)-(54)、(57)、(58)、(60)、(63)和(69)是LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性底物。
在某些实施方案中，式(1)的化合物可选自：
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)；以及
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
在化合物(5)、(7)、(9)、(40)、(50)和(51)中任一化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
在化合物(5)、(7)、(9)、(40)、(50)和(51)中任一化合物的某些实施方案中，药学可接受的盐为二盐酸盐。
在化合物(5)、(7)、(9)、(40)、(50)和(51)的某些实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。
在化合物(5)、(7)、(9)、(40)、(50)和(51)的某些实施方案中，药学可接受的盐为二盐酸盐。
在某些实施方案中，化合物(5)、(7)、(9)、(40)、(50)和(51)是LAT1/4F2hc转运蛋白的选择性底物。
在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少10％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少20％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少30％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少40％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少50％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少60％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少70％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少80％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少90％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出的LAT1/4F2hc依赖的Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少100％。
在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的50％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的40％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的30％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的20％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的10％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的5％。在某些实施方案中，本公开提供的化合物显示出：在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少10％，以及在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的，系统A、系统N、系统ASC和LAT2/4F2hc-依赖的摄取小于L-亮氨酸的摄取的1％。
式(1)的化合物可适于作为胺类的生物可逆性前药，或者作为羧酸、羧酸衍生物、羧酸类似物或羧酸(生物)电子等排体的生物可逆性前药，以实现期望的药代动力学特性、药学特性和生物相容性特性。
例如，胺类的β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物的适合的生物可逆性前药由以下所公开：Gallop等，美国专利第7,109,239号、美国专利第6,972,341号、美国专利第6,818,787号和美国专利第7,227,028号。式(1)的化合物的前药包括由Gallop等公开的前药系统以及本领域已知的其他前药系统。
例如，式(1)的化合物的羧酸、羧酸衍生物、羧酸类似物或羧酸(生物)电子等排体的β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物的合适的生物可逆性前药公开于，Prodrugs:Challenges and Rewards,Part 1 and Part 2(Stella,Borchard,M.J.Hagemen,Oliyai,Maag,Tilley,Editors),Springer Science,New York 2007。
式(1)的化合物的氨基的合适的生物可逆性前药包括，酰氧基烃基氨基甲酸酯类型的前药，如异丙基羰氧基烃基氨基甲酸酯。
式(1)的化合物的羧酸或羧酸(生物)电子等排体基团的合适的生物可逆性前药包括，低级烃基酯，如甲基、乙基、丙基、异丙基和环己基的酯。
式(1)的化合物的羧酸或羧酸(生物)电子等排体基团的合适的生物可逆性前药包括，苯酚酯，如(取代的)苯酚酯。
式(1)的化合物的羧酸或羧酸(生物)电子等排体基团的合适的生物可逆性前药包括，取代的且特别是官能化的烃基酯，如N,N-二乙基氨基羰基烃基、mofetil(2-吗啉-4-基乙基)等。
式(1)的化合物的羧酸或羧酸(生物)电子等排体基团的合适的生物可逆性前药包括，酰氧基烃基酯-类型，例如，2-甲基丙基羰氧基烃基酯、叔丁基羰氧基烃基酯和乙酰氧基烃基酯。
式(1)的化合物的羧酸或羧酸(生物)电子等排体基团的合适的生物可逆性前药包括，烃氧基羰氧基烃基酯-类型的前药，例如，乙氧基羰氧基烃基酯和环己氧基羰氧基烃基酯。
本文公开的化合物可以经由方案1-10中所示例的一般合成方法获得。用于本文所述的化合物、前体和原料的合成的一般合成方法在本领域可以获得。用于制备化合物及其中间体和/或用于实践本文所述的方法的原料可商购获得，或者可以通过熟知的合成方法来制备(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,Smith,第7版,John Wiley&Sons,Hoboken,New Jersey,USA,2013；Advanced Organic Chemistry:PartB:Reaction and Synthesis,Carey和Sundberg,第5版,Springer,Germany,2010；Comprehensive Organic Transformations,第2版,以及Larock,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,1999)。
此外，如对于本领域技术人员所显而易见的，常规的保护基团或者保护策略的使用对于防止某些官能团进行非期望的反应可能是必需的。各种官能团的适合的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的适合的条件在本领域众所周知。另一方面，用于选择性脱除保护基团而不影响期望的分子结构的很多方法是本领域众所周知的(Wuts和Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,2007,Wiley-Interscience,John Wiley&Sons,Inc.)。
将会理解，在给出典型的或者优选的工艺条件，例如反应温度、反应时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等的情况下，也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随着所使用的具体反应物、溶剂、官能团和保护基团而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规的优化程序来确定。
此外，本公开提供的某些化合物可以包含一个或者多个立体中心。因此，若需要，可将此类化合物制备或分离为纯立体异构体(例如作为单独的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、旋转异构体)或者制备或分离为富含立体异构体的混合物或者外消旋体。所有此类立体异构体均包括于本公开的范围内。可以利用例如本领域熟知的光学活性原料、立体选择性试剂(如手性催化剂)和助剂来制备纯立体异构体(或富含其的混合物)。可选地，可以利用例如色谱方法，用本领域同样熟知的且易于适应待分离的具体化合物的手性固定相、手性拆分剂等分离或者部分富集此类化合物的外消旋混合物。
曾经对用各种取代方式来合成β-氨基酸产生不断增长的兴趣。根据取代基的位置和数目，β-氨基酸分类为：(a)β2-(单-α-取代的)，(b)β3-(单-β-取代的)，(c)β2,3-(α,β-双-取代的)，(d)β2,2-(α,α-双-取代的或α-偕-双取代的)，(e)β3,3-(β,β-双-取代的或β-偕-双取代的)，(f)β2,2,3-(α,α,β-三-取代的)，(g)β2,3,3-(α,β,β-三-取代的)，或(h)β2,2,3,3-((α,α,β,β-四-取代的)氨基酸。使用众多不同类型和数目的取代基，由商购或已知的原料以外消旋体、对映异构体或非对映异构体富集的或者以纯的形式，合成保护的和未保护的β-氨基酸的很多方法是本领域总所周知的(Ashfaq等,Med.Chem.,2015,5(7),295-309；Enantioselective Synthesis ofβ-Amino Acids,第2版,Juaristi和Soloshonok,JohnWiley&Sons,2005,Hoboken,New Jersey,USA,2005；Smith,Methods of Non-α-Amino AcidSynthesis,Marcel Dekker,Inc.,New York,USA,1995；Cole,Tetrahedron,1994,50(32),9517-9582；Juaristi等,Aldrich Chim.Acta,1994,27(1),3-11；Lelais和Seebach,Biopolymers(Peptide Science),2004,76,206-243；Sewald,Amino Acid,1996,11,397-408；Seebach等,Synthesis,2009,(1),1-32；以及Abele和Seebach,Eur.J.Org.Chem.,2000,(1),1-15)。
具体地，由商购或已知的原料制备保护的和未保护的β3-取代的外消旋的或有旋光性的β-氨基酸、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体的很多方法是本领域总所周知的。
在某些实施方案中，此类衍生物可用作制备本公开提供的目标化合物的适宜原料。在某些实施方案中，适当官能化的保护的和未保护的β3-取代的外消旋的或有旋光性的β-氨基酸、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体可用作制备本公开提供的目标化合物的适宜原料。
在某些实施方案中，原料可以其完全保护的形式使用，其中所述氨基或其合成的等效物或前体，以及所述羧酸、次膦酸、亚磺酸、羧酸(生物)电子等排体或上述任何物质的合成等效物或前体为适当保护的。
在某些实施方案中，原料可以其半保护的形式使用，其中所述氨基或其合成等效物或者前体是保护的，以及所述羧酸、次磷酸、亚磺酸、羧酸(生物)电子等排体官能团或者上述任何物质的合成等效物或前体为未保护的或游离的。
在某些实施方案中，原料可以其半保护的形式使用，其中所述氨基为未保护的或游离的，以及所述羧酸、次膦酸、亚磺酸或羧酸(生物)电子等排体或者上述任何物质的合成等效物或前体为适当保护的。
在某些实施方案中，原料可以其完全未保护的形式使用，其中所述氨基和所述羧酸、游离次膦酸、游离亚磺酸或游离羧酸(生物)电子等排体或者上述任何物质的合成等效物或前体为未保护的。
在某些实施方案中，保护的和未保护的β3-取代的外消旋的或有旋光性的β-氨基酸、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体，具有将β3-碳原子连接至芳香环体系的化学官能团。在某些实施方案中，所述芳香环体系被锚定基团官能化以便安装化疗部分。
合成操作和修饰潜在的保护的或未保护的β-氨基酸骨架的方法是本领域众做周知的。在某些实施方案中，所述潜在的β-氨基酸骨架可被修饰以允许区域选择性和/或立体选择性地并入辅助性分子官能团。辅助性分子官能团可以，例如，被并入以调节与LAT1转运蛋白的相互作用，例如，迁移转过生物膜的效力(结合至LAT1-转运蛋白，以及LAT1-介导的运输能力)，有助于调节生理化学的参数，或者调节生理学活性N-芥部分的活动，例如，细胞毒性。
在某些实施方案中，可修饰所述潜在的芳基环以允许选择性并入这样的官能团，即，其可通过使用本领域熟知的试剂、方法和方案而转换为化疗部分。
在某些实施方案中，可修饰所述潜在的芳基环以允许选择性和/或立体选择性地将辅助性分子官能团并入所述芳烃骨架。例如，可并入辅助性分子官能团以调节与LAT1转运蛋白的相互作用，例如，迁移穿过生物膜的效力(结合至LAT1-转运蛋白，以及LAT1-介导的运输能力)，或者调节生理学活性的化疗部分的活性，例如，细胞毒性。
由商购或已知的原料并使用所述方法和方案来制备恰当官能化或取代的、保护的和未保护的β3-取代的外消旋的或有旋光性的β-氨基酸、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体、衍生物或上述任何物质的前体的很多其他方法，在已在本文描述、本领域中描述或者对本领域技术人员来说是显然的。因此，在本公开提供的方案(schemes)中展示的方法是示例性的，而不是全面的。
参照方案1，选定的且代表性的用于制备N-芥官能化的β-支化β-氨基酸、β-氨基酸类似物或β-氨基酸羧酸(生物)电子等排体的原料为式(A)的化合物。该选择并不旨在以任何方式进行限制。
参照方案1，在某些实施方案中，R1和/或R5，以及所述连接物L，如本文中所定义；式(A)化合物的R2、R3和R4中的一个为–E–MH，其中E为键(“–”)、氧原子(-O-)、亚甲基(-CH2-)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、羰基(–CO–)或亚甲基羰基(–CH2–CO–)，以及其中MH为氨基(–NH2)、羟基(–OH)或巯基(–SH)。R2、R3和R4中的其余各自为氢；各R7和各R8为氢。
参照方案1，例如(a)当E为键(“–”)且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH相当于芳香族伯氨基(–NH2，苯胺)，(b)当E为氧原子(–O–)且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH相当于O-芳基羟基伯氨基(–O–NH2)，(c)当E为亚甲基(–CH2–)且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH相当于伯氨基甲基(–CH2–NH2，苄基伯胺)，(d)当E为键(“–”)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于芳香族羟基(–OH，苯酚)，(e)当E为亚甲基(–CH2–)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于羟甲基(–CH2–OH，苯甲醇)，(f)当E为亚甲基氧基(–CH2–O–)且MH为氨基(–NH2)时，–E–MH相当于O-苄基羟基伯胺基(–CH2–O–NH2)，(g)当E为键(“–”)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于芳香族巯基(–SH，苯硫酚衍生物)，(h)当E为亚甲基(–CH2–)且MH为巯基(–SH)时，–E–MH相当于亚甲基巯基(–CH2–SH，苄硫醇)，(i)当E为羰基(–C(＝O)–)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于芳香族羧酸基团(–CO–OH，苯甲酸)，(j)当E为亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)且MH为羟基(–OH)时，–E–MH相当于羧酸基团(–CO–OH，苯甲酸)。
本领域技术人员应理解，在本公开内容的一些实施方案中，以下方案中所示的官能团–E–MH中的基团“–E–”相当于如本文所述的化疗部分的组成中所定义的基团–A–。
参照方案1，在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20为受保护的羧基(例如羧基的低级烃基酯，例如甲基酯、乙基酯或者叔丁基酯)或者苄基酯衍生物(例如，苄基、五甲基苄基或者(4-甲氧基)苄基)。在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20为叔丁基酯基团(CO2tBu)。在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20为甲基酯基团(CO2Me)。
参照方案1，在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20为保护的次膦酸衍生物，例如，1,1-二乙氧基乙基乙氧基膦基-1-酮(-P(＝O)(OEt)[C(OEt)2Me](美国专利第8,344,028号；Baylis,Tetrahedron Lett,1995,36(51),9385-9388；以及Burgos-Lepley等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,2333-2336)。在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20具有如本领域所描述的供替代的保护的膦酸酯和亚膦酸酯(Palacios等,Chem.Rev.,2005,105,899-931；以及Lejzak等,J.Enzyme Inhibit.,1993,7(2),97-103)。
参照方案1，在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20为保护的亚磺酸前体衍生物，例如2-巯基苯并噻唑(Carruthers等,Bioorg.Med.Chem.Lett,1995,5,237-240；Carruthers等,Bioorg.Med.Chem.Lett,1998,5,3059-3064；以及Okawara等,Chem.Lett.,1984,2015；C.E.Burgos-Lepley等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,2333-2336)。
参照方案1，在某些实施方案中，式(A)的化合物中的R20为未保护的或保护的羧酸(生物)电子等排体，包括保护的或未保护的1H-四唑(Ballatore等,ChemMedChem,2013,8(3),385-395；Bryans等,美国专利第6,518,289号；以及Burgos-Lepley等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,2333-2336)。
参照方案1，在式(A)的化合物的某些实施方案中，Q为N(H)-PG，其中PG为合适的氮保护基团，例如，叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙氧基羰基(alloc)、苄氧基羰基(Cbz、Z)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、(R/S)-1-苯基-乙氧基羰基、(R)-1-苯基-乙氧基羰基、(S)-1-苯基-乙氧基羰基、1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基苯基-二苯基甲基或二-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基等。在某些实施方案中，式(A)的化合物中的PG为叔丁氧基羰基(Boc)，以及Q为N(H)Boc(N(H)CO2tBu)。在式(A)的化合物的某些实施方案中，PG为苄氧基羰基(Cbz、Z)，以及Q为N(H)-Cbz(N(H)COOBn)。在式(A)的化合物的某些实施方案中，PG为乙酰基，以及Q为N(H)-Ac(N(H)COMe)。
参照方案1，在式(A)的化合物的某些实施方案中，Q为N(PG)2，其中PG为氮保护基团如酰亚胺型保护基团，例如，邻苯二甲酰基或叔丁氧基羰基(Boc)。在式(A)的化合物的某些实施方案中，PG为邻苯二甲酰基，以及Q为N(邻苯二甲酰基)。在式(A)的化合物的某些实施方案中，PG为叔丁氧基羰基，以及Q为N(Boc)2。
参照方案1，在式(A)的化合物的某些实施方案中，所述保护的胺官能团为亚胺，其中Q为N＝CR30R31，以及R30和R31各自独立地选自：支链C1-4烃基、非支链C1-4烃基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基。
因此，本公开提供的方案中所示的结构是示例性，而非涵括性的。
Figure BDA0001567715420001271
参照方案2，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、E、连接物L，以及保护基团PG和Q如本文所述进行定义；式(C)的化合物中的R2、R3和R4中的一个为–E–NH2，其中E为键(“–”)、氧原子(-O-)、亚甲基(-CH2-)或亚甲基氧基(–CH2–O–)，以及其中MH为氨基(–NH2)，以使–E–NH2相当于：a)芳香族伯氨基(–NH2，苯胺)，b)O-芳基羟基伯氨基(–O–NH2)，c)伯氨基甲基(–CH2–NH2)，或者O-苄基羟基伯氨基(–CH2–O–NH2)。其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；并且R7和R8各自为氢。X为适合的离去基团，例如氯(–Cl)或溴(–Br)。
Figure BDA0001567715420001272
参照方案2，可以通过将适合的溶剂(如约25-75vol.％乙酸(HOAc)水溶液、冰乙酸、水、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、1,4-二氧己环或者任何前述溶剂的混合物)中的式(B)的化合物与过量的环氧乙烷(ethylene oxide)(环氧乙烷(oxirane))(约4-20当量)在约-20℃至约室温的温度下反应约12-48小时，从而完成将如式(B)的化合物中的伯胺基团转化为如式(C)的化合物中的N,N-双-(2-羟乙基)氨基(N,N-双-(2-羟基乙基化))。可选地，可以将反应混合物在密封的反应容器中从约80-140℃加热相当的时间(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Feau等,Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-5270；Springer等,J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Taylor等,Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Buss等,J.FluorineChem.,1986,34(1),83-114；Larden和Cheung,Tetrahedron Lett.,1996,37(42),7581-7582；Spreitzer和Puschmann,Monatshefte für Chemie,2007,138(5),517-522；Niculesscu-Duvaz等,J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Weisz等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Thorn等,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Baraldini等,J.Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Zheng等,Bioorg.,Med.,Chem.,2010,18(2),880-886；Gourdi等,J.,Med.,Chem.,1990,33(4),1177-1186；Haines等,J.Med.Chem.,1987,30,542-547；Matharu等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691；以及Kupczyk-Subotkowska等,J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)。
参照方案2，可以通过将适合的溶剂(如水)中的式(B)的化合物与约2-5当量过量的适合的2-卤代乙醇衍生物(例如，2-氯乙醇(ClCH2CH2OH)或者2-溴乙醇(BrCH2CH2OH))以及约2.0当量的适合的无机碱(如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)或碳酸钙(CaCO3))在约回流温度下反应约8-24小时，从而完成将如式(B)的化合物中伯氨基团转化为如式(C)的化合物中的N,N-双-(2-羟乙基)氨基(N,N-双-(2-羟基乙基化))。任选地，可以在催化量(约10mol％)的碘化钾(KI)存在的情况下进行所述反应(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Coggiola等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554；Verny和Nicolas,J.Label.Cmpds Radiopharm.,1988,25(9),949-955；以及Lin,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943)。
参照方案3，在某些实施方案中，用强吸电子取代基活化用于芳基环的亲核芳香族取代反应(SNAr)的式(D)的缺电子芳基卤化物可以是用于并入如式(E)的化合物中的N,N-双-(2-官能化)乙基氨基的有用原料，其中对应的N,N-双-(2-官能化)乙基氨基为N,N-双-(2-羟乙基)氨基。常用于SNAr-反应的离去基团(–X)包括卤素(例如氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br))，以及在相对于离去基团的2-位或者4-位(邻位或者对位)上含有辅助性活化基团。此类基团降低芳烃环中的电子密度并且增加对亲核攻击的易感性以及置换离去基团(–X)。活化的强吸电子基团(EWG)的实例包括三氟甲基(-CF3)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、酰胺(-CON(R10)2)和甲酰基(-CHO)。
用于引入N,N-双-(2-羟乙基)氨基官能团的仲胺包括二乙醇胺(HN(CH2CH2OH)2)、受保护的二乙醇胺衍生物(例如，O-苄基醚保护的二乙醇胺(HN(CH2CH2OBn)2))或者推定的N,N-双-(2-羟乙基)氨基的前体(例如，3-吡咯啉)。采用O-苄基醚保护的二乙醇胺(HN(CH2CH2OBn)2)或3-吡咯啉需要使用本领域熟知的方法将对应的中间体取代产物转化为含有目标N,N-双-(2-羟乙基)氨基的式(E)的化合物。
参照方案3，在某些实施方案中，R1和/或R5、R10、R20、连接物L、保护基团PG和Q、吸电子基团(EWG)、离去基团(–X)以及仲胺HNR2如本文所述进行定义；R1和/或R5还可以表示吸电子基团(EWG)；式(G)或式(H)的化合物中的R2、R3和R4中的一个或者多个为适合的离去基团(-X)，R2、R3和R4中的一个或者多个为优选位于相对于离去基团X的2-位或4-位的吸电子基团(EWG)；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各自为氢。
Figure BDA0001567715420001291
参照方案3，可以在约80-200℃(密封管)的温度下，经由式(D)的芳香族卤化物(由吸电子基团(EWG)活化)的亲核芳香取代反应(SNAr)，通过与约1.5-5当量的过量的纯胺(例如，HN(CH2CH2OH)2、HN(CH2CH2OBn)2或3-吡咯啉)(弱碱性反应条件)或者仲胺在极性非质子无水溶剂(例如，无水二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈(MeCN)、1,4-二氧己环、四氢呋喃(THF)或者前述溶剂的混合物)中的溶液反应约1-12小时来制备如式(E)的化合物中的N,N-双(2-羟乙基)氨基衍生物，以提供式(E)的N,N-双(2-羟乙基)氨基-官能化的化合物。所述反应还可以在诸如铜粉(约10mol％)的催化剂的存在下进行(Atwell等,J.Med.Chem.,2007,50(6),1197-1212；Palmer等,J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等,J.Med.Chem.,1992,35(17),3214-3222；Palmer等,J.Med.Chem,1990,33(1),112-121；Davies等,J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Dheyongera等,Bioorg.Med.Chem.,2005,13(3),689-698；Lin等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；以及Ferlin等,Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777)。
参照方案3，将N,N-双-(2-苄氧基乙基)氨基转化为N,N-双-(2-羟乙基)氨基的方法包括例如使用多相催化剂(例如，5-10％碳载Pd(Pd/C)或雷尼镍)将苄基醚基团在本领域已知的标准氢化反应条件下进行催化氢解(Vincent和Prunet,Tetrahedron Lett,2006,47(24),4075-4077)。
参照方案3，N-芳基-3-吡咯啉部分的3-吡咯啉环向如式(E)的化合物中的N,N-双-(2-羟乙基)氨基的转化包括用Lemieux-Johnson试剂(四氧化锇/高碘酸钠，OsO4/NaIO4)或者通过用O3/O2气体混合物的臭氧分解进行的C＝C双键的氧化断裂。还原性处理(例如，用硼烷-二甲基硫醚络合物(BH3·Me2S)、三苯基膦(Ph3P)、硫脲(C(＝S)(NH2)2)或锌粉进行的)获得中间体N,N-双(2-氧代乙基)氨基，随后可用适合的还原剂(例如，硼烷-THF络合物(BH3·THF)或硼氢化钠(NaBH4))在标准反应条件下将所述中间体N,N-双(2-氧代乙基)氨基还原为如式(E)的化合物中的期望的N,N-双-(2-羟乙基)氨基(Palmer和Denny,Synth.Commun.,1987,17(5),601-610)。
通常，氮芥的生物活性基于N,N-双(2-氯乙基)官能团的存在。由于N,N-双(2-氯乙基)官能团的强亲电子特性，化疗效果和细胞毒效应与DNA的烃基化直接相关。共价连接(包括链间交联(ICL))的形成具有高细胞毒性并且涉及基本细胞过程的破坏(包括导致细胞死亡的DNA复制)。
将伯醇转化为伯氯代烃(primary alkyl chlorides)(包括将N,N-双(2-羟乙基)氨基转化为N,N-双(2-氯乙基)氨基)的许多方法和试剂在本领域是已知的。最常见的方法包括在室温或者在升高的温度下使用浓盐酸(HCl)和硫或者磷的各种无机氯化物，所述无机氯化物以纯净形式或者在惰性溶剂(例如，氯代烃、芳香族烃)或者极性非质子溶剂中的溶液使用。其他有用的氯化方法和试剂包括，例如，在升高的温度下，三苯基膦与三氯乙腈的组合(Ph3P/Cl3CCN)、三苯基二氯化膦(Ph3PCl2)(由Ph3P和Cl2制备)、三甲基氯硅烷和三氯化铋(III)的组合(Me3SiCl/BiCl3)，Ph3P与四氯化碳(CCl4)的混合物或者吡啶中的甲基磺酰氯(MeSO2Cl)。
参照方案4，本领域技术人员应理解，式(F)和式(G)化合物中的特定官能团或保护基团的存在决定了氯-去羟基化反应的特定试剂、方法或反应条件的选择。
参照方案4，在某些实施方案中，R1和/或R5，R20，连接物L、E，保护基团PG和Q如本文所述进行定义；式(F)的化合物中的R2、R3和R4之一为–E–N,N-双(2-羟乙基)氨基(–E–N(CH2–CH2–OH)2)；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；以及各R7和各R8均氢。
Figure BDA0001567715420001311
参照方案4，在一些实施方案中，可在约0℃(冰浴)至-40℃的温度下或者在回流下，将式(F)的N,N-双(2-羟乙基)化合物与纯的形式或者为在无水有机溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、1,2-二氯乙烷(DCE)、苯或者任何前述的混合物)中的溶液形式的约2-15当量的过量的亚硫酰氯(SOCl2)加热约0.5-3小时进行反应，以提供式(M)或式(N)的化合物(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Taylor等,Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Dheyongera,Bioorg.Med.Chem.2005,13(3),689-698；Zheng,Bioorg.Med.Chem.2010,18(2),880-886；Gourdi,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；以及Lin等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943)。可以任选地在催化量的氯化锌(ZnCl2)(10mol％至40mol％)的存在下或者在催化量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下进行反应，以促进反应(Squires等,J.Org.Chem.,1975,40(1),134-136；以及Abela Medici等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263)。
参照方案4，在一些实施方案中，还可将式(F)的N,N-双(2-羟乙基)化合物与纯的形式或者在无水有机溶剂(例如，苯、乙腈、吡啶或者任何前述的混合物)中的溶液形式的约2-10当量的过量的氯氧化磷(V)(磷酰氯，POCl3)在从约0℃(冰浴)至约室温的温度下进行反应。还可将所述反应混合物在从约80℃至约回流温度下加热约0.5-6小时，以提供式(G)的化合物(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Feau等,Org.BiomolecularChem.,2009,7(24),5259-5270；Valu等,J.Med.Chem.,1990,33(11),3014-3019；P.G.Baraldini等,J.Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Gourdi等,J.,Med.,Chem.,1990,33(4),1177-1186；Haines等,J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及Matharu等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691)。
参照方案4，在一些实施方案中，还可在过量的三苯基膦(Ph3P)的存在下，将式(F)的N,N-双(2-羟乙基)化合物与任选地在惰性溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))中的过量的四氯化碳(CCl4)在约室温下反应约8-24小时或者在回流温度下反应约2-6小时，以提供式(G)的化合物(Buss等,J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；以及Kupczyk-Subotkowska等,J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)。
参照方案4，在一些实施方案中，还可将式(F)的N,N-双(2-羟乙基)化合物与在无水吡啶中的甲基磺酰氯(MeSO2Cl,MsCl)在约室温或者约70-100℃下反应约1-3小时，以提供式(G)的化合物(Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Springer等,J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；以及Larden和Cheung,Tetrahedron Lett.,1996,37(42),7581-7582)。
参照方案5，尽管卤化物在合成目的的亲核取代反应中是常见的离去基团，但是使用对应的醇如见于式(H)的化合物的N,N-双(2-羟乙基)氨基中的醇通常更方便。由于OH通常被认为是差的离去基团(除非质子化)，诸如在式(H)的化合物的N,N-双(2-羟乙基)氨基中的羟基至活性酯基团(最常见为磺酸酯基团)的转化将羟基转化为更易于被引入的亲核试剂(包括卤化物离子)置换的官能团。最常见地，在适合的碱例如吡啶(亲核催化剂)的存在下，通过与适当的芳基-或(多氟)烃基-磺酰氯或酸酐的反应，由式(H)的二元醇的N,N-双(2-羟基)氨基来制备式(I)的芳基-或(多氟)烃基磺酸酯和类似的磺酸酯的N,N-双(2-芳基-磺酰氧基或(多氟)烃基磺酰氧基)氨基。除了芳香族(R40为(取代的)芳基)磺酸酯基团外，通常将脂肪族(R40为烃基)磺酸酯基团以及特别是作为更强的离去基团的多氟化(R40为多-F-烃基)磺酸酯基团用于活化。
参照方案5，在某些实施方案中，式(I)或式(K)的化合物中的R40基团为例如苯基，以及离去基团为苯基磺酰氧基(PhSO2O)、4-甲基苯基(对甲基苯基)，以及离去基团为甲苯磺酸酯(4-甲基苯基磺酰氧基，TsO)、4-溴苯基(对溴苯基)，以及离去基团为对溴苯磺酸酯(4-溴苯基磺酰氧基，BsO)或者4-硝基苯基(对硝基苯基)，以及离去基团为硝基苯磺酸酯(4-硝基苯基磺酰氧基，NsO)、甲基，以及离去基团为甲磺酸酯(甲基磺酰氧基，MsO)、三氟甲基，以及离去基团为三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酰氧基，TfO)、九氟-正丁基，以及离去基团为九氟丁磺酸酯(九氟丁基磺酰氧基)或2,2,2-三氟乙基，以及离去基团为三氟乙磺酸酯(2,2,2-三氟乙基磺酰氧基)。在一些实施方案中，式(I)和式(K)的化合物的R40基团为甲基，以及离去基团为甲磺酸酯(甲基磺酰氧基，MsO)。在一些实施方案中，式(I)和式(K)的化合物的R40基团为三氟甲基，以及离去基团为三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酰氧基，TfO)。
参照方案5，可在升高的温度下，通过与在适合的质子或非质子有机溶剂中的过量或者近化学计量量的碱金属卤化物(MX,MX')的反应，由式(P)的磺酸酯的对应酯来制备式(J)、式(K)和式(L)的N-芥类卤化物(卤素-去磺酰氧基取代)，所述N-芥类卤化物包含(a)N,N-双(2-卤代乙基)氨基(式(J)的化合物)，(b)N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-卤代乙基)氨基(式(L)的化合物或混合的卤代N-芥)，或者(c)N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-芳基-磺酰氧基或(多氟)烃基磺酰氧基乙基)氨基(式(K)的化合物或混合的卤代磺酸酯N-芥)。
参照方案5，在某些实施方案中，MX或MX'中的M为碱金属阳离子，例如锂(Li+)和钠(Na+)，MX或MX'中的X和X'为卤素阴离子，例如氯(Cl–)、溴(Br–)和碘(I–)。MX或MX'为碱金属卤化物，例如氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)或者碘化钠(NaI)。在式(J)、式(K)和式(L)的某些化合物中，X为卤素，例如，氯(–Cl)、溴(–Br)或碘(–I)(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Palmer等,J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等,J.Med.Chem.,1996,39(13),2518-2528；Davies等,J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Niculesscu-Duvaz等,J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Weisz等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Thorn,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Lin等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；Gourdi等,J.Med.Chem.1990,33(4),1177-1186；Yang等,Tetrahedron,2007,63(25),5470-5476；Ferlin等,Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777；以及Coggiola等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554)。
参照方案5，还可以通过(a)卤代-去卤化(卤离子交换反应)或者(b)在温和条件，在非质子有机溶剂中，与溶解的磺酸银AgOSO2R40(其中R40如本文所述进行定义)的复分解磺酰氧基去卤素取代反应，由包含N,N-双(2-卤代乙基)氨基的式(J)的伯卤代烃基来制备式(K)的N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-芳基-或烃基磺酰氧基乙基)氨基(混合的卤代磺酸酯N-芥)(Emmons和Ferris,J Am.Chem.Soc.,1953,75(9),2257)。
参照方案5，例如在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、R40、X、X'、E、连接物L、保护基团PG和Q如本文所定义；式(H)化合物的R2、R3和R4之一为–E–N(CH2–CH2–OH)2，其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；并且R7和R8各自为氢。
Figure BDA0001567715420001351
参照方案5，在某些实施方案中，可在过量(约2-10当量)的适合的碱(例如，无水三乙胺(Et3N,TEA)或无水吡啶)的存在下，于约0℃至约室温的温度下，通过将式(H)的二元醇与过量的适合的(全氟)烃基-或芳基-磺酸酐(R40SO2)2O)(约2.5-5当量)(例如甲磺酸酐(R40是甲基(Me),(MeSO2)2O))在惰性溶剂(例如，无水二氯甲烷(DCM)或者四氢呋喃(THF)或者任何前述溶剂的混合物)中反应约0.5-24小时，而将式(H)的化合物的N,N-双(2-羟乙基)氨基转化为式(I)的化合物的N,N-双(2-(多氟)烃基磺酰氧基或芳基-磺酰氧基乙基)氨基，以提供式(I)的双磺酸酯。可以任选地在催化量(约20mol％)的4-N,N-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)的存在下进行反应。
参照方案5，在某些实施方案中，使用同式(H)的二元醇与(多氟)烃基-或芳基-磺酸酐的反应所述的关于溶剂、碱、试剂的化学计量、温度、催化剂以及持续时间相当的反应条件，还可将式(H)的二元醇与适合的烃基-或芳基-磺酰基卤化物(例如，甲基磺酰氯(甲磺酰氯，MsCl)(R40是Me))反应，以提供期望的式(I)的双磺酸酯。
参照方案5，在某些实施方案中，可以在室温或加热至约50-150℃下，通过将式(I)的双磺酰酯与过量的适合的碱金属卤化盐MX(例如氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)或碘化钠(NaI))(4-16当量)在适合的有机溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮，MEK)、3-甲基-2-丁酮(异丙基甲基酮，MIPK)、乙腈(MeCN)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)或者任何前述溶剂的混合物)中反应约0.5-6小时，而将如式(I)的化合物中的N,N-双(2-(多氟)烃基-磺酰氧基或芳基-磺酰氧基乙基)氨基转化(卤素-去磺酰氧基取代)为式(J)的化合物的N,N-双(卤代乙基)氨基，以提供式(J)的化合物。
参照方案5，在某些实施方案中，利用与式(J)的化合物的制备中所述的关于溶剂、温度和持续时间相当的反应条件，也可在约一摩尔当量的适合的碱金属卤化盐MX(如本文所定义)的存在下进行式(I)的双磺酰酯的反应，以提供含有N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基的式(K)的化合物(混合的卤代/磺酰基取代的(磺酰根合)N-芥)。
参照方案5，在一些实施方案中，可以在约回流温度下，通过将式(J)的N-芥衍生物(其中X为溴(–Br))与约1.0当量或者略少的适合的可溶性磺酸银(例如，甲烷磺酸银(AgOSO2Me,AgOMs))在极性溶剂(如乙腈(MeCN))中反应，而将式(J)的化合物转化为式(K)的混合的卤代/磺酰根合N-芥，以提供式(K)的混合的卤代/甲磺酸酯N-芥。
参照方案5，在某些实施方案中，利用与式(J)和式(K)的化合物的制备中所述的关于溶剂、温度和持续时间相当的反应条件，也可在约一摩尔当量的适合的碱金属卤化盐MX'(如本文所定义)的存在下进行式(J)的双卤代N-芥的反应或者式(R)的混合的卤素/甲磺酸酯N-芥的反应，以提供含有N-(2-卤代乙基)氨基、N-(2-卤代乙基)氨基的式(L)的化合物(混合的卤代N-芥)。
还原性N-烃基化是氨基化/烃基化的形式，其涉及氨基与羰基在适合的还原剂的存在下，经由中间体亚胺或质子化亚胺至胺的反应。羰基组分最常见的是醛或酮官能团，氨基最常见的是氨、脂肪族伯氨基或仲氨基或者芳香族伯氨基或者仲氨基(苯胺)。对于间接还原性氨基化，可将中间体亚胺分离并且用适合的还原剂还原。对于直接还原性氨基化，通常利用对质子化亚胺比对酮更具反应性并且在中度酸性条件下稳定的还原剂例如氰基硼氢化钠(Na(CN)BH3)或三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H，可将所述反应与同时发生的亚胺形成和还原同时进行。
参照方案6，可以利用适合的卤代羰基化合物(X＝F、Cl或者Br)或其衍生物(例如二甲基缩醛)以及本领域熟知的还原剂，将适合的盐形式(例如盐酸(HCl)盐(Ar–E–NH2·HCl))或作为游离碱(Ar–E–NH2)的式(M)的化合物的伯氨基进行还原性N-烃基化反应(Palani等,J.Med.Chem.,2005,48(15),4746-4749；van Oeveren,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17(6),1527-1531；Delfourne等,Bioorg.Med.Chem.,2004,12(15),3987-3994；Delfourne等,J.Med.Chem.,2002,47(17),3765-3771；以及M.Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633)。
适合的卤代羰基化合物包括例如2-氯乙酸(ClCH2CO2H，X为Cl)、2-氯乙醛(ClCH2CHO，X为Cl)或2-溴乙醛二甲基缩醛((MeO)2CHCH2Br，X为Br)，任选地以适合的溶剂中的溶液例如，50wt％的2-氯乙醛(ClCH2CHO，X为Cl)水溶液提供。
参照方案6，适于利用2-氯乙酸的伯氨基(如式(M)的化合物中的伯氨基)的还原性N-烃基化的还原剂包括硼烷，优选硼烷-四氢呋喃络合物(H3B·THF)以及某些碱金属硼氢化物(例如，硼氢化锂(LiBH4)或硼氢化钠(NaBH4))。
参照方案6，通常在有机溶剂的存在下，在约0℃至约回流温度的温度下，将反应进行约0.5-18小时，所述有机溶剂如质子溶剂，例如甲醇(MeOH)、乙酸(HOAc)、三氟乙酸(TFA)、85wt％磷酸(H3PO4)、冰乙酸(HOAC)、98wt％甲酸或者水；或者惰性有机溶剂，例如乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、苯；或者任何前述的等同混合物。在使用2-氯乙醛的实施方案中，适合的还原剂可以包括例如氰基硼氢化钠(Na(CN)BH3)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H和硼氢化钠(NaBH4)。
还可以采用经由氢化的还原。优选的氢化条件包括例如使用炭载钯(Pd/C)作为催化剂的催化氢化。可以采用处于约大气压力至约150psi范围的压力下的气态氢(H2气体)或者适合的铵盐(例如碳酸氢铵(H4NHCO3))作为氢源。可以在环境温度下进行氢化。
参照方案6，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、E、连接物L、卤素基团X以及保护基团PG和Q如本文所定义；式(M)的化合物中的R2、R3和R4之一为–E–NH2，其中E为键(“-”)、氧原子(-O-)、亚甲基(-CH2-)或亚甲基氧基(–CH2–O–)，以及其中MH为氨基(–NH2)，以使–E–NH2相当于a)芳香族伯氨基(–NH2，苯胺)，b)O-芳基羟基伯氨基(–O–NH2)，c)伯氨基甲基(–CH2–NH2)或O-苄基羟基伯氨基(–CH2–O–NH2)；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各自为氢。
Figure BDA0001567715420001381
参照方案6，在某些实施方案中，可以通过将式(M)的化合物与约4-10当量的过量的2-卤代羰基化合物(例如50wt％的2-氯乙醛水溶液)以及约3-8当量的过量的适合的还原剂(例如氰基硼氢化钠(NaB(CN)H3))反应，而将式(M)的化合物的伯氨基转化为如式(N)的化合物中的N,N-双(2-卤代乙基)氨基。在某些实施方案中，可以在甲醇(MeOH)与三氟乙酸(TFA)、冰乙酸(HOAc)、98wt％甲酸(FA)或85wt％磷酸(H3PO4)的混合物中进行所述反应。例如，在某些实施方案中，采用1:1(v/v)、2:1(v/v)或者1:2(v/v)的MeOH/酸混合物和约0-40℃的反应温度以及约0.5-18小时的反应时间，以提供式(N)的受保护的N-芥。
雌莫司汀
Figure BDA0001567715420001382
是美国指明用于转移性和/或进行性前列腺癌的缓解治疗的抗微管化疗剂。其为具有N-芥-氨基甲酸酯部分的雌激素(特别是雌二醇)的衍生物。
参照方案7，用仲胺的氨甲酰基衍生物使醇或者酚官能化而产生如在例如式(Q)(其中M为氧(–O–)且G为氧(＝O))的化合物中的氨基甲酸酯的方法包括氨甲酰氯或对硝基苯基氨基甲酸酯，并且所述方法在本领域众所周知。同样地，本领域众所周知，也可通过下述获得如在例如式(Q)(其中M为氧(–O–)且G为氧(＝O))的化合物中的氨基甲酸酯：用适合的甲酸酯衍生物(包括光气(COCl2)、三光气(双(三氯甲基)碳酸酯(BTC))或1,1'-羰基二咪唑(CDI))将醇或酚活化，然后与适当官能化的胺反应，所述功官能化的胺例如HN(CH2–CH2–R9)2，其中R9为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或者(多氟)烃基磺酰氧基-或芳基-磺酰氧基(–OSO2R40)或者它们的组合，以及R40如本文所述进行定义。
同样，参照方案7，制备与包含下述的氨基甲酸酯相关的式(Q)的化合物的许多方法在文献中是已知的并且对于本领域技术人员也是已知的：a)S-硫代氨基甲酸酯，其中M为硫(–S–)且G为氧(＝O)，b)O-硫代氨基甲酸酯，其中M为氧(–O–)且G为硫(＝S)，c)二硫代氨基甲酸酯，其中M为硫(–S–)且G为硫(＝S)，d)尿素，其中M为氮(–NR10–)，以及其中R10如本文所述进行定义，以及G为氧(＝O)，或者硫脲，其中M为氮(–NR10–)且G为硫(＝S)。
参照方案7，在某些实施方案中，式(O)的化合物为，例如a)苯酚，其中E为键(“–”)以及MH为羟基(–OH)，b)苯胺，其中E为键(“–”)以及MH为氨基(–NR10H)，c)苯硫酚，其中E为键(“–”)以及MH为巯基(–SH)，d)O-芳基羟胺，其中E为氧(–O–)以及MH为氨基(–NR10H)，e)苯甲醇，其中E为亚甲基(–CH2–)以及MH为羟基(–OH)，f)苄胺，其中E为亚甲基(–CH2–)以及MH为氨基(–NR10H)，g)苄硫醇，其中E为亚甲基(–CH2–)以及MH为巯基(–SH)，h)O-苄基羟胺，其中E为亚甲基氧基(–CH2–O–)以及MH为氨基(–NR10H)。
参照方案7，在某些实施方案中，R1和/或R5、R10、R20、E、M、Z、连接物L以及保护基团PG和Q如本文所述进行定义；式(O)的化合物中的R2、R3和R4之一为如本文所述的–E–MH；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；各R7和各R8均为氢；LG为适合的离去基团如氯(-Cl)、4-硝基苯氧基(NO2C6H4O–)或咪唑；以及R9为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或(多氟)烃基磺酰氧基-或芳基-磺酰氧基(–OSO2R40)或其组合，以及R40如本文所述进行定义。
Figure BDA0001567715420001401
参照方案7，在某些实施方案中，可以通过在0-60℃的温度下，将式(O)化合物与例如商购的N,N-双(2-氯乙基)氨甲酰氯(Fex等，美国专利第3,299,104号)(其中LG为氯(-Cl)，R9为氯(-Cl)，并且G为氧(＝O))，或者已知的(4-硝基苯基)N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸酯(其中LG为4-硝基苯酚(4-NO2–Ph–O–)，R9为氯(-Cl)，并且G为氧(＝O))在适合的溶剂(例如吡啶或者在1,4-二氧己环/苯混合物中的三乙胺等)中反应，而将式(O)化合物的醇、巯基或者氨基转化为式(Q)化合物的N,N-双(2-卤代-或2-磺酰基-氧基乙基)氨甲酰基或N,N-双(2-卤代-或2-磺酰基-氧基乙基)硫代氨甲酰基，以提供式(Q)的氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、或者尿素衍生物。
参照方案7，在某些实施方案中，可在适合的碱(如诸如碳酸钾(K2CO3)的无机金属碳酸盐和诸如碳酸氢钠(NaHCO3)的无机金属碳酸氢盐)的存在下，用例如光气、硫光气、三光气、羰基二咪唑(CDI)、硫代羰基二咪唑(TCDI)等于本领域已知的适合的惰性溶剂中，将式(O)的化合物的MH基团活化为其对应的式(P)的氯甲酸酯、硫代氯甲酸酯或羰基咪唑。随后可在碱(诸如碳酸钾(K2CO3)的无机金属碳酸盐和诸如碳酸氢钠(NaHCO3)的无机金属碳酸氢盐)、乙酸乙酯(EtOAc)、水或者任何前述的混合物的存在下，通过与适当官能化的胺如HN(CH2–CH2–R9)2，其中R9为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或(多氟)烃基磺酰氧基-或芳基-磺酰氧基(–OSO2R40)或其组合，以及R40如本文所述进行定义，例如商购的双(2-氯乙基)胺盐酸盐其中R9为氯(-Cl)，或2-溴-N-(2-溴乙基)乙胺反应，而将式(P)的氯甲酸酯或硫代氯甲酸酯转化为对应的式(Q)的氨基甲酸酯，以获得式(Q)的氨基甲酸酯。
通常，氮芥的生物活性基于烃基化的N,N-双(2-氯乙基)官能团的存在。由于N,N-双(2-氯乙基)官能团的强亲电子特性，化疗效果和细胞毒效应与DNA的烷基化直接相关。共价连接(包括链间交联(ICL))的形成具有高细胞毒性并且涉及基本细胞过程的破坏，包括导致细胞死亡的DNA复制。
由于这种性质，氮芥已被用于恶性生长的实验室研究和临床治疗多年。不幸的是，在许多情况下氮芥的有效剂量接近于毒性剂量，因此期望发现具有母体化合物的较高溶癌活性但是具有调节的毒性的氮芥或者一类氮芥类化合物。
酰胺连接掩蔽了氮芥部分的烃基化和毒性特性，使得整个宿主在遭遇氮芥疗法的一段时间不会遭受非期望的毒性作用：分子的氨基酸部分促进经由氨基酸转运机制将“掩蔽的”氮芥选择性递送进入肿瘤细胞，其中肿瘤细胞的较高酰胺酶活性释放其内再活化的氮芥。因此，实际上，获得氮芥对肿瘤的最大效果以及对宿主的最小毒性作用是可能的(美国专利第3,235,594号)。
参照方案8，通过用适当官能化的胺使式(R)(其中E为羰基(–C(＝O)–)或亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–))的羧酸缩合来制备本公开内容的酰胺氮芥，以提供式(S)的氮芥的酰胺，所述官能化的胺如HN(CH2–CH2–R9)2，其中X为氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)或者(多氟)烃基磺酰氧基-或芳基-磺酰氧基(–OSO2R40)或其组合，以及R40如本文所述进行定义。
参照方案8，促进由式(R)的羧酸形成如式(S)的化合物中的酰胺键的大量的偶联方法在本领域是已知的(Montalbetti和Falque,Tetrahedron,2005,61,10827-10852；以及Valeur和Bradley,Chem.Soc.Rev.,2009,38,606-631)。
参照方案8，在某些实施方案中，R1和/或R5、R20、E、连接物L以及保护基团PG和Q如本文所述进行定义；式(R)的化合物中的R2、R3和R4之一为如本文所述的–E–OH；其余剩余的R2、R3和R4各自为氢；各R7和各R8均为氢；以及R9为提供氮芥的烃基化性质的适合的官能团。
Figure BDA0001567715420001421
参照方案8，在某些实施方案中，可以将式(R)的化合物的(硫代)羧基活化为酰基卤，酰基叠氮化物，对称或者不对称的羧酸酐、碳酸酐或者硼酸酐，酰基咪唑，活化的酯，鏻盐、脲盐或者铵盐，随后用适当官能化的胺(如HN(CH2–CH2–R9)2)于在先分离之后或者原位氨解所活化的中间体，以提供式(S)的氮芥酰胺。
参照方案9，在某些实施方案中，–A–N(CH2–CH2-R9)2部分的连接体基团(connectorgroup)“A”为键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(-NR10-)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)或亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)。
参照方案9，在某些实施方案中，式(U)的未保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物、或未保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或羧酸(生物)电子等排体从它们对应的式(T)的前体的释放，可在含水酸性条件下进行(水解作用)(Taylor等,Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Buss等,J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；Abela等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Weisz等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Zheng,Bioorg.,Med.,Chem.,2010,18(2),880-886；Haines等,J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及Matharu等,Bioorg.,Med.,Chem.,Lett.,2010,20,3688-3691)。
参照方案9，在某些实施方案中，式(U)的未保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物、或未保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物、或羧酸(生物)电子等排体从它们对应的式(T)的前体的释放，可在无水酸性条件下进行(Springer等,J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Davies等,J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Niculesscu-Duvaz等,J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Verny和Nicolas,J.Label.Cmpds,Radiopharm.,1988,25(9),949-955；Thorn等,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Baraldini等,J.Med.Chem.,2000,53(14),2675-2684；Gourdi等,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；以及Kupczyk-Subotkowska等,J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)。
参照方案9，本领域技术人员应理解，还可以制备含有适合的保护基团的不同组合的式(T)的受保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸前体或者式(T)的受保护的N-芥β-取代的β-氨基酸类似物或羧酸(生物)电子等排体前体。保护基团的不同组合可能需要特定的反应物和反应条件以有效移除特定组的不同保护基团，从而提供式(U)的未受保护的N-芥β-取代的β-氨基酸衍生物或者未受保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物、类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
参照方案9，在式(T)和式(U)的化合物的某些实施方案中，R1和/或R5、R9、连接基团A、保护基团PG和Q以及连接物L如本文所述进行定义；R6为如本文所定义的未受保护的羧酸、羧酸类似物或羧酸(生物)电子等排体；R20为如本文所定义的受保护的羧酸、羧酸类似物或羧酸(生物)电子等排体；R2、R3和R4之一为与连接体A连接的N,N-双-(2-官能化)乙基氨基(氮芥基团)(–A–N(CH2–CH2–R9)2)；剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各自为氢。
Figure BDA0001567715420001441
参照方案9，可以通过在约40℃至150℃的升高的温度下，用矿物酸水溶液(例如2M至～12M的盐酸(HCl))处理式(T)的受保护的前体约6-24小时，而完成式(T)的化合物的水解酸性完全脱保护，从而提供式(U)的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物或N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。在某些实施方案中，可以使用矿物酸与有机溶剂的混合物。可用于促进完全脱保护的水性矿物酸反应混合物为例如浓盐酸(～12M或者～37wt％HCl)与1,4-二氧己环的1:1(v/v)混合物。
参照方案9，其他本领域已知的具有非亲核阴离子的水性无机酸，可用于促进式(T)化合物的水解性酸性完全脱保护，所述式(T)化合物具有保护的羧基部分、保护的羧酸(生物)电子等排体或氨基官能团的酸不稳定性或水解敏感性保护基团，以提供式(U)的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物、或N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或羧酸(生物)电子等排体。
参照方案9，适合的矿物酸可以例如包括氢溴酸(HBr)、氢碘酸(HI)、硫酸(H2SO4)、高氯酸(HClO4)和磷酸(H3PO4)的稀释的或者浓的水溶液，任何前述的混合物或者适合的有机溶剂(例如，1,4-二氧己环)与任何前述物质的混合物。
本领域技术人员有能力选择具体的且合适的水性无机酸和反应条件，用于式(T)化合物的水解性酸性完全脱保护，以提供式(U)的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物、或N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或羧酸(生物)电子等排体。
参照方案9，也可通过在无水条件下与强有机酸反应来完成同时进行的式(T)的化合物的完全脱保护，其中R20为源自羧酸的酸不稳定性部分，例如CO2tBu、CO2-五甲基苄基、CO2-(4-甲氧基)苄基或CO2-三苯甲基，以及Q为源自酸不稳定性N-保护基团的受保护的氨基，例如N(H)Boc、N(H)三苯甲基、N(H)(4-甲氧基)苯基-二苯基甲基或N(H)二-((4-甲氧基)苯基)-苯基甲基，从而释放式(U)的游离(未保护的)N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物或N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
在某些实施方案中，可用于在无水条件下完全脱保护的强(有机)酸包括：三氟乙酸(TFA)、98wt％甲酸(FA)、甲磺酸(MeSO3H)、85wt％磷酸(H3PO4)、含2M盐酸(HCl)的乙醚(Et2O)、1,4-二氧己环中的4M盐酸(HCl)或HCl在乙酸乙酯(EtOAc)中的饱和溶液(Li等，J.Org.Chem.,2006,71,9045-9050)。
根据对强(有机酸)的整体敏感性，可在范围为约0-50℃的反应温度下，将式(T)化合物与纯的强(有机)酸或与强有机酸在适合的惰性溶剂中的溶液反应约1-24小时，以提供式(U)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物或未保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或羧酸(生物)电子等排体，所述惰性溶剂如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、1,4-二氧己环、乙醚(Et2O)、四氢呋喃(THF)或甲苯，通常强有机酸在适合的惰性溶剂中的溶液的比例范围为在所述惰性溶剂中约纯(有机)酸至10vol％(有机)酸。
任选地，可向反应混合物中添加2-5当量合适的清除剂，如三乙基硅烷(Et3SiH)(TES)、三异丙基硅烷(iPr3SiH)、苯硫基甲烷或1,2-二硫代乙烷(HSCH2CH2HS)，以抑制形成不需要的副反应以及，例如在本文公开的完全脱保护条件下从富电子的芳香族骨架或硫化物基团的烃基化产生的副产物，从而提供式(U)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物或未受保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
可以利用例如固相萃取(SPE)技术，如采用
Figure BDA0001567715420001451
柱(Waters,USA)、
Figure BDA0001567715420001461
柱(EMD Chemicals,USA)或Whatman SAX柱(Whatman,USA)，制备型正相或反相TLC、反相(RP)半制备型或制备型HPLC，结晶，沉淀或者本领域已知的其他任何合适的方法，来完成从未反应的原料、不需要的副产物和杂质分离式(U)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物或未受保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。
可利用任何本领域已知的方法分离纯化的式(U)的未受保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物或未受保护的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物)电子等排体。例如，此类方法包括在减压下，用旋转蒸发仪移除含有式(U)的N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸衍生物或N-芥官能化的β-取代的β-氨基酸类似物或者羧酸(生物电子等排体)的合并级分中的HPLC溶剂(流动相)，或者通过初级冻干移除(水性)溶剂混合物。
可采用本领域已知的任何方法来产生式(U)化合物的酸加成盐或盐，包括药学可接受的酸加成盐或盐(Handbook of Pharmaceutical Salts-Properties,Selection,andUse,Stahl和Wermuth,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2008)。
可以任选地在一个或多个当量的矿物酸的存在下，任选地用药学可接受的反离子进行冻干，以形成式(U)的化合物的(药学可接受的)酸加成盐。例如，可在冻干之前添加一个或多个当量的盐酸(HCl)，以形成式(U)的化合物的单、双或多盐酸盐或者其混合物。
可以任选地在一个或多个当量的碱的存在下，任选地用药学可接受的反离子进行冻干，以形成式(U)的化合物的(药学可接受的)盐。例如，可在冻干之前添加一个或多个当量的碳酸氢钠(NaHCO3)，以形成式(U)的化合物的单、双或多钠盐或者其混合物。
实体瘤的特有特征为在极低氧浓度(缺氧；在0.05-5.0％的肿瘤组织中的氧分压)下，通常在坏死区域周围的细胞的存在。在缺氧与缺乏对放射疗法的应答以及对细胞毒性疗法的固有耐药之间存在清晰的关联。已经证明肿瘤中的缺氧倾向于选择更恶性的表型(Wilson和Hay,Nat.Rev.Canc.,2011,11,393-410；以及Brown和Wilson,Nat.Rev.Canc.,2004,4,437-447)。
还原性代谢过程在实体瘤的缺氧环境中更为普遍。还原性酶系统能够降低某些官能团。例如，已知芳香族和脂肪族的N-氧化物(–N+(O–)R2)可被还原为相应的胺(–NR2)，而根据组织的氧饱和度，硝基(–NO2)可被还原为相应的胺(–NH2)或还原为羟胺(–NH(OH)均可被还原(Denny等,Br.J.Canc.,1996,74,Suppl.XXVII,S32-S38；以及Nagasawa等,Biol.Pharm.Bull.,2006,29(12),2335-2342)。
一种设计癌细胞选择性氮芥的有前途的方法，利用了见于实体瘤中的氧饥饿(缺氧)细胞的硝基芳基化合物的选择性酶促还原。已经将氮芥的N-氧化物衍生物，包括美法仑的N-氧化物(PX-478；Kirkpatrick等,美国专利第7,399,785号；Koh等,Mol.Canc.Ther.,2008,7(1),90-100)和瘤可宁(Kirkpatrick等,anti-Cancer Drugs,1994,5,467-472；Tercel等,J.Med.Chem.,1995,38,1247-1252；以及Kirkpatrick,美国专利第5,602,273号)作为相对于其母体药物具有降低的全身毒性的生物还原性前药进行了研究。那些药物利用了某些肿瘤细胞a)缺氧特性和b)还原性特性。N-氧化物官能团通过捕获母体氮芥部分单独的电子对使得极具反应性的烃化剂失效，从而降低与之相关的烃基化特性和脱靶毒性。据信缺氧的肿瘤环境或缺氧细胞周围及其还原性酶系统内的生物还原性活化恢复了游离氮芥的细胞毒性。整体效果是，相对于其母体氮芥，氮芥的N-氧化物具有提高的治疗指数。
根据pH和溶剂(尤其是非质子有机溶剂)的特性，已知氮芥的N-氧化物分子内重排为具有明显更少的固有细胞毒性潜力的相应的更稳定的羟胺(Tercel等,J.Med.Chem.,1995,38,1247-1252；以及Kirkpatrick,美国专利第5,602,273号)。然而，同样已知，所述羟胺能够在体内转变回至母体N-氧化物，其中后者可在肿瘤细胞的缺氧和还原性环境中被还原，其中潜在的氮芥显示其细胞毒性。
参照方案10，在式(V)、式(W)和式(X)的化合物的某些实施方案中，R1和/或R5、R6、R9和连接物L如本文所述进行定义；R2、R3和R4之一为连接至连接体基团“A”的N,N-双-(2-官能化)乙基氨基(氮芥基团)(–A–N(CH2–CH2–R9)2)，其中所述连接基团“A”为键(“–”)或亚甲基(–CH2–)；剩余的R2、R3和R4各自为氢；R7和R8各自为氢。
Figure BDA0001567715420001481
参照方案10，于约室温下，用略过量的3-氯过苯甲酸(chloroperbezoic acid)(间-氯过苯甲酸，mCPBA)，在溶剂如二氯甲烷(DCM)中，进行式(V)的化合物的N-芥基团的N-氧化，然后用碳酸氢钠水溶液进行处理，提供了式(W)的更稳定的羟胺(通过经由环状氧氮杂环丁烷阳离子(oxazetidinium)物质的推定重排)。
参照方案10，于约室温下，用3-5当量的由在冰乙酸(HOAc)中的35wt％过氧化氢(H2O2)水溶液制备的过乙酸(MeCO(O2H))，在溶剂如二氯甲烷(DCM)中，进行式(V)的化合物的N-芥基团的N-氧化，随后进行酸萃取，提供了相应的式(X)的N-氧化物。
为了确定本公开提供的化合物经由LAT1/4F2hc转运蛋白进入细胞的程度，可用例如HEK(人胚胎肾)或CHO(中国仓鼠卵巢)细胞进行进入用编码LAT1和4F2hc亚基的DNA转染的细胞的氨基酸摄取分析。也可用cRNA LAT1和4F2hc注射卵母细胞，以表达LAT1/4F2hc转运蛋白。可针对对LAT1/4F2hc转运蛋白的特异性或者针对转运进内源性表达多种转运蛋白的细胞来筛选化合物。可将利用表达LAT1/4F2hc转运蛋白的细胞的筛选方法(例如竞争摄取、互换或直接摄取分析)的结果，与缺乏LAT1/4F2hc转运蛋白或在LAT1/4F2hc转运蛋白的特定抑制剂的存在下的对照细胞的结果进行比较。
在竞争实验中，测定化合物特异性结合至LAT1/4F2hc转运蛋白的能力。向表达LAT1/4F2hc转运蛋白的细胞添加LAT1/4F2hc转运蛋白的已知底物(参考底物)和测试化合物。例如，可将加巴喷丁用作参考，因为其显示出针对LAT1/4F2hc的高选择性。加巴喷丁不是肠道氨基酸转运蛋白B0,+、ATB0+和LAT2的底物，而可能是有机阳离子转运蛋白OCTN2的底物(Cundy等，J Pharm Exp Ther,2004,311(1),315-323；以及Grigat等，Drug MetabolDisp,2009,37(2),330-337)。将在测试化合物存在下参考底物的转运量和速率与在测试化合物不存在下参考底物的转运量和速率进行比较。如果由于测试化合物的存在下参考底物的转运量和速率降低，则所述测试化合物结合LAT1/4F2hc转运蛋白。
可进一步分析结合LAT1/4F2hc转运蛋白的化合物，以确定它们是否由LAT1/4F2hc转运蛋白转运，或仅竞争结合转运蛋白。可以通过检测来自细胞内众多报告子中任一种的信号来测定化合物进入细胞的转运。所述报告子可仅为标记，如荧光团、发色团、放射性核素，或者报告子可为用液相色谱-质谱联用(LC/MS/MS)检测的试剂。通过将测试化合物施用于细胞外部，并在预先确定的时间后对培养基取样以确定细胞内报告子的存在(交换分析)，可将同样的检测方法用于测定报告子是否被从细胞内空间转运至培养基。
测定了化合物为LAT1/4F2hc的底物后，可进行进一步筛选以确定所述化合物对于其他膜转运蛋白的选择性。选择性是指化合物由不同转运蛋白转运的亲和力。为了证明对LAT1/4F2hc的选择性，可针对其他化合物，在摄取和/或竞争分析中对化合物进行测试。可能转运LAT1/4F2hc底物的转运蛋白包括：SLC1A4(ASCT1；NP_003029)、SLC1A5(ASCT2；NP_005619)、SLC6A1(GAT1；NP_003033)、SLC6A5(GlyT2；NP_004202)、SLC6A6(TauT；NP_003034)、SLC6A8(CT1；NP_005620)、SLC6A9(GlyT1；NM_008865)、SLC6A11(GAT3；NP_55044)、SLC6A12(BGT1；NP_003035)、SLC6A13(GAT2；NP_057699)、SLC6A14(ATB0,+；NP_009162)、SLC6A15(B0AT2；NP_001139807)、SLC6A17(XT1；NP_001010898)、SLC6A18(B0AT3；NP_872438)、SLC6A19(B0AT1；NP_001003841)、SLC7A6(y+LAT2；NP_001070253)、SLC7A7(y+LAT1；NP_001119577)、SLC7A8(LAT2；NP_036376)、SLC7A9(b0,+AT；NP_055085)、SCL7A10(ASC-1；NP_062823)、SLC15A1(PepT1；NP_005064)、SLC15A2(PepT2；NP_066568)、SLC16A1(MCT1；NP_003042)、SLC16A2(MCT8；NP_006508)、SLC16A10(TAT1；NP_061063)、SLCO1B1(OATP1B1；NP_006437)、SLCO1B3(OATP1B3；NP_062818)、SLC22A1(OCT1；NP_003048)、SLC22A2(OCT2；NP_003049)、SLC22A4(OCTN1；NP_003050)、SLC22A5(OCTN2；NP_003051)、SLC22A8(OAT3；NP_004245)、SLC36A1(PAT1；NP_510968)、SLC36A1(PAT1；NP_510968)、SLC36A2(PAT2；NP_861441)、SLC38A1(SNAT1；NP_109599)、SLC38A2(SNAT2；NP_061849)、SLC38A3(SNAT3；NP_006832)、SLC38A4(SNAT4；NP_060488)、SLC38A5(SNAT5；NP_0277053)、SLC43A1(LAT3；NP_003618)和SLC43A2(LAT4；NP_689559)。
可利用PCR来克隆目标转运蛋白功能性表达所需的人基因，将其完全测序，并亚克隆至可用于在哺乳动物细胞或非洲爪蟾(Xenopus laevis)卵母细胞中表达的质粒内。除非另有说明，目标转运蛋白的所有亚基均在实例中描述的各异源系统中共表达。由于很多哺乳动物细胞系表现出高水平的氨基酸转运活性，因此由于低水平的内源氨基酸转运，在非洲爪蟾卵母细胞中的表达是有益的。为了评估具体转运蛋白的转运功能，克隆其cDNA并在具有低内源转运活性的细胞内表达该蛋白是可取的。可使用作为目标转运蛋白的最佳底物(参考底物)的标记化合物进行竞争分析。通常，将测试化合物的摄取水平与目标转运蛋白的参考底物的摄取进行比较。
式(1)的化合物是LAT1/4F2hc的底物，并且Vmax是加巴喷丁的Vmax的至少10％、20％，以及在一些实施方案中是至少50％。同时，所述化合物对于系统A、系统N、系统ASC和系统L转运蛋白LAT2/4F2hc的氨基酸转运蛋白具有低亲和力。
可将用正常的和荷瘤大鼠进行的生物分布研究用于确定相比其他组织，在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的组织中主动运输的化合物的处理(disposition)和底物累积的选择性。成像技术例如全身放射自显影术(WBA)可定性和定量地阐述转运蛋白在药物处理中的作用。WBA允许将在整个动物的薄切片中的放射性核素-标记的化合物水平可视化和定量化利用WBA获得的信息与从诊断成像获得的数据类似，尽管是在单个时间点上。
可将式(1)的化合物或其药学可接受的盐掺入至待通过任何合适的施用途径施用于患者的药物组合物中，所述施用途径包括：皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜上、口服、经口、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部施用。在某些实施方案中，本公开提供的药物组合物为可注射制剂。在某些实施方案中，本公开提供的药物组合物为可静脉注射的制剂。在某些实施方案中，本公开提供的药物组合物为口服制剂。口服制剂可为口服剂量形式。
本公开提供的药物组合物可包含治疗有效量的式(1)的化合物或其药学可接受的盐以及合适量的一种或多种药学可接受的媒介物，以提供恰当施用于患者的组合物。本领域描述了合适的药物媒介物和制备药物组合物的方法。
在某些实施方案中，可通过静脉注射施用式(1)的化合物或其药学可接受的盐。合适的注射形式包括式(1)的化合物的无菌水溶液和分散剂。在某些实施方案中，可在生理缓冲液中制备化合物。施用前，可通过任何本领域已知的技术对式(1)的化合物或其药学可接受的盐进行杀菌，包括添加抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimersol)等。在某些实施方案中，可向对象施用前，通过过滤对式(1)的化合物或其药学可接受的盐进行灭菌，从而最小化或消除对另外的杀菌剂的需要。式(1)的化合物的可注射剂量可以包括：约0.01mL至约10mL、约0.1mL至约10mL、约0.1mL至约5mL，以及在一些实施方案中，约1mL至约5mL。
药物组合物可包含治疗有效量的一种或多种式(1)的化合物(优选为纯化形式)，以及合适量的药学可接受的媒介物，以便提供恰当施用于患者的形式。当向患者施用时，化合物和药学可接受的媒介物优选为无菌的。当静脉内施用化合物时，水是优选的媒介物。也可将盐溶液以及右旋糖和甘油水溶液用作液体媒介物，尤其是用于注射溶液。合适的药物媒介物还包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。药物组合物也可含有较小量的润湿剂或乳化剂或者pH缓冲剂。此外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
可通过以下手段生产包含化合物的药物组合物：常规混合、溶解、粒化、漂浮(levitating)、乳化、包封、截留或冻干方法。可以以常规方式，使用可药用且有助于将化合物加工为制剂的一种或多种药学可接受的载体、稀释剂，赋形剂或助剂来配制药物组合物。合适的制剂取决于所选的施用途径。
本公开提供的药物组合物可采用溶液、悬浮液、乳状液或任何其他适用形式。本领域描述了合适的药物媒介物的实例。
对于肠胃外施用，可将式(1)的化合物掺入溶液或悬浮液中。肠胃外施用是指通过注射施用，例如通过静脉内、囊内、鞘内、胸膜内、肿瘤内或腹膜内注射或者膀胱内注射。在某些实施方案中，静脉内施用式(1)的化合物。
溶液或悬浮液也可包括以下佐剂中的至少一种：无菌稀释剂，如注射用水、盐、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂，抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及渗透压(tonicity)调节剂如氯化钠或右旋糖。可将肠胃外制剂包封于安瓿瓶、一次性注射器、或者玻璃或塑料制多剂量容器中。
对于局部施用，可将式(1)的化合物配制为溶液、凝胶、膏剂、乳霜、悬浮液等。对于透粘膜施用，可在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域已知。全身性制剂包括设计为通过注射施用的那些，例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射，以及设计为经皮、透粘膜、口服或肺部施用的那些。可与改善气道粘液的粘液纤毛清除或降低粘液粘度的其他活性剂组合制备全身性制剂。这些活性剂包括例如钠通道阻断剂、抗生素、N-乙酰半胱氨酸、高半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸钠(MESNA)和磷脂。
当化合物为酸性或碱性的，其可作为游离酸或游离碱、药学可接受的盐、任何上述的溶剂化物或任何上述的水合物被包含于上述制剂中。基本上保留游离酸或碱的活性的药学可接受的盐可通过与碱或酸的反应来制备，且其在水性溶剂或其他质子溶剂中比相应的游离酸或碱形式倾向于更加可溶。
评估单个患者对治疗的应答，以及针对最佳治疗选定患者是现代医疗保健的最大挑战之一，且涉及个性化用药的趋势。本公开提供的新的β-取代的β-氨基酸衍生物和β-取代的β-氨基酸类似物对于LAT1/4F2hc具有高选择性。可将对LAT1/4F2hc具有同样选择性的用于正电子发射型计算机断层成像(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的放射标记的化合物用于基于单一研究、逐个病例患者分析来预测治疗效力，从而排除预期不会受益于治疗的对象。使用放射标记的LAT1/4F2hc选择性底物的PET/SPECT扫描，一旦与式(1)的化合物的β-取代的β-氨基酸衍生物或β-取代的β-氨基酸类似物浓度相关联，就能提供三维分布图，其可用于宏观剂量计算。
因此，本领域技术人员有能力分析和使用式(1)的化合物和/或其药物组合物用于治疗。
通常可以以有效达到预期目的的量使用式(1)的化合物和/或其药物组合物。对治疗疾病如恶性肿瘤的用途，可以以治疗有效量来施用或应用式(1)的化合物和/或其药物组合物。
在本文公开的具体病症或病况的治疗中将会有效的式(1)的化合物和/或其药物组合物的量，将部分取决于该病症或病况的性质，且可通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可任选地采用体外或体内分析，以帮助确定最佳剂量范围。施用的式(1)的化合物和/或其药物组合物的量将取决于待治疗的对象、对象的体重、病痛的严重性、施用方式和处方医师的判断等因素。
在用于人之前，可针对期望的治疗活性在体内和体外分析式(1)的化合物。例如，可将体外分析用于确定优选施用特定化合物还是施用化合物的组合。还可使用动物模型系统证明化合物为有效且安全的。
在某些实施方案中，治疗有效剂量的式(1)的化合物和/或其药物组合物将提供治疗益处而不引起大量的毒性。式(1)的化合物和/或其药物组合物的毒性可利用标准的药物程序来确定，且其可由本领域技术人员容易地确定。毒性作用与治疗作用之间的剂量比率即为治疗指数。在某些实施方案中，式(1)的化合物和/或其药物组合物在治疗疾病和病症中显示出特别高的治疗指数。在某些实施方案中，式(1)的化合物和/或其药物组合物的剂量将在包括具有最小毒性的有效剂量的循环浓度范围内。
式(1)的化合物、其药学可接受的盐或任何上述的药物组合物可被包含于试剂盒中，可为治疗目的而将该试剂盒被用于向患者施用所述化合物。试剂盒可包括含有适于向患者施用的式(1)的化合物的药物组合物以及用于向患者施用所述药物组合物的说明书。在某些实施方案中，用于治疗患者的恶性肿瘤的试剂盒包括式(1)的化合物或其药学可接受的盐、用于施用所述化合物的药学可接受的媒介物，以及用于向患者施用所述化合物的说明书。
随同试剂盒提供的说明书可以是印刷的和/或以例如可读电子介质、录像带、录音带、闪存装置提供，或可公开于互联网的网址或者作为电子通讯分发给患者和/或医疗服务人员。
可将式(1)的化合物用于治疗患者的恶性肿瘤，其中所述恶性肿瘤组织表达LAT1/4F2hc。在某些实施方案中，表达LAT1/4F2hc转运蛋白的恶性肿瘤组织位于患者的脑内。
可将式(1)的化合物用于发生升高的LAT1/4F2hc介导的摄取的众多肿瘤的治疗。式(1)的化合物对于治疗脑肿瘤，包括其他实体瘤如肺癌或乳腺癌在脑部的转移瘤特别有用。
在某些实施方案中，可以施用式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物，以治疗已知通过烃化剂如美法仑治疗的恶性肿瘤。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物用于治疗例如以下恶性肿瘤的一种或多种：成人急性淋巴细胞白血病(ALL)、儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)、儿童急性髓性白血病(AML)、成人急性髓性白血病(AML)、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关恶性肿瘤、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、儿童非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌(非黑素瘤)、肝外胆管癌、儿童膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、儿童颅咽管瘤、儿童脑干胶质瘤、成人脑瘤、儿童脑瘤、儿童脑干胶质细胞瘤、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、儿童小脑星形细胞瘤、脑瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、导管原位癌、儿童室管膜母细胞瘤、儿童室管膜瘤、儿童鼻腔神经胶质瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童髓上皮瘤、儿童中分化松果体实质肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、儿童视路和下丘脑胶质瘤、儿童脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、儿童乳腺癌、男性乳腺癌、儿童支气管肿瘤、淋巴样谱系的造血肿瘤、髓样谱系的造血肿瘤、伯基特淋巴瘤、儿童类癌瘤、胃肠道类癌瘤、头颈癌、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、儿童小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、儿童宫颈癌、儿童恶性肿瘤、儿童脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓增殖性疾病、结肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、子宫内膜癌、儿童室管膜母细胞瘤、儿童室管膜瘤、食管癌、儿童食管癌、尤文家族肿瘤、儿童颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、儿童胃(gastric)(胃(stomach))癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gIst)、儿童胃肠道间质细胞瘤、儿童颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤/疾病、成人胶质瘤、胶质母细胞瘤、儿童脑干、儿童大脑星形细胞瘤、儿童视路和下丘脑胶质瘤、毛细胞白血病、儿童心脏恶性肿瘤、头颈恶性肿瘤、儿童头颈恶性肿瘤、成人(原发性)肝细胞(肝)癌、儿童(原发性)肝细胞(肝)癌、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、下咽癌、儿童下丘脑和视路胶质瘤、眼内黑色素瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、内分泌性胰腺肿瘤(endocrine pancreas tumors)(胰岛细胞瘤)、卡波西肉瘤、肾(肾细胞)癌、肾癌、喉癌、儿童喉癌、成人急性淋巴细胞白血病、儿童急性淋巴细胞白血病、成人急性髓性白血病、儿童急性髓性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔恶性肿瘤、成人原发性肝癌、儿童原发性肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、t-细胞淋巴瘤、b-细胞淋巴瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、成人霍奇金淋巴瘤、儿童霍奇金淋巴瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童髓上皮瘤、黑素瘤、眼内黑色素瘤、梅克尔细胞癌、成人恶性间皮瘤、儿童间皮瘤、隐匿原发性转移性鳞状颈癌、口腔癌、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、涉及nUt基因的中线道癌、儿童多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、慢性髓性白血病、成人急性髓性白血病、儿童急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖性疾病、恶性生殖细胞肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、儿童鼻咽癌、成神经细胞瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、儿童口腔癌、唇和口腔恶性肿瘤、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、儿童卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、儿童胰腺癌、胰岛细胞瘤、儿童乳头状瘤病、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、儿童中分化松果体实质肿瘤、儿童松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、副神经节瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、儿童胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、妊娠合并乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、儿童肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管、移行细胞癌、涉及15号染色体上的nUt基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、儿童横纹肌肉瘤、唾液腺癌、儿童唾液腺癌、肉瘤(dwing家族肿瘤)、卡波西肉瘤、成人软组织肉瘤、儿童软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞泽里综合征、皮肤癌(非黑素瘤)、儿童皮肤癌、黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、成人软组织肉瘤、儿童软组织肉瘤、鳞状细胞癌(非黑素瘤)、隐匿原发性及转移性鳞状颈癌、胃(stomach)(胃(gastric))癌、儿童胃(stomach)(胃(gastric))癌、儿童幕上原始神经外胚层肿瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、儿童胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、儿童甲状腺癌、妊娠滋养细胞肿瘤、成人原发灶不明癌、儿童原发灶不明癌、不寻常的儿童恶性肿瘤、输尿管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、儿童阴道癌、儿童视路和下丘脑胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、肾母细胞瘤、女性恶性肿瘤，以及上述任何肿瘤的全身性和中央区转移瘤。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物用于治疗例如以下恶性肿瘤中的一种或多种，其中所述恶性肿瘤选自以下中的任一种：原发性成人和儿童脑及CNS癌包括胶质母细胞瘤(GBM)和星形细胞瘤，皮肤癌包括黑素瘤，肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和大细胞肺癌，乳腺癌包括三阴乳腺癌(TNBC)，血癌包括骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)和急性髓性白血病(AML)，前列腺癌包括去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，肝癌包括肝细胞癌(HCC)，食管癌和胃癌，以及任何前述的任何全身性和中央区转移瘤。
式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物可用于治疗例如，以下恶性肿瘤中的一种或多种，其中所述恶性肿瘤选自：星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、软骨肉瘤、脉络丛肿瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤(ependyoma)、生殖细胞瘤、胶质母细胞瘤、血管瘤、脂肪瘤、原发性和转移性CNS淋巴瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、转移性神经纤维瘤、神经元和混合性神经元的神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、松果体瘤、垂体瘤、PNET和神经鞘瘤。
可将式(1)的化合物用于治疗相对于周围组织和/或其他身体器官中的组织存在差异LAT1/4F2hc转运活性的恶性肿瘤。患有显示比非疾病组织更强的LAT1/4F2hc转运活性的肿瘤的患者，预期会更有利地响应用LAT1/4F2hc转运蛋白的底物作为治疗剂进行的治疗，以及经受较少与治疗剂对非疾病组织的作用相关的不良反应。式(1)的化合物为治疗剂，其是LAT1/4F2hc转运蛋白的底物，并显示细胞毒性。
在恶性肿瘤的治疗中有效的式(1)的化合物的量将至少部分取决于疾病的性质，并可通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可采用体外或体内分析以帮助确定最佳剂量范围。也可通过本领域技术人员已知的方法来确定给药方案和给药间隔。施用的式(1)的化合物的量可取决于待治疗的对象、对象的体重、病痛的严重性、施用途径和处方医师的判断等因素。
对于全身施用，可由体外分析初步估计治疗有效剂量。也可利用本领域已知的技术，由体内数据例如动物模型估计初始剂量。可将此类信息用于更准确地确定人中的有用剂量。本领域普通技术人员可基于动物数据来优化向人类的施用。
可选择式(1)的化合物的剂量和合适的给药间隔，以在患者的血液中维持式(1)的化合物的持久治疗有效浓度，以及在某些实施方案中，不会超过最低不利浓度。
在某些实施方案中，包含式(1)的化合物的药物组合物可每天施用一次，每天施用两次；以及在某些实施方案中，以每天多次的间隔施用。可单独提供或与其他药物组合提供给药，且只要是有效治疗该疾病所需则可继续给药。也可采用在一段时间内连续或半连续施用进行给药。给药包括向处于进食或禁食状态的哺乳动物如人施用药物组合物。
可以在一段时间内，以单剂量形式或多剂量形式或者作为连续或累积剂量施用药物组合物。当采用多剂量形式时，各多剂量形式内所含的式(1)的化合物的量可以相同或不同。
用于施用的合适的每日剂量范围可为每公斤体重约2μg至约20mg的式(1)的化合物。
用于施用的合适的每日剂量范围可为每平方米(m2)身体表面积约1μg至约50mg的式(1)的化合物。
在某些实施方案中，可以以下述量或者以任何合适的每日剂量施用式(1)的化合物以治疗对象的恶性肿瘤：约1mg/天至约2,000mg/天，约100μg/天至约1,500mg/天，约20μg/天至约1,000mg/天。
在某些实施方案中，可以施用包含式(1)的化合物的药物组合物以治疗对象的恶性肿瘤，从而在对象血液或血浆中提供治疗有效浓度的式(1)的化合物。在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度为约1μg/mL至约60μg/mL、约2μg/mL至约50μg/mL、约5μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约20μg/mL；以及在某些实施方案中，为约5μg/mL至约10μg/mL。在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度为至少约2μg/mL、至少约5μg/mL、至少约10μg/mL、至少约15μg/mL、至少约25μg/mL；以及在某些实施方案中，至少约30μg/mL。在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度小于引起不可接受的不良反应(包括对体内平衡的不良反应)的量。在某些实施方案中，对象血液或血浆中的式(1)的化合物的治疗有效浓度，是足以恢复和/或维持对象中体内平衡的量。
在某些实施方案中，可以施用包含式(1)的化合物的药物组合物以治疗对象的恶性肿瘤，从而在延长的时间内提供对象血液或血浆中的治疗有效浓度的式(1)的化合物，所述延长的时间如例如至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时；以及在某些实施方案中，至少约12小时。
在治疗方案期间所施用的式(1)的化合物的量可以变化。
本公开提供的药物组合物，除式(1)的化合物外还可包含一种或多种药学活性化合物。可以提供此类化合物以治疗正在用式(1)的化合物治疗的恶性肿瘤，或者治疗除正在用式(1)的化合物治疗的恶性肿瘤以外的疾病、病症或病况。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物与至少一种其他治疗剂组合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物与治疗对象的恶性肿瘤的另一化合物一起施用于患者。在某些实施方案中所述至少一种其他治疗剂可为式(1)的不同化合物。式(1)的化合物与所述至少一种其他治疗剂可叠加作用，以及在某些实施方案中，协同作用。所述至少一种其他治疗剂可被包含于包含式(1)的化合物的相同药物组合物或媒介物中，或者包含于单独的药物组合物或媒介物中。因此，除了施用式(1)的化合物之外，本公开提供的方法还包括施用有效治疗恶性肿瘤或除恶性肿瘤外的不同疾病、病症或病况的一种或多种治疗剂。本公开提供的方法包括施用式(1)的化合物以及一种或多种其他治疗剂，条件是该组合施用不抑制式(1)的化合物的治疗效力和/或不产生不良组合反应。
在某些实施方案中，包含式(1)的化合物的药物组合物可与另一治疗剂同时施用，该另一治疗剂可为与包含式(1)的化合物的药物组合物相同的药物组合物的一部分，或者处于不同于包含式(1)的化合物的药物组合物的药物组合物中。可在施用另一治疗剂之前或之后施用式(1)的化合物。在组合疗法的某些实施方案中，组合疗法可包括交替施用式(1)的化合物和包含另一治疗剂的组合物，例如以将与特定药物的不良药物反应最小化。当将式(1)的化合物与可能产生不良药物反应包括例如毒性的另一治疗剂同时施用时，可以以低于引起不良药物反应的阈值的剂量施用另一治疗剂。
在某些实施方案中，可将包含式(1)的化合物的药物组合物与一种或多种物质一起施用，以增强、调节和/或控制式(1)的化合物的释放、生物利用度、治疗效力、治疗潜能、稳定性等。例如，为了增强式(1)的化合物的治疗效力，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与一种或多种活性剂共同施用，以增加式(1)的化合物从胃肠道至体循环的吸收或扩散，或者抑制式(1)的化合物在对象血液中的降解。在某些实施方案中，可将包含式(1)的化合物的药物组合物与具有增强式(1)的化合物的治疗效力的药理作用的活性剂共同施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信在治疗患者的恶性肿瘤中有效的药剂联合施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰细胞增殖的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰细胞有丝分裂的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰DNA复制的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰DNA修复的药剂联合施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰新陈代谢的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰线粒体新陈代谢的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信是抗代谢物的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰RNA转录的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰RNA翻译的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰蛋白质合成的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰用于DNA合成和复制的前体的合成的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰嘌呤合成的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰核苷合成的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信与mTOR相互作用的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信与mTOR抑制剂相互作用的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰细胞周期检查点的药剂联合施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信具有细胞毒性的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信抑制细胞生长的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信引起DNA损伤的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信引起细胞周期停滞的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信引起细胞有丝分裂障碍的药剂联合施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信调节耐药性的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信降低多重耐药性的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信与膜蛋白相互作用的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信与质膜蛋白相互作用的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信与核膜蛋白相互作用的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信与主要穹窿蛋白相互作用的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信与MVP(主要穹窿蛋白)基因的gen产物相互作用的药剂联合施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信调节谷胱甘肽浓度的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信调节细胞内谷胱甘肽浓度的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信降低细胞内谷胱甘肽浓度的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信降低谷胱甘肽吸收进细胞内的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信降低谷胱甘肽合成的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信降低细胞内谷胱甘肽合成的药剂联合施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰新血管形成的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信减少新血管形成的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信促进新血管形成的药剂联合施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰激素体内平衡的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰激素合成的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰激素受体结合的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰激素信号转导的药剂联合施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰生长因子体内平衡的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰生长因子合成的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰生长因子受体表达的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰一个生长因子结合至多个生长因子受体的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰多个生长因子结合至多个生长因子受体的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰生长因子受体信号转导的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信干扰刺猬(Hh)信号转导的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信抑制刺猬(Hh)通路信号转导的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信抑制ALK(间变性淋巴瘤激酶)通路信号传导的药剂联合施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与已知或据信抑制非同源末端连接(NHEJ)通路的药剂联合施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与一种或多种药剂联合施用，所述药剂已知或据信是：VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体)抑制剂、RTK(受体酪氨酸激酶)抑制剂、钠通道电流阻断剂、FAK(粘着斑激酶)抑制剂、GLI(胶质瘤相关的致癌基因)抑制剂、GLI1抑制剂、GLI2抑制剂、GLI3抑制剂、MAPK(促分裂素原活化蛋白激酶)抑制剂、MAPK/ERK通路(又称为Ras-Raf-MEK-ERK通路)抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、MEK5抑制剂、MEK5/ERK5抑制剂、RTA(肾小管酸中毒)抑制剂、ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂、Aa LK激酶抑制剂、核转移抑制剂、PORCN(豪猪)抑制剂、5-ARI(5α-还原酶抑制剂)、拓扑异构酶抑制剂、Ras(大鼠肉瘤)抑制剂、K-ras抑制剂、CERK(神经酰胺激酶)抑制剂、PKB(蛋白激酶B,又称为AKT)抑制剂、AKT1抑制剂,EZH2(Zeste同源体2的增强子)抑制剂、BET(溴结构域和额外末端结构域基序)抑制剂、SYK(脾酪氨酸激酶)抑制剂、JAK(Janus激酶)抑制剂、SYK/JAK抑制剂、IDO(吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶)抑制剂、IDO1抑制剂、RXR(视黄酸X受体)激活剂、选择性RXR激活剂、p-糖蛋白抑制剂、ERK抑制剂、PI3K(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶)抑制剂、BRD(含溴结构域的蛋白)抑制剂、BRD2抑制剂、BRD3抑制剂、BRD4抑制剂、BRDT(溴结构域睾丸特异性蛋白)抑制剂、逆转录酶抑制剂、NRT(核苷类似物逆转录酶)抑制剂、PIM(猴病毒的前病毒整合)抑制剂、EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂、光敏剂、放射致敏剂、ROS(原癌基因，受体酪氨酸激酶)抑制剂、ROS1(原癌基因1)抑制剂、CK(酪蛋白激酶)抑制剂、CK2抑制剂、Bcr-Abl(裂点簇区–Abelson原癌基因)酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼、微管稳定剂、微管解聚/分解抑制剂、DNA嵌入剂、雄激素受体拮抗剂、化疗保护剂、HDAC(组蛋白脱乙酰化酶)抑制剂、DPP(二肽基肽酶)抑制剂、DPP-4抑制剂、BTK(Bruton酪氨酸激酶)抑制剂、激酶抑制剂如伊马替尼、酪氨酸激酶抑制剂如尼罗替尼、ARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)抑制剂、CDK(细胞周期素-依赖性激酶)抑制剂、CDK4抑制剂、CDK6抑制剂、CDK4/6抑制剂、HIF1α(缺氧诱导因子1-α)抑制剂、DNA连接酶抑制剂、DNA连接酶IV抑制剂、NHEJ(非同源末端连接)抑制剂、DNA连接酶IV、NHEJ抑制剂和RAF抑制剂、TKI和RAF抑制剂、TKI和RAF抑制剂如索拉非尼、PDT(光动力疗法)敏化剂、ATR(共济失调毛细血管扩张症-和Rad3-相关的蛋白激酶)抑制剂，或上述任何物质的组合。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与一种或多种化疗剂联合施用，例如，VEGFR抑制剂如呋喹替尼、莫特塞尼/AMG-706、瓦他拉尼碱；RTK抑制剂如帕纳替尼；钠通道阻断剂如GS967；FAK抑制剂如TAE226；GLI1和GLI2抑制剂如GANT61、MEK抑制剂如比尼替尼(binimetinib)；RTA抑制剂如尼利伐尼(linifanib)；ALK抑制剂如布里替尼(brigstinib)；溴丙酮酸；DNA烃化剂如噻替派；核转移因子如JSH-23；PORCn抑制剂如Wnt-C59；5α-还原酶抑制剂如度他雄胺；拓扑异构酶抑制剂如卡柔比星；RAS抑制剂如Kobe0065；CerK抑制剂如NVP-231；AKT抑制剂如尤普罗色替(uprosertib)；EZH2抑制剂如GSK-503；BET溴结构域抑制剂如OTX015；MEK5/ERK5抑制剂如BIX02189；Syl/JAK抑制剂如色杜替尼(cerdulatinib)；IDO1抑制剂如NLG919；视黄酸X受体活化剂如蓓萨罗丁(bexsrotene)；PGP抑制剂如阿考替胺或盐酸阿考替胺；Erk抑制剂如SCH772984；PI3K抑制剂如gedatolisib；JAK抑制剂如鲁索替尼；AKT抑制剂如阿弗色替(afuresertib)或盐酸阿弗色替；ALK1抑制剂如色瑞替尼；HDAC抑制剂如阿贝司他(abexinostat)；DPP抑制剂如奥格列汀(omarigliptin)；EGFR抑制剂如吉非替尼(gefittinib)；EZH2抑制剂如GSK126；BTK抑制剂如依鲁替尼(ibrutinib)；激酶抑制剂如盐酸依马替宁(imatinin)；IDO抑制剂如INCB024360；DNA交联剂如丝裂霉素C；酪氨酸激酶抑制剂如尼罗替尼(nilotinib)；PARP抑制剂如奥拉帕尼；微管稳定促进剂如紫杉醇；CDK4/6抑制剂如帕博西尼(palbociclib)；RTK抑制剂如舒尼替尼；PDT敏化剂如Tslsporfin；p-糖蛋白抑制剂如Tariquidar；ATR抑制剂如VE-822；HDAC抑制剂如PCI-24781；DPP抑制剂如奥格列汀；EGFR抑制剂如吉非替尼(gefinib)；EZH2抑制剂如GSK126；BTK抑制剂如依鲁替尼(irbrutinib)；IDO抑制剂如INCB024360；或上述任何物质的组合。
例如，在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与另一化疗剂联合施用，例如，N-乙酰半胱氨酸(NAC)、阿霉素、阿仑单抗、氨磷汀、三氧化二砷、抗坏血酸、苯达莫司汀、贝伐单抗、硼替佐米、白消安、丁硫氨酸亚砜亚胺、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、达沙替尼、达汀霉素(datinomycin)、去纤核苷酸、地塞米松、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、干扰素α、易普利姆玛、卡非佐米、甲酰四氢叶酸、美法仑、麦考酚酸吗乙酯、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕比司他、PEG-非格司亭(pegfilrastim)、泼尼松龙、强的松、雷利度胺(revlimid)、利妥昔单抗、西罗莫司、2-巯乙基磺酸钠(MESNA)、硫代硫酸钠、他克莫司、替莫唑胺、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康、万珂，或上述任何物质的组合。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物和/或其药物组合物与另一化疗剂一起用于联合治疗，所述化疗剂包括一种或多种抗代谢物如叶酸类似物；嘧啶类似物如氟尿嘧啶、氟尿苷和胞嘧啶阿糖胞苷；嘌呤类似物如巯嘌呤、硫鸟嘌呤和喷司他汀；天然产物如长春花碱、长春新碱、依托泊苷、替尼泊苷(tertiposide)、更生霉素、道诺霉素、阿霉素(doxurubicin)、博莱霉素、光辉霉素(mithamycin)、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶和干扰素α；铂配位复合物如顺铂和卡铂；米托蒽醌；羟基脲；甲基苄肼；激素和拮抗剂如强的松、羟基孕酮己酸酯、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他米特和亮丙瑞林；抗-血管生成剂或抑制剂如血管抑素、视黄酸、紫杉醇、雌二醇衍生物和噻唑并嘧啶衍生物；细胞凋亡阻滞剂；雷公藤甲素；秋水仙碱；卢立康唑；以及放射治疗。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物与抑制DNA修复的化合物如O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)共同施用。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与一种或多种化疗剂联合施用，例如，阿巴瑞克、阿比特龙、乙酸阿比特龙、N-乙酰半胱氨酸、盐酸阿柔比星、阿霉素、腺嘌呤、阿法替尼、二马来酸阿法替尼、阿仑单抗、阿仑膦酸钠、阿利维A酸、别嘌呤醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、氨基格鲁米特、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、血管抑素、阿普斯特(apremilast)、阿瑞匹坦、三氧化二砷、抗坏血酸、L-天冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤钠、巴多昔芬(SERM)、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)、贝伐单抗、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、比立考达、硫酸博莱霉素、硼替佐米、博舒替尼、溴呋啶、布舍瑞林、白消安、丁硫氨酸亚砜亚胺、卡巴他赛(XRP6258)、卡博替尼、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、色瑞替尼(LDK-378)、瘤可宁、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸二钠、氯法拉滨、克唑替尼(PF-2341066)、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖胞苷、达拉菲尼、达卡巴嗪、更生霉素、达沙替尼、datinomycin、道诺霉素、地西他滨、去纤核苷酸、乙酸地加瑞克、地塞米松、右丙亚胺盐酸盐、地吖醌、二乙基己烯雌酚、多西他赛、doxifluoridine、盐酸阿霉素、阿霉素游离碱、屈他雄酮丙酸酯、度他雄胺、伊屈泼帕、恩杂鲁胺(MDV3100)、盐酸表柔比星、甲磺酸艾日布林(E7389)、盐酸埃罗替尼、雌莫司汀磷酸钠、乙炔雌二醇、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、芬太尼、非格司亭、芬戈莫德、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他米特、福美司坦、甲酰美法仑、福沙匹坦、福莫司汀、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨游离碱、谷胱甘肽、甘磷酰芥(glyciphosphoramide)、甘磷酰芥(glyfosfin)、乙酸戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、依铂、5-氨基乙酰丙酸己酯、乙酸组氨瑞林、羟基孕酮己酸酯、羟基脲、伊班膦酸钠、依鲁替尼(BTK抑制剂)、埃克替尼(EGFR抑制剂)、盐酸伊达比星、艾代拉利司(CAL-101(PI3K抑制剂)、碘苷、异环磷酰胺、干扰素α、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、伊匹单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、乙酸兰瑞肽、拉帕替尼游离碱、二甲苯磺酸拉帕替尼、拉索昔芬、来那度胺、来曲唑、亚叶酸钙、乙酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、左亚叶酸钙、碘苄胍、洛铂、洛莫司汀、马罗匹坦(CJ-11,972)(NK1受体拮抗剂)、马索罗酚(NDGA)(脂氧合酶抑制剂)、盐酸氮芥、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮、盐酸美法仑、巯嘌呤、巯乙基磺酸钠(Mesna)、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基乙酰丙酸甲酯、亚甲基蓝、异甲靛、米伐木肽、米替福新、米铂(DNA烃化剂)、光辉霉素、二溴甘露醇、丝裂霉素C、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸酯、nabiximols、那法瑞林、诺龙、奈达铂、奈拉滨、奈妥匹坦、尼罗替尼、尼鲁米特、尼莫司汀、尼达尼布、诺考达唑、奥曲肽、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、盐酸昂丹司琼、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼(CDK抑制剂)、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、帕米磷酸二钠、帕比司他(HDAC抑制剂)、帕瑞肽、盐酸帕唑帕尼(GW786034)、PEG-非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他汀、培洛霉素、哌泊溴烷、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、泊非霉素、普拉曲沙、泼尼莫司汀、泼尼松龙、强的松、甲基苄肼盐酸盐、盐酸喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷多替尼(Bcr-Abl和PDGFR抑制剂)、雷莫司汀、视黄酸、来那度胺、利妥昔单抗、罗米地辛、鲁索替尼(JAK1抑制剂)、磷酸鲁索替尼(JAK1抑制剂)、司莫司汀、西罗莫司、硫代硫酸钠、索拉非尼游离碱、甲苯磺酸索拉非尼、链脲霉素、舒芬太尼、舒尼替尼、他克莫司、他拉泊芬钠、他米巴罗汀、柠檬酸他莫昔芬、他喷他多、替莫卟吩、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、特立氟胺、替尼泊苷、睾内酯、丙酸睾酮、萨力多胺、硫鸟嘌呤、噻替派、胸腺法新、磷酸托塞拉尼(toceranib)、盐酸拓扑替康、柠檬酸托瑞米芬、曲贝替定(ET743)、曲美替尼(GSK1120212)、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、托烷司琼、乌拉莫斯汀(Uracil Mustard)、戊柔比星、凡德他尼、维多汀(MMAE)、维罗非尼、维替泊芬、长春花碱、硫酸长春新碱、长春新碱游离碱、长春地辛、酒石酸长春瑞滨、伏立诺他、唑来磷酸。
可将式(1)的化合物或包含式(1)的化合物的药物组合物与一种或多种化疗剂联合施用，例如，
Figure BDA0001567715420001681
(紫杉醇与蛋白结合的粒微粒，用于注射用混悬液)、
Figure BDA0001567715420001682
(芬太尼舌下片)、
Figure BDA0001567715420001683
(贝伦妥单抗-维多汀)、
Figure BDA0001567715420001684
(依维莫司)、
Figure BDA0001567715420001685
(奈妥匹坦和帕洛诺司琼)、
Figure BDA0001567715420001686
(注射用培美曲塞)、
Figure BDA0001567715420001687
(帕洛诺司琼)、Anexsia、
Figure BDA0001567715420001688
(注射用帕米磷酸二钠)、
Figure BDA0001567715420001689
(阿那曲唑)、
Figure BDA00015677154200016810
片剂、
Figure BDA00015677154200016811
(奈拉滨)、
Figure BDA00015677154200016812
(奥法木单抗)、
Figure BDA00015677154200016813
(贝伐单抗)、
Figure BDA00015677154200016814
(贝利司他)、
Figure BDA00015677154200016815
(博舒替尼)、溴芬酸(Bromfenac)、Busulflex、
Figure BDA00015677154200016816
Campostar、CEA-Scan、
Figure BDA00015677154200016817
(人乳头瘤病毒二价(16型和18型)疫苗(重组体))、
Figure BDA00015677154200016818
(氯法拉滨)、
Figure BDA00015677154200016819
(卡博替尼)、
Figure BDA00015677154200016820
(雷莫芦单抗)、地加瑞克(注射剂)、
Figure BDA00015677154200016821
(盐酸阿霉素脂质体注射剂)、
Figure BDA00015677154200016822
(乙酸亮丙瑞林)、
Figure BDA00015677154200016823
(拉布立酶)、
Figure BDA00015677154200016824
Elliotts B溶液、
Figure BDA00015677154200016825
(奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸)、
Figure BDA00015677154200016826
(阿瑞匹坦)、
Figure BDA00015677154200016827
(西妥昔单抗)、
Figure BDA00015677154200016828
(维莫德吉)、
Figure BDA00015677154200016829
(天冬酰胺酶菊欧氏杆菌(Erwinia chrysanthemi))、
Figure BDA00015677154200016830
(阿米福汀)、Eulexin(氟他米特)、
Figure BDA00015677154200016831
(雷洛昔芬盐酸盐)、
Figure BDA00015677154200016832
(氟维司群)、
Figure BDA00015677154200016833
(来曲唑)、
Figure BDA00015677154200016834
I.V.、
Figure BDA00015677154200016835
(普拉曲沙注射剂)、
Figure BDA00015677154200016836
(左旋亚叶酸)、
Figure BDA00015677154200016837
(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组体疫苗)、
Figure BDA00015677154200016838
Figure BDA00015677154200016839
(奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab))、
Figure BDA00015677154200016840
(盐酸吉西他滨)、
Figure BDA00015677154200016841
(阿法替尼)、
Figure BDA00015677154200016842
(甲磺酸伊马替尼)、
Figure BDA00015677154200016843
薄片剂(卡莫司汀的聚苯丙生20植入剂)、
Figure BDA00015677154200016844
(甲磺酸艾日布林)、
Figure BDA00015677154200016845
(曲妥珠单抗)、
Figure BDA0001567715420001696
(盐酸拓扑替康)、
Figure BDA0001567715420001697
(帕纳替尼)、
Figure BDA0001567715420001694
(依鲁替尼)、报告HER-2/neu乳腺癌检测、
Figure BDA0001567715420001691
(阿西替尼)、内含子A(干扰素α-2b、重组体)、
Figure BDA0001567715420001695
(吉非替尼)、
Figure BDA0001567715420001692
(罗米地辛)、
Figure BDA0001567715420001693
(伊沙匹隆)、Jevtana(卡巴他赛)、
Figure BDA0001567715420001698
(ado-曲妥珠单抗emtansine)、
Figure BDA0001567715420001699
(Permbrolizumab)、
Figure BDA00015677154200016910
(卡非佐米)、
Figure BDA00015677154200016911
(格拉司琼)、
Figure BDA00015677154200016912
(沙格司亭)、
Figure BDA00015677154200016963
储库型制剂(用于储库型混悬剂的乙酸亮丙瑞林)、
Figure BDA00015677154200016913
(硫酸长春新碱脂质体注射剂)、
Figure BDA00015677154200016914
(曲美替尼)、MESNA、
Figure BDA00015677154200016964
检测、Mozobil(普乐沙福注射剂)、
Figure BDA00015677154200016915
(吉妥珠单抗-奥唑米星)、
Figure BDA00015677154200016916
(TBO-非格司亭)、
Figure BDA00015677154200016917
(索拉非尼)、
Figure BDA00015677154200016921
(芬太尼口腔片)、
Figure BDA00015677154200016918
(帕妥珠单抗)、光动力疗法、
Figure BDA00015677154200016919
(巨大戟醇甲基丁烯酸酯)凝胶、Plenaxis(阿巴瑞克注射用混悬液)、
Figure BDA00015677154200016920
(泊马度胺)、
Figure BDA00015677154200016922
(结合雌激素)、
Figure BDA00015677154200016923
(Sipuleucel-T)、
Figure BDA00015677154200016924
(来昔决南钐(Sm 153)注射剂)、
Figure BDA00015677154200016929
(来那度胺)、
Figure BDA00015677154200016925
(格拉司琼)、
Figure BDA00015677154200016926
胸膜内气雾剂、SecreFlo(分泌素)、自检胸垫、
Figure BDA00015677154200016927
(西那卡塞)、
Figure BDA00015677154200016928
(达沙替尼)、
Figure BDA00015677154200016930
(瑞格非尼)、
Figure BDA00015677154200016931
(芬太尼舌下喷剂)、
Figure BDA00015677154200016932
(苹果酸舒尼替尼)、
Figure BDA00015677154200016933
(PEG-干扰素α-2b)、
Figure BDA00015677154200016934
I.V.、
Figure BDA00015677154200016935
(高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate))、
Figure BDA00015677154200016936
(达拉菲尼)、
Figure BDA00015677154200016938
(埃罗替尼、OSI 774)、
Figure BDA00015677154200016937
(尼罗替尼盐酸盐一水合物)、
Figure BDA00015677154200016939
(多西他赛)、
Figure BDA00015677154200016940
(坦西莫司)、
Figure BDA00015677154200016941
(苯达莫司汀盐酸盐)、
Figure BDA00015677154200016942
LA(双羟萘酸曲普瑞林)、
Figure BDA00015677154200016944
(三氧化二砷)、
Figure BDA00015677154200016943
(拉帕替尼)、
Figure BDA00015677154200016947
Figure BDA00015677154200016945
(阿夫唑嗪HCl缓释片)、
Figure BDA00015677154200016946
无菌溶液、
Figure BDA00015677154200016948
(氮芥)凝胶、
Figure BDA00015677154200016949
(凡德他尼)、
Figure BDA00015677154200016962
(帕尼单抗)、
Figure BDA00015677154200016950
(硼替佐米)、
Figure BDA00015677154200016958
(乙酸亮丙瑞林植入剂)、
Figure BDA00015677154200016959
(碘克沙醇)、
Figure BDA00015677154200016951
(帕唑帕尼)、
Figure BDA00015677154200016961
(克唑替尼)、
Figure BDA00015677154200016960
Figure BDA00015677154200016952
(地诺单抗)、
Figure BDA00015677154200016955
(二氯化镭(Ra 223))、
Figure BDA00015677154200016956
(恩杂鲁胺)、
Figure BDA00015677154200016953
(伊匹单抗)、
Figure BDA00015677154200016954
(ZIV-阿柏西普)、
Figure BDA00015677154200016957
(替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan))、
Figure BDA0001567715420001701
(乙酸戈舍瑞林植入剂)、
Figure BDA0001567715420001702
(唑来磷酸)、
Figure BDA0001567715420001703
(昂丹司琼口溶膜剂)、
Figure BDA0001567715420001704
(艾代拉利司)、
Figure BDA0001567715420001706
(色瑞替尼)、
Figure BDA0001567715420001705
(乙酸阿比特龙)momab tiuxetan)、
Figure BDA0001567715420001707
(乙酸戈舍瑞林植入剂)、
Figure BDA0001567715420001708
(唑来磷酸)、
Figure BDA00015677154200017010
(昂丹司琼口溶膜剂)、
Figure BDA0001567715420001709
(艾代拉利司)、
Figure BDA00015677154200017011
(色瑞替尼)和
Figure BDA00015677154200017012
(乙酸阿比特龙)。
在某些实施方案中，可将式(1)的化合物与阻滞和/或抑制除LAT1外的转运蛋白的化合物例如氨基酸共同施用。在某些实施方案中，可将式(1)的化合物与一种或多种氨基酸一起施用于患者，例如，精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、赖氨酸(Lys)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、苏氨酸(Thr)或上述任何物质的混合物。在某些实施方案中，氨基酸的共同施用旨在使与式(1)的化合物相互作用的氨基酸转运蛋白饱和，从而增加对LAT1的选择性。
可以利用体外和动物研究以及在临床试验中评估施用式(1)的化合物治疗恶性肿瘤的效力。
可以通过本领域所述的方法确定式(1)的化合物和/或其药物组合物在治疗以上所列的恶性肿瘤中的适用性。例如，开发的用于证实溶瘤剂的抗肿瘤活性的筛选是已知的(Miller等，J Med Chem,1977,20(3),409-413；Sweeney等，Cancer Res,1978,38(9),2886-2891；以及Weiss和Von Hoff,Semin Oncol,1985,12(3Suppl 4),69-74)。因此，本领域技术人员能够分析和使用所述化合物和/或其药物组合物以治疗以上疾病或者病症。
由本公开提供的方法可用于动物，包括哺乳动物如人。
在化学疗法中，将细胞毒素剂用于治疗增殖性病症和/或自身免疫疾病，如恶性肿瘤、银屑病、关节炎、狼疮和多发性硬化。用于治疗增殖性病症的细胞毒素剂也可能对正常健康细胞有毒性。这会导致各种副作用如骨髓抑制，其会限制剂量，从而限制化疗方案的治疗效力。
骨髓抑制的特征在于，既有骨髓抑制(贫血、嗜中性白血球减少症、粒性白血球缺乏症和血小板减少症)和淋巴球减少症。贫血的特征在于，红细胞数目、血红蛋白数量或浓集红细胞体积的减少。嗜中性白血球减少症的特征在于，循环的中性粒白细胞的数目选择性降低和增加的对细菌感染的敏感性。血小板减少症的特征在于，血小板数目降低以及增加的对出血的敏感性。淋巴球减少症的特征在于，淋巴细胞如T细胞和B细胞的数目减少。淋巴细胞减少的患者易于被感染。调节化疗剂量和剂量方案以使骨髓抑制的效果最小化，会降低疗效并损失疾病控制和存活。
除了骨髓抑制，化疗剂会对其他健康细胞如肾上皮细胞有不利影响。对肾小管上皮细胞造成的损伤会导致慢性肾病、多器官衰竭、败血症和死亡。
本公开提供的方法还涉及改善或减轻与施用化疗剂有关的化疗副作用，所述化疗剂如LAT1-运输的本公开提供的化疗剂。所述方法包括共同施用细胞周期抑制剂，其抑制、打断和/或阻滞正常健康细胞的增殖，而不进行抑制、打断和/或阻滞，或者最低限地抑制、打断或阻滞患病细胞的增殖，所述患病细胞如作为化疗靶标的恶性肿瘤细胞。
例如，公开了根据本发明的方法，包括降低化疗对接受恶性肿瘤治疗的患者的正常/健康细胞的影响的方法，其包括：向所述患者施用治疗有效量的细胞周期抑制剂；以及向所述患者施用治疗有效量的式(1)的化合物。
例如，公开了根据本发明的方法，包括促进从用于治疗患者的恶性肿瘤的化疗方案的影响中恢复的方法，其包括：向所述患者施用治疗有效量的细胞周期抑制剂以抑制正常健康细胞的增殖；以及施用治疗有效量的式(1)的化合物。
例如，公开了根据本发明的方法，包括治疗患者的恶性肿瘤的方法，其包括：向需要该治疗的患者施用治疗有效量的细胞周期抑制剂；以及施用治疗有效量的式(1)的化合物。
用化疗来治疗的增殖性病症包括癌性和非癌性疾病。为了改善效力和增加LAT1-运输的化疗剂的治疗指数，期望的是，所述增殖性病症没有被细胞周期抑制剂所抑制。优选地，选择性细胞周期抑制剂的施用不会损失LAT1-运输的化疗剂的效力或阻碍癌细胞接受化疗剂治疗。同样期望的是，细胞周期抑制剂发挥其瞬时或可逆的保护作用，使得一段时间后被阻滞的正常健康细胞或细胞群恢复正常活性。当正常健康细胞的细胞周期被阻滞时，在静止期间，这些细胞代谢不活跃，因此吸收LAT1-运输的化疗剂的能力更小，否则会有损正常健康细胞。当可逆的细胞周期抑制剂随时间被代谢时，保护作用被降低和消退，从而正常健康细胞恢复正常活动。做好施用细胞周期抑制剂的时间安排，使得施用LAT1-运输的化疗剂期间，正常健康细胞的生长得以中断，而此时LAT1-运输的化疗剂正在发挥其对靶标患者组织如恶性肿瘤的治疗作用。
本公开提供的方法的目的还包括降低或减轻与化疗相关的长期血液学毒性。长期血液学毒性是指，施用LAT1-运输的化疗剂后血液学毒性影响患者的时间持续超过一或多个周、月或年。长期血液学毒性会导致骨髓病症，其会引起血细胞的无效生产(脊髓发育不良)和/或淋巴细胞的无效生产(淋巴球减少症，循环淋巴细胞如B-和T-细胞的数目减少)。血液学毒性会显示为例如贫血，血小板计数降低(血小板减少症)或白细胞计数降低(嗜中性白血球减少症)。在一些情况下，脊髓发育不良会引起发生白血病。与LAT1-运输的化疗剂相关的长期毒性，除了血液细胞之外，还会损害对象中其他自我更新的细胞。
本公开提供的方法可包括施用至少一种LAT1-运输的化疗剂和至少一种细胞周期抑制剂。
将细胞周期抑制剂与LAT1-运输的化疗剂联合施用，相对于采用LAT1-运输的化疗剂而没有施用细胞周期抑制剂的治疗，可导致降低的贫血、降低的淋巴球减少症、降低的血小板减少症、或降低的嗜中性白血球减少症。本公开提供的方法还包括治疗患者恶性肿瘤的方法，其包括：向正在接受恶性肿瘤治疗的患者施用治疗有效量的LAT1-运输的化疗剂和有效保护正常/健康细胞的细胞周期抑制剂。LAT1-运输的化疗剂可为适于治疗某种恶性肿瘤的任何合适的LAT1-运输的化疗剂。细胞周期抑制剂可为不会消除用于治疗恶性肿瘤的LAT1-运输的化疗剂的效力的任何合适的化合物。所述细胞周期抑制剂能抑制正常/健康细胞的细胞周期，从而保护正常/健康细胞免于LAT1-运输的化疗剂引起的副作用。所述正常/健康细胞可包括骨髓细胞，并且合适的细胞周期抑制剂可包括骨髓抑制剂。细胞周期抑制剂可为短暂的或可逆的，这意味着细胞周期抑制剂可中断或阻滞细胞周期但不会杀死细胞。在一段时间后，细胞周期抑制剂可被代谢，且该细胞会恢复正常功能。通过中断或阻滞细胞周期，正常/健康细胞代谢不活跃，并且LAT1-运输的化疗剂进入和杀死正常/健康细胞的机会更少。由此可以避免或降低LAT1-运输的化疗剂的副作用。
同样可期望的是，停止LAT1-运输的化疗法损害效应后，被细胞周期抑制剂阻滞的正常健康细胞表现出快速、同步地重新进入细胞周期。由于复制延迟和/或LAT1-运输的化疗剂引起的细胞死亡的最小化，使用这类细胞周期抑制剂可允许加快的细胞恢复、降低的细胞毒性风险。
细胞周期抑制剂包括有效阻滞细胞周期性增殖的至少一个阶段的化合物。细胞周期抑制剂可为暂时的和/或可逆的，使得所述化合物在一段时间内显示其治疗保护性作用，此后该受保护的正常健康细胞恢复至正常的生物活性。
所述细胞周期是高度保守的和受调控的过程，必须通过该过程来维持用于合适的细胞维持和增值的基因组完整性和复制能力。所述细胞周期包括四个不同时期：G1期，细胞生长并合成蛋白，为DNA合成作准备；S期，其中发生DNA合成；G2期，其中细胞继续合成蛋白以增加质量，为有丝分裂作准备；以及M期，其中DNA分开且母细胞进行胞质分裂以产生两个子细胞。
由称为细胞周期蛋白和催化性结合蛋白的蛋白(即，细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK))来维持细胞周期的调控。在G1至S期检查点，细胞被维持在静止状态，直至被激发后重新进入细胞周期。整个G1期，D-型细胞周期蛋白(D1、D2、D3)的表达增加，直到与CDK4/6形成活性复合物。活性CDK4/6复合物部分地磷酸化RB，其能够部分地抑制转录因子E2F。这诱导了其他转录产生，包括CCNE1。细胞周期蛋白E可结合CDK2以形成活性复合物，这导致RB的高度磷酸化，促使细胞从G1晚期进入S期。通过肿瘤抑制剂CDKN2A抑制CDK4/6-细胞周期蛋白D，导致G1阻滞，以及细胞周期进展停顿。
用于抑制细胞周期的其他目标物包括：影响G2-期至M-期过渡的抑制剂，包括例如，p53抑制剂、Mdm2拮抗剂、DNA-PK抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Pan-PlK抑制剂和Pan-极光激酶抑制剂；影响G1-期至S-期过渡的抑制剂，如Pan-GSK-3抑制剂、Pan-CDK抑制剂、Pan-TGF-β/Smad抑制剂、c-Myc抑制剂、Pan-Akt抑制剂、Pan-HDAC抑制剂、Dual ATM/Atr抑制剂和Pan-Chk抑制剂。
细胞周期抑制剂可有效阻滞快速增值的细胞(如骨髓、T-细胞和/或肾细胞)的细胞周期。细胞周期抑制剂可暂时或可逆地阻滞这些细胞的生长。通过阻滞生长，细胞周期抑制剂可通过降低LAT1-运输的化疗剂的吸收和/或影响LAT1-运输的化疗剂的靶标来保护其他快速增值的正常细胞。细胞周期抑制剂可为选择性的，从而该细胞周期抑制剂可阻滞细胞的生长，如作为化疗靶标的癌细胞。例如，细胞周期抑制剂可选择性阻滞骨髓细胞生长，并对癌细胞的生长具有更小的影响。细胞周期抑制剂可暂时或可逆地阻滞细胞的生长，以便于在经历靶标细胞的生长周期被中断的时段后，可恢复正常生长。
细胞周期抑制剂可为骨髓抑制剂。骨髓抑制剂是引起骨髓抑制的化合物，其降低负责提供免疫力的细胞(白血球)、运输氧的细胞(红血球)和/或那些负责正常血液凝固的细胞(血小板)的产生。骨髓抑制包括贫血、嗜中性白血球减少症和血小板增多症。
LAT1-运输的化疗剂可干扰细胞周期的特定阶段。例如，有效干扰G1期的DNA前体合成的化合物包括，甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、6-MP、6-TG和5-FU。有效干扰S期的DNA合成的化合物包括例如，烃化剂、抗肿瘤抗生素和铂化合物。有效干扰G2期的用于细胞分裂的细胞内部件合成的化合物包括例如，长春花生物碱如长春花碱、长春新碱和长春瑞滨，多西紫杉醇和紫杉醇。
合适的细胞周期抑制剂包括例如，CDK 4/6抑制剂、T-细胞增值的选择性抑制剂、骨髓抑制剂、有丝分裂抑制剂、检查点抑制剂和免疫抑制剂。
合适的细胞周期抑制剂的实例包括Pan-CDK抑制剂，如帕博西尼、roscovitine和dinaciclib；选择性CDK抑制剂，如XL 413(CDK7)和LDC000067(CDK)；Pan-TGFβSmad抑制剂，如LDN-193189、LDN-212854和K02288；选择性TGF-β抑制剂，如DMH1(ALK2)和SB431542(ALK5)；c-Myc抑制剂如1005B-F4；Pan-GSK-3抑制剂，如CHIR-99021、SB216763、CHIR-98014；选择性GSK-3抑制剂，如TWB112(GSK-3β)和Tideglusib(GSK-3β)；pan-Akt抑制剂，如MK-2206、哌立福辛和GSK690693；选择性Akt抑制剂，如A-674563(Akt1)和CCT128930(Akt2)；双重ATM/ATR抑制剂，如渥曼青霉素和CGK 733；选择性ATM/ATR抑制剂，如KU-55833(ATM)和VE-821(ATR)；Pan-Chk抑制剂如AZD7762；选择性CHk抑制剂，如LY2603618(Chk1)、MK-8776(Chk2)m和CHIR-124(Chk1)；pan-HDAC抑制剂，如伏立诺他、恩替诺特和帕比司他；选择性HDAC抑制剂，如RGFP966(HDAC3)、nexturastat A(HDAC6)和PCI-34041(HDAC8)；p53活化剂，如JNJ-26854165和NSC 319728；p53抑制剂，如Pifithrin-α和Pifithrin-μ；Mdm2拮抗剂，如Nutlin-3、Nutlin-3a和YH239-EE；Mdm2活化剂，如NSC 207895；DNA-PK抑制剂，如NU7441、NU7026、KU-006-648和PIK-75；Bcr-抑制剂，如伊马替尼、帕纳替尼、尼罗替尼、巴氟替尼和达沙替尼；Pan-PLK抑制剂，如BI 2536；选择性PLK抑制剂，如volasertib、rigosertib和GSK461364；PAG-极光激酶抑制剂，如VX-680、达鲁舍替和ZM 447439；选择性极光激酶抑制剂，如alisertib、barasertib和MK-5108。
其他合适的细胞周期抑制剂包括例如，细胞松弛素D、夫拉平度、CX-4945、roscovitine、RO-3306、环己酰亚胺、衣霉素、KN-93、芹黄素、10058-F4、依托泊苷、洛伐他汀、神经酰胺C6、黄豆苷元、染料木黄酮、秋水仙酰胺、长春花碱、A77-1726、PD173074、替莫唑胺、Scriptaid、SU-9516、CCT128930、氟尿嘧啶、Monastrol、PI-103、SL0101-1、BMS195614、脂肪酶抑制剂THL、尼罗替尼、甲硫氨酸激酶抑制剂、肽脯氨酰顺反异构酶-细小蛋白抑制剂、乌索酸、异欧前胡素、诺司卡品Pifithrin-α、L-744,832盐酸盐、DRB、tryphostin9、罗米地辛、西达本胺、甲氨蝶呤-甲基-d3、CDK4抑制剂、达拉菲尼、薯蓣皂苷元、苯乙基异硫氰酸酯、甲氨蝶呤二水合物、AG 494、MRN-ATM通路抑制剂、CDC25磷酸酶抑制剂、AZD5438、CHK2抑制剂、LY2603618、二甲苯磺酸NSC 109555、奥罗莫星(olomucine)、靛红-3’-一肟、端粒酶抑制剂IX、NU 6140、AZD7762、epothiolone、7-羟基甲氨蝶呤、EG5抑制剂V、tryprostatin A、TWS 119双三氟乙酸盐、Hec1/Nek2有丝分裂通路抑制剂I、T113242、儿茶酸、倒千里光碱、吲哚-3-甲醇、IMD-0354、乙酸地塞米松、细胞松弛素A、依托度酸、CDK9抑制剂II、neoxaline、盐酸特比萘芬、更昔洛韦(ganciclovir)、5-氟尿嘧啶-6-d1、kazusamycinA、钙蛋白酶抑制剂I、二酒石酸长春瑞滨、AG555、NU2058、PD 158780、aloisine A、SU9516、EGFR抑制剂III、CDK2/9抑制剂、reveromycin A、桔皮素、echinosporin、terpendole E、陶扎色替(tozasertib)、L-4-氟-苯基-丙氨酸、SC58125、酪氨酸磷酸化抑制剂47、RK-682、epothiolone B、氯化锦葵色素、bohemine、DMAP、elbfluorene、麦考酚酯和来氟米特。
可引起骨髓抑制的合适化合物的实例包括：喹那普利、阿霉素、甲基-多巴、雷米普利、咪唑硫嘌呤、阿仑单抗、卡马西平、环丙沙星、舒林酸、青霉胺、阿霉素、天冬酰胺酶、环苯扎林、甲氨蝶呤、氧氟沙星、氟米龙、吲哚美辛、氨氯地平、群多普利、头孢西丁、地昔帕明、亚胺培南、西司他丁、赖诺普利、乙酸mefenimide、马来酸曲米帕明、卡马西平、噻氯匹定、托吡酯(toiramate)、valganciclover、vaseretic、依那普利、伏立康唑和普罗替林。
可引起骨髓抑制的药物的其他合适的实例包括：BCNU、依托泊苷、氟奋乃静癸酸盐、替尼泊苷、5-氮杂胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、EDTA、FAMP、别嘌呤醇、胺碘酮、胺碘酮、阿米替林、安吖啶、蒽环霉素、咪唑硫嘌呤、蓓萨罗丁、白消安、坎地沙坦西酯、卡马西平、卡比马唑、卡铂、头孢西丁、氯霉素、西咪替丁、达卡巴嗪、双氯青霉素、二乙基二乙酮、度硫平、多虑平、阿霉素、乙酸艾司利卡西平、法莫替丁、氟达拉滨、更昔洛韦、吉非贝齐、羟基氯喹、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、丙咪嗪、消炎痛、碘化物、拉米夫定、来那度胺、乐卡地平、乙酸磺胺米隆、马普替林、马拉韦罗、甲灭酸、美法仑、甲醋唑胺、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲硝唑、美替拉酮、米安色林、米氮平、米托蒽醌、霉酚酸酯、萘夫西林、氧化亚氮、去甲替林、氧氟沙星、奥美沙坦、苯唑西林、普罗替林(protryptyline)、雷米普利、雷尼替丁、柳氮磺胺吡啶、舒林酸(sulfindac)、替尼泊苷、噻氯匹定(ticlopridine)、复方新诺明、曲米帕明、缬更昔洛韦、丙戊酸钠、长春新碱、长春瑞滨、伏立康唑、齐多夫定和齐多夫定/拉米夫定。
可引起骨髓抑制的合适的化合物，即骨髓抑制剂，包括例如，吉西他滨、5-fluoroambucil、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、BCNU、FAMP、TR-7000、更生霉素、氨吖啶、蒽环霉素、咪唑硫嘌呤、苯达莫司汀、盐酸博莱霉素、博舒替尼、白消安、卡铂、顺铂、克拉曲滨、秋水仙素、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、右丙亚胺、多西他赛、阿霉素、雌莫司汀、依托泊苷、氟达拉滨、格列本脲、六甲密胺、羟基脲、伊达比星、ifosgamide、伊马替尼、伊沙匹隆、来那度胺、利奈唑胺、洛莫司汀、美法仑、丝裂霉素C、米托蒽醌、尼罗替尼、紫杉醇、帕纳替尼、鲁索替尼、链脲霉素、舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、噻替派、拓扑替康、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨和伏立诺他。
细胞周期抑制剂可包含一种或多种细胞周期抑制剂，如上述任何细胞周期抑制剂中的一种或多种。
在某些实施方案中，细胞周期抑制剂可为CDK 4/6抑制剂。细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)介导细胞周期进展，调控从G1至S期，以及G2至M期的过渡。有四个增殖性CDK：CDK1，主要调控从G2至M期的过渡；以及CDK2/4/6，调控从G1至S期的过渡。某些细胞需要CDK4/6的活性用于增殖，如造血干细胞和祖细胞以及胰腺β细胞。
骨髓造血干细胞和祖细胞(HSPC)高度依赖于CDK4/6用于增殖。通过G1至S过渡的CDK4/6抑制引起的药理学静止，保护造血干细胞免于化疗引起的增殖耗尽。采用G1T28来选择性保护HSPC，并且没有拮抗化疗的意欲的抗肿瘤活性，所述肿瘤可为与CDK4/6无关的。
CDK4/6-复制依赖性健康细胞可为造血干细胞祖细胞。造血干细胞和祖细胞包括但不限于：长期造血干细胞(LT-HSC)、短期造血干细胞(ST-HSC)、多能祖细胞(MPP)、普通骨髓祖细胞(CMP)、普通淋巴祖细胞(CLP)、粒细胞-单核细胞祖细胞(GMP)和巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)。CDK4/6-复制依赖性健康细胞可为在非造血组织中的细胞，例如，肝、肾、胰腺、脑、肺、肾上腺、小肠、大肠、胃、皮肤、听觉系统、骨、膀胱、卵巢、子宫、睾丸、胆囊、甲状腺、心脏、胰岛和血管。CDK4/6-复制依赖性健康细胞可为肾细胞，尤其是肾上皮细胞，例如，肾近端小管上皮细胞。CDK4/6-复制依赖性健康细胞可为造血干细胞祖细胞。CDK4/6-复制依赖性健康细胞可为在非造血组织中的细胞，例如，肝、肾、胰腺、脑、肺、肾上腺、小肠、大肠、胃、皮肤、听觉系统、骨、膀胱、卵巢、子宫、睾丸、胆囊、甲状腺、心脏、胰岛、血管等。
在施用化疗法来治疗与CDK4/6无关的恶性肿瘤的过程中，通过CDK4/6抑制剂来暂时阻滞HSPC可保护骨髓和免疫系统免于化疗的细胞毒性作用，同时不会干扰该化疗法的细胞毒性作用。这可导致循环的血细胞的更快恢复、防止骨髓耗尽并保存免疫细胞的数量和功能，从而允许针对肿瘤的更有效的宿主免疫应答。合适的CDK4/6抑制剂的实例为G1T28(Bisi等,Mol Cancer Ther,783-793,15(5),May 2016)。
在某些实施方案中，CD4/6抑制剂可包括帕博西尼。帕博西尼为细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂，其在低纳摩范围显示IC50，并诱导G1细胞周期阻滞和随后的细胞抑制。帕博西尼被FDA批准用于治疗雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(ER+HER2-)晚期乳腺癌，并且正在研究用于治疗视网膜母细胞瘤(Rb)健全型(proficient)恶性胶质瘤(GBM)。然而，发现帕博西尼的脑渗透受到BBB中的P-g和BCRP外排转运蛋白的限制。Gooijer等,Invest New Drugs 1012-1019,33,2015；Parrish等,J.Pharmacol Exp Ther,264-271,355,November 2015。
在某些实施方案中，细胞周期抑制剂可为免疫抑制剂。免疫抑制剂为阻滞免疫应答或使之最小化的化合物。合适的免疫抑制剂实例包括：阿法赛特(alefacept)、西罗莫司、依法珠单抗、霉酚酸、贝利木单抗、芬戈莫德、维多珠单抗、那他珠单抗、二甲基延胡索酸酯、来氟米特、阿巴西普(abatacept)、依维莫斯(everolilmus)、特立氟胺、淋巴细胞免疫球蛋白、贝乐西普(beletacept)、莫罗单抗(muromonab)-cd3、依库珠单抗(eculizumab)和抗-胸腺细胞球蛋白。
其他合适的免疫抑制剂包括例如，咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯、环孢霉素、甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、瘤可宁和氮芥。
可用于抑制T-细胞增殖的其他合适的免疫抑制剂包括，例如，皮质类固醇如泼尼松龙和甲基泼尼松龙；钙调磷酸酶(calcineruin)抑制剂，如环孢霉素、塔罗莫(tarolimus)和西罗莫司；核苷酸合成抑制剂(嘌呤合成IMDH抑制剂)，如麦考酚酸、咪唑立宾、来氟米特和咪唑硫嘌呤；生物药剂如多克隆抗体(抗胸腺细胞球蛋白)、鼠科动物单克隆抗-CD3抗体(莫罗单抗-CD3)、人源化单克隆抗-CD52抗体(阿伦单抗)、单克隆抗-CD25抗体如巴利昔单抗(basilizimab)和达利珠单抗；以及抗-CD20抗体，如利妥昔单抗和LEA29Y。
在某些实施方案中，细胞周期抑制剂包括霉酚酸、来氟米特或其组合。霉酚酸(MPA)是免疫抑制剂，并且在接受同种异体肾脏、心脏或肝脏移植的患者中显示为预防剂。IMPDH1和IMPDH2是MPA的靶标，并负责抑制淋巴细胞增殖。其为肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH1和IMPDH2)的非竞争性、选择性和可逆的抑制剂，是与嘌呤合成有关的重要限速酶，所述嘌呤合成将肌苷一磷酸转变为鸟苷一磷酸，鸟苷一磷酸为T-细胞和B-细胞的生长所必需。来氟米特是izoxazole前药，其在细胞质中被转变为活性化合物，N-(4-三氟甲基苯基-2,2-氰基-3-羟基巴豆酰胺)。来氟米特引起在细胞周期的G1期晚期的T细胞积累，这导致T-细胞增殖的阻塞。
在某些实施方案中，细胞周期抑制剂可包括检查点抑制剂。免疫检查点是指一组抑制剂通路，其用于在周围组织中维持自身耐受性并调整生理上免疫应答的持续时间和幅度，以使并行的组织损伤最小化。
检查点抑制剂可影响免疫激活的四个区域之一：DC呈递和T细胞致敏、T细胞激活和抗肿瘤效应子功能、T细胞分化为记忆型T细胞，以及肿瘤微环境拮抗作用。
针对肿瘤的免疫应答以分步进行的方式发生。首先，树突细胞捕获肿瘤抗原并在炎性条件下将它们呈递至初始T细胞。然后初始T细胞分化为效应子T细胞，这可花费长达一周的时间，然后离开淋巴结并进入血液。此时，一些T细胞进一步分化为长寿命的记忆型T细胞，其在免疫治疗停止后的较长一段时间内提供一群可再生的抗肿瘤T细胞。一旦在周围时，肿瘤细胞激活T细胞而使它们分泌炎性细胞因子和/或细胞毒性颗粒。在整个过程中，T细胞必须克服来自骨髓衍生的抑制细胞、调控性T细胞以及肿瘤细胞-分泌的抑制分子的肿瘤衍生的免疫抑制。在免疫成熟的步骤之前和期间，可递送调整这些区域中每一个区域的药物。
程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是免疫抑制受体，其属于CD28家族，并在T细胞、B细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞上表达。PD-1结合至两个配体(PD-L1和PD-L2)，且激活导致抑制T-细胞增殖、细胞因子产生和细胞粘着。
某些肿瘤上调PD-1配体的表达。影响这种通路(通过该通路，肿瘤逃避免疫应答)的药理学方法可以克服肿瘤耐性，有助于肿瘤特异性T细胞发挥其细胞毒性作用。
Nivolumab是完全的人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体，其通过结合至PD-1受体来选择性抑制PD-1活性以阻止配体PD-L1和PD-L2，从而阻止肿瘤结合。因此，由nivolumab结合来破坏调控T细胞激活和增殖的阴性PD-1受体信号传导。帕姆单抗(pembrolizumab)是同样结合至PD-1受体并阻止其与配体PD-L1和PD-L2相互作用的单克隆抗体，释放PD-1通路-介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤的免疫应答。阻断PD-1活性被认为是阻止肿瘤的T细胞免疫监视的抑制，在一些模型中，已经导致了降低的肿瘤生长。而且，通过阻滞T-细胞增殖，这些检查点抑制剂可保护T细胞免于化疗的毒性。
阻滞T-细胞增殖的另一药理学靶标是阻断细胞毒性T-淋巴细胞抗原-r(CTLA-4)，其在T-细胞激活期间被较早地上调，且CTLA-4抗原的表达可抑制T-细胞激活和增殖。合适的CTLA-4抑制剂的实例是pilimumab。
在某些实施方案中，相比LAT1-运输的式(1)的化疗剂，细胞周期抑制剂如骨髓抑制剂，将会是LAT1转运蛋白的较差底物和/或将具有针对LAT1-转运蛋白的较低亲和力。在这样的实施方案中，所述细胞周期抑制剂将在干扰式(1)的化疗剂的化疗效力方面不太有效。相比化疗剂的靶细胞，细胞周期抑制剂可针对快速增殖的细胞群如骨髓细胞具有相对的吸收和/或亲和力。这样，相比化疗剂所靶向的患病细胞，所述细胞周期抑制剂可对受保护的细胞群发挥更大的阻滞作用。
可用于与包括施用式(1)的化合物的化疗方案联合施用的细胞周期抑制剂的实例包括甲氨蝶呤、霉酚酸、来氟米特或上述任何物质的组合。
可选择细胞周期抑制剂使其不会减少或降低LAT1-运输的化疗剂的化疗效力。因此期望的是，合适的细胞周期抑制剂不抑制或最小程度地抑制患病细胞的增殖，并且对于抑制非患病细胞如骨髓、T细胞和/或淋巴细胞发挥主要作用。
可将细胞周期抑制剂与用于治疗脑癌的方案联合施用。为了在治疗脑癌的方案中有效，全身施用的LAT1-运输的化疗剂必需穿过血脑屏障(BBB)。LAT1-运输的化疗剂穿过血脑屏障的能力受限于众多因素，包括穿过脑上皮细胞的受限的主动运输机制，以及受限于主动排出转运蛋白。
LAT1表达于脑上皮细胞，并作为用于本公开提供的主动运输的化疗剂的底物。如实施例中的结果所证明的，LAT1-运输的化疗剂在穿过BBB运输和逆转恶性胶质瘤的生长中有效。
LAT1也在所有正常健康细胞中表达。通过施用有效地抑制快速分裂的细胞增殖的细胞周期抑制剂，可减轻或降低LAT1-靶向的化疗的副作用。某种合适的细胞周期抑制剂可能无法容易地穿过血脑屏障，因此可能无法降低用于治疗脑癌的LAT1-运输的治疗化合物的效力。细胞周期抑制剂可对增殖的细胞群具有保护作用，并允许这些细胞群在LAT1-运输的化疗方案后或期间恢复正常的功能。
对于无法有效地被运输穿过BBB的细胞周期抑制剂，可施用较高剂量的LAT1-运输的化疗剂，其可带来增强的治疗效力。对于无法穿过BBB而不能干扰LAT1-运输的化疗剂的治疗效力的细胞周期抑制剂，可采用任何合适的细胞周期抑制剂。BBB作为代用物用于区分受化疗剂和细胞周期抑制剂影响的细胞，因此，细胞周期抑制剂的作用机制和靶向通路对于联合疗法的效力不是特别重要。
在某些方法中，如用于治疗脑癌的方法中，可选择不能有效地穿过BBB的细胞周期抑制剂。例如，一些化合物能穿过脑上皮，但通过外排转运蛋白有效地返回至全身循环，从而有效量的所述化合物没有进入和/或没有累积于脑部。
本公开提供的治疗方案包括施用LAT1-运输的化疗剂和细胞周期抑制剂。
可在施用LAT1-运输的化疗剂之前，施用LAT1-运输的化疗剂期间，和/或施用LAT1-运输的化疗剂之后，将细胞周期抑制剂施用于患者。所述治疗方案可包括细胞周期抑制剂的单一施用、细胞周期抑制剂的多重施用、LAT1-运输的化疗剂的单一施用、LAT1-运输的化疗剂的多重施用，或上述任何方式的组合。
可确定每次施用的剂量和时间安排，以实现细胞周期抑制剂和LAT1-运输的化疗剂两者的药代动力学特性，其在化疗效力和降低副作用之间建立期望的平衡。
在某些实施方案中，治疗方案包括其中将对象暴露于常规重复的化疗处理的健康细胞循环策略，其中当健康的和患病的细胞暴露于LAT1-运输的化疗剂时，所述健康细胞被阻滞，然后允许在随后的化疗处理之前重新进入细胞周期。这样的循环策略允许健康细胞再生，并且在骨髓的情况下，在常规重复处理之间恢复受损的血细胞谱系，例如，与针对恶性肿瘤的标准化疗处理有关的那些。细胞周期抑制剂的更短暴露和/或更低浓度可降低与长期抑制健康细胞有关的风险。
可选择细胞周期抑制剂的剂量以阻滞另外的快速增殖的细胞群如骨髓的生长，同时对其他健康细胞具有更小的或最小的影响，从而降低细胞周期抑制剂的毒性。更低剂量的细胞周期抑制剂也会使细胞周期抑制剂阻滞靶向的患病细胞群如恶性肿瘤生长的潜能最小化。
将有效治疗恶性肿瘤的LAT1-运输的化疗剂的剂量和/或有效保护正常健康细胞的细胞周期抑制剂的剂量可取决于，至少部分地取决于疾病的特性，并且可通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可采用体外或体内分析来帮助确定最佳剂量范围。施用方案和施用间隔也可通过本领域技术人员已知的方法来确定。施用的LAT1-运输的化疗剂的剂量可取决于受治疗的对象、对象的体重、病痛的严重性、施用方式和处方医师的判断等因素。
可选择LAT1-运输的化疗剂和细胞周期抑制剂的剂量和施用方案以平衡化疗的治疗效力。这涉及平衡化疗的治疗效力与副作用的风险或严重性。例如，采用细胞周期抑制剂来暂时地抑制骨髓细胞的生长，可允许使用更高浓度的LAT1-运输的化疗剂，从而增加LAT1-运输的化疗剂的治疗效力，并避免或减轻得自骨髓抑制的化疗不利后果。也可选择LAT1-运输的化疗剂和细胞周期抑制剂的剂量和施用方案，以平衡LAT1-运输的化疗剂对靶细胞群如恶性肿瘤的效力，同时使细胞周期抑制剂对靶细胞群的影响(如对于阻滞靶细胞群的生长)最小化。该组合施用的目的可为，选择LAT1-运输的化疗剂的剂量和/或施用方案以使对靶细胞群的治疗效力最大化，选择细胞周期抑制剂的剂量和/或施用方案以保护某些期望的细胞群如骨髓细胞，而没有过度干扰LAT1-运输的化疗剂对靶细胞群的治疗效力。选择具体的LAT1-运输的化疗剂和细胞周期抑制剂，也会影响LAT1-运输的化疗剂和细胞周期抑制剂二者的合适剂量和/或施用方案的选择。
在某些实施方案中，方案可包括施用血液增殖化合物。施用细胞周期抑制剂以阻滞或抑制非靶标的正常健康细胞和组织的增殖之后，以及施用LAT1-运输的化疗剂之后，可施用血液生长因子以刺激此前阻滞或抑制的细胞的增殖。合适的造血生长因子的实例包括：粒细胞集落刺激因子(G-CSF,商购为
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(非尔司亭(filgrastin))、
Figure BDA0001567715420001832
(PEG-非尔司亭)或来格司亭(lenograstin))、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子如莫拉司亭(molgramostim)和沙格司亭(sargramostim)、M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、促血小板生成素(巨核细胞生长发育因子(MGDF),商购为
Figure BDA0001567715420001834
和
Figure BDA0001567715420001833
)、白介素(IL)-12、白介素-3、白介素-11(脂肪形成抑制因子或奥普瑞白介素)、SCF(干细胞因子、青灰因子、KIT-配体或KL)和红细胞生成素(EPO)，以及它们的衍生物(依泊汀-α商购为
Figure BDA0001567715420001835
和
Figure BDA0001567715420001836
依泊汀-β商购为
Figure BDA0001567715420001837
和
Figure BDA0001567715420001838
)、依泊汀-δ
Figure BDA00015677154200018310
依泊汀-ω
Figure BDA0001567715420001839
依泊汀-ζ(Silapoω和Reacritω)。
采用某些细胞周期抑制剂暂时地阻滞细胞生长的潜在益处为，在细胞周期抑制剂的作用消散后，所述被阻滞的细胞群能够以同步的方式重新进入细胞生长循环。该同步重新进入，在骨髓细胞情况下，能够提高施用生长因子如造血生长因子的作用，从而重建造血细胞系以使生长因子作用最大化。同样地，采用细胞周期抑制剂和LAT1-运输的化疗剂可以与采用以下相结合：造血生长因子如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、促血小板生成素、白介素(IL)-12、青灰因子和红细胞生成素(EPO)，或它们的衍生物。可在施用造血生长因子之前施用细胞周期抑制剂，并且可在时间上安排造血生长因子的施用，以使细胞群的阻滞已经被消散。
实施例
以下实施例详细地描述了式(1)的化合物的合成、式(1)的化合物的表征和式(1)的化合物的用途。对本领域技术人员来说明显的是，在不背离本公开的情况下，可对材料和方法进行诸多改进。
一般实验方案
所有试剂和溶剂均购自商业供应商，并且在未进一步纯化或操作的情况下使用。
在配有Oxford磁体、Sun Sunblade 150主机、Solaris操作系统、VNMR数据处理软件和HP LaserJet打印机的Varian Mercury Plus300MHz波谱仪上，记录质子NMR波谱。特别说明，使用了Varian VNMRS400分光仪(400MHz)。除非另外说明，将CDCl3(99.8％D)、MeOH-d4(CD3OD,99.8+％D)、重水(D2O)(99.8+％D)用作记录溶剂。将CHCl3、MeOH-d3、HDO溶剂信号或四甲基硅烷(TMS)用于单个波谱的校正。
使用预涂覆有硅胶60F254(200μm厚度，
Figure BDA0001567715420001841
孔径)的EMD Millipore铝裱背的TLC板(EMD5554-7)进行分析薄层色谱(TLC)，其中F254为具有254nm激发波长的荧光指示剂。将ENF-240C
Figure BDA0001567715420001842
UV-灯(Spectronics Corporation,USA)用于TLC检测和可视化。根据本领域已知的方法制备用于TLC检测和可视化的染色剂或者着色剂，例如乙醇茚三酮溶液或者0.2wt％的高锰酸钾(KMnO4)水溶液。
在配备有CBM-20A通信总线模块(Shimadzu 228-45012-32)、SPD-20AV UV/VIS检测器(Shimadzu 228-45004-32)、SIL-20AC自动取样器(autosampler)(Shimadzu 228-45136-32)、DGU-20A5脱气器(Shimadzu228-45019-32)、两个LC-20AD XP HPLC泵(Shimadzu228-45137-32)、Agilent Zorbax 5μm XDB-C18 2.1×50mm柱(Agilent 960 967-902)以及用于数据计算的商用台式电脑和打印机的Shimadzu LC/MS-2020Prominence系列系统上进行分析型LC/MS。将梯度渐变的包含0.075vol％甲酸(EMD FX0440-7)的水(溶剂A)(Arrowhead,Nestle North America,Inc.)和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或Aldrich
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439134)用于分析型LC/MS分析中。
在配备有Agilent 1100系列脱气器(Agilent G1379A)、Agilent 1100系列四元泵(Agilent G1311A)、Agilent 1100系列自动取样器(ALS)(Agilent G1329A)、Agilent 1100系列COLCOM(Agilent G1316A)、Phenomenex Gemini C18 5μm
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孔径150×4.6mmHPLC柱(Phenomenex 00F-4435-E0)、用于数据计算的Compaq Presario个人计算机和HPLaserJet P2015打印机的Agilent 1100系列系统上进行分析型LC/UV。将梯度渐变的包含0.075vol％甲酸(EMD FX0440-7)的水(溶剂A)(Arrowhead,Nestle North America,Inc.)和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或Aldrich
Figure BDA0001567715420001855
439134)用于分析型LC/UV分析中。
在配备有G1379B脱气器(S/No.JP63704345)、G1312A二元泵(S/No.DE63057341)G1367B Hip-Als(S/No.DE64556148)、G1316A TCC(S/No.DE63031623)、G1315B DAD(S/No.DE63057928)以及用于数据计算的商用台式个人计算机的Agilent 1200HPLC上，进行分析型LC/UV。采用Phenomenex,Kinetex 5μ,C18(4.6×150mm)(S/No.627937-85)柱作为手性固定相。洗脱液由溶剂A:0.1vol-％TFA于水中和溶剂B:0.1vol-％TFA于乙腈(MeCN)中的混合物组成；梯度为5vol-％溶剂B至100vol-％溶剂B，15分钟内的流量为1.0mL/min；在λ＝254nm和λ＝220nm处检测。
用配备有Model 340UV-C UV-VIS检测器、Model 210溶剂递送模块、HamiltonPRP-112-20μm
Figure BDA0001567715420001856
21.2×250mm制备型HPLC柱(Hamilton 79428)以及用于数据计算的商用台式个人计算机的Varian ProStar系列系统进行制备型HPLC。将梯度渐变的包含0.1vol％甲酸(EMD FX0440-7)的水(溶剂A)(Arrowhead,Nestle North America,Inc.)和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或Aldrich
Figure BDA0001567715420001852
439134)用于制备型HPLC纯化。
用配备有ProStar Model 325UV-VIS检测器、SD1溶剂递送模块(S/No.05567和S/No.05567)、采用Phenomenex
Figure BDA0001567715420001853
C-18Prep.C18(3)
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(B15-001256)作为固定相的定制的制备型HPLC柱(约250mm×50mm)，以及用于数据计算的商用台式个人计算机的Varian PrepStar Series系统SD1进行制备型HPLC。梯度渐变的包含0.1vol-％甲酸(EMDFX0440-7)的水(溶剂A)(Arrowhead,Nestle North America,Inc.)和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或Aldrich
Figure BDA0001567715420001861
439134)用于制备型HPLC纯化。
通过使用配备有高真空泵的歧管式冷冻干燥机(如Heto Drywinner DW 6-85-1、Heto FD4或VIRTIS Freezemobile 25ES)在减压、室温下初级冻干合并和冷冻(在冷冻干燥后)的部分来完成化合物与水性溶剂混合物(例如，乙腈/水/0.1vol％甲酸)的分离。任选地，如果分离的化合物具有可电离的官能团如氨基或羧酸，则在过量(约1.1至5.0当量)1.0M盐酸(HCl)存在的情况下进行冻干处理，以得到为对应的盐酸盐(HCl盐)、双盐酸盐和/或对应的质子化的游离羧酸的纯化的化合物。
使用SRS OptiMelt MPA-100自动熔点系统，利用数字图像处理工艺对熔点重复测定两次并且未校正(Stanford Research Systems,USA)。
在配备有G1322A脱气器(S/No.JP73009997)、G1312A二元泵(S/No.US72101234)、G1313A ALS(s/No.US80603398)、G1316A Col Comp(N/N.US72104074)、G1315A DAD(S/No.US74902396)以及用于数据计算的商用台式个人计算机的HP系列1100HPLC系统上进行亲脂性中间体的对映异构体过量的测定。采用Chiralcel AD(4.9×250mm)柱和ChiralcelOB(4.9×250mm)柱作为手性固定相。洗脱液为20vol-％异丙醇(iPrOH)与含或不含0.1vol-％三氟乙酸(TFA)的己烷的等度混合物，流量为1.0mL/min-1.5mL/min，在λ＝254和/或220nm处进行UV检测。
采用Jasco P-1020偏光计(S/No.A032060638)、Model CG3-100(P/No.012J)玻璃比色槽(l＝1.0dm；3.8×100mm)和在钠D线操作的Jasco 1913灯(λ1＝589nm,λ2＝589.5nm)，于室温(约25℃)、在标准浓度(1.0g/100mL)下进行通过偏振测量的比旋度的测定。
使用商购的
Figure BDA0001567715420001862
545(EMD CX0574-1)进行过滤。所述粘土被压缩至玻璃布氏漏斗中以产生2-5cm厚的塞子。使用标准技术过滤出包含沉淀的反应副产物或者非均相催化剂残余物的反应混合物。必须小心滤出活化的催化剂或细分散的金属(点燃！)。
除非另外说明，水性处理通常由以下构成：将粗反应产物(含有或者不含残余的反应溶剂)用1.0M盐酸(HCl)或者饱和氯化铵(NH4Cl)水溶液稀释，用有机溶剂(例如乙酸乙酯(EtOAc)、乙醚(Et2O)或二氯甲烷(DCM))多次萃取，用水、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和盐水(饱和氯化钠(NaCl)水溶液)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)(EMD MX0075-1)或者硫酸钠(Na2SO4)(EMD SX0760E-3)干燥有机相(合并的有机提取物)，过滤，洗涤滤渣，以及在室温或升高的温度下使用旋转蒸发仪于减压下蒸发合并的滤液，然后进行化合物纯化，例如硅胶柱色谱、结晶或者研磨(titruation)。
如TLL所确定的，利用单一溶剂或者适合的溶剂的混合物(例如乙酸乙酯(EtOAc)与己烷或者二氯甲烷(DCM)与甲醇(MeOH))，用硅胶(每克化合物约100-200mL硅胶)600.04-0.063mm(40-63μm,230-400个网孔)(EMD Millipore EM1.09385.9026/EM1.09385.1033/EM1.09385.2503)进行硅胶柱色谱。将由分析型TLC和/或分析型LC/MS或者LC/UV所测定的包含期望产物的样品/部分进行合并，并在减压下，使用配备有HB数字加热浴(Heidolph517-01002-01-4)和Rotavac阀门控制真空泵(Heidolph591-00130-01-0)的HeidolphLaborota 4001高效旋转蒸发仪(Heidolph,Germany)(Heidolph 519-10000-01-5)移除溶剂。
使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft,Cambridge,MA,USA)命名程序生成化学名称。
描述1
将苯甲酸还原成苄醇的一般程序
改进文献已知的方案(Hay等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1999,2759-2770；Fujikawa等，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,14533-14543；Allen等，国际公开第WO 2010/122089号；以及Gerspacher等，国际申请公开第WO2008/031594号)，将商购的硼烷二甲硫醚(BH3·DMS,BH3·SMe2)(2.0在THF中)(50mL,100mmol)或硼烷四氢呋喃复合物(BH3·THF)(1.0M在THF中)(100mL,100mmol)，在室温下逐滴添加至搅拌的硝基苯甲酸(50mmol)在无水THF(250mL)中的溶液。任选地，在硼酸三甲酯(B(OMe)3)(200mmol)存在下进行反应。将溶液在回流下加热4-6小时(～75℃油浴温度)。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。在冷却至约5℃(冰浴)后，依次用甲醇(MeOH)/水(25mL)的1:1(v/v)混合物，及5N盐酸(HCl)(50mL)小心地淬灭反应。将混合物在约50℃下加热约30-60分钟，并且在减压下去除大部分挥发性溶剂。添加水并且用乙酸乙酯(3×)萃取水相。依次用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并在减压下将溶剂蒸发至干燥。若需要，将该粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化，或重结晶。
描述2
将苄醇氧化成芳香族醛的一般程序
变型A：改进文献已知的方案(Parikh等，J.Am.Chem.Soc..1967,89,5505-5507；以及Jandeleit等，美国专利第8,168,617号)，将商购的三氧化硫·吡啶络合物(Pyr·SO3)(23.9g,150mmol)在0℃(冰浴)下以小份分批添加至醇(50mmol)、二甲基亚砜(DMSO)(28.5mL,400mmol)、三乙胺(Et3N,TEA)(34.8mL,250mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(300mL)中的溶液。将反应混合物在逐渐升温至室温下搅拌约4-12小时。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。在减压下蒸发大部分挥发物，并且用2M盐酸稀释残余物直至酸性。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。依次用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，以及在减压下将溶剂蒸发至干燥。若需要，将该粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化，或者重结晶。
变型B：改进文献已知的方案(Aoyama等，Synlett,1998,35-36)，将商购的活性二氧化锰(IV)(MnO2)(250-275mmol)于室温下添加至苄醇(25mmol)在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的溶液。将反应混合物搅拌12-24小时。通过TLC和/或LCMS监测反应至完成。经短程
Figure BDA0001567715420001881
545过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。该材料通常具有足够的纯度，以在未经进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步。若需要，将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化，或者重结晶。
变型C：改进文献已知的方案(Corey和Suggs,Tetrahedron Lett.,1975,16(31),2647-2650；以及Fujikawa等，J.Am.Chem.Soc.,2008,130,14533-14543)，将商购的氯铬酸吡啶鎓盐(Pyr+CrO3Cl–,PCC)(28-40mmol)添加至苄醇(20mmol)在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的溶液。将反应混合物加热至回流(55℃油浴温度)，持续1-4小时。通过TLC和/或LCMS监测反应直至完成。将反应冷却至室温。如变型B所述进行后处理和产物分离以及纯化。
描述3
经由Rodionov反应制备3-氨基-3-芳基丙酸的一般程序
改进文献已知的方案(Tran和Weaver,Tetrahedron,2002,58,7449-7461；以及Lebedev等,Russian J.Gen.Chem,2005,75(7),1113-1124)，根据Rodionov用一步法制备3-氨基-3-芳基丙酸，通过在回流下加热芳香醛(30mmol)、丙二酸(30mmol)和乙酸铵(NH4OAc)(4.7g,60.7mmol)在乙醇(约50-100mL)中的混合物，持续约12-48小时(油浴)。根据LC/MS，该反应直至完成。一旦目标化合物基本上沉淀析出，将反应混合物冷却至室温。用布氏漏斗滤出沉淀物，且用另外的EtOH(2×)洗涤滤渣。将收集的产物在减压下干燥以得到所述目标化合物，通常为足够纯的无色固体，可在未经进一步纯化和分离程序的情况下直接用于下一步。
描述4
制备氨基酸甲酯的一般程序
改进文献的方案(Fuchs等,美国申请公开第2010/144681号；以及Allison等,美国申请公开第2006/069286号)，将游离的(未保护的)或N-(叔丁氧基羰基)-保护的氨基酸(10mmol)悬浮于无水甲醇(MeOH)(约30-80mL)，并冷却至约0℃(冰浴)。小心地加入纯的亚硫酰氯(SOCl2)(40-50mmol)，并将反应混合物在回流下加热约1-6小时，然后冷却至室温。根据LC/MS，该反应直至完成。使用旋转蒸发仪在减压下蒸发溶剂。将残余物与另外的MeOH(2×50)共蒸发，以去除残余的挥发物和溶剂。在减压下去除残余溶剂，获得通常为无色固体的氨基酸甲酯，其通常具有足够的纯度，可在未经进一步纯化和分离程序的情况下直接用于下一步。
描述5
用烃基氯甲酸酯进行氨基酸N-保护的一般程序
改进本领域熟知的文献方案，将未保护的氨基酸衍生物或其盐(例如盐酸盐)(10mmol)悬浮于无水二氯甲烷(DCM)(约30-50mL)，并将该混合物冷却至约0℃(冰浴)。加入纯的二异丙基乙胺(DIPEA,Hünigs碱)(20-50mmol)，然后逐滴加入适当的烃基氯甲酸酯(15mmol)，例如氯甲酸苄酯(ZCl或CbzCl)或氯甲酸乙酯，并将反应混合物搅拌且逐步加热至室温过夜。通过TLC和/或LC/MS监测反应直至完成。在减压下用旋转蒸发仪去除溶剂。用1.0摩尔盐酸(HCl)稀释该残余物，并用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。经无水硫酸钠(Na2SO4)或无水硫酸镁(MgSO4)干燥合并的有机提取物，并用布氏漏斗过滤。用另外的EtOAc洗涤滤渣，并在减压下用旋转蒸发仪蒸发合并的有机滤液。该粗材料通过硅胶柱色谱纯化，或重结晶以获得目标化合物。
描述6
将硝基芳香烃(aromate)还原为苯胺的一般程序
变型A：改进文献已知的方案(Chandrappa等,Synlett,2010,(20),3019-3022)，向硝基芳香族衍生物(10mmol)在乙醇(EtOH)或甲醇(MeOH)与水的混合物(10-20mL醇:0.5-3mL水)中的悬浮液，加入铁粉(Fe)(30-100mmol)和二水氯化钙(CaCl2·2H2O)(5-10mmol)。将所得反应混合物从约50℃加热至约回流(油浴)，持续约0.5-3小时。根据TLC(茚三酮染色)和/或分析型LC/MS，该反应直至完成。将反应混合物冷却至室温，并通过短程的
Figure BDA0001567715420001901
545进行过滤以去除铁残余物。用另外的醇/水混合物或乙酸乙酯(EtOAc)(3×)洗涤助滤器。经无水硫酸钠(Na2SO4)或无水硫酸镁(MgSO4)干燥合并的有机滤液，滤除干燥剂，用另外的MeOH或EtOAc洗涤滤渣，经布氏漏斗过滤，在减压下用旋转蒸发仪蒸发合并的滤液。该粗材料可用硅胶柱色谱纯化(优选采用任选地含有1-5vol-％三乙胺的二氯甲烷(DCM)和甲醇混合物)，或者重结晶。
变型B：改进本领域已知的文献方案，将硝基芳香族衍生物(10mmol)溶解于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAc)或上述任何物质的混合物(25-50mL)。添加非均相催化剂(5或10wt-％炭载钯，含有～50wt-％水)(相对于硝基芳香族衍生物，约25-50wt-％)。任选地，添加少量酸性催化剂，例如几滴HOAc或1.0M盐酸(HCl)，以激活该催化剂。将大气换为氢(3×排空/重注技术)，并将反应混合物在约15psi(H2-气球)下于室温搅拌1-12小时。任选地，如果需要更高的H2压力，该反应在不锈钢反应器或Parr-氢化装置中进行。该反应通过TLC和/或LCMS监测直至完成。该反应混合物经
Figure BDA0001567715420001911
545的短塞过滤，用MeOH洗涤助滤器，并在减压下蒸发合并的滤液。按照变型A所述纯化该粗材料。
变型C：改进文献已知的方案(Setamdideh等,Orient.J.Chem.,2011,27(3),991–996)，向芳香族硝基化合物(10mmol)于乙腈(MeCN)(20mL)中的溶液添加乙酸镍(II)四水合物(Ni(OAc)2·4H2O)(1.0mmol)于水(2mL)中的溶液。于室温剧烈搅拌该反应混合物，随后冷却至约10℃(水/冰浴)。将固体硼氢化钠(NaBH4)(40mmol)以小份分批添加，此时沉淀出黑色硼化镍(NiB2)(注意：该反应是强放热的，并产生大量氢气)。将该反应混合物搅拌并加热至室温持续1–4小时(TLC反应控制)。反应完成后，用乙酸乙酯(EtOAc)(30mL)稀释该反应混合物，将所述有机溶液经
Figure BDA0001567715420001912
短塞过滤。用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液(1×)洗涤滤液，并用EtOAc(1×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，在减压下用旋转蒸发仪蒸发合并的滤液。按照变型A所述纯化该粗材料。
描述7
还原性N-烃基化的一般程序
改进文献已知的方案(Palani等,J.Med.Chem.,2005,48(15),4746-4749；vanOeveren,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17(6),1527-1531；Delfourne等,Bioorg.Med.Chem.,2004,12(15),3987-3994；Delfourne等,J.Med.Chem.,2002,47(17),3765-3771；以及Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633)，将三氟乙酸(TFA)(15mL)(变型A)、乙酸(15-20mL)(HOAc)(变型B)或85wt％磷酸(H3PO4)(变型C)，在约5-15℃(有一些冰的水浴)下添加至苯胺(或者苯胺加成盐的悬浮液，例如，盐酸盐)(10mmol)在甲醇(MeOH)(30mL)中的溶液。将商购的2-氯乙醛(ClCH2CHO)(～50wt-％在水中，～7.87M)(～6.5mL,～50mmol)添加至冷却的溶液中。当以小份分批添加氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(2.51g,40mmol)时，将反应混合物在该温度下搅拌约15-30分钟(放热型析氢！)。将反应混合物在逐渐升温至室温下搅拌15-120分钟。在一些情况下，在反应期间产生大量的沉淀。通过TLC和/或LC/MS监测反应直至完成。在减压下蒸发大部分挥发物(变型A和变型B)(旋转蒸发仪；环境温度至35℃浴温)。将残余物溶于乙酸乙酯(EtOAc)，并且依次用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤有机相。经无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机溶液，过滤，并且在减压下将有机溶剂蒸发至干燥。如果不使用非挥发性酸(变型C)，则用水稀释反应混合物，并且用固体碳酸氢钠(NaHCO3)中和(pH 5-7)。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相，并且如变型A和变型B所述处理合并的有机提取物。将粗材料通过硅胶柱色谱进行纯化，或者重结晶。
描述8
用强酸水溶液通过酸水解脱保护的一般程序
改进文献已知的方案(Taylor等,Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Buss等,J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；Abela等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Weisz等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Zheng,Bioorg.,Med.,Chem.,2010,18(2),880-886；Haines等,J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及Matharu等,Bioorg.,Med.,Chem.,Lett.,2010,20,3688-3691)，通过将相应的保护的N-芥(1mmol)在2-12M氢卤酸水溶液(5-10mL/mmol)或2-12M氢卤酸水溶液与1,4-二氧己环(5-10mL/mmol)的20-80vol％混合物中的悬浮液或溶液在约30℃至约150℃(密封管)的升高的温度下加热1-24小时，进行保护基团的水解去除。根据TLC和/或LC/MS，该反应直至完成。可以用有机溶剂(例如，乙酸乙酯(EtOAc)或氯仿(CHCl3))萃取有机副产物(例如，邻苯二甲酸或苯甲酸)。使用旋转蒸发仪(40℃至60℃水浴温度)蒸发水溶液或有机挥发性溶剂，以得到粗目标产物，所述粗目标产物可以溶于～50vol％乙腈(MeCN)水溶液中，然后冷冻干燥。在适用的情况下，使用包含0.05-0.1vol％甲酸(FA)或三氟乙酸(TFA)的乙腈/水混合物，通过RP-HPLC纯化来进一步纯化粗目标化合物，然后任选在1.0或过量的能够形成药物可接受的盐加成产物的酸存在下，进行初步冷冻干燥。在适用的情况下，通过重结晶、研磨或重复沉淀来纯化该粗材料。
描述9
用强酸在无水条件下的完全脱保护
变型A:改进文献的已知方案(Springer等,J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Davies等,J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Niculesscu-Duvaz等,J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Verny和Nicolas,J.Label.Cmpds,Radiopharm.,1988,25(9),949-955；Thorn等,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Baraldini等,J.Med.Chem.,2000,53(14),2675-2684；Gourdi等,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；以及Kupczyk-Subotkowska等,J.Drug Targeting,1997,4(6),359-370)，将相应的保护的N,N-双(2-氯乙基)芳基-取代的β-取代的β-氨基酸前体(1.0mmol)在纯三氟乙酸(TFA)，TFA和二氯甲烷(DCM)或1,2-二氯乙烷(DCE)的混合物(90vol.％TFA至90vol.％有机溶剂)，或98％甲酸(HCO2H)(10-25mL/mmol)中的溶液，在约室温下搅拌约1-24小时。任选地，将清除剂(2-5mmol)(例如三乙基硅烷(Et3SiH)、三异丙基硅烷(iPr3SiH)、茴香硫醚(PhSMe)或1,2-二硫代乙烷(HSCH2CH2HS))添加至反应混合物，以抑制不需要的副反应(Metha,TetrahedronLett.,1992,33(37),5411-5444)。根据TLC和/或分析型LC/MS，该反应直至完成。使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂(约30℃的水浴温度)。任选地，使用适合的共溶剂(例如，乙酸乙酯(EtOAc)、甲苯或者DCM)，在减压下通过重复的共蒸发(5-10×)共沸去除痕量残余酸，以得到粗目标化合物，所述粗目标化合物可以直接用于体外或者体内实验。如描述8所述进行进一步纯化。
变型B：改进文献已知的方案，将相应的保护的N,N-双(2-氯乙基)芳基-取代的β-取代的γ-氨基酸前体(1.0mmol)在含2M盐酸的二乙醚(2.0M HCl在Et2O中)或在含4M盐酸的1,4-二氧己环(4.0M HCl在1,4-二氧己环中)中的溶液，在约室温下搅拌约1-36小时。任选地，清除剂与变型A中的相同。根据TLC和/或分析型LC/MS，该反应直至完成。将反应混合物在3000rpm离心约10分钟，倾出或者用移液器吸取上清液，将沉淀物悬浮于无水Et2O中，并且重复该离心/洗涤顺序(2-3×)。可以将粗目标化合物直接用于体外或者体内实验。如描述8所述进行进一步纯化。
描述10
将苄醇溴化为苄基溴的一般程序
改进文献已知的方案(Harrison和Diehl,Org.Synth.,1955,Coll.Vol.3,370)，将苄醇(50mmol)溶于无水二氯甲烷(DCM)(约100-150mL)，并将溶液冷却至约0°(冰浴)。向该溶液中逐滴加入商购的1.0M的三溴化磷(PBr3)溶液(50mmol)，将所得混合物于室温搅拌约1-2小时。根据TLC，该反应直至完成。将反应混合物倒入碎冰和碳酸氢钠饱和溶液的混合物中。相分离后，用DCM或乙酸乙酯(EtOAc)萃取水相，并用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，用DCM洗涤滤渣,，在减压下蒸发合并的有机滤液。如需要，该粗材料通过硅胶柱色谱纯化，或重结晶。
描述11
氨基酸的Arndt-Eistert同系化反应的一般程序
A部分：改进文献的方案(Aldrich Technical Bulletin:
Figure BDA0001567715420001941
andDiazomethane Generators；Black,Aldrichchimica Acta,1983,16(1),3-10；以及Lombardy,Chem.Ind.,1990,708)，使用前，在Aldrich
Figure BDA0001567715420001942
装置中按如下新鲜配制重氮甲烷(CH2N2)于二乙醚(Et2O)中的溶液：将商购的N-甲基-N-亚硝基甲苯-4-磺胺
Figure BDA0001567715420001943
(15g,70.0mmol)于Et2O(150mL)中的溶液于约65℃(油浴)加入至Et2O(25mL)、水(30mL)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(50mL)中的含有氢氧化钾(KOH)(15g,267mmol)的反应混合物。当黄色减弱时，反应完成。CH2N2被捕获至二乙醚(Et2O)中。
B部分：改进文献的方案(Podlech和Seebach,Liebigs Ann.,1995,1217-1228；Limbach等,Liebigs Ann.,2006,89(7),1427-1441；Podlech和Seebach,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1995,34(4),471-472；Müller等,Synthesis,1998,(6),837-841)；以及Bartosz-Bechowski和Konopinska,J.Prakt.Chem.,1989,331(3),532-536)，将N-保护的氨基酸衍生物(10mmol)在氮气氛下溶于无水四氢呋喃(THF)，将溶液冷却至约-20℃(干冰/丙酮浴)。向该溶液中加入N-甲基吗啉(NMM)(13mmol)，然后加入纯氯甲酸异丁酯(12mmol)。当加入过量(5-10当量)新鲜制备的重氮甲烷的乙醚溶液时，将反应混合物于约-20℃搅拌约2小时。任选地，在重氮化之前，在氮气氛下将沉淀的NMM盐酸盐(NMM·HCl)滤除，将溶剂任选地交换为Et2O、THF、二氯甲烷(DCM)或前述任何物质的混合物。将反应混合物逐渐加热至室温，并再搅拌2小时。用几滴乙酸(HOAc)淬灭过量重氮甲烷。在减压下用旋转蒸发仪去除溶剂。将残余物溶于Et2O和乙酸乙酯(EtOAc)的混合物中。用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液进行碱性水性后处理，硅胶柱色谱得到通常为淡黄色固体的重氮甲酮。
C部分：改进文献的方案(参见B部分)，在氮气氛下将N-保护的重氮甲酮(10mmol)溶于无水甲醇(MeOH)(约2-4mL)和无水四氢呋喃(THF)(约20-25mL)，将溶液脱气并置于氮气氛下(3次排空/再填充循环)，并避免置于(阳)光下。室温下缓慢添加苯甲酸银(AgBz)(5.0mmol)于THF(约5-10mL)和三乙胺(TEA)(20mmol)中的混合物。气体逸出！室温下将反应混合物搅拌约1-4小时，并用旋转蒸发仪在减压下浓缩。采用(EtOAc)和己烷混合物通过硅胶柱色谱来纯化该残余物。
描述12
制备琥珀酰亚胺酯的一般程序
改进文献的方案(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585)，在约0℃(冰浴)向N-保护的天冬氨酸β-烃基酯(25mmol)于乙酸乙酯(EtOAc)或乙腈(MeCN)中的溶液(约25-75mL)加入固体的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,HOSu)(26-28mmol)。缓慢加入二环己基碳二亚胺(DCC)(25-26mmol)于EtOAc或MeCN(约25mL)中的溶液。任选地，以小份分批加入固体DCC。任选地，任何常用的羧酸活化剂均可用于该反应(Montalbetti和Falque,Tetrahedron,2005,61,10827-10852；以及Valeur和Bradley,Chem.Soc.Rev.,2009,38,606-631)。搅拌该反应并逐渐加热至室温，持续约6-24小时。通过TLC监测反应至完成。用布氏漏斗将沉淀的二环己基脲(DCU)滤除，并用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液(3×)、盐水(1×)洗涤该滤液，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并在减压下用旋转蒸发仪蒸发。通常以定量产率获得OSu-酯，其通常具有足够的纯度，可在未经进一步分离和纯化的情况下直接用于下一步。
描述13
将琥珀酰亚胺酯还原为醇的一般程序
改进文献的方案(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585；Sergeev等,Synlett,2005,(18),2802-2804；Henry等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22(15),4975-4978；以及Olivier等,Tetrahedron Lett.,2010,51,4147-4149)，在约0℃(冰浴)将硼氢化钠(NaBH4)(15-20mmol)溶于水(约3-6mL)和四氢呋喃(约25-50mL)。历时约1分钟，逐滴加入琥珀酰亚胺酯(10.0mmol)于THF(约5-10mL)中的溶液。通过TLC监测该反应直至完成(<30分钟)。通过添加1.0M盐酸(pH～1-2)或氯化铵(NH4Cl)饱和水溶液淬灭该反应。使用旋转蒸发仪在减压下部分地去除挥发物(THF)。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁(MgSO4)，过滤，并在减压下用旋转蒸发仪蒸发。采用EtOAc和己烷混合物通过硅胶柱色谱纯化该残余物。
描述14
由醇制备碘化物的一般程序
改进文献的方案(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585)，将三苯基膦(40mmol)、咪唑(40mmol)和碘(40mmol)添加至无水二氯甲烷(DCM)(约100-120mL)。室温下添加醇(40mmol)于DCM(约40mL)中的溶液。通过TLC监测该反应直至完成(约1-2小时)。过滤反应混合物(布氏漏斗)以去除沉淀的三苯基氧化膦(Ph3PO)，并用硫代硫酸钠(Na2S2O3)(2×)的1.0M水溶液、盐水(1×)洗涤滤液，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并在减压下用旋转蒸发仪蒸发。首先在二乙醚中将残余物匀浆(去除另外的Ph3PO)，通过硅胶短床(short bed)过滤或通过硅胶柱色谱纯化。
描述15
用芳香族卤化物进行根岸偶联反应(Negishi-Coupling)的一般程序
A部分：改进文献的方案(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585；Dexter等,J.Org.Chem.,2000,65,7417-7421；Jackson和M.Perez-Gonzales,Org.Synth.,2005,81,77-88；Ross,J.Org.Chem.,2010,75,245-248；Anzalone等,美国专利第8.710,256号；Hoepping等,国际申请公开第WO 2014/095739号；以及Jackson和Perez-Gonzales,Org.Synth.,2005,81,77-88)，将锌粉(Zn)(30mmol,3-6当量)在惰性气体(氮或氩)气氛下悬浮于无水脱气的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc或DMA)、四氢呋喃(THF)或2-甲基-四氢呋喃(2-Me-THF)(约5-10mL)。通过添加单质碘(I2)(约1.5-3.0mmol,15-30mol-％)和氯代三甲基硅烷(MeSiCl,TMSCl)(约1.5-3.0mmol,15-30mol-％)来活化锌金属。在放热平息后，添加适当的碘-化合物(5-10mmol)(任选地以少量同样的无水脱气的溶剂中的溶液形式)，然后添加相同量的I2和TMSCl。任选地，可将1,2-二溴乙烷(3mmol,30mol-％)和TMSCl(6mol％)的组合用于活化锌粉。在放热平息至室温并使锌粉沉淀后，含有适当的锌有机化合物的上清液已准备好用于随后的根岸偶联反应。
B部分：改进文献的方案(参见A部分)，将含有适当的锌有机化合物的上清液转移至芳基卤(6.5-13mmol,1.3当量)、三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(0.125-0.25mmol,2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(0.5-1mmol,10mol-％)或SPhos(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)(0.25-0.5mmol,5mol-％)在无水干燥脱气的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc或DMA)、四氢呋喃(THF)或2-甲基-四氢呋喃(2-Me-THF)(约5-10mL)中的溶液。室温下搅拌该反应混合物，持续1-12小时，或在惰性气体气氛下加热至约40-60℃，持续约1-12小时。需要加热以使芳基溴交叉偶联。根据TLC和/或LCMS，该反应直至完成。用水稀释，然后用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取该水相。用碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液的饱和水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并在减压下用旋转蒸发仪蒸发。采用EtOAc和己烷混合物通过硅胶柱色谱纯化该残余物。
描述16
苯胺的N,N-双-(2-羟乙基化)的一般程序
变型A：改进文献已知的方案(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Feau等,Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-5270；Springer等,J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Taylor等,Chem.Biol.DrugDes.,2007,70(3),216-226；Buss等,J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；Larden和Cheung,Tetrahedron Lett.,1996,37(42),7581-7582；Spreitzer和Puschmann,Monatshefte für Chemie,2007,138(5),517-522；Niculesscu-Duvaz等,J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Weisz等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Thorn等,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Baraldini等,J.Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Zheng等,Bioorg.,Med.,Chem.,2010,18(2),880-886；Gourdi等,J.,Med.,Chem.,1990,33(4),1177-1186；Haines等,J.Med.Chem.,1987,30,542-547；Matharu等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691；以及Kupczyk-Subotkowska等,J.DrugTargeting,1997,4(6),359-370)，将相应的苯胺(25.0mmol)于乙酸(HOAc)水溶液(25-75vol-％)(25-100mL)中的混合物冷却到约–20℃(冰/氯化钠浴)至约0℃(冰浴)。任选地，溶剂还可以是冰乙酸(HOAc)、水、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、1,4-二氧己环(对于较高温度的反应)或者任何前述溶剂的混合物。将过量的环氧乙烷(氧杂环丙烷)(100-400mmol)以纯的预冷却形式或者溶于任何前述溶剂或其混合物的形式添加至反应混合物。将反应混合物在约室温下搅拌约12-48小时。可以将反应混合物于80-140℃在密封反应容器中加热相近的时间。该反应后是TLC和/或LC/MS，并且通常当反应混合物变透明时反应完成。使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂(40-60℃水浴温度)。将残余物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，并且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂以得到目标化合物，所述目标化合物可直接用于下一步。可以使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲烷和己烷或者任何前述的混合物，将粗材料通过硅胶柱色谱进一步纯化，以提供纯化的目标化合物。可选地，可以将粗目标化合物通过重结晶进一步纯化。
变型B：改进文献已知的方案(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Coggiola等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554；Verny和Nicolas,J.Label.Cmpds Radiopharm.,1988,25(9),949-955；Lin,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943,以及Pozzoli等,PCT专利申请公开WO2014/19142614)，通过如下完成将芳香伯氨基进行N,N-双-(2-羟乙基化)为N,N-双-(2-羟乙基)氨基：将适当的苯胺衍生物(10mmol)与过量的合适的2-卤代乙醇衍生物(例如2-氯乙醇(ClCH2CH2OH)、2-溴乙醇(BrCH2CH2OH)或2-碘乙醇(ICH2CH2OH))(20-200mmol)，在过量的合适的无机碱(如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)或碳酸钙(CaCO3))(20-100mmol)存在下，于合适的溶剂(如水或N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在约回流温度下加热约8-48小时。任选地，可在催化量(约10mol-％)的碘化钾(KI)存在下进行该反应。完成后，采用
Figure BDA0001567715420001991
短塞滤除不溶的无机盐，在减压下和升高的温度下(水浴)采用旋转蒸发仪进一步去除挥发物如溶剂和过量的烃化剂。采用甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAC)、己烷或前述溶剂的任何混合物作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱进一步纯化该残余物。
描述17
N,N-双(2-羟乙基)-基团进行氯化的一般程序
变型A(用亚硫酰氯(SOCl2)进行氯化)：改进文献已知的方案(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263；Taylor等,Chem.Biol.Drug Des.,2007,70(3),216-226；Dheyongera,Bioorg.Med.Chem.2005,13(3),689-698；Zheng,Bioorg.Med.Chem.2010,18(2),880-886；Gourdi,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；以及Lin等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943)，从约0℃(冰浴)至约室温的温度，向亚硫酰氯(SOCl2)(10-75mmol)在无水有机溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、1,2-二氯乙烷(DCE)、苯或者任何前述溶剂的混合物(25-100mL))中的溶液，添加处于纯净形式(分批)或以在少量任何上述溶剂中的溶液形式的相应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)。将反应混合物在约室温至约40℃下搅拌或者加热至回流，持续约10分钟至约3小时。任选地，使用纯SOCl2直接作为溶剂进行该反应。任选地，可以在催化量的氯化锌(ZnCl2)(10mol％至40mol％)或N,N-二甲基甲酰胺(约1滴至3滴)存在下进行反应，以促进反应(Squire等，J.Org.Chem.,1975,40(1),134-136；以及Abela Medici等，J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,(20),2258-2263)。根据TLC和/或LC/MS，该反应直至完成。使用旋转蒸发仪在减压下去除挥发物(溶剂和过量的SOCl2)。任选地，添加少量共溶剂(例如，苯)以有助于共沸蒸发以及去除残余的过量氯化剂。用1.0M盐酸(HCl)稀释残余物。用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相，并且用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤合并的有机提取物。经无水硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠(Na2SO4)干燥有机层，过滤，并且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂。使用EtOAc和己烷混合物，通过硅胶柱色谱纯化残余物。
变型B(用磷酰氯(POCl3)进行氯化)：改进文献已知的方案(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Feau等,Org.Biomolecular Chem.,2009,7(24),5259-5270；Valu等,J.Med.Chem.,1990,33(11),3014-3019；Baraldini等,J.Med.,Chem.,2000,53(14),2675-2684；Gourdi等,J.,Med.,Chem.,1990,33(4),1177-1186；Haines等,J.Med.Chem.,1987,30,542-547；以及Matharu等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,3688-3691)，从约0℃(冰浴)至约室温的温度，向氯氧化磷(V)(磷酰氯,POCl3)(10-50mmol)于无水有机溶剂(例如，苯、乙腈、吡啶或上述任何溶剂的混合物)(25-100mL)中的溶液，添加处于纯净形式(部分)或以在少量任何上述溶剂中的溶液形式的相应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)。基本上如变型A中所描述，进行剩余的反应、后处理和产物分离。
变型C(甲磺酰氯/吡啶或三乙胺进行氯化)：改进文献已知的方案(Jordan等,Bioorg.Med.Chem.,2002,10(8),2625-2633；Abela Medici等,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1997,(20),2258-2263；Springer等,J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Larden和Cheung,Tetrahedron Lett.,1996,37(42),7581-7582)，将甲磺酰氯(MsCl)(20.0mmol)在无水吡啶(约10mL)中的溶液，在搅拌和约0℃(冰浴)的温度下逐滴添加至相应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)在无水吡啶(约10mL)中的溶液。在约30分钟后，将反应混合物在50-100℃下加热约1-3小时。在冷却至室温后，滤除可能的沉淀(如果有的话)如甲磺酸吡啶鎓盐，然后使用旋转蒸发仪于减压下部分地去除溶剂。基本上如变型A中所述，进行剩余的反应、后处理和产物分离。
变型D(用三苯基膦/四卤代碳(PPh3/CX4)进行卤化)：改进文献已知的方案(Buss等,J.Fluorine Chem.,1986,34(1),83-114；以及Kupczyk-Subotkowska等,J.DrugTargeting,1997,4(6),359-370)，将相应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5mmol)在含有四氯化碳(CCl4)或四溴化碳(CBr4)(15-25mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(约25mL)中的溶液，冷却至约0℃(冰浴)。可选地，将纯的四氯化碳(CCl4)(25mL)用作反应溶剂。搅拌该反应混合物，并将三苯基膦(Ph3P)(10-15mmol)分批添加，或以于DCM中的溶液形式添加。逐步加热至室温的同时，搅拌反应混合物约1-14小时。可选地，将反应混合物在回流下加热约2-6小时。根据TLC和/或LC/MS，该反应直至完成。将反应混合物冷却至室温，并且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂。与二乙醚(Et2O)(3×)一起研磨残余物，以去除一些三苯基氧化膦(Ph3PO)。使用旋转蒸发仪在减压下蒸发有机相。如变型A中所述，进行剩余的反应、后处理和产物分离。
描述18
N,N-双(2-羟乙基)-基团进行甲磺酰化的一般程序
变型A：改进文献的方案(Davies等,J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Springer等,J.Med.Chem.,1990,33(2),677-681；Niculesscu-Duvaz等,J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；以及Yang等,Tetrahedron,2007,63(25),5470-5476)，将三乙胺(Et3N,TEA)(25.0mmol)或无水吡啶(25.0mmol)和催化量的4-N,N-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(1.0mmol,20mol％)，添加至相应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(25-50mL)中的冷却溶液(约0℃(冰浴))。分批添加甲磺酸酐(Ms2O)(20.0mmol)或以于DCM(5-10mL)中的溶液形式分批添加。将反应混合物在逐渐升温至室温下搅拌约8-24小时。该反应后是TLC和/或LC/MS。使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂。用1.0M盐酸(HCl)稀释残余物，并且用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。将合并的有机提取物用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，并且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂以得到目标化合物，所述目标化合物可直接用于下一步。可选地，可以使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)和己烷或者任何前述的混合物，将粗残余物通过硅胶柱色谱进一步纯化，以提供纯化的目标化合物。可选地，可以将粗目标化合物通过重结晶进一步纯化。
变型B：改进文献已知的方案(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；B.D.Palmer等,J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等,J.Med.Chem,1996,39(13),2518-2528；Spreitzer和Puschmann,Monatshefte für Chemie,2007,138(5),517-522；Lin等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；Gourdi等,J.Med.Chem.,1990,33(4),1177-1186；Ferlin等,Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777；Thorn等,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Coggiola等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554)，将三乙胺(Et3N,TEA)(15.0mmol)或无水吡啶(25.0mmol)，添加至相应的N,N-双(2-羟乙基)衍生物(5.0mmol)于无水二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)或它们的混合物(20-40mL)中的冷却溶液(约0℃(冰浴))中。将甲磺酰氯(MsCl)(12.5mmol)分批添加至该反应混合物。在该温度下搅拌反应混合物约1-2小时。该反应后是TLC和/或LC/MS。如变型A中所述，进行水性后处理，并通过硅胶色谱纯化产物。
描述19
N,N-双(2-卤代乙基)-基团进行芬克尔斯坦转化
(Finkelstein Conversion)的一般程序
改进文献已知的方案(Palmer等,J.Med.Chem.1990,33(1),112-121；Palmer等,J.Med.Chem.,1994,37,2175-2184；Palmer等,J.Med.Chem.,1996,39(13),2518-2528；Davies等,J.Med.Chem.2005,48(16),5321-5328；Niculesscu-Duvaz等,J.Med.Chem.,2004,47(10),2651-2658；Weisz等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995,5(24),2985-2988；Thorn,J.Org.Chem,1975,40(11),1556-1558；Lin等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21(3),940-943；Gourdi等,J.Med.Chem.1990,33(4),1177-1186；Yang等,Tetrahedron,2007,63(25),5470-5476；Ferlin等,Bioorg.Med.Chem.,2004,12(4),771-777；以及Coggiola等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15(15),3551-3554)，将相应的N,N-双(2-甲基磺酰氧基乙基)衍生物(5.0mmol)和碱金属卤化物(例如，氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)或碘化钠(NaI))(20-80mmol)在无水有机溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮，MEK)、3-甲基-2-丁酮(异丙基甲基酮，MIPK)、乙腈(MeCN)、甲醇(MeOH)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)或任何前述溶剂的混合物)(10-30mL)中的浆料，在室温下搅拌或在50-150℃下加热约1-12小时。根据TLC和/或LC/MS，该反应直至完成。使用旋转蒸发仪在减压下部分或者完全地去除溶剂。用1.0M盐酸(HCl)稀释残余物，并且用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液和盐水洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁(MgSO4)或者硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，并且使用旋转蒸发仪在减压下去除溶剂以得到目标化合物，所述目标化合物可直接用于下一步。可选地，可以使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)和己烷或者任何前述溶剂的混合物，将粗残余物通过硅胶柱色谱进一步纯化，以提供纯化的目标化合物。可选地，可以将粗目标化合物通过重结晶进一步纯化。
描述20
保护的天冬氨酸衍生物进行一步法酰胺键形成的一般程序
改进文献已知的方案(Valeur和Bradley,Chem.Soc.Rev.,2009,38,606–631；Montalbetti和Falque,Tetrahedron,2005,61,10827–10852；以及Carpino等,Angew.Chem.Int.Ed.,2002,41(3),441-445)，将适当地保护的氨基酸衍生物(2.5mmol)和(芳香族)胺(苯胺)衍生物(2.5mmol)溶于无水有机溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二氯甲烷(DCM)或上述任何溶剂的混合物)(5-15mL)。将溶液冷却至约0℃(冰浴)，然后添加合适的商购的脲盐(例如，O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或其四氟硼酸盐等效物TBTU、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU))、鏻盐(例如，苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBop)、溴三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBrop))(2.75-5.0mmol)，或碳二亚胺型脱水剂(例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC))，或后者的加成盐形式(如盐酸盐，例如EDAC)。任选地，在能够形成活化的酯中间物的试剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、五氟苯酚或2,4,5-三氯苯酚)存在下进行该反应。向该反应混合物中添加纯的三乙胺(Et3N,TEA)或二异丙基乙胺(DIPEA,Hünig碱)(5.0-7.5mmol)，并在逐渐加热至室温的同时，将反应混合物搅拌1-12小时。任选地，将反应混合物加热至约40-80℃(油浴)，持续1-12小时。根据TLC和/或LC/MS，该反应直至完成。用1.0M盐酸(HCl)和水洗涤该残余物，并用乙酸乙酯(EtOAc)(3×)萃取水相。用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液或水和盐水洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸镁(MgSO4)或硫酸钠(Na2SO4)干燥，过滤，在减压下用旋转蒸发仪去除溶剂以获得所述目标化合物，所述目标化合物可直接用于下一步。可选地，可以使用EtOAc、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(DCM)和己烷或者任何前述溶剂的混合物，将粗残余物通过硅胶柱色谱进一步纯化，以提供纯化的目标化合物。可选地，可以将粗目标化合物通过重结晶进一步纯化。
描述21
去活化的芳烃进行氧化碘化的一般程序
改进文献已知的方案(
Figure BDA0001567715420002041
和Kircz,Chem.Ber.,1964,97(7),1896–1901；Kraszkiewicz等,Tetrahedron,2004,60,9113–9119；Kraszkiewicz等,Synthesis,2006,(7),1195-1199)，将粉状碘(I2)(4.75mmol)，然后将高碘酸钠(NaIO4)(1.59mmol)[或可选地：NaIO4(0.59g,2.75mmol)和碘化钾(KI)(8.25mmol)]以小份分批缓慢地加入至搅拌的95wt-％硫酸溶液(H2SO4)(30mL)。于25-30℃持续搅拌30分钟至2小时，以产生含有约11mmol(1.1eq.)I+-中间物的黑棕色碘化溶液(碘化溶液)。随后将去活化的芳烃(10mmol,1.0eq.)一次添加至含有I+-中间物(1.1eq.)的碘化溶液，于25-30℃搅拌所得的溶液1–2小时(注意：通过将容纳该碘化溶液的反应容器放置于容量足够大的水浴中，从而控制该氧化碘化的放热)。通过TLC监测到完全消耗起始材料后，将该反应混合物缓慢且小心地倒入搅拌的冰水(300g)。可通过过滤来收集粗固体产物，用冷水洗涤直至滤液为中性，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，在黑暗中风干。可选地，用甲基叔丁基醚(MTBE)、二乙醚(Et2O)或乙酸乙酯(EtOAc)/己烷(1:1,v/v)(3×)萃取淬灭的反应混合物。用水洗涤合并的有机提取物直至为中性，用硫代硫酸钠(Na2S2O3)或亚硫酸氢钠(NaHSO3)饱和水溶液去除过量的溶解的碘，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并在减压下用旋转蒸发仪蒸发合并的有机滤液，以获得所述目标化合物，其通常的纯度无需进一步分离和纯化程序即可用于下一步。使用EtOAc/己烷混合物作为洗脱液，可将碘化的化合物通过硅胶柱色谱进一步纯化，或者从溶剂混合物中重结晶。
实施例1
3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)
Figure BDA0001567715420002051
步骤A:(2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(1a)
按照描述1的一般程序，用在无水四氢呋喃(400mL)中的硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M BH3·SMe2的THF)(166mL，332mmol)由商购2-甲基-5-硝基苯甲酸(50.0g，276mmol)制备(2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(1a)，得到44.0g(～定量产率)呈浅黄色固体的目标化合物(1a)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步骤。Rf:～0.50(EtOAc/Hxn＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(d,J＝5.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.87(br.t,J＝5.1Hz,1H)ppm。所述化合物还可商购获得。
步骤B:2-甲基-5-硝基-苯甲醛(1b)
按照描述2的一般程序(变型A)，在二氯甲烷(600mL)中的二甲亚砜(DMSO)(56.8mL，62.6g，0.80mol)、三乙胺(TEA，Et3N)(69.5mL，50.6g，0.50mmol)和吡啶三氧化硫络合物(SO3·吡啶)(47.8g，0.30mol)的存在下，由(2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(1a)(16.3g，97.3mmol)制备2-甲基-5-硝基-苯甲醛(1b)(Beech,J.Chem.Soc.I,1967,2374-2375)。使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)，通过硅胶柱色谱进行纯化，提供12.6g(78％产率)呈米黄色固体的目标化合物(1b)。
按照描述2的一般程序(变型B)，在二氯甲烷(DCM)(100mL)中的二氧化锰(MnO2)(22g，254mmol)的存在下，由(2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(1a)(4.03g，24.1mmol)制备2-甲基-5-硝基-苯甲醛(1b)(Beech,J.Chem.Soc.I,1967,2374-2375)。后处理提供3.56g(89％产率)呈浅黄色至米色固体的目标化合物(1b)。材料具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。
按照描述2的一般程序(变型C)，在二氯甲烷(DCM)(150mL)中的氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)(9.02g，41.9mmol)的存在下，由(2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(1a)(5.00g，29.9mmol)制备2-甲基-5-硝基-苯甲醛(1b)(Beech,J.Chem.Soc.I,1967,2374-2375)。使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4，v/v→EtOAc/己烷＝1:2,v/v)，通过硅胶柱色谱进行纯化，提供4.67g(94％产率)呈米黄色固体的目标化合物(1b)。Rf:～0.76(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),8.65(dd,J＝2.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),2.79(s,3H)ppm。所述化合物也可商购获得。
步骤C:3-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(1c)
按照描述3的一般程序，由在乙醇(EtOH)(70mL)中2-甲基-5-硝基-苯甲醛(1b)(5.0g，30.3mmol)、丙二酸(3.2g，30.3mmol)和乙酸铵(NH4Oac)(4.7g，60.7mmol)进行48小时的回流(油浴)，制备3-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(1c)。根据LC/MS，该反应直至完成。过滤性后处理提供2.2g(32％产率)呈无色固体的目标化合物(1c)，其具有足够的纯度以在不进一步纯化和分离程序的情况下被直接用于下一步。1H NMR(300MHz,D2O):δ8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),4.84(t,J＝6.9Hz,1H),2.80-2.60(m,2H),2.37(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝0.480min；ESI(正)m/z＝225.1(M+H+)+,ESI(负)m/z＝223.0(M-H+)-,447.1(2M-H+)-。
步骤D:3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1d)
按照描述4的一般程序，以在无水甲醇(MeOH)(40mL)中的悬浮液形式，用纯亚硫酰氯(SOCl2)(3.54mL，5.8g，49.1mmol)由3-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(1c)(2.2g，9.81mmol)制备3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1d)。蒸发性后处理提供2.73g(约定量产率)呈无色固体的目标化合物(1d)，其具有足够的纯度以在不进一步纯化和分离程序的情况下被直接用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.86(br.s,3H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(br.m,1H),3.53(s,3H),3.29(dd,J＝16.8,6.0Hz,1H),3.13(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H)ppm.LC/MS:Rt＝0.492min；ESI(正)m/z＝239.1(M+H+)+。
步骤E:3-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸甲酯(1e)
按照描述5的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(50mL)中的粗3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1d)(2.7g，9.81mmol)、氯甲酸苄酯(ZCl，CbzCl)(2.20mL，2.63g的95％纯度＝2.5g，14.7mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA，Hünigs碱)(6.87mL，5.1g，39.2mmol)制备3-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸甲酯(1e)。酸性水性后处理以及通过硅胶柱色谱的纯化提供了3.4g(92％产率)呈无色固体的目标化合物(1e)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝2.7Hz,1H),8.24(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.38-7.26(m,6H),5.86(br.d,1H),5.42-5.36(br.m,1H),5.09(d,J＝12.0Hz,1H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),3.64(s,3H),2.84-2.78(br.m,2H)ppm.LC/MS:Rt＝1.790min；ESI(正)m/z＝373.2(M+H+)+,767.6(2M+Na+)+,ESI(负)m/z＝743.2(2M-H+)-。
步骤F:3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯(1f)
按照描述6的一般程序(变型A)，由在甲醇(MeOH)/水的混合物(68mL:12mL v/v)中的3-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸甲酯(1e)(3.35g，8.99mmol)、铁粉(Fe)(4.5g，81.1mmol)和二水氯化钙(CaCl2·2H2O)(0.6g，4.05mmol)制备3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯(1f)。将反应混合物回流加热2小时(油浴)。通过过滤以及化合物分离程序去除铁残余物，得到3.1g(～定量产率)呈淡黄色固体的目标化合物(1f)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.24(m,5H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),6.33(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.98(d,J＝12.3Hz,1H),4.92(d,J＝12.9Hz,1H),4.79(br.s,2H),3.54(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝1.072min；ESI(正)m/z＝365.1(M+Na+)+,685.2(2M+Na+)+,702.2(2M+Na+)+。
步骤G:3-苄氧基羰基氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸甲酯(1g)
按照描述7的一般程序(变型A)，由在甲醇(MeOH)(60mL)和三氟乙酸(TFA)(30mL)的混合物中的3-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯(1f)(3.1g，9.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(5.8mL，3.58g，45.7mmol)以及氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(2.4g的95％纯度＝2.3g，36.6mmol)制备3-苄氧基羰基氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸甲酯(1g)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:2,v/v)进行纯化，提供2.90g(69％产率)呈无色固体的标题化合物(1g)。Rf:～0.55(EtOAc/己烷＝1:2,v/v，茚三酮阴性)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.32,(br.m,5H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),5.78-5.62(br.m,1H),5.34-5.26(m,1H),5.09(d,J＝12.6Hz,1H),5.07(d,J＝12.6Hz,1H),3.78-3.54(m,11H),2.84-2.78(m,2H)ppm.LC/MS:Rt＝2.271min；ESI(正)m/z＝467.1(M+H+)+,489.1(M+Na+)+.LC/UV:Rt＝12.939min,在λ＝254nm处通过AUC为100.0％纯度。
步骤H:3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)
按照描述8的一般程序，于约100℃(油浴)，通过对在浓盐酸(HCl)(20mL)和1,4-二氧己环(20mL)的混合物中的3-苄氧基羰基氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸甲酯(1g)(2.9g，6.2mmol)进行48小时的水解脱保护，制备3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)。通过制备型HPLC纯化残余物，收集之后立即冷冻，随后初级冻干以提供728mg(33％产率)呈无色固体的目标化合物(1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.36(dd,J＝9.9,4.5Hz,1H),3.56-3.53(br.m,8H),2.48-2.44(m,2H)ppm.LC/MS:Rt＝1.226min；ESI(正)m/z＝319.2(M+H+)+,ESI(负)m/z＝316.9(M-H+)-,635.1(2M-H+)-.LC/UV:Rt＝6.723min,在λ＝254nm处通过AUC为99.3％纯度。通过初级冻干(1)在乙腈(MeCN)水溶液中的溶液制备不同批次的(1)的单盐酸盐或二盐酸盐，所述乙腈(MeCN)水溶液含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或过量的1.0N或更高浓度的盐酸(HCl)。
实施例2
3-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)
Figure BDA0001567715420002091
步骤A:(2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(2a)
按照描述1的一般程序，用在无水四氢呋喃(100mL)中的硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M BH3·SMe2的THF)(27.6mL，55.2mmol)，由商购2-甲基-4-硝基苯甲酸(5.0g，27.6mmol)制备(2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(2a)，得到4.62g(～定量产率)呈浅黄色固体的目标化合物(1a)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.50(EtOAc/Hxn＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),4.79(s,2H),2.38(s,3H),1.87(br.s,1H)ppm。光谱数据与文献中提供的数据一致。所述化合物还可商购获得。
步骤B:2-甲基-4-硝基-苯甲醛(2b)
按照描述2的一般程序(变型B)，在二氧化锰(MnO2)(48.1g，553mmol)的存在下，由(2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(1a)(8.4g，50.3mmol)制备2-甲基-4-硝基-苯甲醛(2b)。后处理提供7.5g(90％产率)黄色固体的目标化合物(2b)。材料具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.58(EtOAc/Hxn＝1:2v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.39(s,1H),8.20(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.14(br.s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),2.79(s,3H)ppm。光谱数据与文献中提供的数据一致。所述化合物还可商购获得.
步骤C:3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸(2c)
按照描述3的一般程序，由在乙醇(EtOH)(10mL)中的2-甲基-4-硝基-苯甲醛(2b)(800mg，5.0mmol)、丙二酸(520mg，5.0mmol)和乙酸铵(NH4Oac)(578mg，7.5mmol)进行48小时的回流(油浴)，制备3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸(2c)。根据LC/MS，该反应直至完成。过滤性后处理提供510mg(45％产率)呈近无色固体的目标化合物(2c)，其具有足够的纯度以在不进一步纯化和分离的情况下被直接用于下一步。1H NMR(300MHz,D2O):δ8.01-7.97(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(t,J＝7.2Hz,1H),2.70-2.65(m,2H),2.33(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝1.274min；ESI(正)m/z＝225.1(M+H+)+。
步骤D:3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(2d)
按照描述4的一般程序，以在无水甲醇(MeOH)(10mL)中的悬浮液形式，用纯亚硫酰氯(SOCl2)(2.0mL，3.28g，27.5mmol)由3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸(2c)(510mg，2.27mmol)制备3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(2d)。蒸发性后处理提供2.73g(～定量产率)呈无色固体的目标化合物(2d)，其具有足够的纯度以在不进一步纯化和分离的情况下被直接用于下一步。LC/MS:Rt＝0.508min；ESI(正)m/z＝239.1(M+H+)+。
步骤E:3-(乙氧基羰基氨基)-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(2e)
按照描述5的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(10mL)中的粗3-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(2d)(624mg，2.27mmol)、氯甲酸乙酯(EtOCOCl)(327μL，371mg，3.42mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA，Hünigs碱)(1.12mL，885mg，6.84mmol)，制备3-(乙氧基羰基氨基)-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(2e)。硅胶柱色谱提供701mg(约定量产率)呈无色固体的目标化合物(2e)。Rf:～0.42(EtOAc/Hxn＝1:1,v/v)。
步骤F:3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(乙氧基羰基氨基)丙酸甲酯(2f)
按照描述6的一般程序(变型B)，在含有50-wt-％水(～70mg)的10wt-％Pd/C的存在下且于室温下，通过氢化(约15psi；装满H2的气球)约12小时，由3-(乙氧基羰基氨基)-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(2e)(701mg，2.26mmol)制备3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(乙氧基羰基氨基)丙酸甲酯(2f)，提供632mg(大致定量产率)呈褐色油的目标化合物(2f)，其具有足够的纯度以在不另外纯化和分离的情况下被用于下一步。LC/MS:Rt＝0.533min；ESI(正)m/z＝303.1(M+H+)+。
步骤G:3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(乙氧基羰基氨基)-丙酸甲酯(2g)
按照描述7的一般程序(变型A)，由在甲醇(MeOH)(20mL)和三氟乙酸(TFA)(10mL)的混合物中的3-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(乙氧基羰基氨基)丙酸甲酯(2f)(632mg，2.26mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(1.44mL，907mg，11.6mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(598mg的95％纯度＝568g，9.04mmol)，制备3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(乙氧基羰基氨基)-丙酸甲酯(2g)。通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)纯化，提供714mg(78％产率)呈无色固体的标题化合物(2g)。Rf:～0.54(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v,茚三酮阴性)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),5.36-5.22(m,2H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.76-3.54(m,11H),2.90-2.70(m,2H),2.39(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.LC/MS:Rt＝2.174min；ESI(正)m/z＝405.1(M+H+)+。
步骤H:3-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)
按照描述8的一般程序，于约100℃(油浴)，通过对在浓盐酸(HCl)(5mL)中的3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(乙氧基羰基氨基)-丙酸甲酯(2g)(150mg，0.37mmol)进行48小时的水解脱保护，制备3-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)。通过制备型HPLC将残余物部分地纯化，收集后立即冷冻，随后初级冻干以提供40mg呈无色固体的目标化合物(2)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.30(d,J＝6.3Hz,1H),6.63(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H),6.56(d,J＝1.8Hz,1H),4.55(t,J＝5.7Hz,1H),3.76-3.62(br.m,8H),2.84(dd,J＝12.3,5.1Hz,1H),2.71(dd,J＝12.0,5.7Hz,1H),2.29(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝1.094min；ESI(负)m/z＝317.0(M-H+)-.LC/UV:Rt＝7.393min,在λ＝254nm处通过AUC为98.6％。
实施例3
3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)
Figure BDA0001567715420002131
步骤A:2-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-苯(3a)
按照描述10的一般程序，通过用三溴化磷(PBr3)(1.0M在DCM中的PBr3)溶液(65.8mL)溴化溶于二氯甲烷(DCM)(110mL)中的(2-甲基-5-硝基-苯基)甲醇(1a)(11.0g，65.8mmol)(如实施例1所述制备)，制备2-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-苯(3a)。水性后处理得到11.3g(75％产率)淡黄色固体(3a)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.56(EtOAc/Hxn＝1:5,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),4.53(s,2H),2.52(s,2H)ppm。光谱数据与文献中提供的数据一致。所述化合物还可商购获得。
步骤B:2-乙酰氨基-2-[(2-甲基-5-硝基-苯基)甲基]丙二酸二乙酯(3b)
调整文献的方案(Haudegond等,J.Org.Chem.,1979,44(17),3063-3065)，于室温，在氮气气氛下，由在无水乙醇(EtOH)(80mL)中的单质钠(Na)(819mg，35.6mmol)新鲜地制备乙醇钠(NaOEt)(35.6mmol)的乙醇溶液。当析氢停止时，小份分批地添加商购的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(7.9g，36.4mmol)。将反应混合物于约75℃(油浴)加热约30分钟，然后添加2-(溴甲基)-1-甲基-4-硝基-苯(3a)(8.2g，35.6mmol)，并且将反应混合物回流(油浴)加热约10小时。根据LC/MS，该反应直至完成。利用布氏漏斗，通过过滤收集固体，将残余物依次用EtOH(2×)和乙酸乙酯(EtOAc)(1×)洗涤，并减压干燥，提供8.4g(64％产率)呈无色固体的目标化合物(3b)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),8.00(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,4H),3.58(s,2H),2.26(s,3H),1.90(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,6H)ppm.LC/MS:Rt＝1.818min；ESI(正)m/z＝367.1(M+H+)+,755.3(2M+Na+)+。
步骤C:2-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸盐酸盐(3c)
按照描述8的一般程序，通过用浓(～37wt-％)盐酸(HCl)(150mL)来酸解2-乙酰氨基-2-[(2-甲基-5-硝基-苯基)甲基]丙二酸二乙酯(3b)(8.4g，22.9mmol)，制备2-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸盐酸盐(3c)。将悬浮液回流(油浴)加热约6小时。根据LC/MS，该反应直至完成。在减压下使用旋转蒸发仪蒸发冷却的澄清溶液，得到6.7g(大致定量产率)呈无色固体的目标化合物(3c)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.58(br.s,3H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.25(d,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝0.705min；ESI(正)m/z＝225.1(M+H+)+,449.1(2M+H+)+；ESI(负)m/z＝223.0(M-H+)-,447.1(2M-H+)-。
步骤D:2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(3d)
改变文献方案，于约0℃(冰浴)，由在1,4-二氧己环(50mL)中的2-氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸盐酸盐(3c)(6.7g，25.7mmol)以及10wt-％氢氧化钠(NaOH)水溶液(～3.75M，13.7mL，51.4mmol)制备2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(3d)。添加水(32mL)，随后添加固体碳酸氢钠(NaHCO3)(2.15g，25.7mmol)，以及商购的(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(CbzOSu)(6.4g，25.7mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。在减压下用旋转蒸发仪去除挥发物。pH约3的酸性后处理以及于约50℃(油浴)与乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(Hxn)(EtOAc/Hxn＝3:7)一起磨碎粗品，通过过滤(布氏漏斗)将固体收集，以提供6.1g(65％产率)呈无色固体的目标化合物(3d)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02-7.98(m,2H),7.40-7.21(m,6H),5.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),5.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.74-4.70(m,1H),3.57(dd,J＝14.7,5.4Hz,1H),3.08(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),2.45(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝1.812min；ESI(负)m/z＝357.1(M-H+)-,715.1(2M-H+)-。
步骤E:N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-5-硝基-苯基)甲基]-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(3e)
按照描述11的一般程序(A部分)，在用于Aldrich
Figure BDA0001567715420002151
装置之前，于约65℃(油浴)，由在Et2O(25mL)、水(30mL)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(50mL)的混合物中的商购N-甲基-N-亚硝基甲苯-4-磺酰胺
Figure BDA0001567715420002152
(15g，70.0mmol)、氢氧化钾(KOH)(15g，267mmol)新鲜地制备重氮甲烷(CH2N2)在二乙醚(Et2O)中的溶液。乙醚的蒸馏物被捕获在Et2O中(150mL)。
按照描述11的一般程序(B部分)，于约-20℃(干冰/丙酮浴)，在氮气气氛下，由2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-5-硝基-苯基)丙酸(3d)(3.0g，8.38mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(1.20mL，1.1g，10.9mmol)、纯氯甲酸异丁酯(1.34mL，1.4g，10.1mmol)制备(3d)的混合酸酐。于-20℃下2小时之后，添加过量(～6当量)的新鲜配制的重氮甲烷的醚溶液(～100mL)。水性处理以及通过硅胶柱色谱(EtOAc/Hxn＝2:3，v/v)纯化，提供2.5g(85％产率)呈淡黄色固体的目标化合物(3e)。Rf:～0.25(EtOAc/Hxn＝2:3v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02-7.98(m,2H),7.40-7.24(m,6H),5.46(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(s,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),5.02(d,J＝12.6Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),3.23(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),2.97(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.44(s,3H)ppm。
步骤F:3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸甲酯(3f)
按照描述11的一般程序(C部分)，于室温且在氮气气氛下，由N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-5-硝基-苯基)甲基]-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(3e)(2.5g，6.55mmol)以及在THF(5mL)和三乙胺(TEA)(1.93mL，1.4g，13.1mmol)中的苯甲酸银(AgBz)(0.75g，3.3mmol)的混合物，在脱气无水甲醇(MeOH)(2.1mL)和脱气无水四氢呋喃(THF)(15mL)的混合物中，制备3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸甲酯(3f)。蒸发性后处理，随后是硅胶柱色谱纯化(EtOAc/Hxn＝2:3，v/v)，提供2.1g(82％产率)呈无色固体的目标化合物(3f)。Rf:～0.33(EtOAc/Hxn＝2:3,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.00-87.95(m,2H),7.38-7.24(m,6H),5.48(d,J＝9.3Hz,1H),5.02(s,2H),4.30-4.21(m,1H),3.72(s,3H),3.06-3.01(m,1H),2.97-2.54(m,1H),2.64-2.50(m,2H),2.48(s,3H)ppm。
步骤G:4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丁酸甲酯(3g)
按照描述6的一般程序(变型A)，由在甲醇(MeOH)/水的混合物(41mL:7.5mL，v/v)中的3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸甲酯(3f)(2.1g，5.4mmol)、铁粉(Fe)(2.7g，48.9mmol)和二水氯化钙(CaCl2·2H2O)(0.35g，2.4mmol)制备4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丁酸甲酯(3g)。将反应混合物回流加热约2小时(油浴)。通过过滤去除铁残余物并进行化合物分离程序，得到1.9g(～定量产率)呈淡黄色固体的目标化合物(3g)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.38-7.24(m,5H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),6.36-6.30(m,2H),4.97(s,2H),4.72(br.s,2H),4.15-3.85(m,1H),3.50(s,3H),3.18-3.14(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.50-2.35(m,1H,与溶剂叠加),2.09(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝1.158min；ESI(正)m/z＝379.1(M+H+)+,713.4(2M+H+)+。
步骤H:3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(3h)
按照描述7的一般程序(变型A)，由在甲醇(MeOH)(34mL)和三氟乙酸(TFA)(17mL)的混合物中的4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丁酸甲酯(3h)(1.9g，5.3mmol)、2-氯乙醛(在水中～50wt-％，～7.87M)(3.4mL，2.10g，26.8mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.41g的95％纯度＝1.34g，21.3mmol)制备3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(3i)。通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:2,v/v)进行纯化，提供2.16g(85％产率)呈无色固体的标题化合物(3h)。Rf:～0.37(EtOAc/己烷＝1:2,v/v，茚三酮阴性)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.24(m,5H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.44-6.41(br.m,1H),5.50(d,J＝8.7Hz,1H),5.08(s,2H),4.26-4.18(br.m,1H),3.70(s,3H),3.70-3.54(m,8H),2.96(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),2.76(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),2.55(br.d,J＝4.8Hz,2H),2.26(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝2.526min；ESI(正)m/z＝503.1(M+H+)+.LC/UV:Rt＝6.552min,在λ＝254nm处通过AUC为100.0％纯度。
步骤I:3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(30mL)和1,4-二氧己环(30mL)的混合物中的3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(3i)(2.16g，4.15mmol)的酸性水解制备3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)。通过制备型HPLC纯化残余物，收集后立即冷冻，随后初级冻干，提供722mg呈无色粉末的目标化合物(3)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.30(d,J＝9.0Hz,1H),6.56-6.50(m,2H),3.76-3.60(br.m,10H),3.65-3.36(br.m,1H),2.75(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),2.65(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),2.13(s,3H),2.06(d,J＝3.9Hz,1H),2.00(dd,J＝16.2,9.3Hz,1H)ppm.LC/MS:Rt＝1.094min；ESI(正)m/z＝333.1(M+H+)+；ESI(负)m/z＝330.9.0(M-H+)-.LC/UV:Rt＝7.134min,λ＝254nm处通过AUC为95.5％。分析数据与(S)-异构体(5)和(R)-异构体(6)的分析数据一致。通过初级冻干(3)在乙腈(MeCN)水溶液中的溶液，制备不同批次的(3)的单盐酸盐或二盐酸盐，所述乙腈(MeCN)水溶液含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或过量的1.0N或更高浓度的盐酸(HCl)。
实施例4
3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)
Figure BDA0001567715420002181
步骤A:1-(溴甲基)-4-硝基-苯(4a)
按照描述10的一般程序，通过用三溴化磷(PBr3)(1.0M PBr3)在DCM(108mL)中的溶液溴化在二氯甲烷(DCM)(200mL)中的(2-甲基-4-硝基-苯基)甲醇(2a)(18.0g，108mmol)(如实施例2所述制备)，制备1-(溴甲基)-4-硝基-苯(4a)。水性后处理得到16.0g(64％产率)呈淡黄色固体的目标化合物(4a)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.51(EtOAc/Hxn＝1:5v/v)。光谱数据与文献中提供的数据一致。
步骤B:2-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(4b)
调整文献的方案，通过用在乙腈(MeCN)(30mL)中的1-(溴甲基)-4-硝基-苯(4a)(2.86g，12.5mmol)、碳酸钾(K2CO3)(4.31g，31.2mmol)、苄基三乙基氯化铵(BTEAC)(237mg，1.04mmol)烃基化商购的[(苯亚甲基)氨基]乙酸甲酯(1.84g，10.4mmol)，制备2-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(4b)。将反应混合物于室温搅拌约6小时，过滤，并在减压下用旋转蒸发仪浓缩。将残余物用二乙醚(Et2O)稀释，并且将有机层用盐水洗涤。将相分离，并将有机层浓缩至总体积约20mL。添加1.0M盐酸(HCl)(50mL)，并且将反应混合物于室温保持过夜。将反应混合物用二乙醚(Et2O)进一步稀释，并且将相分离。在减压下用旋转蒸发仪浓缩水相。
按照描述4的一般合成，将粗材料用无水甲醇(MeOH)(20mL)稀释，并于约0℃(冰浴)用过量的亚硫酰氯(SOCl2)处理。将反应混合物随后加热至约80℃(油浴)，持续约1小时，然后在减压下用旋转蒸发仪去除溶剂和挥发物，提供2.18g(76％产率)呈无色固体的目标化合物(4b)。LC/MS:Rt＝0.687min；ESI(正)m/z＝239.1(M+H+)+。
步骤C:2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(4c)
按照描述5的一般程序，由在二氯甲烷(DCM)(50.0mL)中的2-氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯盐酸盐(4b)(2.18g，7.94mmol)、氯甲酸苄酯(CbzCl，ZCl)(1.65mL，1.97g，11.9mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA，Hünigs-碱)(3.92mL，3.07g，23.7mmol)制备2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(4c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱的纯化(EtOAc/Hxn＝1:2v/v)提供1.94g(40％产率)呈无色固体的目标化合物(4c)。Rf:～0.44(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06-8.00(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.40-7.20(m,6H),5.36(d,1H),5.06(d,1H),5.00(d,1H),4.70-4.60(m,1H),3.68(s,3H),3.26(dd,1H),3.04(dd,1H),2.40(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝2.085min；ESI(正)m/z＝373.3(M+H+)+；ESI(负)m/z＝371.1(M-H+)-。
步骤D:2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸(4d)
调整文献方案(Dayal等,Steroids,1990,55(5),233-237)，于室温搅拌在四氢呋喃(THF)/甲醇(MeOH)/水的混合物(20:10:10mL v/v/v)中的2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸甲酯(4c)(1.94g，5.20mmol)和商购的单水氢氧化锂(LiOH·H2O)(436mg，10.4mmol)的混合物。根据TLC和LC/MS，该反应直至完成。于约pH 4进行酸性水性后处理，以及随后进行经乙酸乙酯(EtOAc)结晶，提供900mg(48％产率)呈无色固体的目标化合物(4d)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96-7.92(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.36-7.18(m,6H),5.62(d,1H),5.00(d,1H),4.93(d,1H),4.60-4.50(m,1H),3.26(dd,1H),2.98(dd,1H),2.38(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝1.818min；ESI(正)m/z＝359.1(M+H+)+；ESI(负)m/z＝357.0(M-H+)-。
步骤E:N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-4-硝基-环己-2,4-二烯-1-基)甲基]-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(4e)
按照描述12的一般程序(A-B部分)，由在无水四氢呋喃(THF)(10mL)和约16mmol新鲜制备的在Et2O中的重氮甲烷中的2-苄氧基羰基氨基-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)丙酸(4d)(700mg，1.97mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(433μL，398mg，3.94mmol)、氯甲酸异丁酯(515μL，538mg，3.94mmol)制备N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-4-硝基-环己-2,4-二烯-1-基)甲基]-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(4e)。硅胶柱色谱(EtOAc/Hxn＝1:2v/v)提供350mg(46％产率)呈无色固体的目标化合物(4e)。Rf:～0.24(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02-7.98(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.38-7.20(m,6H),5.40(d,1H),5.20(s,1H),5.08(d,1H),5.02(d,1H),4.50-4.40(m,1H),3.18(dd,1H),2.96(dd,1H),2.42(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝1.991min；ESI(正)m/z＝405.0(M+Na+)+。
步骤F:3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸甲酯(4f)
按照描述12的一般程序(C部分)，由在甲醇(MeOH)(10mL)和溶于三乙胺(TEA)(3.0mL，2.29g，4.32mmol)的苯甲酸银(AgBz)(0.75g，3.3mmol)中的N-[3-重氮基-1-[(2-甲基-4-硝基-环己-2,4-二烯-1-基)甲基]-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(4e)(350mg，0.916mmol)制备3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸甲酯(4f)。硅胶柱色谱(EtOAc/Hxn＝2:3，v/v)提供220mg(62％产率)呈浅黄色固体的目标化合物(4f)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02-7.98(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.40-7.18(m,6H),5.46(d,1H),5.04-4.96(m,2H),4.28-4.18(m,1H),3.69(s,3H),3.08(dd,1H),2.90(dd,1H),2.60(dd,1H),2.54(dd,1H),2.44(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝2.082min；ESI(正)m/z＝387.2(M+H+)+；ESI(负)m/z＝384.9(M-H+)-。
步骤G:4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丁酸甲酯(4g)
按照描述6的一般程序(变型A)，由在85vol-％甲醇(MeOH)水溶液(20mL)中的3-苄氧基羰基氨基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)丁酸甲酯(4f)(220mg，0.570mmol)、铁粉(Fe)(286mg，5.13mmol)和无水氯化钙(CaCl2)(28mg，0.257mmol)制备4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丁酸甲酯(4g)。将反应混合物回流加热约2小时(油浴)。通过过滤去除铁残余物以及经化合物分离程序得到200mg(～定量产率)呈淡黄色油的目标化合物(4g)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。LC/MS:Rt＝1.034min；ESI(正)m/z＝357.1(M+H+)+,379.1(M+Na+)+。
步骤H:3-苄氧基羰基氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(4h)
按照描述7的一般程序(变型A)，由在甲醇(MeOH)(20mL)和三氟乙酸(TFA)(10mL)的混合物中的4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-丁酸甲酯(4g)(200mg，0.561mmol)、2-氯乙醛(在水中～50wt-％，～7.87M)(357μL，2.87mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(148mg的95％纯度＝141mg，2.24mmol)制备3-苄氧基羰基氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(4h)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝2:3，v/v)进行纯化，提供260mg(96％产率)呈无色油的标题化合物(4h)。Rf:～0.41(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.28(m,5H),6.92-6.88(d,1H),6.46-6.38(m,2H),5.38(d,1H),5.10-5.00(m,2H),4.10-4.00(m,1H),3.70-3.56(m,11H),2.84(dd,1H),2.70(dd,1H),2.58-2.42(m,2H),2.30(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝2.470min；ESI(正)m/z＝481.2(M+H+)+。
步骤I:3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(1mL)和1,4-二氧己环(1mL)的混合物中的3-苄氧基羰基氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(4h)(260mg，0.54mmol)的水解，制备3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)。在初级冻干之后，通过制备型HPLC进行纯化，提供82mg(46％回收率)呈无色固体的目标化合物(4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.96-6.90(d,1H),6.56-6.46(m,2H),3.70-3.56(br.m,9H),3.30(br.s,与水的信号叠加,3H),2.70(dd,1H),2.56(dd,1H),2.18(s,3H),2.10-1.98(m,2H)ppm.LC/MS:Rt＝1.195min；ESI(正)m/z＝333.1(M+H+)+；ESI(负)m/z＝331.0(M-H+)-.LC/UV:Rt＝7.896min,λ＝254nm处通过AUC为96.5％。可以通过初级冻干(4)在乙腈(MeCN)水溶液中的溶液制备不同批次的(4)的单盐酸盐或二盐酸盐，所述乙腈(MeCN)水溶液含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或过量的1.0N或更高浓度的盐酸(HCl)。
实施例5
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)
方法A
Figure BDA0001567715420002221
步骤A:O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(5a)
(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代-丁酸可商购获得。由在1,4-二氧己环(100mL)和新鲜配制的1.0N氢氧化钠(NaOH)水溶液(126mL，126mmol)混合物中的商购H-D-Asp(OMe)-OH·HCl(10.5g，57.3mmol)(按照描述4的一般程序，制备自商购H-D-Asp-OH)、Boc2O(12.5g，57.3mmol)制备该化合物(9.46g(67％产率))。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80(br.s,1H),5.57(d,J＝9.0Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),3.71(s,3H),3.04(br.dd,J＝17.4,3.9Hz,1H),3.04(br.dd,J＝17.4,3.9Hz,1H),2.85(dd,J＝17.4,5.1Hz,1H),1.44(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝1.493min,ESI(正)m/z＝270.10(M+Na+)+,517.25(2M+Na+)+,ESI(负)m/z＝246.05(M–H+)–,493.2(2M–H+)–(Keller等,Org.Synth.,1985,63,160；Jackson等,J.Org.Chem.,1992,57,3397-3404)。
按照描述12的一般程序，于室温，由在乙酸乙酯(EtoAc)(120mL)中的(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代-丁酸(9.46g，38.3mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯烷-2,5-二酮，HOSu，NHS)(4.69g，40.8mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(8.02g，38.9mmol)制备O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(5a)。过滤以及水性后处理提供13.2g(～定量产率)呈无色固体的标题化合物(5a)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.45(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。Rf:～0.45(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.64(br.d,J＝9.3Hz,1H),5.03-4.96(m,1H),3.75(s,3H),3.12(dd,J＝17.4,4.5Hz,1H),3.12(dd,J＝17.7,4.5Hz,1H),2.83(br.s,4H),1.45(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝1.463min；ESI(正)m/z＝367.15(M+Na+)+。
步骤B:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯(5b)
按照描述13的一般程序，通过用在四氢呋喃(THF)/水(133mL/17mL)中的硼氢化钠(NaBH4)(2.41g，63.7mmol)还原O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(5a)(13.2g，38.3mmol)来制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯(5b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝4:3，v/v)进行纯化，提供5.73g(经过3个步骤得到43％产率)呈无色油的标题化合物(5b)。Rf:～0.34(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。Rf:～0.34(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.30(br.d,1H),4.06-3.92(m,1H),3.70-3.68(m,叠加,5H),2.63(d,J＝5.7Hz,2H),1.43(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝1.027min；ESI(正)m/z＝489.25(2M+Na+)+。分析数据与文献(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585)中的(S)-对映异构体的分析数据一致。
步骤C:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(100mL)中的(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯(5b)(5.73g，24.6mmol)、碘(I2)(6.23g，24.6mmol)、三苯基膦(PPh3)(6.45g，24.6mmol)和咪唑(1.67g，24.6mmol)制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)。水性还原性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝7:3，v/v)进行纯化，提供4.30g(51％产率)呈无色至米色固体的标题化合物(5c)。Rf:～0.79(EtOAc/己烷＝3:7,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.10(br.d,J＝7.2Hz,1H),4.00-3.80(m,1H),3.69(s,3H),3.50-3.36(m,2H),2.76(dd,J＝16.5,5.4Hz,1H),2.62(dd,J＝16.5,6.3Hz,1H),1.43(s,9H)ppm。分析数据与文献(Dexter和Jackson,J.Org.Chem.,1999,64,7579-7585)中的(S)-对映异构体的分析数据一致。
步骤D:(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(5d)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)中，用单质碘(I2)(190mg，0.75mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(95μL，81mg，0.75mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(1.96g，30.0mmol)活化。在另外的I2(190mg，0.75mmol，15mol-％)和TMSCl(95μL，81mg，0.75mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)(1.72g，5.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(6mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(57mg，0.03mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(76mg，0.25mmol，10mol-％)的存在下，将(5c)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(583mg，2.5mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝7:3→1:1,v/v)进行纯化，提供1.04g(65％产率)呈黄色粘稠油的标题化合物(5d)。Rf:～0.28(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.48-6.44(m,2H),5.10-5.02(br.m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.65(s,3H),3.30(br.s,2H),2.82-2.78(br.dd,1H),2.70(dd,J＝10.2,6.0Hz,1H),2.51(dd,J＝16.0,5.2Hz,1H),2.45(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.38(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝1.320min.LC/MS:m/z＝323.20(M+H+)+,345.15(M+Na+)+。
步骤E:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(5e)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(18mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(8.1mL)混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(5d)(967mg，3.0mmol)、2-氯乙醛(于水中～50wt-％，～7.87M)(3.05mL，1.88g，24.0mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(624mg的95％纯度＝593mg，9.43mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(5e)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供1.4g(97％产率)呈无色油的标题化合物(5e)。Rf:～0.32(EtOAc/Hxn＝4:1,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.10-5.04(br.m,1H),3.69(s,3H),3.67-3.59(m,8H),2.90-2.80(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.60-2.40(m,2H),2.23(s,3H),1.37(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝2.533min；ESI(正)m/z＝447.15(M+H+)+,469.15(M+Na+)+。
步骤F:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(7.5mL)和1,4-二氧己环(7.5mL)的混合物中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(5e)(～1.4g，3.13mmol)的水解脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)。经后处理获得的粗材料部分通过制备型HPLC纯化，以在初级冻干之后得到～20mg呈无色固体的目标化合物(5)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.74-3.68(br.m,4H),3.67-3.62(br.m,4H),3.58-3.50(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.44(dd,J＝16.8,4.0Hz,1H),2.31(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.22(s,3H)ppm。分析数据与外消旋化合物(3)、根据变型B获得的化合物(5)以及对应的(R)-对映异构体(6)获得的分析数据一致。
方法B
Figure BDA0001567715420002261
步骤G:O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-叔丁基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(5f)
(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代-丁酸可商购获得。由在四氢呋喃(265mL)和蒸馏水(160mL)的混合物中的商购H-D-Asp(OtBu)-OH(25.0g，132mmol)、Boc2O(57.7g，264mmol)和无水碳酸钠(Na2CO3)(55.5g，529mmol)制备该化合物(37.1g，97％产率)(Henry等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22(15),4975-4978；Ollivier等,TetrahedronLett.,2010,51,4147-4149)，为无色固体。M.p.:47-53℃。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.2-6.6(br.s,1H),5.52(d,J＝8.7Hz,1H),4.62-4.50(m,1H),2.94(dd,J＝16.8,4.2Hz,1H),2.74(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),1.45(s,9H,部分叠加),1.44(s,9H,部分叠加)ppm。LC/MS:Rt＝1.645min；ESI(正):m/z＝290.20(M+H+)+,601.00(2M+Na+)+；ESI(负):m/z＝288.10(M–H+)–,576.90(2M–H+)–。分析数据与实施例6中的(S)-对映异构体获得的分析数据一致。
按照描述12的一般程序，于室温，由在乙酸乙酯(EtOAc)(360mL)中的(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代-丁酸(34.6g，120mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯烷-2,5-二酮，HOSu，NHS)(14.7g，128mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(25.1g，122mmol)制备O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-叔丁基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酯(5f)。过滤以及水性后处理提供48g(～定量产率)呈无色固体的标题化合物(5f)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。M.p.:100-107℃。Rf:～0.63(EtOAc/己烷＝1:1,v/v),Rf:～0.34(EtOAc/己烷＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.64(d,J＝9.3Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),3.01(dd,J＝17.4,4.8Hz,1H),2.85(dd,J＝17.4,4.8Hz,1H,叠加),2.83(s,4H),1.47(s,9H),1.45(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ169.44,168.75,167.40,155.14,82.70,80.82,48.82,37.95,28.47,28.19,25.77ppm。LC/MS:Rt＝1.980min；ESI(正):m/z＝409.15(M+Na+)+,m/z＝772.90(2M+H+)+,795.35(2M+Na+)+；ESI(负)m/z＝384.90。化合物(5f)的分析数据与(S)-对映异构体(6a)的分析数据一致。
步骤H:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(5g)
按照描述13的一般程序，通过用在四氢呋喃(THF)/水(500mL/65mL)中的硼氢化钠(NaBH4)(8.06g，213mmol)还原O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-叔丁基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(5f)(49.5g，128mmol)，制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(5g)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝2:3，v/v→EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供31.3g(88％产率)呈无色粘稠油的标题化合物(5g)，将其凝固至无色固体。M.p.:45-50℃。Rf:～0.45(EtOAc/己烷＝1:1,v/v).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.28-5.16(br.d,1H),4.02-3.88(m,1H),3.68(d,J＝4.5Hz,2H),2.56(dd,J＝15.3,6.0Hz,1H),2.48(dd,J＝15.6,6.3Hz,1H),1.45(s,9H),1.43(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ171.39,156.06,81.37,79.77,64.58,49.78,37.58,28.56,28.20ppm。LC/MS:Rt＝1.833min；ESI(正):m/z＝276.20(M+H+)+,573.10(2M+Na+)+。化合物(5g)的分析数据与(S)-对映异构体(6b)的分析数据一致。
步骤I:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(330mL)中的(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(5g)(31.3g，114mmol)、碘(I2)(31.6g，125mmol)、三苯基膦(PPh3)(32.8g，125mmol)和咪唑(9.29g，137mmol)制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)。水性还原性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供31.0g(71％产率)呈无色至浅黄色固体的标题化合物(5h)。M.p.:101-103℃。Rf:～0.67(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.09(br.d,J＝7.8Hz,1H),3.94-3.80(m,1H),3.46-3.30(m,2H),2.61(dd,J＝16.2,6.6Hz,1H),2.52(dd,J＝16.2,6.0Hz,1H),1.45(s,9H),1.44(br.s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.18,154.91,81.66,80.04,48.03,40.26,28.56,28.26,11.67ppm。LC/MS:Rt＝2.287min；ESI(正):m/z＝408.0(M+Na+)+。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝3.118min；Chiracel OB；在己烷中的20vol-％iPrOH+/–0.1vol-％TFA；1.0mL/min；λ＝220nm)。化合物(5h)的分析数据与(S)-对映异构体(6c)的分析数据一致。
步骤J:(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(5i)
在无另外的TMSCl活化的情况下，在其他方面按照描述15的一般程序(A部分)，在单独的两次(a)和b))中，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(a)10mL；b)20mL)中，用单质碘(I2)(a)380mg，1.50mmol，15mol-％；b)1.14g，4.50mmol，15mol-％)，将锌粉(Zn)(a)3.92g，60.0mmol；b)11.8g，180mmol)活化。在另外的单质I2(a)380mg，1.50mmol，15mol-％；b)1.14g，4.50mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(a)3.85g，10.0mmol；b)11.6g，30.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气DMF(a)10mL；b)20mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(a)230mg，0.25mmol，2.5mol-％；b)690mg，0.75mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(a)304mg，1.00mmol，10mol-％；b)912mg，3.00mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(a)2.33g，10.0mmol；b)6.99g，30.0mmol)的交叉偶联。过滤、水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供a)2.50g(71％产率)和b)5.10g(50％产率)呈黄色非常粘稠的油的标题化合物(5i)。Rf:～0.53(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.50-6.43(m,2H),5.19(br.d,J＝7.5Hz,1H),4.18-4.00(m,1H),3.50(br.s,2H),2.80(br.dd,J＝13.5,5.4Hz,1H),2.69(dd,J＝13.5,8.1Hz,1H),2.42(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.32(dd,J＝15.6Hz,6.3Hz,1H),2.20(s,3H),1.44(s,9H),1.38(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ171.41,155.36,144.57,137.23,131.30,126.55,117,39,113.87,81.10,79.24,69.65,49.17,48.42,28.57,28.29,18.75ppm。LC/MS:Rt＝1.433min；ESI(正)m/z＝365.20(M+H+)+。化合物(5i)的分析数据与(R)-对映异构体(6d)的分析数据一致。
步骤K:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5j)
变型A：按照描述7的一般程序(变型C)，在一系列单独的反应(a)和b))中，由在甲醇(MeOH)(a)50mL；b)50mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(a)40mL，67.4g→(85wt-％)57.3g，585mmol；b)43mL，72.5g→(85wt-％)61.6g，628mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(5i)(a)5.4g，14.8mmol；b)5.7g，15.6mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(a)15mL，9.27g，118mmol；b)15.9mL，9.82g，125mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(a)3.05g，48.8mmol；b)3.24g，51.5mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5j)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供a)6.3g(87％产率)和b)6.8g(89％产率)呈无色油的标题化合物(5j)，使其凝固成近无色的固体。M.p.:81-83℃。Rf:～0.55(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)；Rf:～0.76(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.46-6.43(br.m,1H),5.10(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.20-4.06(br.m,1H),3.76-3.56(m,8H),2.88-2.72(br.m,2H),2.47(dd,J＝15.3,5.4Hz,1H),2.38(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),2.27(s,3H),1.47(s,9H),1.38(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ171.30,161.83,155.26,144.47,137.62,131.78,126.18,114.61,111.05,81.35,79.39,48.01,40.97,39.77,38.93,28.56,28.34,18.57ppm。LC/MS:Rt＝3.750min；λ＝254nm处通过AUC为99.3％纯度。ESI(正)m/z＝489.10(M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝13.611min；λ＝254nm处通过AUC得到97.4％纯度。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝11.132min；Chiracel AD；在己烷中的20vol-％iPrOH+/–0.1vol-％TFA；1.0mL/min；λ＝220nm)。化合物(5j)的分析数据与(R)-对映异构体(6e)的分析数据一致。
变型B：按照文献已知的程序(Chen等,Org.Proc.Res.Dev.,2011,15,1063-1072；Chen等,PCT专利申请公开第WO2010/042568号)，在烘箱干燥的配备有磁力搅拌棒、橡胶隔膜和装满N2的气球的50mL双颈r.b.烧瓶中，在N2气氛下，将(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(5i)(365mg 1.0mmol)和ClCH2CO2H(1.984g，21.0mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(1mL)(缓慢溶解，粘稠溶液)。于～35℃(加热板)，逐滴添加商购的甲硼烷-THF络合物(BH3·THF)在THF中的溶液(在THF(7.0mL，7.0mmol)中1.0M)。发生气体溢出(H2溢出)，以及反应混合物变为黑色，但依然澄清。将反应混合物加热至～50℃(油浴)，持续约1小时。当冷却时，将反应混合物于室温搅拌另外1小时。将反应混合物用500μL湿MeOH淬灭(无放热)。在减压下用旋转蒸发仪蒸发挥发物。将残余物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释并用添加的碳酸氢钠饱和水溶液(NaHCO3)洗涤。将水相用EtOAc再次萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，洗涤，在减压下用旋转蒸发仪蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱，使用EtOAc/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:5，v/v)纯化以供应141mg(29％产率)呈粘稠油的目标化合物(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5j)。分析数据与根据变型A制备的化合物(5j)获得的分析数据一致。
变型C：按照描述17的一般程序(变型D)，由(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16a)(168mg，0.37mmol)通过与在二氯甲烷(DCM)(1mL)中的四氯化碳(CCl4)(971μL，1.54g，10mmol)和三苯基膦(PPh3)(292mg，1.11mmol)于室温过夜反应来制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5j)，以在萃取性水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷混合物(EtOAc/Hxn＝1:4)纯化之后得到88mg(49％产率)呈无色粘稠油状固体的标题化合物(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5j)。分析数据与根据变型A制备的化合物(5j)获得的分析数据一致。
变型D
Figure BDA0001567715420002311
步骤M:N,N-双(2-氯乙基)-3-碘-4-甲基-苯胺(5m)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(12mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(12mL，20.2g，→(85wt-％)17.2g，175mmol)的混合物中的商购3-碘-4-甲基-苯胺(1.0g，4.3mmol)、2-氯乙醛(在水中～50wt-％，～7.87M)(4.4mL，2.72g，34.6mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(892g，14.2mmol)制备N,N-双(2-氯乙基)-3-碘-4-甲基-苯胺(5m)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供1.5g(～定量产率)呈油状的标题化合物(5m)。Rf:～0.75(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.13(d,J＝3.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.10(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.72-3.65(m,4H),3.65-3.57(m,4H),2.33(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝3.201min；λ＝254nm处通过AUC为91.8％的纯度。
步骤N:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5j)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，17mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，17mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(385mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(2mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(30mg，0.1mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与N,N-双(2-氯乙基)-3-碘-4-甲基-苯胺(5m)(358mg，1.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供320mg(65％产率)呈粘稠油的标题化合物(5j)。分析数据与根据变型A制备的化合物(5j)获得的分析数据一致。
步骤L:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)
按照描述9的一般程序(变型B)，在两个单独的反应(a)和b))中，通过在含4N HCl的1,4-二氧己环(a)15mL，60.0mmol；b)20mL，80mmol)中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5j)(a)1.15g，2.35mmol；b)1.43g，2.92mmol)的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)。将后处理之后获得的粗材料合并，通过制备型HPLC纯化以在反复的初级冻干之后提供1.75g(～定量回收)呈无色固体的目标化合物(5)。M.p.:105-131℃。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.55(br.d,J＝2.7Hz,1H),3.77-3.63(br.m,8H),3.63-3.50(br.m,1H),2.94(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H,叠加),2.89(dd,J＝13.5,8.4Hz,1H,叠加),2.46(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.34(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.23(s,3H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ176.04,145.22,135.10,131.87,125.08,114.05,111.56,53.21,49.82,40.62,36.99,36.73,17.19ppm.LC/MS:Rt＝1.183min；λ＝254nm处通过AUC为96.2％纯度；ESI(正)m/z＝333.10(M+H+)+；ESI(负)m/z＝664.50(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝8.399min,λ＝254nm处通过AUC为98.9％纯度；λ＝254nm处通过AUC为96.8％纯度，比旋光度:[α]D 25＝+6.20°(c 1.0，0.5M HCl)。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝9.262min；Chiracel AD；在己烷中的10vol-％iPrOH；1.0mL/min；λ＝220nm)。分析数据与外消旋化合物(3)、根据变型A获得的化合物(5)以及(R)-对映异构体(6)获得的分析数据一致。
通过初级冻干(5)在乙腈(MeCN)水溶液中的溶液制备不同批次的(5)的单盐酸盐或二盐酸盐，所述乙腈(MeCN)水溶液含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或者过量的1.0N或更高浓度的盐酸(HCl)。按照描述9的一般程序(变型B)，还可通过用在二乙醚中的2N HCl(在Et2O中的2N HCl)进行脱保护来制备(5)的二盐酸盐以在溶剂蒸发以及从水溶液冻干之后产生呈固体二盐酸盐的目标化合物(5)。材料通常具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于体外和/或体内评价。
实施例6
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)
Figure BDA0001567715420002341
步骤A:O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-叔丁基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(6a)
(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代-丁酸可商购获得。由在1,4-二氧己环(25mL)和新鲜配制的1.0N氢氧化钠(NaOH)水溶液(33mL，33mmol)的混合物中的商购H-L-Asp(OtBu)-OH(5.68g，30.0mmol)和Boc2O(6.55g，30.0mmol)制备化合物(8.33g，96％产率)(Bowers等,J.Am.Chem Soc.,2009,131(8),2900-2905；和Keller等,Org.Synth.,1985,63,160)，为无色固体；m.p.:47-53℃；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.2-6.6(br.s,1H),5.52(d,J＝8.7Hz,1H),4.62-4.50(m,1H),2.94(dd,J＝16.8,4.2Hz,1H),2.74(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),1.45(s,9H,部分叠加),1.44(s,9H,部分叠加)ppm；LC/MS:Rt＝1.645min；ESI(正)m/z＝290.20(M+H+)+,601.00(2M+Na+)+；ESI(负)m/z＝288.10(M–H+)–,576.90(2M–H+)–。分析数据与(S)-对映异构体(实施例5)获得的分析数据一致。
按照描述12的一般程序，于室温，由在乙酸乙酯(EtOAc)(100mL)中的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代-丁酸(8.32g，28.8mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯烷-2,5-二酮，HOSu，NHS)(3.53g，30.7mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(6.03g，29.2mmol)制备O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-叔丁基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(6a)。过滤以及水性后处理提供11.8g(定量产率)呈无色固体的标题化合物(6a)，其具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.56(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)；Rf～0.34(EtOAc/己烷＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.63(d,J＝9.3Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),3.01(dd,J＝17.4,5.1Hz,1H),2.84(dd,叠加,J＝17.4,4.8Hz,1H),2.84(s,叠加,4H),1.47(s,9H),1.45(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝2.567min；ESI(正)m/z＝409.15(M+Na+)+,795.35(2M+Na+)+；ESI(负)m/z＝384.90。化合物(6a)的分析数据与对映异构体化合物(5f)的分析数据一致。
步骤B:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(6b)
按照描述13的一般程序，通过用在四氢呋喃(THF)/水(110mL/16mL)中的硼氢化钠(NaBH4)(2.31g，61.0mmol)还原O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-叔丁基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(6a)(11.8g，30.5mmol)，制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(6b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝11:9,v/v)进行纯化，提供7.30g(87％产率)呈无色粘稠油的标题化合物(6b)。Rf:～0.52(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.23(br.d,J＝5.1Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),3.67(d,J＝4.8Hz,2H),2.55(dd,叠加,J＝15.3,6.0Hz,1H),2.48(dd,叠加,J＝15.3,6.3Hz,1H),1.44(s,9H),1.43(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝1.887min；ESI(正)m/z＝298.10(M+Na+)+；m/z＝573.35(2M+Na+)+。化合物(6b)的分析数据与(S)-对映异构体(5g)的分析数据一致。
步骤C:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(70mL)中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(6b)(4.46g，16.2mmol)、碘(I2)(4.10g，16.2mmol)、三苯基膦(PPh3)(4.25g，16.2mmol)和咪唑(1.10g，16.2mmol)制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)。水性还原性后处理和用乙酸乙酯(EtOAc)萃取性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用EtOAc/己烷混合物(EtOAc/己烷＝3:7，v/v→EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供4.20g(67％产率)呈无色至米色固体的标题化合物(6c)。Rf:～0.79(EtOAc/己烷＝3:7，v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09(br.d,J＝8.4Hz,1H),3.90-3.80(m,1H),3.44-3.30(m,2H),2.60(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H),2.51(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H),1.45(s,9H),1.43(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝2.332min；ESI(负)m/z＝384.80(M–H+)–。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝8.057min；Chiracel OB；在己烷中的20vol-％iPrOH+/–0.1vol-％TFA；1.0mL/min；λ＝220nm)。化合物(6c)的分析数据与(S)-对映异构体(5h)的分析数据一致。
步骤D:(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(6d)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)中，用单质碘(I2)(396mg，1.56mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(197μL，169mg，0.75mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(4.07g，62.3mmol)活化。在另外的单质I2(396mg，1.56mmol，15mol-％)和TMSCl(197μL，169mg，0.75mmol，15mol-％)的存在下，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)(4.01g，10.4mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(6mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(119mg，0.13mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(158mg，0.52mmol，10mol-％)的存在下，将(6c)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(1.21g，5.2mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝7:3，v/v)进行纯化，提供1.15g(61％产率)呈黄色粘稠油的标题化合物(6d)。Rf:～0.28(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.50-6.46(m,2H),5.20-5.10(br.m,1H),4.18-4.00(m,1H),3.24(br.s,2H),2.88-2.78(br.dd,1H),2.70(dd,1H),2.44(dd,J＝15.4Hz,5.4Hz,1H),2.36(dd,J＝15.4Hz,5.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.45(s,9H),1.40(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.433min；ESI(正)m/z＝365.20(M+H+)+。化合物(6d)的分析数据与(S)-对映异构体(5i)的分析数据一致。
步骤E:(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(6e)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(18mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(9mL)的混合物中的(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(6d)(1.07g，2.92mmol)、2-氯乙醛(在水中～50wt-％，～7.87M)(3.0mL，1.85g，23.6mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.25g的95％纯度＝1.19g，18.9mmol)制备(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(6e)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:6，v/v)进行纯化，提供1.06g(74％产率)呈无色油的标题化合物(6e)。Rf:～0.55(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),5.00(br.d,1H),4.18-4.00(m,1H),3.70-3.50(m,8H),2.80-2.60(m,2H),2.41(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.32(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.42(s,9H),1.32(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.944min；ESI(正)m/z＝489.20(M+H+)+。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝5.135min；Chiracel AD；在己烷中的20vol-％iPrOH+/–0.1vol-％TFA；1.0mL/min；λ＝220nm)。化合物(6e)的分析数据与(S)-对映异构体(5j)的分析数据一致。
步骤F:(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(1mL)和1,4-二氧己环(1mL)混合物中的(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(6e)(160mg，0.33mmol)的水解脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后提供～86mg(79％回收率)呈无色固体的目标化合物(6)。M.p.:121-152℃。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.74-3.68(br.m,4H),3.67-3.62(br.m,4H),3.60-3.52(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.46(dd,J＝16.8,4.0Hz,1H),2.34(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),2.22(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝1.317min；λ＝254nm处100％AUC；ESI(正)m/z＝333.05(M+H+)+。LC/UV:Rt＝8.489min,λ＝254nm处99.1％AUC。比旋光度:[α]D 25＝–6.06°(c 1.0，0.5M HCl)。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝8.786min；Chiracel AD；在己烷中的10vol-％iPrOH；1.0mL/min；λ＝220nm)。分析数据与根据变型A和B获得的外消旋化合物(3)和对映异构体化合物(5)获得的分析数据一致。
通过初级冻干(6)在乙腈(MeCN)水溶液中的溶液制备不同批次的(6)的单盐酸盐或二盐酸盐，所述乙腈(MeCN)水溶液含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或者过量的1.0N或更高浓度的盐酸(HCl)。按照描述9的一般程序(变型B)，还可通过用在二乙醚中的2N HCl(在Et2O中的2N HCl)脱保护制备(6)的二盐酸盐以在溶剂蒸发以及从水溶液冻干之后产生呈固体二盐酸盐的目标化合物(6)。材料通常具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于体外和/或体内评价。
实施例7
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)
变型A
Figure BDA0001567715420002381
步骤A:(3S)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(7a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。由在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)(343mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(3mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(30mg，0.10mmol，10mol-％)的存在下，将(5c)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲氧基-苯胺(249mg，1.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷和二氯甲烷(DCM)/EtOAc混合物(EtOAc/己烷＝1:1，v/v→DCM/EtOAc＝1:1,v/v)进行纯化，提供～280mg(66％产率；～80％AUC纯度)呈黄色粘稠油的标题化合物(7a)。Rf:～0.23(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.90(br s,1H),6.78(br.d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),5.28(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.40-4.10(m,1H),3.37(s,3H),2.90-2.80(br.m,1H),2.75(dd,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.50(d,J＝5.1Hz,2H),1.35(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝0.908min；ESI(正)m/z＝339.15(M+H+)+,677.40(2M+H+)+,699.35(2M+Na+)+。
步骤B:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(7b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(2.5mL)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(7a)(280mg，0.83mmol，～80％AUC纯度)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(842μL，6.63mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(105mg的95％纯度＝100mg，1.59mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(7b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供104mg(27％产率)呈无色油状的标题化合物(7b)。Rf:～0.30(EtOAc/己烷＝1:4)。LC/MS:Rt＝2.493min。ESI(正)m/z＝463.20(M+H+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)
按照描述8的一般程序，于约60℃(油浴)，通过在浓盐酸(HCl)(3mL)和1,4-二氧己环(3mL)的混合物中水解约6小时，由(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(7b)(104mg，0.224mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)，以在减压下蒸发溶剂之后提供～90mg(～95％产率)呈二盐酸盐的标题化合物(7)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后提供～13mg(14％回收率)呈无色固体的目标化合物(7)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.65(d,J＝3.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.73-3.60(m,9H,叠加),2.95(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.86(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),2.46(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.32(dd,J＝17.1,8.7Hz,1H)。LC/MS:Rt＝1.200min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度,ESI(正)m/z＝349.05(M+H+)+,ESI(负)m/z＝346.85(M–H+)–,696.60(2M–H+)–。LC/UV:Rt＝7.975min,λ＝254nm处通过AUC为98.3％纯度。分析数据与(R)-对映异构体(8)获得的分析数据一致。
变型B
Figure BDA0001567715420002401
步骤D:(3S)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(7c)
按照描述15的一般程序(A部分)，在两个单独的反应(a)和b))中，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(a)和b)10mL)中，用单质碘(I2)(a)和b)380mg，1.50mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(TMSCl)(a)和b)190μL，163mg，1.50mmol)将锌粉(Zn)(a)和b)3.92g，60.0mmol)活化。在另外的单质I2(a)380mg，1.50mmol，15mol-％)和TMSCl(a)和b)190μL，163mg，1.50mmol)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(a)和b)3.85g，10.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(a)和b)5mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(a)和b)230mg，0.25mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(a)和b)304mg，1.0mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲氧基-苯胺(a)2.50g，10.0mmol；b)2.93g，11.8mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAC/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供a)1.50g(39％产率)和b)1.70g(45％产率)呈黄色非常粘稠油的标题化合物(7c)。Rf:～0.33(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.64(d,J＝9.0Hz,1H),6.53-6.47(m,2H),5.20(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.16-4.00(m,1H),3.70(br.s,3H),3.40-3.20(br.s,2H),2.80-2.66(br.m,2H),2.44-2.28(m,2H),1.42(s,9H),1.35(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ171.35,155.45,151.03,140.10,127.49,119.06,114.39,11.90,80.76,78.98,55.97,49.00,39.87,34.74,28.57,28.30ppm.LC/MS:Rt＝1.813min；ESI(正)m/z＝381.15(M+H+)+。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝4.952min；Chiracel AD；在己烷中的20vol-％iPrOH+0.1vol-％TFA；1.0mL/min；λ＝220nm)。化合物(7c)的分析数据与(R)-对映异构体(8a)分析数据一致。
步骤E:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(7d)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(30mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(23mL，38.8g→(85wt-％)，32.9mmol，336mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(7c)(3.20g，8.4mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(8.5mL，5.25g，66.9mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.74g，27.7mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(7d)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供3.9g(92％产率)呈无色油状的标题化合物(7d)。Rf:～0.35(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.58(br.d,J＝3.0Hz,1H),6.56-6.51(br.m,1H),5.14(br.d,J＝7.8Hz,1H),4.20-4.08(br.m,1H),3.75(s,3H),3.66-3.53(m,8H),2.88-2.76(br.m,2H),2.44-2.36(br.m,2H),1.45(s,9H),1.35(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ173.24,155.40,150.99,140.56,127.81,117.37,112.83,112.13,80.95,79.01,55.96,54.50,48.64,41.12,40.26,35.15,28.57,28.33ppm.LC/MS:Rt＝3.973min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝505.00(M+H+)+。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝15.910min；Chiracel AD；在己烷中的20vol-％iPrOH+0.1vol-％TFA；1.5mL/min；λ＝220nm)。化合物(7d)的分析数据与(R)-对映异构体(8b)的分析数据一致。
步骤F:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过对在4N HCl于1,4-二氧己环(15mL，60.0mmol)中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(7d)(3.9g，7.7mmol)进行约5小时内的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)。在减压下蒸发溶剂以产生呈二盐酸盐的目标化合物(7)，将其通过制备型HPLC进一步纯化以在反复的初级冻干之后得到2.16g(80％回收率)呈无色固体的目标化合物(7)。M.p.:57-121℃。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.65(br.d,J＝3.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.74-3.58(br.m,9H,叠加),2.95(dd,J＝13.2,6.9Hz,1H),2.88(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),2.46(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.46(dd,J＝17.1,9.3Hz,1H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ180.21,154.44,145.08,128.86,120.73,117.36,116.14,58.90,57.81,53.82,44.73,41.25,38.17ppm.LC/MS:Rt＝1.653min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝349.10(M+H+)+；ESI(负)m/z＝696.55(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝7.858min,λ＝254nm处通过AUC为98.0％纯度；λ＝220nm处通过AUC为96.2％纯度。比旋光度:[α]D 25＝+10.89°(c 1.0,0.5HCl)。分析数据与外消旋化合物(3)、根据变型A获得的(S)-化合物(7)、以及(R)-对映异构体(8)获得的分析数据一致。
通过初级冻干(7)在乙腈(MeCN)水溶液中的溶液制备不同批次的(7)的单盐酸盐或二盐酸盐，所述乙腈(MeCN)水溶液含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或过量的1.0N或更高浓度的盐酸(HCl)。
实施例8
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(8)
Figure BDA0001567715420002431
步骤A:(3R)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(8a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(46mg，0.18mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(23μL，20mg，0.18mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(478mg，7.3mmol)活化。在另外的I2(46mg，0.18mmol，15mol-％)和TMSCl(23μL，20mg，0.18mmol，15mol-％)的存在下，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)(469mg，1.22mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(1mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(37mg，0.04mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(49mg，0.16mmol，13mol-％)的存在下，将(6c)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲氧基-苯胺(395mg，1.6mmol)的交叉偶联。过滤，萃取性水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝3:7，v/v→EtOAc/己烷＝3:2，v/v)进行纯化，提供230mg(50％产率)呈油的标题化合物(8a)。Rf:～0.40(EtOAc/己烷＝1:1,v/v,茚三酮阳性)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.70-6.63(br.m,1H),6.57-6.48(br.m,2H),5.22(br.d,J＝7.5Hz,1H),4.26-4.00(br.m,1H),3.73(s,3H),3.50-3.10(br.s,2H),2.84-2.70(br.m,2H),2.42(br.dd,J＝16.2,6.3Hz,1H),2.35(br.dd,J＝15.6,6.3Hz,1H),1.45(s,9H),1.37(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.487min；ESI(正)m/z＝381.15(M+H+)+,761.00(2M+H+)+,782.95(2M+Na+)+。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝4.221min；Chiracel AD；在己烷中的20vol-％iPrOH+0.1vol-％TFA；1.0mL/min；λ＝220nm)。
步骤B:(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(8b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.6mL，2.70g→(85wt-％)2.29g，23.4mmol)的混合物中的(3R)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(8a)(230mg，0.60mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(614μL，379mg，4.83mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(125mg，1.98mmol)制备(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(8b)。萃取性水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供238mg(79％产率)呈浅黄色油的标题化合物(8b)。Rf:～0.44(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.56(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H,叠加),6.54-6.50(br.m,1H),5.16(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.20-4.05(br.m,1H),3.76(s,3H),3.68-3.53(m,8H),2.88-2.76(br.m,2H),2.48-2.36(br.m,2H),1.46(s,9H),1.36(br.s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ171.34,155.45,150.89,140.45,127.75,117.19,112.66,112.10,81.01,79.16,55.99,54.45,48.64,41.11,40.23,35.15,28.60,28.34ppm。LC/MS:Rt＝3.273min；λ＝254nm处通过AUC为98.0％纯度；ESI(正)m/z＝505.10(M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝14.388min；λ＝254nm处通过AUC为98.2％纯度。光学纯度:对映异构体过量(e.e.)>99％(Rt＝4.114min；Chiracel AD；在己烷中的20vol-％iPrOH+0.1vol-％TFA；1.5mL/min；λ＝220nm)。
步骤C:(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(8)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过对在4N HCl于1,4-二氧己环(3mL，12mmol)中的(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(8b)(约200mg，约0.39mmol)进行约4小时内的脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(8)。在减压下蒸发溶剂以产生呈二盐酸盐的目标化合物(8)，将其通过制备型HPLC进一步纯化以在重复的初级冻干之后提供110mg(80％回收率)呈无色固体的目标化合物(8)。M.p.:76-127℃。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.65(d,J＝2.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.73-3.58(m,9H,叠加),2.96(dd,J＝13.2,6.9Hz,1H),2.87(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),2.50(dd,J＝16.8,4.5Hz,1H),2.36(dd,J＝17.4,8.4Hz,1H)ppm。13C NMR(75MHz,MeOH-d4):δ175.27,150.43,141.09,124.69,116.66,113.33,112.17,54.92,53.81,49.53,40.75,36.69,34.03ppm。LC/MS:Rt＝1.645min；λ＝254nm处通过AUC为99.3％纯度；ESI(正)m/z＝349.10(M+H+)+；698.75(2M+H+)+；ESI(负)m/z＝696.55(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝7.774min,λ＝254nm处通过AUC为96.8％纯度；λ＝220nm处通过AUC为97.4％纯度。比旋光度:[α]D 25＝–9.21°(c 1.0,0.5HCl)。分析数据与(S)-对映异构体(7)获得的分析数据一致。
实施例9
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)
Figure BDA0001567715420002461
步骤A:(3S)-4-(2-氨基苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9a)
在一系列单独的反应(a)、b)和c))中，并且按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(a)10mL；b)15mL；c)10mL)中，用单质碘(I2)(a)381mg，1.5mmol，15mol-％；b)572mg，2.25mmol；c)381mg，1.5mmol)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(a)190μL，163mg，1.5mmol；b)285μL，245mg，2.25mmol；c)190μL，163mg，1.5mmol)将锌粉(Zn)(a)3.9g，60mmol；b)5.9g，90mmol；c)3.9g，60mmol)活化。在另外的I2(a)381mg，1.5mmol，15mol-％；b)572mg，2.25mmol；c)381mg，1.5mmol)和TMSCl(a)190μL，163mg，1.5mmol；b)285μL，245mg，2.25mmol；c)190μL，163mg，1.5mmol)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(a)3.85g，10mmol；b)5.8g，15mmol；c)3.85g，10mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(a)5mL；b)10mL；c)5mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(a)229mg，0.25mmol，2.5mol-％；b)343mg，0.375mmol，2.5mol-％；c)343mg，0.375mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(a)304mg，1.0mmol，10mol-％；b)457mg，1.5mmol，10mol-％；457mg，1.5mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与商购的2-碘代苯胺(a)2.19g，10mmol；b)3.29g，15mmol；c)3.29g，15mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化提供a)1.86g(53％产率)，b)2.66g(50％产率)，以及c)2.11g(60％产率)呈粘稠油的标题化合物(9a)。Rf:～0.38(EtOAc/己烷＝1:4,v/v；茚三酮阳性的)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(td,J＝7.5,6.9Hz,1H),6.70-6.62(m,2H),5.52(br.d,J＝6.9Hz,1H),4.20-3.80(br.s和m,3H),2.90(dd,J＝13.8,3.0Hz,1H),2.90(dd,J＝13.8,3.0Hz,1H),2.58(dd,J＝13.8,9.9Hz,1H),2.48-2.34(m,2H),1.48(s,9H),1.44(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ171.73,156.16,145.77,131.29,128.12,121.89,117.97,115.74,81.56,79.71,47.56,37.99,37.45,28.63,28.36ppm。LC/MS:Rt＝2.133min；ESI(正)m/z＝351.20(M+H+)+,701.10(2M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(9b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(60mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(52mL，87.6g→(85wt-％)74.5g，760mmol)的混合物中的(3S)-4-(2-氨基苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(9a)(6.63g，18.9mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(19.2mL，11.9g，151mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(3.93g，62.4mmol)制备(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(9b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供6.7g(75％产率)呈浅黄色油状的标题化合物(9b)。Rf:～0.47(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)；1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.28(br.d,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),7.13-7.06(m,1H),5.12(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.30-4.15(br.m,1H),3.58-3.47(m,4H),3.41-3.30(m,4H),2.94(dd,J＝13.8,9.3Hz,1H),2.86(dd,J＝13.8,5.7Hz,1H),2.50-2.36(m,2H),1.46(s,9H),1.31(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ171.60,155.23,148.13,131.56,127.74,125.81,123.73,81.10,79.00,56.86,53.50,48.93,41.60,41.02,35.82,28.52,28.32ppm。LC/MS:Rt＝2.860min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝475.05(M+H)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)
按照描述8的一般程序(变型B)，于约室温，通过用氯化氢(HCl)(4M HCl于1,4-二氧己环中)(20mL，80mmol)的约7小时的脱保护，由(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(9b)(6.7g，14.1mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)，以在减压下蒸发溶剂之后产生呈二盐酸盐的标题化合物(9)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后提供3.1mg(69％回收率)呈无色固体的目标化合物(9)。M.p.:75-118℃。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.38-7.25(m,3H),7.24-7.14(m,1H),4.05-3.92(m,1H),3.64-3.56(m,4H),3.45-3.36(m,4H),3.14(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),3.04(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.41(dd,J＝16.8,3.6Hz,1H),2.28(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H)ppm。13C NMR(75MHz,MeOH-d4):δ176.21,148.90,133.40,131.24,128.48,125.76,124.37,56.24,49.45,41.15,37.14,34.75ppm。LC/MS:Rt＝1.471min；λ＝254nm处通过AUC为～100％；ESI(正)m/z＝319.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝636.65(2M–H+)–。LC/UV:Rt＝7.598min,λ＝254nm处通过AUC为97.1％纯度；λ＝220nm处通过AUC为96.2％纯度。比旋光度:[α]D 25＝+1.26°(c 1.0，0.5M HCl)。
实施例10
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(10)
Figure BDA0001567715420002491
步骤A:(3S)-4-(3-氨基苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(10a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)(343mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气DMF(1mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(15mg，0.016mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(19mg，0.064mmol，10mol-％)的存在下，将(5c)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘代苯胺(140mg，0.6mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供180mg(91％产率)呈微褐色粘稠油的标题化合物(10a)。Rf:～0.34(EtOAc/己烷＝1:1,v/v；茚三酮阳性的)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.56-6.46(m,3H),5.04-4.98(br.m,1H),4.10-4.04(br.m,1H),3.70-3.60(br.s,2H,叠加),3.63(s,3H,叠加),2.82(br.dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),2.65(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),2.46(d,J＝16.0,5.6Hz,1H),2.40(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),1.38(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝0.993min；ESI(正)m/z＝309.10(M+H+)+,331.15(M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸甲酯(10b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5.0mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.59mL)的混合物中的(3S)-4-(3-氨基苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(10a)(180mg，0.58mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(594μL，4.58mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(109mg的95％纯度＝104mg，1.65mmol)制备(3S)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸甲酯(10b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供155mg(62％产率)呈无色油状的标题化合物(10b)，将其于室温凝固。Rf:～0.31(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.16(br.t,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.54(m,2H),6.46(s,1H),5.06-5.00(br.m,1H),4.20-4.06(br.m,1H),3.76-3.66(m,4H,叠加),3.68(s,3H,叠加),3.65-3.58(m,4H),2.86(br.dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),2.73(dd,J＝12.4,7.2Hz,1H),2.50(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),2.44(dd,J＝14.4,5.6Hz,1H),1.39(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝2.447min；ESI(正)m/z＝433.15(M+H+)+,455.15(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(10)
按照描述8的一般程序，于约50℃(油浴)，通过在浓盐酸(HCl)(2mL)和1,4-二氧己环(2mL)的混合物中约6小时的水解，由(3S)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸甲酯(10b)(155mg，0.358mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(10)，以在减压下蒸发溶剂之后产生呈二盐酸盐的标题化合物(10)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后提供70mg(61％回收率)呈无色固体的目标化合物(10)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.38-7.25(m,3H),7.21-7.14(m,2H),4.04-3.92(m,1H),3.63-3.56(m,4H),3.43-3.37(m,4H),3.14(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),3.04(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.41(dd,J＝16.8,3.6Hz,1H),2.28(dd,J＝16.8,9.3Hz,1H)ppm.LC/MS:Rt＝1.613min；λ＝254nm处～99.6％AUC；ESI(正)m/z＝319.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝636.50(2M–H+)–。LC/UV:Rt＝8.013min,λ＝254nm处99.2％AUC。化合物(10)的分析数据与(R)-对映异构体(11)的分析数据一致。
实施例11
(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(11)
Figure BDA0001567715420002511
步骤A:(3R)-4-(3-氨基苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(6c)(385mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(1mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(15mg，0.016mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(19mg，0.064mmol，10mol-％)的存在下，使(6c)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘代苯胺(140mg，0.6mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及纯化通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供a)140mg(63％产率)呈微褐色粘稠油的标题化合物(11a)。Rf:～0.33(EtOAc/己烷＝1:1,v/v；茚三酮阳性的)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06(dd,J＝8.1,7.8Hz,1H),6.59-6.51(m,3H),5.08(br.d,J＝8.4Hz,1H),4.16-4.00(br.m,1H),3.63(br.s,2H),2.82(br.dd,J＝12.9,5.7Hz,1H),2.67(dd,J＝13.5,8.1Hz,1H),2.40(d,J＝15.6,5.7Hz,1H),2.30(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),1.46(s,9H),1.41(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.433min；ESI(正)m/z＝351.20(M+H+)+。
步骤B:(3R)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(11b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(1.0mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(0.5mL)的混合物中的(3R)-4-(3-氨基苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(11a)(140mg，0.400mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(400μL，3.15mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(132mg的95％纯度＝126mg，2.00mmol)制备(3R)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(11b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:5，v/v)进行纯化，提供141mg(74％产率)呈无色油的标题化合物(11b)。Rf:～0.42(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.17(br.t,J＝8.1Hz,1H),6.66-6.52(br.m,2H),6.48(br.s,1H),5.03(br.d,J＝6.9Hz,1H),4.20-4.06(br.m,1H),3.80-3.60(br.m,8H),2.90-2.70(br.m,2H),2.42(dd,J＝15.3,5.4Hz,1H),2.42(dd,J＝15.3,5.4Hz,1H),2.32(dd,J＝15.3,5.1Hz),1.46(s,9H),1.40(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝2.683min；ESI(正)m/z＝475.05(M+H+)+。
步骤C:(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(11)
按照描述8的一般程序，于约50-55℃(油浴)，通过在浓盐酸(HCl)(1.5mL)和1,4-二氧己环(1.5mL)的混合物中的约12小时的水解，由(3R)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸甲基叔丁酯(11b)(141mg，0.297mmol)制备(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(11)，以在减压下蒸发溶剂之后产生呈二盐酸盐的标题化合物(11)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后提供68mg(72％回收率)呈无色固体的目标化合物(11)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.21(t,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.65(m,2H),6.64-6.58(m,1H),3.81-3.74(m,4H),3.72-3.60(br.m,5H,叠加信号),2.90-2.80(m,2H),2.48(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.32(dd,J＝17.1,9.0Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.129min；λ＝254nm处通过AUC为～99.4％；ESI(正)m/z＝319.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝636.60(2M–H+)–。LC/UV:Rt＝8.052min,λ＝254nm处通过AUC为96.4％。化合物(11)的分析数据与(S)-对映异构体(10)的分析数据一致。
实施例12
(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(12)
Figure BDA0001567715420002531
步骤A:(3S)-4-(4-氨基苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(12a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)(343mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(1mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(15mg，0.016mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(19mg，0.064mmol，10mol-％)的存在下，使(5c)的锌嵌入产物原位用于与商购的4-碘代苯胺(140mg，0.6mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供175mg(88％产率)呈微褐色粘稠油的标题化合物(12a)。Rf:～0.35(EtOAc/己烷＝1:4,v/v；茚三酮阳性的)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,2H),5.00-4.92(br.m,1H),4.12-4.00(br.m,1H),3.65(s,3H),2.80(br.dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),2.65(br.dd,J＝13.6,8.0Hz,1H),2.46(dd,J＝15.6,6.4Hz,1H),2.46(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),1.39(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝1.013min.ESI(正)m/z＝309.15(M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸甲酯(12b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(3.0mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(2.33mL)的混合物中的(3S)-4-(4-氨基苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(12a)(265mg，0.68mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(874μL，6.88mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(108mg的95％纯度＝103mg，1.63mmol)制备(3S)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸甲酯(12b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供164mg(44％产率)呈无色油的标题化合物(12b)。Rf:～0.24(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H),5.03(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.16-4.00(m,1H),3.74-3.66(m,4H,叠加),3.69(s,3H,叠加),3.65-3.58(m,4H),2.82(br.dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),2.69(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),2.51(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H),2.42(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H),1.41(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.380min；ESI(正)m/z＝433.00(M+H)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(12)
按照描述8的一般程序，于约50℃(油浴)，通过在浓盐酸(HCl)(1mL)和1,4-二氧己环(1mL)的混合物中的约24小时的水解，由(3S)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸甲酯(12b)(164mg，0.378mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(12)，以在减压下蒸发溶剂之后产生呈二盐酸盐的标题化合物(12)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC双重纯化以在初级冻干之后提供46mg(38％回收率)呈无色固体的目标化合物(12)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.2(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),3.79-3.72(m,4H),3.71-3.63(m,4H),3.56-3.45(m,1H),2.84(dd,J＝14.1,6.9Hz,1H),2.77(dd,J＝14.1,8.1Hz,1H),2.45(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.28(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H)ppm.LC/MS:Rt＝1.635min；λ＝254nm处～99.6％AUC；ESI(正)m/z＝319.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝316.90(M–H+)–；636.65(2M–H+)–。LC/UV:Rt＝8.092min,λ＝254nm处通过AUC为92.5％纯度)。
实施例13
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(13)
Figure BDA0001567715420002551
步骤A:(3S)-4-(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(13a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(5c)(343mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(3mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(30mg，0.10mmol，10mol-％)的存在下，将(5c)的锌嵌入产物原位用于与3-碘-2,4-二甲基-苯胺(247mg，1.0mmol；按照描述6由在乙醇(EtOH)(20mL)和水(1mL)的混合物中的商购2-碘-1,3-二甲基-4-硝基-苯(2.78g，10.0mmol)，5.6g铁粉(Fe)和二水氯化钙(CaCl2·2H2O)(1.47g，10.0mmol)制备)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(13a).
步骤B:(3S)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(13b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(6mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(3mL)的混合物中的(3S)-4-(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(13a)(336mg，1.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(700μL，5.51mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(264mg的95％纯度＝251mg，4.0mmol)制备(3S)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(13b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(13b)。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(13)
按照描述8的一般程序，于约60℃，通过在浓盐酸(HCl)(约5mL)和1,4-二氧己环(约5mL)的混合物中的约15小时的水解，由(3S)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(13b)(461mg，1.0mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(13)，在利用蒸发和冻干进行分离之后提供呈固体二盐酸盐的标题化合物(8)。由此获得的材料利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度通过制备型RP-HPLC进行纯化，在过量的1.0M盐酸(HCl)存在下于最后冻干溶剂之后提供呈二盐酸盐的标题化合物(8)。
实施例14
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(14)
Figure BDA0001567715420002571
步骤A:O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丁二酸酯(14a)
按照文献已知的方案(Gauvreau等,国际申请公开第WO2008/088690号)，由商购的(R)-α-甲基天冬氨酸经两步制备(2R)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代-丁酸：i)SOCl2，MeOH，0℃→室温，3h；ii)Cbz-OSu(N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺)，K3PO4/甲苯水溶液，0℃→室温，14小时)。
按照描述12的一般程序，于室温，由在乙酸乙酯(EtoAc)(40mL)中的(2R)-2-苄氧基羰基氨基-4-甲氧基-2-甲基-4-氧代-丁酸(2.95g，10.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯烷-2,5-二酮，HOSu，NHS)(1.21g，10.5mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(2.06g，10.0mmol)制备O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丁二酸酯(14a)。过滤以及水性后处理提供标题化合物(14a)，其可具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。
步骤B:(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-羟基-3-甲基-丁酸甲酯(14b)
按照描述13的一般程序，通过用在四氢呋喃(THF)/水(40mL/5mL)中的硼氢化钠(NaBH4)(757mg，20.0mmol)还原O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-甲基(2R)-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丁二酸酯(9a)(3.92g，10.0mmol)制备(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-羟基-3-甲基-丁酸甲酯(14b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(14b)。
步骤C:(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-碘-3-甲基-丁酸甲酯(14c)
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(50mL)中的(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-羟基-3-甲基-丁酸甲酯(14b)(2.81g，10.0mmol)、碘(I2)(2.54g，10.0mmol)、三苯基膦(PPh3)(2.62g，10.0mmol)和咪唑(681mg，10.0mmol)制备(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-碘-3-甲基-丁酸甲酯(14c)。水性还原性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(14c)。
步骤D:(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯(14d)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)中，用单质碘(I2)(76mg，0.30mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(38μL，32mg，0.30mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(784mg，12.0mmol)活化。在另外的I2(76mg，0.30mmol，15mol-％)和TMSCl(38μL，32mg，0.30mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-碘-3-甲基-丁酸甲酯(14c)(782mg，2.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(6mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(46mg，0.05mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(60mg，0.20mmol，10mol-％)的存在下，将(9c)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(466mg，2.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(14d)。
步骤E:(3S)-3-苄氧基羰基氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸甲酯(14e)
按照描述16的一般程序，通过使(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯(14d)(3.70g，10.0mmol)与在15mL 50vol.-％乙酸(HOAc)水溶液中的环氧乙烷(12.5mL，11.0g，100.0mmol)于室温反应24小时，制备(3S)-3-苄氧基羰基氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸甲酯(9e)，在水性后处理以及通过硅胶色谱进行纯化之后产生标题化合物(14e)。
步骤F:(3S)-3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸甲酯(14f)
按照描述17的一般程序，由(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-苄氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸甲酯(14d)(1.85g，5.0mmol)通过与i)在25mL无水氯仿(CHCl3)中的亚硫酰氯(SOCl2)(3.63mL，5.93g，50mmol)于回流温度反应2小时(变型A)，ii)与在无水苯(20mL)中的磷酰氯(POCl3)(2.34mL，3.83g，25.0mmol)于约80℃的温度反应约5小时(变型B)，iii)与在无水吡啶(20mL)中的甲磺酰氯(MsCl)(1.94mL，2.86g，25.0mmol)于90℃反应2小时(变型C)，或者iv)与在无水二氯甲烷(DCM)(20mL)中的三苯基膦(Ph3P)(2.62g，10.0mmol)和四氯化碳(CCl4)(1.45mL，2.31g，15.0mmol)于室温反应8小时(变型D)，制备(3S)-3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸甲酯(9f)，以在后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化之后产生目标化合物(14f)。
步骤G:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(14)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(5mL)和1,4-二氧己环(5mL)的混合物中的(3S)-3-苄氧基羰基氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸甲酯(14f)(495mg，1.0mmol)的水解脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(14)，以及在利用蒸发和冻干进行分离之后获得固体二盐酸盐。所述材料通过制备型RP-HPLC利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进行纯化，在过量的1.0M盐酸(HCl)存在下于最后冻干溶剂之后提供呈二盐酸盐的标题化合物(14)。
实施例15
[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(15)
Figure BDA0001567715420002601
步骤A:(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸甲酯(15a)
由80-90wt-％次磷酸(H3PO2)水溶液、原乙酸三乙酯和BF3-醚合物(BF3·OEt2)催化剂制备1-(1-乙氧基-1-乙氧基磷酰基-乙氧基)乙烷(Baylis,Tetrahedron Lett.,1995,36(51),9385-9388)。
调整文献的方案，在无水甲苯(50mL)中的氢化钠(NaH)(矿物油中60wt-％悬浮液)(400mg，10.0mmol)的存在下，由商购的(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸甲酯(Jackson和Perez-Gonzalez,Org.Synth.,2005,81,77-88)(3.29g，10.0mmol)和1-(1-乙氧基-1-乙氧基磷酰基-乙氧基)乙烷(2.10g，10.0mmol)制备(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸甲酯(15a)。根据TLC和/或LC/MS，该反应直至完成。水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(15a)。
步骤B:(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸(15b)
调整文献已知的方案(Dayal等,Steroids,1990,55(5),233-237)，于室温，搅拌在水(20mL)和甲醇(MeOH)(5mL)的混合物中的(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸甲酯(15a)(4.11g，10.0mmol)和商购的单水氢氧化锂(LiOH·H2O)(839mg，20.0mmol)的反应混合物。通过TLC和/或LC/MS监测反应直至完成。酸性水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)丙酸(15b)，其可在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。
步骤C:(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)丙酸酯(15c)
按照描述12的一般程序，于室温，由在乙酸乙酯(EtoAc)(40mL)中的(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)-磷酰基)丙酸(15b)(3.97g，10.0mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯烷-2,5-二酮，HOSu，NHS)(1.21g，10.5mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC)(2.06g，10.0mmol)制备(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)丙酸酯(15c)。过滤以及水性后处理提供标题化合物(15c)，其可具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。
步骤D:N-[(1R)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(15d)
按照描述13的一般程序，通过用在四氢呋喃(THF)/水(40mL/5mL)中的硼氢化钠(NaBH4)(757mg，20.0mmol)还原(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)丙酸酯(15c)(4.95g，10.0mmol)制备N-[(1R)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(15d)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(15d)。
步骤E:N-[(1S)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-碘-乙基]氨基甲酸叔丁酯(15e)
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(50mL)中的N-[(1R)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(15d)(3.83g，10.0mmol)、碘(I2)(2.54g，10.0mmol)、三苯基膦(PPh3)(2.62g，10.0mmol)和咪唑(681mg，10.0mmol)制备N-[(1S)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-碘-乙基]氨基甲酸叔丁酯(15e)。水性还原性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(15e)。
步骤F:N-[(1R)-1-[(5-氨基-2-甲基-苯基)甲基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(15f)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)中，用单质碘(I2)(76mg，0.30mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(38μL，32mg，0.30mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(784mg，12.0mmol)活化。在另外的I2(76mg，0.30mmol，15mol-％)和TMSCl(38μL，32mg，0.30mmol，15mol-％)的存在下，由N-[(1S)-1-[(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)甲基]-2-碘-乙基]氨基甲酸叔丁酯(15e)(987mg，2.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气DMF(6mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(46mg，0.05mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(60mg，0.20mmol，10mol-％)的存在下，将锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(466mg，2.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(15f)。
步骤G:N-[(1R)-1-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]甲基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(15g)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(6mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(3mL)的混合物中的N-[(1R)-1-[(5-氨基-2-甲基-苯基)甲基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(15f)(472mg，1.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(700μL，433mg，5.51mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(264mg的95％纯度＝251mg，4.0mmol)制备N-[(1R)-1-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]甲基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(15g)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(15g)。
步骤H:[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(15)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(5mL)和1,4-二氧己环(5mL)的混合物中的N-[(1R)-1-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]甲基]-2-(1,1-二乙氧基乙基(乙氧基)磷酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(15g)(598mg，1.0mmol)的水解脱保护，制备[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(15)，并且在利用蒸发和冻干进行分离之后获得固体二盐酸盐。由此获得的材料通过制备型RP-HPLC利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进行纯化，在于过量的1.0M盐酸(HCl)的存在下的最后冻干溶剂之后，提供呈二盐酸盐的标题化合物(15)。
实施例16
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-甲基磺酰氧基乙基(丙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(16)
Figure BDA0001567715420002631
步骤A:(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16a)
变型A：按照描述16的一般程序(变型A)，由(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(5i)(3.64g，10.0mmol)通过与在15mL的50vol.-％乙酸(HOAc)水溶液中的环氧乙烷(12.5mL，11.0g，100.0mmol)于室温反应24小时，制备(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16a)，在水性后处理以及通过硅胶色谱进行纯化之后产生标题化合物(16a)。
变型B：按照描述16的一般程序(变型B)，由(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(5i)(6.5g，17.9mmol)和商购的2-溴乙醇(12.7mL，22.4g，179mmol)通过在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中的碳酸钾(K2CO3)(12.3g，89.5mmol)的存在下于100℃加热反应混合物12小时，制备(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16a)。过滤，溶剂蒸发以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷/甲醇(MeOH)混合物(EtOAc/己烷/MeOH＝5:4:1，v/v/v)进行纯化，提供4.9g(60％产率)呈粘稠油的标题化合物(16a)。Rf:～0.55(EtOAc/己烷/MeOH＝5:4:1,v/v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.54-6.46(m,2H),5.20(br.d,J＝8.4Hz,1H),4.20-4.04(br.m,1H),3.90-3.76(m,4H,叠加),3.58-3.40(m,4H),2.84-2.70(br.m,2H),2.44(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.38(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),2.22(s,3H),1.44(s,9H),1.36(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.302min,ESI(正)m/z＝453.10(M+H+)+。
按照描述16的一般程序(变型B)，由(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(5i)(a)235mg，0.65mmol；b)250mg，0.69mmol)和商购的2-碘乙醇(a)203μL，447mg，2.6mmol；b)322μL，709mg，4.12mmol)，通过在无水a)乙腈(5mL)；b)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的碳酸钠(Na2CO3)(413mg，3.9mmol)的存在下，将反应混合物于a)85℃加热2小时；b)于60℃加热4小时，制备其他批次(a)；b))的(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16a)。过滤，溶剂蒸发以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷/甲醇(MeOH)混合物(EtOAc/己烷/MeOH＝4:5:1，v/v/v)进行纯化，提供a)150mg(51％产率)呈粘稠油的标题化合物(16a)和110mg(41％产率)N-一烃基化产物。
步骤B:(3S)-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16b)
按照描述18的一般程序，于室温，在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的三乙胺(TEA)(3.90mL，2.83g，28.3mmol)的存在下，由(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16a)(510mg，1.13mmol)和甲磺酰氯(MsCl)(1.74mL，1.74g，22.5mmol)制备(3S)-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16b)。用乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取性水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝3:7，v/v)进行纯化，提供224mg(33％产率)呈浅黄色粘稠油的标题化合物。Rf:～0.28(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.56-6.46(m,2H),5.08(br.d,J＝7.8Hz,1H),4.40-4.24(m,4H),4.20-4.04(br.m),3.80-3.62(m,4H),2.98(br.s,6H),2.84-2.72(m,2H),2.45(dd,J＝15.3,5.7Hz,1H),2.37(dd,J＝15.3,6.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.44(s,9H),1.34(br.s,9H ppm.LC/MS:Rt＝2.204min,λ＝254nm处通过AUC为95.9％纯度,ESI(正)m/z＝608.90(M+H+)+,630.85(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(16)
按照描述9的一般程序(变型A)，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)的混合物(5mL，1:4，v/v)中的(3S)-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16b)(224mg，0.368mmol)于室温过夜完全脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(16)。在减压下利用旋转蒸发仪反复蒸发挥发性溶剂，提供～208mg(～定量产率)呈油性三氟乙酸盐的目标化合物(16)。LC/MS:Rt＝0.930min,ESI(正)m/z＝453.00(M+H+)+。
实施例17
(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(17)
Figure BDA0001567715420002661
步骤A:(3S)-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(17a)
变型A：按照描述17的一般程序(变型D)，由(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16a)(350mg，0.77mmol)通过与在二氯甲烷(DCM)(5mL)中的四溴化碳(CBr4)(2×513mg，2×1.55mmol)和三苯基膦(PPh3)(2×406mg，2×1.55mmol)于0℃至室温反应约1小时，制备(3S)-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(17a)，在水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷混合物(EtOAc/Hxn＝1:4,v/v)进行纯化之后，产生310mg(70％产率)呈无色固体的标题化合物(17a)。Rf:～0.53(EtOAc/Hxn＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):d 7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.43-6.41(br.d,1H),5.12-5.00(br.m,1H),4.20-4.06(br.m,1H),3.80-3.70(m,4H),3.50-3.40(m,4H),2.88-2.72(m,2H),2.47(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.38(dd,J＝15.3,6.0Hz,1H),2.26(s,3H),1.47(s,9H),1.37(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.529min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝578.70(M+H+)+；600.75(M+Na+)+。
变型B：按照描述19的一般程序，由(3S)-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16b)(1.22g，2.0mmol)通过与在四氢呋喃(THF)(10mL)中的溴化锂(LiBr)(1.74g，20.0mmol)于回流温度反应约6小时，制备(3S)-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(17a)，在水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷混合物进行纯化之后，产生标题化合物(17a)。
步骤B:(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(17)
按照描述9的一般程序(变型A)，由(3S)-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(17a)(310mg，0.54mmol)通过在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:5，v/v)(5mL)中于室温脱保护约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(17)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(17)。将材料通过制备型RP-HPLC利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进一步纯化，以在初级冻干之后产生140mg(61％回收率)呈无色固体的目标化合物(17)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.60(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.72-3.56(m,1H),3.56-3.45(m,4H),3.00-2.86(m,2H),2.51(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.39(dd,J＝16.8,8.1Hz,1H),2.24(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.951min；λ＝254nm处通过AUC为96.3％纯度；ESI(正)m/z＝422.70(M+H+)+；ESI(负)m/z＝420.05(M–H+)–；842.25(2M–H+)–。LC/UV:Rt＝7.781min,λ＝254nm处通过AUC为84.7％纯度)。
实施例18
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(18)
Figure BDA0001567715420002671
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(18a)
按照描述19的一般程序，由(3S)-4-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16b)(2.44g，4.0mmol)通过与在无水乙腈(MeCN)(20mL)中的氯化锂(LiCl)(186mg，2.2mmol)于回流温度反应1.5小时，制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(18a)，在水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化之后，产生标题化合物(18a)。
步骤B:(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(18)
按照描述9的一般程序(变型A)，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(18a)(549mg，1.0mmol)通过在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:1v/v，10mL)中于室温脱保护约6小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(18)，在从乙腈水溶液蒸发和冻干之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(18)。
实施例19
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(19)
Figure BDA0001567715420002681
步骤A:(3S)-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(19a)
按照描述19的一般程序，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(18a)(1.10g，2.0mmol)通过与在无水乙腈(MeCN)(10mL)中的氯化锂(LiBr)(191mg，2.2mmol)于回流温度反应约2小时，制备(3S)-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(19a)，在水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化之后，产生标题化合物(19a)。
步骤B:(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14)
按照描述9的一般程序(变型A)，由(3S)-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(19a)(533mg，1.0mmol)通过在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:1v/v，10mL)中于室温脱保护约6小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(19)，在从含乙腈水溶液蒸发和冻干之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(19)。材料可通过制备型RP-HPLC，随后利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度进一步纯化，随后冻干。
实施例20
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(20)
Figure BDA0001567715420002691
步骤A:(3S)-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(20a)
调整文献已知的方案(Emmons和Ferris,J.Am Chem.Soc.1953,75(9),2257-2257)，在避光条件下，将(3S)-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(17a)(1.16g，2.0mmol)与在无水乙腈(MeCN)(8mL)中的甲磺酸银(AgOMs)(365mg，1.8mmol)于回流温度反应约1小时，制备(3S)-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(20a)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(20a)。
步骤B:(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(20)
按照描述9的一般程序(变型A)，由(3S)-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(20a)(594mg，1.0mmol)通过在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:1v/v，10mL)中于室温脱保护约6小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(20)，在从乙腈水溶液蒸发和冻干之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(20)。材料可通过制备型RP-HPLC，随后利用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度，随后进行冻干而进一步纯化。
实施例21
(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(21)
Figure BDA0001567715420002701
步骤A:N-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]乙酰胺(21a)
按照描述7的一般程序(变型A)，由在甲醇(MeOH)(6mL)和三氟乙酸(3mL)的混合物中的商购N-(5-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺(161mg，1.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(700μL，5.51mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(264mg的95％纯度＝251mg，4.0mmol)制备N-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]乙酰胺(16a)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供标题化合物(21a)。
步骤B:N1,N1-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯-1,3-二胺(21b)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(约5mL)中于回流下水解甲基N-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]乙酰胺(21a)(289mg，1.0mmol)约2小时，制备N1,N1-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯-1,3-二胺(21b)，在利用蒸发和冻干进行分离之后提供呈固体二盐酸盐的标题化合物(16b)。由此获得的材料可在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。
步骤C:(3S)-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(21c)
调整文献已知的方案(Levi和Weed，美国专利第3,235,594号(1966))，向O1-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)O4-叔丁基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-丁二酸酯(Boc-L-Asp(OSu)-OtBu)(6a)(386mg，1.0mmol)在无水乙腈(MeCN)(10mL)中的溶液添加双盐酸盐形式的N1,N1-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯-1,3-二胺(21b)(320mg，1.0mmol)，随后添加纯三乙胺(Et3N，TEA)(321μL，233mg，2.3mmol)。将反应混合物于室温搅拌约12小时。根据TLC和/或LC/MS，该反应直至完成。在减压下，利用旋转蒸发仪去除挥发性溶剂。水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，提供目标化合物(21c)。
步骤D:(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(21)
按照描述9的一般程序(变型B)，由在含2.0N HCl的二乙醚(2.0N HCl，于Et2O中)(10mL，20mmol)中的(3S)-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(21c)(518mg，1.0mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(16)，在溶剂蒸发以及从水溶液冻干之后产生呈固体二盐酸盐的目标化合物(21)。材料可通过制备型HPLC，随后进行冻干而进一步纯化。任选地，在1个当量的1.0M盐酸(HCl)的存在下实施冻干。
实施例22
(3R)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(22)
Figure BDA0001567715420002721
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[(2-甲基-5-硝基-苯基)氨基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(22a)
按照描述20的一般程序，由在无水DMF(1.5mL)中的(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸(可商购获得，或参见实施例5(变型B))(116mg，0.4mmol)、2-甲基-5-硝基-苯胺(61mg，0.4mmol)、HATU(228mg，0.6mmol)和DIPEA(210μL，155mg，1.2mmol)从0℃→室温至60℃过夜，制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[(2-甲基-5-硝基-苯基)氨基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(22a)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝1:3，v/v)进行纯化，得到123mg(73％产率)呈暗黄色油的标题化合物(22a)。Rf:～0.74(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.75(br.s,1H),7.90(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),5.97(br.d,J＝6.9Hz,1H),4.70-4.55(m,1H),2.95(dd,J＝17.1,4.5Hz,1H),2.71(dd,J＝17.1,6.6Hz,1H),2.36(s,3H),1.48(s,9H),1.47(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.741min；ESI(负)m/z＝422.0(M-H+)-。
步骤B:(3R)-4-[(5-氨基-2-甲基-苯基)氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(22b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在MeOH(2mL)中的由50wt-％水(～60mg，～50wt-％)润湿的10wt-％Pd/C催化剂的存在下，通过(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[(2-甲基-5-硝基-苯基)氨基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(22a)(123mg，0.290mmol)的还原氢化，制备(3R)-4-[(5-氨基-2-甲基-苯基)氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(22b)。过滤以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供84mg(73％产率)米白色-褐色固体。Rf:～0.19(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v),Rf:～0.67(EtOAc/Hxn＝2:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(br.s,1H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),5.90(br.d,J＝6.6Hz,1H),4.66-4.54(br.m,1H),3.61(br.s,2H),2.93(dd,J＝17.1,4.5Hz,1H),2.68(dd,J＝17.1,6.6Hz,1H),2.15(s,3H),1.47(s,9H),1.45(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.069min；ESI(正)m/z＝394.10(M+H+)+,787.05(2M+H+)+；ESI(负)m/z＝392.20(M–H+)–。
步骤C:(3R)-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(22c)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(1.0mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(0.5mL)的混合物中的(3R)-4-[(5-氨基-2-甲基-苯基)氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(22b)(84mg，0.213mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(191μL，118mg，1.50mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(63mg的95％纯度＝60mg，0.949mmol)制备(3R)-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(22c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:5，v/v)进行纯化，提供93mg(84％产率)呈微褐色粘稠油的标题化合物(22c)。Rf:～0.88(EtOAc/Hxn＝1:1,v/v),Rf:～0.48(EtOAc/Hxn＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.37(br.s,1H),7.50(d,J＝3.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),5.88(br.d,J＝6.6Hz,1H),4.66-4.54(br.m,1H),3.75-3.60(m,8H),2.94(dd,J＝17.1,4.8Hz,1H),2.68(dd,J＝17.1,6.6Hz,1H),2.16(s,3H),1.47(s,9H),1.46(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.580min；ESI(正)m/z＝518.00(M+H+)+；ESI(负)m/z＝517.75(M–H+)–。LC/UV:Rt＝14.145min,λ＝254nm处通过AUC为97.9％纯度。
步骤E:(3R)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(22)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过在含4N HCl的1,4-二氧己环(2.0mL，8.0mmol)中的(3R)-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(22c)(93mg，0.180mmol)的脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(22)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化，在反复的初级冻干之后，提供36mg(58％回收率)呈无色至浅黄色固体的目标化合物(22)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.53(br.s,1H),4.16-4.08(m,1H),3.77-3.62(m,8H),2.67(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),2.61(dd,J＝7.8,5.7Hz,1H),2.00(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.653min；ESI(正)m/z＝362.00(M+H+)+；ESI(负)m/z＝360.9(M–H+)–。LC/UV:Rt＝8.386min,λ＝254nm处通过AUC为82.5％纯度。
实施例23
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(23)
Figure BDA0001567715420002741
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[(3-硝基苯基)氨基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(23a)
按照描述20的一般程序，由在无水DMF(1.5mL)中的(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸(可商购获得或参见实施例5(变型B))(116mg，0.4mmol)、3-硝基苯胺(55mg，0.4mmol)、HATU(228mg，0.6mmol)和DIPEA(210μL，155mg，1.2mmol)从0℃→室温至60℃过夜，制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[(3-硝基苯基)氨基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(23a)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:3，v/v)进行纯化，得到139mg(85％产率)呈橙色泡沫固体的标题化合物(23a)。Rf:～0.50(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.05(br.s,1H),8.43(t,J＝2.4Hz,1H),7.95(ddd,J＝8.4,2.4,0.9Hz,1H),7.84(dd,J＝8.1,1.2H,1H),7.74(t,J＝8.1Hz,1H),5.89(br.d,J＝6.9Hz,1H),4.65-4.54(m,1H),2.93(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),1.48(s,9H),1.46(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝2.642min；ESI(正)m/z＝410.00(M+H+)+,840.95(2M+Na+)+,ESI(负)m/z＝407.90(M–H+)–。
步骤B:(3R)-4-[(3-氨基苯基)氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(23b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在MeOH(2mL)中的由50wt-％水(～60mg，～50wt-％)润湿的10wt-％Pd/C催化剂的存在下，通过还原氢化(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[(3-硝基苯基)氨基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(23a)(139mg，0.338mmol)制备(3R)-4-[(3-氨基苯基)氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(23b)。过滤以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝2:3，v/v)进行纯化，提供110mg(86％产率)无色泡沫固体。Rf:～0.19(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v),Rf:～0.72(EtOAc/Hxn＝2:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.48(br.s,1H),7.13-7.10(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.68(ddd,J＝8.1,2.1,1.2Hz,1H),6.43(ddd,J＝8.1,2.4,0.9Hz,1H),5.81(br.d,J＝6.6Hz,1H),4.62-4.50(br.m,1H),3.69(br.s,2H),2.91(dd,J＝17.1,4.5Hz,1H),2.65(dd,J＝17.1,6.9Hz,1H),1.47(s,9H),1.45(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.193min；ESI(正)m/z＝380.10(M+H+)+,402.05(M+Na+)+,759.05(2M+H+)+；ESI(负)m/z＝378.05(M–H+)–。
步骤C:(3R)-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(23c)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(1.5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(0.5mL)的混合物中的(3R)-4-[(3-氨基苯基)氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(23b)(110mg，0.291mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(250μL，155mg，1.97mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(95mg的95％纯度＝90mg，1.44mmol)制备(3R)-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(23c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:3，v/v)进行纯化，提供139mg(95％产率)呈无色粘稠油的标题化合物(23c)，使其于室温凝固。Rf:～0.66(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.56(br.s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.70(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),5.83(br.d,J＝6.6Hz,1H),4.62-4.52(m,1H),3.76-3.69(m,4H),3.68-3.60(m,4H),2.91(dd,J＝17.1,4.8Hz,1H),2.66(dd,J＝17.1,6.9Hz,1H),1.47(s,9H),1.46(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.493min；ESI(正)m/z＝504.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝501.90(M–H+)–。
步骤D:(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(23)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过在含4N HCl的1,4-二氧己环(2.0mL，8.0mmol)中的(3R)-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(23c)(139mg，0.275mmol)的脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(23)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化，在反复的初级冻干之后提供63mg(65％回收率)呈无色蓬松固体的目标化合物(23)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),6.87(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),6.53(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),3.78-3.64(m,8H),2.81(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.65(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.541min；ESI(正)m/z＝348.00(M+H+)+；ESI(负)m/z＝694.55(M–H+)–。LC/UV:Rt＝8.092min,λ＝254nm处通过AUC为98.0％纯度。
实施例24
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-4-氧代-丁酸(24)
Figure BDA0001567715420002771
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[甲基-(3-硝基苯基)氨基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(24a)
按照描述20的一般程序，由在无水DMF(3.0mL)中的(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸(可商购获得或参见实施例5(变型B))(232mg，0.802mmol)、N-甲基-3-硝基-苯胺(100mg，0.657mmol)、HATU(456mg，1.2mmol)和DIPEA(420μL，310mg，2.40mmol)从0℃→室温至60℃过夜，制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[甲基-(3-硝基苯基)氨基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(24a)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(EtOAc/己烷＝1:2,v/v→EtOAc/己烷＝1:1,v/v→EtOAc/己烷＝2:1，v/v)进行纯化，得到117mg(42％产率)呈深橙色油的标题化合物(24a)。Rf:～0.38(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.26-8.14(m,2H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),5.16-5.06(br.m,1H),4.64-4.46(br.m,1H),3.35(br.s,3H),2.80-2.62(br.m,1H),2.46-2.30br.m,1H),1.40(s,9H),1.36(br.s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.867min；ESI(正)m/z＝424.05(M+H+)+。
步骤B:(3R)-4-[(3-氨基苯基)-甲基-氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(24b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在MeOH(3mL)中的由50wt-％水(～67mg，～50wt-％)润湿的10wt-％Pd/C催化剂的存在下，通过(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[甲基-(3-硝基苯基)氨基]-4-氧代-丁酸叔丁酯(24a)(117mg，0.276mmol)的还原氢化，制备(3R)-4-[(3-氨基苯基)-甲基-氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(24b)。过滤以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:2,v/v)进行纯化，提供69mg(64％产率)褐色粘稠油。Rf:～0.11(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v),Rf:～0.61(EtOAc/Hxn＝2:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.64(br.dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.60-6.56(m,2H),5.35(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.80-4.68(br.m,1H),3.24(s,3H),2.48(br.dd,J＝14.7,4.8Hz,1H),2.27(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H),1.39(2s,18H,叠加)ppm。LC/MS:Rt＝2.433min；ESI(正)m/z＝394.10(M+H+)+,787.00(2M+H+)+。
步骤C:(3R)-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(24c)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(1.5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(0.5mL)的混合物中的(3R)-4-[(3-氨基苯基)-甲基-氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(24b)(110mg，0.278mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(250μL，1.97mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(95mg的95％纯度＝90mg，1.44mmol)制备(3R)-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(24c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:3，v/v)进行纯化，提供113mg(78％产率)呈无色粘稠油的标题化合物(24c)。Rf:～0.35(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.56(br.s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.70(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),5.83(br.d,J＝6.6Hz,1H),4.62-4.52(m,1H),3.76-3.69(m,4H),3.68-3.60(m,4H),2.91(dd,J＝17.1,4.8Hz,1H),2.66(dd,J＝17.1,6.9Hz,1H),1.47(s,9H),1.46(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.493min；ESI(正)m/z＝504.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝501.90(M–H+)–。
步骤D:(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-4-氧代-丁酸(24)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过在含4N HCl的1,4-二氧己环(2.0mL，8.0mmol)中的(3R)-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(24c)(113mg，0.217mmol)的脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-4-氧代-丁酸(24)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化，在反复的初级冻干之后提供53mg(68％回收率)呈无色蓬松固体的目标化合物(24)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.14-7.11(m,1H),6.87(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),6.53(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),3.78-3.64(m,8H),2.81(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.65(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.541min；ESI(正)m/z＝348.00(M+H+)+；ESI(负)m/z＝694.55(M–H+)–。LC/UV:Rt＝8.092min,λ＝254nm处通过AUC为98.0％纯度。
实施例25
(3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(25)
Figure BDA0001567715420002801
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(25a)
调整文献的程序(Bookster等,国际申请公开第WO 2010/047982号)，在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的碳酸钾(K2CO3)(304mg，2.2mmol)和1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(18-冠-6)(528mg，2.0mmol)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(770mg，2.0mmol)和商购的2-硝基苯酚(418mg，3.0mmol)制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(25a)。将反应混合物于60℃(油浴)加热过夜。在减压下去除溶剂(具有高真空泵的旋转蒸发仪，60℃的水浴温度)。萃取性水性后处理以及通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供418mg(53％产率)呈浅黄色油的标题化合物(25a)。Rf:～0.27(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.10-6.98(m,2H),5.26(br.d,J＝7.2Hz,1H),4.40-4.20(m,2H,叠加信号),4.15-4.05(m,1H),2.74-2.64(m,2H),1.41(s,9H),1.40(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.73,155.33,152.27,139.76,134.74,126.11,121.01,114.85,81.41,79.99,70.37,46.99,37.11,2856,28.23ppm。LC/MS:Rt＝2.540min,ESI(正)m/z＝397.10(M+H+)+,419.10(M+Na+)+。
步骤B:(3R)-4-(2-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(25b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在乙醇(EtOH)(8mL)中的含～50wt-％水(～50mg)的10wt-％炭载钯(Pd/C)的存在下，以及在氢气气氛(～15psi，H2气球)下，通过对(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(25a)(490mg，1.24mmol)催化还原4小时，制备(3R)-4-(2-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(25b)。经
Figure BDA0001567715420002811
545过滤，用另外的EtOH洗涤助滤剂，以及在减压下利用旋转蒸发仪蒸发合并的滤液之后，分离出440mg(97％产率)标题化合物(25b)。材料具有足够的纯度以在不进一步分离的情况下被直接用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.82-6.62(m,4H),5.41(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.40-4.30(br.m,1H),4.06-3.94(m,2H),3.83(br.s,2H),2.66-2.54(m,2H),1.43(2s,18H,叠加)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.86,155.53,146.29,136.69,121.91,118.54,115,42,112.08,81.45,79.70,69.93,47.52,37.72,28.61,28.26ppm。LC/MS:Rt＝2.627min,ESI(正)m/z＝367.15(M+H+)+,733.05(2M+H+)+。
步骤C:(3R)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(25c)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(3.28mL)的混合物中的(3R)-4-(2-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(25b)(440mg，1.20mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(1.22mL，9.6mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(249mg的95％纯度＝237mg，3.76mmol)制备(3R)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(25c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供430mg(73％产率)标题化合物(25c)。Rf:～0.42(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.05(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.00(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.92-6.84(m,2H),5.36(br.m,J＝8.7Hz,1H),4.36-4.24(br.m,1H),4.10(dd,J＝9.9,3.3Hz,1H),3.96(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),3.58-3.40(m,8H),2.68-2.60(m,2H),1.41(2s,18H,叠加)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.72,155.34,154.00,137.36,125.27,125.12,121.88,114.31,81.39,79.74,69.90,55.79,47.46,42.20,37.66,28.58,28.26ppm。LC/MS:Rt＝3.660min,ESI(正)m/z＝491.00(M+H+)+。
步骤D:(3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(25)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过在浓盐酸(HCl)(5mL)和1,4-二氧己环(5mL)的混合物中的(3R)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基-氨基)丁酸叔丁酯(25c)(430mg，0.875mmol)的水解脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(25)，以及在利用蒸发和冻干进行分离之后获得固体二盐酸盐，从而在溶剂蒸发以及从水溶液冻干之后产生328mg(80％产率)呈无色固体二盐酸盐的目标化合物(25)。获得的材料(25)具有足够的纯度以在不进一步分离和纯化程序的情况下被用于体外试验。1HNMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.72(br.d,J＝7.5Hz,1H),7.55(br.t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),4.41(d,J＝4.5Hz,2H),4.15-3.98(br.m,5H,叠加),3.75-3.63(br.m,4H),3.02-2.94(m,2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.460min,λ＝254nm处通过AUC为～99.0％纯度,ESI(正)m/z＝335.05(M+H+)+。LC/UV:Rt＝7.371min,λ＝254nm处通过AUC为99.1％纯度。
实施例26
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(26)
Figure BDA0001567715420002831
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-甲基-5-硝基-苯氧基)丁酸叔丁酯(26a)
调整文献的程序(Swamy等,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651；Lepore和He,J.Org.Chem.,2003,68,8261-8263)，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(5g)和商购的2-甲基5-硝基苯酚制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-甲基-5-硝基-苯氧基)丁酸叔丁酯(26a)。向醇(5g)(275mg，1.0mmol)和苯酚(153mg，1.0mmol)在无水四氢呋喃(THF)(5mL)中的溶液添加三苯基膦(Ph3P)(393mg，1.5mmol)。将溶液冷却至～0℃(冰浴)。向反应混合物逐滴添加纯偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(295L，303mg，1.5mmol)，将其搅拌过夜，逐步升温至室温。用乙酸乙酯进行萃取性碱性水性后处理以及通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供260mg的标题化合物(26a)和2-甲基5-硝基苯酚的混合物，呈浅黄色油，将其在不进一步分离和纯化程序的情况下直接用于下一步。Rf:～0.58(EtOAc/己烷＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.60-7.54(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(br.d,J＝7.5Hz,1H),4.50-4.36(br.m,1H),4.18-4.00(m,2H),2.78-2.60(m,2H),2.25(s,3H),1.44(s,9H),1.41(s,9H)ppm。
步骤B:(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(26b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在乙醇(EtOH)(6mL)中的含有～50wt-％水(～30mg)的10wt-％炭载钯(Pd/C)的存在下，以及在氢气气氛(～15psi，H2-气球)下，通过对(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-甲基-5-硝基-苯氧基)丁酸叔丁酯(26a)(260mg的来自步骤A的混合物)催化还原4小时，制备(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(26b)。经
Figure BDA0001567715420002841
545过滤，用另外的EtOH洗涤助滤剂，以及在减压下利用旋转蒸发仪蒸发合并的滤液，得到粗材料，将其通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v；呈茚三酮阳性)进一步纯化以提供166mg(经两个步骤，44％产率)标题化合物(26b)。Rf:～0.52(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.20(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.16(d,J＝2.4Hz,1H),5.23(br.d,J＝9.0Hz,1H),4.40-4.26(br.m,1H),3.96(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),3.89(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.54(br.s,2H),2.54-2.51(m,2H),2.10(s,3H),1.44(s,9H),1.42(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.90,157.37,155.38,145.93,131.26,116.63,107.53,99.68,81.30,79.75,68.94,47.44,37.65,28.61,28.26,15.60ppm.LC/MS:Rt＝2.373min,ESI(正)m/z＝381.15(M+H+)+,403.10(M+Na+)+,761.05(M+H+)+,783.00(M+Na+)+。
步骤C:(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(26c)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(3mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.2mL)的混合物中的(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(26b)(166mg，0.44mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(443μL，274mg，3.49mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(91mg的95％纯度＝87mg，1.38mmol)制备(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(26c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供210mg(94％产率)标题化合物(26c)。Rf:～0.50(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.99(d,J＝7.8Hz,1H),6.23(br.s,1H),6.22-6.18(m,1H),5.21(br.d,J＝9.3Hz,1H),4.40-4.30(br.m,1H),4.04(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),3.96(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H),3.74-3.66(m,4H),3.66-3.58(m,4H),2.66-2.60(m,2H),2.12(s,3H),1.44(s,9H,1.43(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.91,157.76,155.40,145.90,131.62,118.55,104.87,97.18,81.44,79.90,68.98,54.00,47.22,40.98,37.48,28.61,28.28,15.42ppm。LC/MS:Rt＝3.800min,ESI(正)m/z＝506.95(M+H+)+。
步骤D:(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(26)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过在含4N HCl的1,4-二氧己环(3.0mL，12.0mmol)中的(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(26c)(210mg，0.415mmol)的脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(26)，以及在溶剂蒸发之后获得固体二盐酸盐。将获得的粗材料通过重复的制备型HPLC进一步纯化以提供100mg(69％回收率)呈无色固体的目标化合物(26)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.35-6.28(m,2H),4.19(dd,J＝9.9,3.6Hz,1H),4.07(dd,J＝9.9,6.3Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.76-3.62(m,8H),2.64(dd,J＝17.1,5.4Hz,1H),2.60(dd,J＝16.8,8.1Hz,1H),2.15(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.553min,λ＝254nm处通过AUC为～99.0％纯度,ESI(正)m/z＝349.05(M+H+)+。LC/UV:Rt＝8.591min,λ＝254nm处通过AUC为96.4％纯度。
实施例27
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(27)
Figure BDA0001567715420002861
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)丁酸叔丁酯(27a)
调整文献的程序(Swamy等,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651；Lepore和He,J.Org.Chem.,2003,68,8261-8263)，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(5g)和商购的2-甲基4-硝基苯酚制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)丁酸叔丁酯(27a)。向醇(5g)(500mg，1.82mmol)和苯酚(333mg，2.18mmol)在无水四氢呋喃(THF)(6mL)中的溶液添加三苯基膦(Ph3P)(955mg，3.64mmol)。将溶液冷却至～0℃(冰浴)。向反应混合物逐滴添加纯偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(716L，735mg，3.64mmol)，将其搅拌过夜，逐步升温至室温。用乙酸乙酯进行萃取性碱性水性后处理以及通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供550mg的标题化合物(27a)和2-甲基4-硝基苯酚的混合物，呈浅黄色油，将其在不进一步分离和纯化程序的情况下直接用于下一步。Rf:～0.30(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.08-8.02(m,2H),7.96(d,J＝3.0Hz,1H),5.26(br.d,J＝7.5Hz,1H),4.45-4.32(br.m,1H),4.20-4.05(m 2H),2.76-2.54(m,2H),2.28(s,3H),1.45(s,9H),1.43(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝2.992min,ESI(正)m/z＝433.15(M+Na+)+。
步骤B:(3R)-4-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(27b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在含有～50wt-％水(～58mg)的10wt-％炭载钯(Pd/C)的存在下，以及在氢气气氛(～15psi，H2气球)下，通过对(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)丁酸叔丁酯(27a)(550mg的来自步骤A的混合物)水解还原3小时，制备(3R)-4-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(27b)。经
Figure BDA0001567715420002871
545过滤，用另外的EtOH洗涤助滤剂，以及在减压下利用旋转蒸发仪蒸发合并的滤液得到粗材料，将其通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v；呈茚三酮阳性)进一步纯化，提供330mg(经两个步骤，47％产率)标题化合物(27b)。Rf:～0.37(EtOAc/己烷＝1:1,v/v；呈茚三酮阳性)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.58(d,J＝8.1Hz,1H),6.47(d,J＝2.7Hz,1H),6.42(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),5.27(br.d,J＝9.6Hz,1H),4.16-4.22(br.m,1H),3.90(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),3.83(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),3.41(br.s,2H),2.68-2.50(m,2H),2.12(s,3H),1.42(s,3H),1.40(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.91,155.37,149.86,140.52,128.12,118.52,113.35,113.29,81.17,79.60,70.04,47.60,37.73,28.60,28.23,16.45ppm。LC/MS:Rt＝2.027min,ESI(正)m/z＝381.15(M+H+)+,403.15(M+Na+)+,761.05(M+H+)+,783.00(M+Na+)+。
步骤C:(3R)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(27c)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(2.4mL)的混合物中的(3R)-4-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(27b)(330mg，0.97mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(881μL，6.94mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(180mg的95％纯度＝171mg，2.72mmol)制备(3R)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(27c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供320mg(73％产率)标题化合物(27c)。Rf:～0.47(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝3.0Hz,1H),6.49(dd,J＝9.0,3.3Hz,1H),5.21(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.40-4.26(br.m,1H),3.97(dd,J＝9.3,3.9Hz,1H),3.97(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),3.68-3.52(m,8H),2.79-2.56(m,2H),2.13(s,3H),1.44(s,9H),1.43(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.88,155.36,149.76,140.834,128.60,116.61,113.46,111.56,81.29,79.73,69.93,54.42,47.50,41.01,37.65,28.61,28.27,16.96ppm。LC/MS:Rt＝3.793min,ESI(正)m/z＝505.15(M+H+)+。
步骤D:(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(27)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过在含4N HCl的1,4-二氧己环(8.0mL，32.0mmol)中的(3R)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(27c)(320mg，0.63mmol)的脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(27)，以及在溶剂蒸发之后获得固体二盐酸盐。获得的粗材料通过反复的制备型HPLC进一步纯化，提供131mg(60％回收率)呈无色固体的目标化合物(27)。LC/MS:Rt＝1.547min,λ＝254nm处通过AUC为～95.0％,ESI(正)m/z＝349.05(M+H+)+。LC/UV:Rt＝8.232min,λ＝254nm处通过AUC为95.8％。
实施例28
(3R)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(28)
Figure BDA0001567715420002891
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-重氮基-4-氧代-戊酸叔丁酯(28a)
按照描述12的一般程序(A部分)，于65℃(油浴)，由在乙醇/乙醚混合物中的N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺
Figure BDA0001567715420002892
(a)和b)5g，23.3mmol；c)8g，37.3mmol)和氢氧化钾(KOH)(a)和b)5g，89.1mmol；c)8g，143mmol)新鲜地制备含16-38mmol重氮甲烷(H2CN2)的二乙醚(Et2O)溶液。
按照描述12的一般程序(B部分)，在三个单独的反应(a)、b)和c))中，于a)–20℃，b)0℃；c)室温，由在二乙醚(Et2O)/二氯甲烷(DCM)的混合物中的无水四氢呋喃(THF)(a)20mL)或无水二氯甲烷(DCM)(b)40mL；c)50mL)和约16-38mmol重氮甲烷的醚溶液中的商购(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸(Boc-D-Asp(OtBu)-OH)(a)3.0g，10.4mmol；b)4.0g，13.8mmol；c)6.2g，21.5mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(a)2.3mL，2.12g，20.8mmol；b)3.0mL，2.76mL，27.6mmol；c)4.7mL，4.32g，43.0mmol)、氯甲酸异丁酯(a)2.7mL，2.84g，20.8mmol；b)3.6mL，3.78g，27.8mmol；c)5.0mL，5.27g，38.7mmol)制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-重氮基-4-氧代-戊酸叔丁酯(28a)。进行萃取性水性后处理，随后通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(例如，EtOAc/己烷＝3:7,v/v或EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供a)2.76g(85％产率)；b)1.7g(39％产率)；c)3.4g(51％产率)呈黄色油的目标化合物(28a)。Rf:～0.66(EtOAc/Hxn＝1:1,v/v)。Rf:～0.33(EtOAc/Hxn＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.66(s,1H),5.62(br.d,J＝4.8Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),2.86(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.59(dd,J＝16.8,5.1Hz,1H),1.44(s,9H),1.42(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.240min；ESI(正)m/z＝336.10(M+Na+)+。
步骤B:O1-叔丁基O5-甲基(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸二酯(28b)
按照描述12的一般程序(C部分)，由在甲醇(MeOH)(a)和b)50mL)和溶于三乙胺(TEA)(a)30mL，21.8g，215mmol；b)70mL，50.8g，502mmol)中的苯甲酸银(AgBz)(a)1.44g，6.28mmol；b)3.7g，16.3mmol)中的(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-重氮基-4-氧代-戊酸叔丁酯(28a)(a)2.76g，8.8mmol；b)5.1g，16.3mmol))制备O1-叔丁基O5-甲基(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸二酯(28b)。硅胶柱色谱(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)提供a)2.05g(73％产率)和b)1.7g(33％产率)呈几乎无色油的目标化合物(28b)。Rf:～0.72(EtOAc/Hxn＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.33(br.d,J＝8.4Hz,1H),4.32-4.20(br.m,1H),3.70(s,3H),2.70-2.45(m,4H),1.43(s,9H),1.41(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.240min；ESI(正)m/z＝340.15(M+Na+)+；657.05(2M+Na+)+。
步骤C:(3S)-5-叔丁氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(28c)
调整文献方案(Dayal等,Steroids,1990,55(5),233-237)，在两个单独的反应(a)和b))中，由在四氢呋喃(THF)/水的混合物(a)5:5mL，v/v；b)24:8mL，v/v)中的O1-叔丁基O5-甲基(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸二酯(28b)(a)2.05g，6.46mmol；b)1.7g，5.4mmol)和商购的单水氢氧化锂(LiOH·H2O)(a)543mg，12.9mmol；b)450mg，10.7mmol)于室温a)4小时内和b)过夜，制备(3S)-5-叔丁氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(28c)。进行约pH2的酸性水性后处理。随后通过硅胶柱色谱使用a)二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)混合物作为洗脱液(DCM/MeOH＝9:1,v/v)和b)乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，得到a)1.4g(72％产率)和b)850mg(52％产率)呈近无色固体的目标化合物(28c)。Rf:～0.37(DCM/MeOH＝9:1,v/v)；Rf:～0.20(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.6(br.s,1H),5.39(br.d,J＝9.0Hz,1H),4.34-4.20(br.m,1H),2.74-2.52(m,4H),1.43(s,9H),1.42(s,9H)ppm。Rt＝1.980min；ESI(正)m/z＝304.20(M+Na+)+；628.90(2M+Na+)+。
步骤D:O1-叔丁基O5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸二酯(28d)
按照描述12的一般程序，在两个单独的反应(a)和b))中，于室温，由在a)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(8mL)和b)乙酸乙酯(20mL)中的(3S)-5-叔丁氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(28c)(a)850mg，2.8mmol；b)1.4g，4.62mmol)，N-羟基琥珀酰亚胺(1-羟基吡咯烷-2,5-二酮，HOSu，NHS)(a)387mg，3.37mmol；b)584mg，5.08mmol)和a)N,N'-二丙基碳二亚胺(DIC)(425mg，3.37mmol)和b)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.05g，5.08mmol)制备O1-叔丁基O5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸二酯(28d)。过滤，水性后处理，以及用EtOAc/己烷梯度(a)EtOAc/己烷＝3:7，v/v→EtOAc/己烷＝2:3，v/v；b)EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行硅胶柱色谱，提供a)910mg(81％产率)和b)880mg(48％产率)呈无色固体的标题化合物(28d)。Rf:～0.40(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.31(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.42-4.28(br.m,1H),3.00(dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.91(dd,J＝15.6,6.6Hz,1H),2.82(s,4H),2.63(dd,J＝16.5,6.3Hz,1H),2.56(dd,J＝16.2,6.3Hz,1H),1.43(s,9H),1.41(s,9H)ppm。Rt＝2.187min；ESI(正)m/z＝400.00(M+Na+)+；800.80(2M+H+)+。
步骤E:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基-戊酸叔丁酯(28e)
按照描述13的一般程序，在两个单独的反应(a)和b))中，用在四氢呋喃(THF)/水(a)5mL/1mL；b)10mL/5mL)中的硼氢化钠(NaBH4)(a)165mg，4.35mmol；b)129mg，3.41mmol)还原O1-叔丁基O5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸二酯(28d)(a)580mg，1.45mmol；b)910mg，2.27mmol)，制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基-戊酸叔丁酯(28e)。水性后处理提供a)380mg(91％产率)和b)330mg(50％产率)呈无色油的标题化合物(28e)，其具有足够的纯度以在不进一步纯化和分离的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.43(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.42(d,J＝8.7Hz,1H),4.18-4.02(br.m,1H),3.70-3.52(br.m,2H),2.68-2.48(m,1H,叠加),2.55(dd,J＝15.6,5.1Hz,1H,叠加),2.37(dd,J＝15.3,6.0Hz,1H),1.84-1.70(m,1H),1.44(s,9H),1.43(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.287min；ESI(正)m/z＝290.25(M+H+)+。
步骤F:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-碘-戊酸叔丁酯(28f)
按照描述14的一般程序，在两个单独的反应(a)和b))中，由在无水二氯甲烷(DCM)(a)和b)5mL)中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基-戊酸叔丁酯(28e)(a)380mg，1.3mmol；b)330mg，1.14mmol)，碘(I2)(365mg，1.45mmol；b)319mg，1.26mmol)，三苯基膦(PPh3)(a)380mg，1.45mmol；b)330mg，1.26mmol)和咪唑(a)106mg，1.56mmol；b)93mg，1.37mmol)制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-碘-戊酸叔丁酯(28f)。水性还原性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(a)EtOAc/己烷＝3:7，v/v；b)EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供a)200mg(39％产率)；b)297mg(65％产率)呈无色至米色固体的标题化合物(28f)。Rf:～0.70(EtOAc/己烷＝3:7，v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.06(d,J＝9.1Hz,1H),4.02-3.86(m,1H),3.16(br.t,J＝7.8Hz,2H),2.60-2.36(m,2H),2.20-1.94(m,2H),1.44(s,9H),1.42(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.587min；ESI(正)m/z＝400.05(M+H+)+。
步骤G:(3S)-5-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(28g)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(48mg，0.19mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(24μL，21mg，0.19mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(488mg，7.5mmol)活化。在另外的I2(48mg，0.19mmol，15mol-％)和TMSCl(24μL，21mg，0.19mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-碘-戊酸叔丁酯(28f)(500mg，1.25mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气DMF(1mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(30mg，0.033mmol，3.25mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(50mg，0.163mmol，13mol-％)的存在下，将(28f)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(379mg，1.63mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝2:3，v/v)进行纯化，提供144mg(30％产率)呈粘稠油的标题化合物(28g)。Rf:～0.11(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.52-6.48(br.m,1H),6.45(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),5.07(d,J＝9.0Hz,1H),4.02-3.88(br.m,1H),3.60-3.00(br.s,2H),2.63-2.36(br.m,4H),2.17(s,3H),1.78-1.64(m,2H),1.44(s,9H),1.43(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.067min；在λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝379.15(M+H+)+；757.05(2M+H+)+。
步骤H:(3S)-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(28h)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(3mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.04mL，1.75g→(85wt-％)1.49g，15.2mmol)的混合物中的(3S)-5-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(28g)(144mg，0.38mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(387μL，3.04mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(79mg，1.25mmol)制备(3S)-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(28h)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供149mg(78％产率)呈无色油的标题化合物(28h)。Rf:～0.46(EtOAc/己烷＝1:4)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.56-6.50(br.m,1H),6.46-6.53(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),5.07(br.d,J＝9.3Hz,1H),4.06-3.92(br.m,1H),3.76-3.56(m,8H),2.72-2.36(m,4H),2.19(s,3H),1.78-1.64(br.m,2H),1.45(s,9H),1.43(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝3.647min；λ＝254nm处通过AUC为99.3％纯度；ESI(正)m/z＝503.00(M+H+)+；526.25(M+Na+)+。
步骤I:(3S)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(28)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水条件下，由(3S)-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(28h)(149mg，0.30mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N于1,4二氧己环中)(3mL，12mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(28)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(28)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化，在初级冻干之后提供75mg(72％回收率)呈无色固体的目标化合物(28)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.55-6.48(br.m,2H),3.74-3.58(m,8H),3.47-3.36(m,1H),2.71-2.57(m,3H,叠加),2.37(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H),2.20(s,3H),1.90-1.78(m,2H)ppm。LC/MS:Rt＝1.842min,λ＝254nm处通过AUC为～98.9％纯度；ESI(正)m/z＝347.10(M+H+)+；ESI(负)m/z＝692.65(M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝8.572min,λ＝254nm处通过AUC为96.9％纯度。
实施例29
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(29)
Figure BDA0001567715420002951
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(5-羟基-2-甲基-苯基)-丁酸叔丁酯(29a)
调整文献的程序(Jian等,美国申请公开第2006/173006号和国际申请公开第WO2010/039238号；Bookster等,国际申请公开第WO2010/047982号)，向商购的3-碘-4-甲基苯胺(1.0g，4.30mmol)在水(25mL)中的溶液添加0.5M硫酸(H2SO4)水溶液(25mL，12.5mmol)。于～80℃(油浴)加热反应混合物直到所有固体溶解，产生浅褐色溶液。将溶液快速冷却至～0℃(冰浴)，于是，一部分3-碘-4-甲基苯胺开始沉淀为晶体。以小份分批向反应混合物添加固体亚硝酸钠(NaNO2)(444mg，6.39mmol)。于～0℃(冰浴)下～2小时之后，反应混合物变为澄清的黄色溶液。在该温度下添加尿素(H2NCONH2)(126mg，2.1mmol)，并且使溶液逐步升温至室温。添加0.5M硫酸(H2SO4)水溶液(25mL，12.5mmol)，并且将反应混合物加热回流～30分钟，随后冷却至室温。用乙酸乙酯进行萃取性水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用EtOAc/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:8，v/v)进行纯化，提供呈深橙色油的目标化合物。Rf:～0.37(EtOAc/己烷＝1:9,v/v)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.71(br.s,1H)ppm。分析数据与文献中的化合物的数据一致。3-碘-4-甲基苯酚(1-甲基-2-碘-4-羟基苯)也可商购获得。
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(385mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(2mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(30mg，0.10mmol，10mol-％)的存在下，将5(h)的锌嵌入产物原位用于与3-碘-4-甲基-苯酚(234mg，1.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供86mg(23％产率)呈浅黄色粘稠油的标题化合物(29a)。Rf:～0.21(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.68-6.60(br.m,2H),5.21(br.d,J＝7.8Hz,1H),4.63(br.s,1H),4.20-4.00(br.m,1H),2.88-2.68(br.m,2H),2.45(dd,J＝15.6Hz,5.4Hz,1H),2.35(dd,J＝15.6Hz,6.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.45(s,9H),1.38(br.s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.200min,ESI(正)m/z＝366.15(M+H+)+,388.10(M+Na+)+,ESI(负)m/z＝364.10(M–H+)–。
步骤B:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(29b)
调整文献已知的方案(Yoon等,Bioorg.Med.Chem.,2001,9(6),1549-1558)，通过(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(5-羟基-2-甲基-苯基)-丁酸叔丁酯(29a)的氨甲酰化，制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(29b)。向苯酚(29a)(86mg，0.24mmol)在氯仿(CHCl3)(3.0mL)中的溶液添加相转移催化剂四正丁基溴化铵(nBu4NBr)(91mg，0.28mmol)以及氢氧化钠(NaOH)(96mg，2.4mmol)在水(1.0mL)中的溶液。向剧烈搅拌的反应混合物添加商购的N,N-双(2-氯乙基)氨甲酰氯(64mg，0.31mmol)在氯仿(1.0mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌30分钟。用二氯甲烷进行萃取性水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供90mg(70％产率)呈浅黄色粘稠油的标题化合物(29b)。Rf:～0.22(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.88-6.86(m,1H),5.24(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.16-4.02(br.m,1H),3.88-3.66(m,8H),2.90(br.dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),2.78(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.45(dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.45(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H,叠加),2.33(s,3H,叠加),1.45(s,9H),1.38(br.s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.927min；ESI(正)m/z＝533.00(M+H+)+,554.95(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(29)
按照描述9的一般程序(变型B)，由在含4.0N HCl的1,4-二氧己环(3.0mL，12.0mmol)中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(29b)(90mg，0.169mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(29)，在溶剂蒸发之后产生固体二盐酸盐。该材料通过制备型HPLC进一步纯化，随后进行初级冻干，产生35mg(55％回收率)呈无色固体的目标化合物(29)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.25(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.96(d,J＝2.7Hz,1H),3.92-3.80(m,4H),3.80-3.70(m,4H),3.68-3.56(m,1H),3.01(dd,J＝14.1,7.5Hz,1H),2.91(dd,J＝14.1,7.5Hz 1H),2.50(dd,J＝16.8,4.5Hz,1H),2.36(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H,叠加),2.36(s,3H),叠加)ppm。LC/MS:Rt＝1.780min,λ＝220nm处通过AUC为～95.0％纯度,ESI(正)m/z＝377.05(M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝8.232min,λ＝220nm处通过AUC为96.3％纯度。
实施例30
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(30)
Figure BDA0001567715420002981
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(30a)
按照描述1的一般程序，用在无水四氢呋喃(15mL)中的硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M BH3·SMe2，于THF中)(3.8mL，7.6mmol)由商购的3-碘-4-甲基苯甲酸(1.31g，5.0mmol)制备(3-碘-4-甲基-苯基)甲醇，在通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:2,v/v)进行纯化之后，产生1.18g(95％产率)呈无色固体的目标化合物。Rf:～0.56(EtOAc/Hxn＝1:2,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(s,1H),7.24-7.18(m,2H),4.61(d,J＝5.4Hz,2H),2.42(s,3H),1.70(t,J＝6.0Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.807min,λ＝220nm处通过AUC为～95％纯度。
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(385mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气DMF(2mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(30mg，0.10mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与(3-碘-4-甲基-苯基)甲醇(248mg，1.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供130mg(34％产率)呈浅黄色粘稠油的标题化合物(30a)。Rf:～0.20(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40-7.00(m,3H),5.23(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.59(s,2H),4.20-4.00(br.m,1H),2.90(br.dd,J＝13.5,6.0Hz,1H),2.79(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),2.50-2.26(m,2H,叠加),2.34(s,3H,叠加),1.45(s,9H),1.36(br.s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.247min,ESI(正)m/z＝380.10(M+H+)+,402.10(M+Na+)+。
步骤B:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(30b)
调整文献已知的方案(Dobowchick等,Tetrahedron Lett.,1994,35(26),4523-4526)，通过(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(30a)的氨甲酰化，制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(30b)。向苄醇(30a)(130mg，0.34mmol)在二氯甲烷(CH2Cl2)(3.0mL)中的溶液添加纯(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(101μL，103mg，0.68mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(6mg，0.051mmol，15mol-％)。在添加商购的N,N-双(2-氯乙基)氨甲酰氯(140mg，0.68mmol)之前，将反应混合物搅拌～5分钟。将反应混合物于室温搅拌～1小时。用乙酸乙酯进行萃取性水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供153mg(82％产率)呈浅黄色粘稠油的标题化合物(30b)。Rf:～0.24(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.16-7.08(m,3H),5.18(br.d,J＝8.1Hz,1H),5.07(s,2H),4.18-4.04(br.m,1H),3.74-3.54(m,8H),2.90(br.dd,J＝13.2,5.7Hz,1H),2.80(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),2.44(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.44(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.36(s,3H,叠加),2.34(dd,J＝15.6,6.3Hz,1H,叠加),1.45(s,9H),1.37(br.s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.373min,ESI(正)m/z＝548.85(M+H+)+,569.0(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(30)
按照描述9的一般程序(变型B)，由在含4.0N HCl的1,4-二氧己环(6.0mL，24.0mmol)中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(30b)(153mg，0.279mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(30)，在溶剂蒸发之后产生固体二盐酸盐。该材料通过制备型HPLC进一步纯化，随后进行初级冻干，产生62mg(57％回收率)呈无色固体的目标化合物(30)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.25-7.19(m,3H),5.11(s,2H),3.72-3.62(m,8H,叠加),3.64-3.54(m,1H,叠加),3.00-2.92(m,2H),2.44(dd,J＝16.8,3.9Hz,1H),2.36(s,3H,叠加),2.32(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H,叠加)。LC/MS:Rt＝1.773min,λ＝220nm处通过AUC为～95.0％纯度；ESI(正)m/z＝391.00(M+H+)+。LC/UV:Rt＝8.260min,λ＝220nm下通过AUC为96.6％。
实施例31
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(31)
Figure BDA0001567715420003011
步骤A:(3-溴-4-硝基-苯基)甲醇(31a)
按照描述1的一般程序，用在无水四氢呋喃(60mL)中的硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M BH3·SMe2，于THF中)(15.0mL，30.0mmol)，由商购的3-溴-4-硝基苯甲酸(5.0g，20.3mmol)制备(3-溴-4-硝基-苯基)甲醇(31a)，在用乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取性水性后处理以及从EtOAc/己烷混合物(1:14，v/v；75mL)对粗残余物分步结晶之后，产生4.50g(96％产率)呈黄色至无色针的目标化合物(31a)。Rf:～0.23(EtOAx/己烷＝1:2,v/v)；Rf:～0.53(EtOAx/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.78-7.76(br.m,1H),7.46-7.41(br.m,1H),4.76(s,2H),1.95(br.s,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.341min,λ＝254nm处通过AUC为～100.0％纯度。
步骤B:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2-硝基-苯基]丁酸叔丁酯(31b)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，用单质碘(I2)(76mg，0.30mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(38μL，32mg，0.30mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(785mg，12.0mmol)活化。在另外的I2(76mg，0.30mmol，15mol-％)和TMSCl(38μL，32mg，0.30mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(770mg，2.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(A部分)，在无水脱气DMF(2mL)中的乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(36mg，0.075mmol，5.0mol-％)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)(72mg，0.15mmol，10mol-％)的存在下，于室温，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与(3-溴-4-硝基-苯基)甲醇(348mg，1.0mmol)交叉偶联15小时(对于涉及邻硝基取代的芳香族的Negishi交叉偶联反应，参见：A.Hoepping等,国际申请公开第WO 2014/095739号；和J.B.Tuttle等,Tetrahedron Lett.,2011,52(41),5211-5213)。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供310mg(50％产率)呈油状的标题化合物(31b)。Rf:～0.29(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(br.m,1H),7.35(br.d,J＝8.1Hz,1H),5.27,(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.73(s,2H),4.34-4.18(m,1H),3.24-3.06(br.m,2H),2.662-2.46(br.m,2H),1.47(s,9H),1.18(s,9H),1.18-1.10(br.s,1H)ppm。LC/MS:Rt＝2.412min,λ＝254nm处通过AUC为～100.0％纯度；ESI(正)m/z＝433.00(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(31c)
调整文献已知的方案(Fex等,美国专利第3,299,104号)，于室温，在无水二氯甲烷(DCM)(5mL)中1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(132μL，134mg，0.88mmol)和催化量的4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(8mg，0.066mmol，15mol-％)的存在下，通过用商购的N,N-双(2-氯乙基)氨甲酰氯(128μL，179mg，0.88mmol)对(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2-硝基-苯基]丁酸叔丁酯(31b)(180mg，0.44mmol)进行氨甲酰化，制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(31c)。进行萃取性水性后处理，随后通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝3:7，v/v)进行纯化，提供200mg(79％产率)呈油状的标题化合物(31c)。Rf:～0.89(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.28(br.m,2H),5.26(br.d,J＝8.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.30-4.16(m,1H),3.75-3.60(m,8H),3.21(br.dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),3.10-2.98(br.m,1H),2.60-2.42(m,2H),1.45(s,9H),1.27(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.344min,λ＝254nm处通过AUC为～98.6％纯度；ESI(正)m/z＝599.85(M+Na+)+。
步骤D:(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(31)
按照描述9的一般程序(变型B)，由在含4.0N HCl的1,4-二氧己环(4.0N HCl，于1,4-二氧己环中)(10mL，20mmol)中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(31b)(578mg，1.0mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(31)，在溶剂蒸发以及从水溶液冻干之后产生呈固体二盐酸盐的目标化合物(31)。将该材料通过制备型HPLC进一步纯化，随后进行初级冻干，产生113mg(62％回收率)目标化合物(31)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.58-7.50(br.m,2H),5.26(s,2H),3.84-3.64(m,8H),3.38-3.28(m,1H,被溶剂信号叠加),3.17(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),2.50(dd,J＝16.5,3.3Hz,1H),2.38(br.dd,J＝17.1,8.4Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.610min,λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝423.90(M+H+)+；ESI(负)m/z＝842.35(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝7.911min；λ＝254nm处通过AUC为98.2％纯度；λ＝220nm处通过AUC为96.6％纯度。
实施例32
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(32)
Figure BDA0001567715420003041
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(32a)
调整文献已知的方案(Y.-G.Kwon等,美国专利第378399号；Zlotorzynska和Sammis,Org.Lett.,2011,13(23),6264-6267；A.Alanine等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13(19),3155-3159；Z.Wei等,Molecules,2013,18(4),3872-3893；和Swamy等,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651)，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(30a)和商购的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮)制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(32a)。向醇(30a)(500mg，1.32mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(322mg，1.98mmol)在无水四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液添加三苯基膦(Ph3P)(692mg，2.64mmol)。将溶液冷却至～0℃(冰浴)。向反应混合物逐滴添加纯偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(519μL，533mg，2.64mmol)，将其搅拌过夜，逐步升温至室温。用乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取性碱性水性后处理以及通过硅胶色谱使用EtOAc/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供600mg(87％产率)标题化合物(32a)。Rf:～0.69(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80-7.74(m,2H),7.74(m,2H),7.30-7.21(m,2H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),5.26-5.16(br.d,1H),5.11(s,2H),2.90(br.dd,J＝13.5,5.7Hz,1H),2.78(br.dd,J＝13.5,8.1Hz,1H),2.40(br.dd,J＝15.6,5.4Hz,1H,叠加),2.34(s,3H,叠加),2.30(br.dd,J＝15.6,6.0Hz,1H,叠加),1.44(s,9H),1.35(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.387min；ESI(正)m/z＝525.05(M+H+)+；546.95(M+Na+)+。
步骤B:(3S)-4-[5-(氨氧基甲基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32b)
调整文献已知的方案(Y.-G.Kwon等,美国专利第378399号；Zlotorzynska和Sammis,Org.Lett.,2011,13(23),6264-6267；F.Liu等,Synthesis,2008,(15),2432-2438；Perluso和Imperiale,Tetrahedron Lett.,2001,42(11),2085-2087；Noel和Xie,Synthesis,2013,45(1),134-140；Wolfe等,Can J.Chem.,2003,81(8),937-960以及美国专利第232820号；Galons等,Mol.Cryst.Liq.Cryst.,1988,161,521-528)，于室温，通过用在无水二氯甲烷(DCM)(10mL)中的肼(109μL，111mg，3.43mmol)对(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(32a)(600mg，1.14mmol)肼解～3小时，制备(3S)-4-[5-(氨氧基甲基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32b)。过滤，用DCM进行水性后处理，以及通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供260mg(69％产率)标题化合物(32b)。Rf:～0.15(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18-7.06(m,3H),5.24(br.d,J＝8.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.18-4.04(br.m,1H),2.90(br.dd,J＝12.9,5.7Hz,1H),2.90(br.dd,J＝12.9,5.7Hz,1H),2.79(dd,J＝12.9,7.5Hz,1H),2.42(dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.34(s,3H),叠加),2.32(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H,叠加),1.44(s,9H),1.35(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.087min；ESI(正)m/z＝395.15(M+H+)+；417.10(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-4-[5-[(双(2-羟乙基)氨基)氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32c)
按照描述16的一般程序(变型B)，由(3S)-4-[5-(氨氧基甲基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32b)(260mg，0.66mmol)和商购的2-溴乙醇(466μL，825mg，6.6mmol)，通过在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3-5mL)中的碳酸钾(K2CO3)(456mg，3.3mmol)的存在下，通过于90℃加热反应混合物24小时，制备(3S)-4-[5-[(双(2-羟乙基)氨基)氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32c)。过滤，蒸发溶剂以及通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)混合物(DCM/MeOH＝9:1,v/v)进行纯化，提供310mg(95％产率)含有一些残余DMF和2-溴乙醇的呈粘稠油的标题化合物(32c)。Rf:～0.50(DCM/MeOH＝9:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.16-7.08(br.m,3H),5.24-5.16(br.d,1H),4.67(s,2H),4.18-4.02(br.m,1H),3.71(br.t,J＝5.1Hz,4H),2.94(br.t,J＝4.8Hz,4H),2.92-2.72(br.m,2H),2.44(dd,J＝15.9,5.7Hz,1H),2.35(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),2.33(s,3H),1.45(s,9H),1.36(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.265min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝483.10(M+H+)+。
步骤D:(3S)-4-[5-[(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32d)
按照描述18的一般程序，在四氢呋喃(THF)(5mL)中的三乙胺(TEA)(445μL，323mg，3.2mmol)的存在下，由(3S)-4-[5-[(双(2-羟乙基)氨基)氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32c)(310mg，0.64mmol)和甲磺酰氯(MsCl)(198μL，293mg，2.56mmol)于0℃至室温4小时内制备(3S)-4-[5-[(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32d)。用乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取性水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/甲醇(MeOH)/己烷混合物(EtOAc/MeOH/己烷＝3:1:6，v/v/v)进行纯化，提供350mg(86％产率)标题化合物(32d)。Rf:～0.33(EtOAc/MeOH/己烷＝3:1:6，v/v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.13-7.08(br.m,3H),5.20-5.10(br.d,1H),4.68(s,2H),4.37(t,J＝5.1Hz,4H),3.16-3.08(m,5H,叠加),3.04(s,6H),2.90-2.76(br.m,2H),2.44(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.35(dd,J＝15.6,6.3Hz,1H,叠加),2.35(s,3H,叠加),1.46(s,9H),1.37(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.410min。
步骤E:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32e)
按照描述19的一般程序，由(3S)-4-[5-[(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32d)(350mg，0.55mmol)，通过与在四氢呋喃(THF)(3mL)中的氯化锂(LiCl)(233mg，5.5mmol)于60℃进行24小时的Finkelstein交换，制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32e)。过滤，在减压下去除溶剂，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷1:4)进行纯化，提供130mg(46％产率)油状的标题化合物(32e)。Rf:～0.50(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.14-7.10(br.m,2H),7.08-7.04(br.m,1H),5.24-5.12(br.m,1H),4.48(s,2H),4.18-4.06(br.m,1H),3.65(t,J＝6.6Hz,4H),3.10(t,J＝6.6Hz,4H),2.98-2.86(br.m,1H),2.81(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H),2.45(dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.45(dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.36(s,3H,叠加),2.35(dd,J＝15.9,5.7Hz,1H,叠加),1.47(s,9H),1.38(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.747min；ESI(正)m/z＝519.00(M+H+)+。
步骤F:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(32)
按照描述9的一般程序(变型B)，于室温，通过用含4N HCl的1,4-二氧己环(2mL，4.0mmol)对(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(32e)(130mg，0.25mmol)进行～6小时的完全脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(32)，在蒸发溶剂之后产生呈固体二盐酸盐的目标化合物(32)。通过制备型HPLC纯化以及进行初级冻干，提供72mg(79％回收率)呈无色固体的标题化合物(32)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.22-7.16(br.m,3H),4.72(s,2H),3.65(t,J＝6.3Hz,4H,叠加),3.64-3.50(m,1H,叠加),3.07(t,J＝6.6Hz,4H),2.99(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),2.96-2.94(br.m,1H),2.42(dd,J＝16.8,3.9Hz,1H),2.36(s,3H),2.31(dd,J＝17.1,8.4Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.853min,λ＝220nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝363.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝724.50(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝8.286min；λ＝254nm处通过AUC为95.6％纯度；λ＝220nm处通过AUC为99.5％纯度。
实施例33
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(33)
Figure BDA0001567715420003081
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(33a)
调整文献已知的方案(Tercel等,J.Med.Chem.1995,38,1247-1252；Kirkpatrick,美国专利第5,602,278号；Kirkpatrick等,Anti-Cancer Drugs,1994,5,467-472；以及Kirkpatrick等,美国专利第7,399,785号)，于约室温，通过向(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(6e)(2.43g，5.0mmol)在二氯甲烷(DCM)(30mL)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(1.42g，80wt-％，6.6mmol)，持续约2小时，制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(33a)。根据TLC和/或LC/MS，该反应直至完成。用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液淬灭之后，将反应混合物用DCM(3×)萃取。进一步的水性后处理以及通过硅胶柱色谱进行纯化，产生标题化合物(33a)。
步骤B:(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(33)
按照描述9的一般程序(变型B)，由在含2N HCl的二乙醚(2.0N HCl，于Et2O中)(10mL，20mmol)中的(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(33a)(506mg，1.0mmol)制备(3R)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(33)，在蒸发溶剂以及从水溶液冻干之后产生呈固体二盐酸盐的目标化合物(33)。该材料可通过制备型HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量或过量的1.0M盐酸(HCl)的存在下，进行冻干。
实施例34
4-[1-(氨甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(34)
Figure BDA0001567715420003091
步骤A:3-[(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺氧化物(34a)
调整文献已知的方案(Tercel等,J.Med.Chem.1995,38,1247-1252；以及Kirkpatrick等,美国专利第7,399,785号)，通过向乙酸酐(Ac2O)(1.52mL，1.65g，16.0mmol)逐滴添加过氧化氢(H2O2)(1.5mL 35wt-％水溶液，14.0mmol)，新鲜地制备过乙酸(H3CCO3H)。当反应混合物为均质的时，添加(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(6e)(1.61g，3.29mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液，于室温剧烈搅拌约2小时。根据TLC和/或LC/MS，该反应直至完成。将反应用2.0N盐酸(HCl)淬灭，将水层分离，以及反复地用DCM洗涤至有机萃取物为无色。将水相在减压下蒸发至干燥，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，并且部分地减少体积。添加二乙醚(Et2O)以分离标题化合物3-[(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺氧化物(34a)。该材料可通过硅胶柱色谱进一步纯化。
步骤B:3-[(2R)-2-氨基-4-羟基-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺氧化物(34)
按照描述9的一般程序(变型B)，由在含2N HCl的二乙醚(2N HCl，于Et2O中)(10mL，20mmol)中的3-[(2R)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺氧化物(34a)(506mg，1.0mmol)制备3-[(2R)-2-氨基-4-羟基-4-氧代-丁基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺氧化物(34)，在蒸发溶剂以及从水溶液冻干之后产生目标化合物(34)，为固体二盐酸盐(34·2HCl)。可将该材料通过制备型HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量或过量的1.0M盐酸(HCl)的存在下实施冻干。
实施例35
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(35)
Figure BDA0001567715420003111
步骤A:3-[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-4-甲基-苯甲酸苄酯(35a)
调整文献的程序(Guo等,Synth.Commun.,2005,35(1),145-151)，在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)中的碳酸铯(Cs2CO3)(7.33g，22.5mmol)的存在下，由商购3-碘-4-甲基苯甲酸(4.32g，16.5mmol)和苄基溴(BnBr)(1.78mL，2.57g，15.0mmol)制备化合物。将反应混合物于室温搅拌～24小时。用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行碱性水萃取性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用EtOAc/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:9,v/v)进行纯化，提供4.95g(95％产率)呈浅黄色液体的目标化合物。Rf:～0.60(EtOAc/己烷＝1:9,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.47-7.34(m,5H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),5.35(s,2H),2.48(s,3H)ppm。3-碘-4-甲基-苯甲酸苄酯可商购获得。
在两个单独的运行(a)和b)中，并且按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(a)2mL；b)4mL)中，用单质碘(I2)(a)38mg，0.15mmol，15mol-％；b)76mg，0.30mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(a)19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％；b)38μL，32mg，0.30mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(a)392mg，6.0mmol，b)784mg，12.0mmol)活化。在另外的I2(a)38mg，0.15mmol，15mol-％；b)76mg，0.30mmol，15mol-％)和TMSCl(a)19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％；b)38μL，32mg，0.30mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(a)385mg，1.0mmol，b)770mg，2.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气DMF(a)1mL；b)2mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(a)23mg，0.025mmol，2.5mol-％；b)46mg，0.05mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(a)30mg，0.10mmol，10mol-％；b)60mg，0.20mmol，10mol-％；)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与(商购的)3-碘-4-甲基-苯甲酸苄酯(a)352mg，1.0mmol；b)704mg，2.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供a)190mg(40％产率)和b)625mg(65％产率)呈浅黄色油的标题化合物(35a)。Rf:～0.50(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.46-7.30(m,5H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),5.34(s,2H),5.25(br.d,J＝8.4Hz,1H),4.16-4.04(br.m,1H),2.98-2.80(m,2H),2.50-2.28(m,2H,叠加),2.44(s,3H,叠加),1.45(s,9H),1.33(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.160min,ESI(正)m/z＝484.10(M+H+)+,506.05(2M+H+)+。
步骤B:3-[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-4-甲基-苯甲酸(35b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在两个单独的运行(a)和b))中，于室温，在～15psi氢(H2气球)下，在甲醇(MeOH)(a)4mL；b)10mL)中的用50wt-％水湿润的10wt-％炭载钯(10wt-％Pd/C)(a)40mg；b)100mg)的存在下，通过3-[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-4-甲基-苯甲酸苄酯(35a)(a)190mg，0.393mmol；b)625mg，1.29mmol)的氢解制备3-[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-4-甲基-苯甲酸(35b)。该反应在～3小时之后完成。经Celite
Figure BDA0001567715420003121
过滤，以及在减压下利用旋转蒸发仪蒸发溶剂，提供a)150mg(97％产率)和b)490mg(97％产率)呈粘稠油/固体的目标化合物，其具有足够的纯度以在不进一步纯化和分离程序的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.10(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),5.34(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.25-4.05(br.m,1H),2.96(br.m,2H),2.53-2.40(br.m,2H,叠加),2.45(s,3H,叠加),1.48(s,9H),1.36(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.980min,λ＝254nm处根据AUC为96.5％,ESI(正)m/z＝394.20(M+H+)+,416.15(2M+H+)+,392.05(M–H+)–。
步骤C:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(35c)
在两个单独的运行(a)和b))中，并且按照描述20的一般程序，在干燥且磨碎的
Figure BDA0001567715420003131
分子筛(a)～100mg；b)～300mg)的存在下，由在无水DCM(a)1.5mL；b)6.0mL)中的3-[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-4-甲基-苯甲酸(35b)(a)70mg，0.178mmol；b)210mg，0.534mmol)、商购的二-(2-氯乙基)胺盐酸盐(2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐；HN(CH2–CH2-Cl)2·HCl)(a)64mg，0.356mmol；b)192mg，1.49mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl；EDAC)(a)103mg，0.543mmol；b)309mg，1.61mmol)和DIPEA(a)59μL，46mg，0.356mmol；b)177μL，138mg，1.071mmol)于室温过夜，制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(35c)。将挥发性溶剂蒸发且通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷混合物(EtOAc/己烷＝3:7，v/v)进行直接纯化，得到a)32mg(35％产率)和b)53mg(19％产率)呈浅黄色油的标题化合物(35c)。Rf:～0.64(EtOAc/己烷＝1:1)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.24-7.10(m,3H),5.20(br.d,J＝7.80Hz,1H),4.16-4.02(br.m,1H),3.90-3.40(br.m,8H),2.95(br.dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.82(br.dd,J＝13.2,6.9Hz,1H),2.45(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.39(s,3H,叠加),2.35(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H,叠加),1.45(s,9H),1.35(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.360min,ESI(正)m/z＝517.05(M+H+)+。
步骤E:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(35)
按照描述9的一般程序(变型A)，由在三氟乙酸(TFA)和二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:1,v/v，1mL)中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(35c)(53mg，0.102mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(35)，在蒸发溶剂以及从水溶液冻干之后产生呈油状TFA盐的目标化合物(35)。该材料可通过制备型HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量或过量的1.0M盐酸(HCl)的存在下进行冻干。LC/MS:Rt＝0.853min,ESI(正)m/z＝361.05(M+H+)+,722.65(2M+H+)+,ESI(负)m/z＝720.60(M–H+)–。
实施例36
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(36)
Figure BDA0001567715420003141
步骤A:(3S)-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36a)
调整文献已知的方案(Baughman等,Tetrahedron,2004,60,10943-10948)，通过(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(30a；实施例30)的Appel型溴化，制备(3S)-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36a)。于～0℃(冰浴)，向四溴甲烷(CBr4)(315mg，0.95mmol)和三苯基膦(Ph3P)(249mg，0.95mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(5mL)中的溶液添加苄醇(30a；实施例30)(180mg，0.47mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应于～0℃(冰浴)搅拌30分钟，逐步升温至室温。在将挥发性溶剂蒸发并且通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化粗反应产物，提供143mg(68％产率)呈无色固体的目标化合物(36a)。Rf:～0.43(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.19-7.04(m,3H),5.21(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.45(s,2H),4.20-4.02(br.m,1H),2.90(br.dd,J＝13.5,6.3Hz,1H),2.80(dd,J＝13.5,8.1Hz,1H),2.44(dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.44(dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.35(s,3H,叠加),2.34(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H,叠加),1.47(s,9H),1.38(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.613min,λ＝254nm处通过AUC为99.5％纯度,ESI(正)m/z＝443.95(M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[5-[(双(2-羟乙基)氨基)甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36b)
调整文献已知的方案(Jen等,Scientia Sinica,1962,11(8),1085-1096；Garon等,Inorg.Chem.,2012,51(19),10384-10393；Aranapakam等,J.Med.Chem.,2003,46(12),2376-2396；和Aranapakam等,美国专利第6,342,508号)，在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的无水碳酸钾(K2CO3)(86mg，0.62mmol)的存在下，通过将(3S)-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36a)(135mg，0.31mmol)和商购的二乙醇胺(2-(2-羟乙基氨基)乙醇)于60℃加热～2小时，制备(3S)-4-[5-[(双(2-羟乙基)氨基)甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36b)。过滤，减压下蒸发溶剂，随后通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷(DCM)和甲醇(MeOH)的混合物(DCM/MeOH＝9:1,v/v)直接纯化残余物，提供130mg(90％产率)呈粘稠油的目标化合物。Rf:～0.22(DCM/MeOH＝9:10,v/v。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.18-7.04(m,3H),4.21-4.08(br.m,1H),3.62(br.t,J＝5.7Hz,4H),3.34(s,2H),2.82-2.68(m,2H,叠加),2.69(br.t,J＝5.7Hz,4H,叠加),2.46-2.30(m,2H,叠加),2.33(s,3H,叠加),1.43(s,9H),1.36(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.213min,λ＝220nm处通过AUC为～100％纯度,ESI(正)m/z＝467.15(M+H+)+。
步骤C:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36c)
按照描述17的一般程序(变型C)，由(3S)-4-[5-[(双(2-羟乙基)氨基)甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36b)经间歇的(3S)-4-[5-[(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36c')(LC/MS:Rt＝2.750min，ESI(正)m/z＝622.90(M+H+)+)直接制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36c)。向二醇(36b)(130mg，0.278mmol)在二氯甲烷(DCM)(3mL)中的溶液添加三乙胺(TEA)(773μL，561mg，5.56mmol)。于～0℃(冰浴)添加纯甲磺酰氯(MsCl，MeSO2Cl)(214μL，317mg，2.78mmol)，并且将反应混合物搅拌～2小时，逐步升温至室温。将挥发性溶剂蒸发，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化粗反应产物，提供75mg(54％产率)呈粘稠油的目标化合物。Rf:～0.66(EtOAc/己烷＝1:4,v/v。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.12-7.7.07(br.m,2H),7.05-7.02(br.m,1H),5.14br.d,J＝1.8Hz,1H),4.16-4.06(br.m,1H),3.66(s,2H),3.47(br.t,J＝6.9Hz,4H),2.94-2.88(br.m,1H,叠加),2.90(br.t,J＝6.9Hz,4H,叠加),2.79(dd,J＝13.2,8.1Hz,1H),2.43(dd,J＝15.9,5.7Hz,1H),2.38-2.28(m,1H,叠加),2.34(s,3H,叠加),1.46(s,9H),1.38(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.254min,λ＝220nm处通过AUC为～100％纯度,ESI(正)m/z＝503.05(M+H+)+。
步骤D:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(36)
按照描述9的一般程序(变型B)，由在含4N HCl的1,4-二氧己环(3mL，12.0mmol)中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36c)(80mg，0.159mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(36)，在蒸发溶剂以及从水溶液冻干之后产生呈固体二盐酸盐的目标化合物(36)。该材料通过制备型HPLC进一步纯化，随后冻干。任选地，在1当量或过量的1.0M盐酸(HCl)的存在下进行冻干。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.56-7.50(br.m,1H),7.43(br.d,J＝7.8Hz,1H),7.43(br.d,J＝7.8Hz,1H),7.36(br.d,J＝7.8Hz,1H),4.53(s,2H),4.06-3.96(m,4H),3.94-3.83(br.m,1H),3.70-3.60(m,4H),3.16(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),3.06(dd,J＝14.1,8.7Hz,1H),2.76-2.60(m,2H),2.42(s,3H)ppm.LC/MS:Rt＝0.678min,λ＝220和254nm处通过AUC为～100％纯度,ESI(正)m/z＝347.15(M+H+)+,694.75(2M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝4.849min,λ＝254nm处通过AUC为96.8％纯度。
实施例37
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-羟基-丁酸(37)
Figure BDA0001567715420003171
步骤A:(3R)-2-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(37a)
按照文献方案(Coleman和Carpenter,Tetrahedron Lett.,1992,33,1697-1700；Shimamoto等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2000,10,2407-2410；Wohlrab等,J.Am.Chem.Soc.,2007,129(14),4175-4177；Takahata等,Org.Lett.,2003,5(14),2527-2529；Wagner和Tilley,J.Org.Chem.,1990,55,6289-6291；Zhang和van der Donk,J.Org.Chem.,2005,70(17),6685-6692；以及Beaulieu和Schiller,Tetrahedron Lett.,1988,29(17),2019-2022)，在6个步骤(i)乙烯基MgBr,THF,–78℃，ii)BnBr,cat.nBu4N,DMF,室温，iii)O3,DCM,–78℃,然后Me2S，iv)NaClO2,NaH2PO4,MeOH,DCM/水(6:3:2),室温，v)CH2N2,Et2O,室温，vi)cat.pTsOH,湿MeOH,Δ或iii')cat.OsO4,NaIO4,iv')琼斯氧化,v')CH2N2,Et2O,室温,vi')cat.pTsOH,湿MeOH,Δ)中，由商购的(4S)-4-甲酰基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(Garner's aldehyde:Passiniemi和Koskinen,Beilstein J.Org.Chem.,2013,9,2641-659)制备(4S)-4-(1-苄氧基-2-甲氧基-2-氧代-乙基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯。任选地，在去除缩丙酮保护之前，可将步骤5之后的非对映异构体通过硅胶色谱分离。任选地，在步骤i)中，可采用多种不同的乙烯化剂，如乙烯基锂、乙烯基氯化锌等，以富集特定的期望非对映异构体。
按照描述14的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(40mL)中的已知(4S)-4-(1-苄氧基-2-甲氧基-2-氧代-乙基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸甲基叔丁酯(3.39g，10.0mmol)、碘(I2)(2.54g，24.6mmol)、三苯基膦(PPh3)(2.62g，10.0mmol)和咪唑(681g，10.0mmol)制备(3R)-2-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(37a)。用DCM进行水性还原性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物进行纯化，提供标题化合物(37a)。
步骤B:(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-2-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(37b)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-2-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸甲酯(37a)(449mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气DMF(1mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-tol)3)(30mg，0.10mmol，10mol-％)的存在下，将(37a)的锌嵌入产物原位用于与商购的3-碘-4-甲基-苯胺(223mg，1.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物进行纯化，提供标题化合物(37b)。
步骤C:(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-丁酸甲酯(37c)
按照描述6的一般程序(变型B)，在甲醇(MeOH)(5mL)中的用50wt-％水(100mg)湿润的10wt-％炭载钯(10wt-％Pd/C)的存在下，于室温在～15psi氢气(H2-气球)下，通过(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-2-苄氧基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸甲酯(37b)(429mg，1.0mmol)的氢解，制备(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-丁酸甲酯(37c)。经Celite
Figure BDA0001567715420003191
过滤以及在减压下利用旋转蒸发仪蒸发溶剂，提供目标化合物(37b)。如果化合物具有足够的纯度，则可将其在不进一步纯化和分离程序的情况下被直接用于下一步。任选地，通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物对粗反应产物的纯化，或结晶提供标题化合物(37b)。
步骤D:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-丁酸甲酯(37d)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(4mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(2mL)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-丁酸甲酯(37c)(338mg，1.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(1.0mL，7.87mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(331mg的95％纯度＝314mg，5.0mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-丁酸甲酯(37d)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物进行纯化，提供标题化合物(37d)。
步骤E:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-羟基-丁酸(37)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(3mL)和1,4-二氧己环(3mL)的混合物中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-丁酸甲酯(37d)(463mg，1.0mmol)的酸性水解，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-羟基-丁酸(37)。将残余物通过制备型HPLC纯化，收集后立即冷冻，随后初级冻干以提供目标化合物(37)。
可通过对(37)在乙腈(MeCN)水溶液中的溶液进行初级冻干，制备不同批次的(37)的单盐酸盐或二盐酸盐，所述乙腈(MeCN)水溶液含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或过量的1.0N或更高浓度的盐酸(HCl)。
实施例38
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸酯(38)
Figure BDA0001567715420003201
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(38a)
调整文献已知的方案(Henry等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22(15),4975-4978；Sergeev等,Synlett,2005,(18),2802-2804；Bowers等,J.Am.Chem.Soc.,2009,131(8),2900-2905；Ramalingam等,J.Org.Chem,1988,53,1900-1903；Grimm等,Bioorg.Med.Chem.2004,12(5),845-851；和Zhu等,美国申请公开第2012/0178957号)，通过(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(5g，实施例5)的氧化，制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(38a)。向醇(5g)(2.75g，10.0mmol)在无水二氯甲烷(DCM)(50mL)中的溶液以小份分批添加固体戴斯-马丁高碘化物(5.09g，12.0mmol)。将反应混合物搅拌过夜(乳状的，浑浊的)，在减压下，利用旋转蒸发仪将挥发性溶剂大部分去除，将残余物用乙酸乙酯(EtOAc)稀释，以及将无色沉淀物经短塞Celite
Figure BDA0001567715420003211
而大部分滤除。水性还原性(Na2S2O3)和碱性(NaHCO3)后处理，以及通过硅胶柱色谱使用EtOAc/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:3，v/v)进行纯化，提供2.53g(93％产率)呈无色粘稠油的目标化合物(38a)。Rf:～0.42(EtOAc/己烷＝1:3，v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.64(s,1H),5.59(br.d,J＝6.9Hz,1H),4.40-4.26(br.m,1H),2.92(dd,J＝16.8,4.5Hz,1H),2.73(dd,J＝16.8,5.1Hz,1H),1.46(s,9H),1.43(s,9H)ppm。分析数据与文献中的分析数据一致。
步骤B:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸叔丁酯(38b)
调整文献已知的方案(Sapounttzis等,Angew.Chem.Int.Ed.,2002,41,1610-1611；Sapounttzis,PhD Thesis,2004；Knochel等,Angew.Chem.Int.Ed.,2003,42,4302-4320；Jensen等,Synthesis,2002,565-569；Grimm等Bioorg.Med.Chem.2004,12(5),845-851),Varchi等,Chem.Commun.,2003,(3),396-397；Varchi等,Synlett,2001,(4),477-480；以及Zhu等,美国申请公开第2012/0178957号)，通过将格林尼亚试剂2-碘-1-甲基-4-硝基-苯与(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸叔丁酯(38a)进行1,2-加成，制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸叔丁酯(38b)。于-40℃(干冰丙酮浴)，向商购的2-碘-1-甲基-4-硝基-苯(263mg，1.0mmol)在无水四氢呋喃(THF)(2.0mL)中的溶液添加商购的异丙基氯化镁-氯化锂的溶液(iPrMgCl·LiCl；Turbo-Grignard)(1.3M的THF)(769μL，1.0mmol)。将反应物于该温度搅拌<5分钟，并且也于-40℃(干冰丙酮浴)快速地添加至醛(38a)(328mg，1.2mmol)在THF(2mL)中的溶液。在历时4小时升温至室温之后，用乙酸乙酯(EtOAc)进行含水性和萃取性后处理，以及通过硅胶柱色谱EtOAc/己烷混合物进行纯化，提供目标化合物(38b)。
步骤C:(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(38c)
调整文献已知的方案(Setamdideh等,Orient.J.Chem.,2011,27(3),991-996)，于～0-5℃(冰浴)，在乙腈(MeCN)(5mL)和水(0.5mL)的混合物中，在刚粉化的四水合乙酸镍(II)(Ni(OAc)2·4H2O)(50mg，0.2mmol)的存在下，通过用硼氢化钠(NaBH4)(151mg，4.0mmol)还原(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-4-(2-甲基-5-硝基-苯基)丁酸叔丁酯(38b)(411mg，1.0mmol)，制备(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(38c)。用乙酸乙酯(EtOAc)进行含水性和萃取性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用EtOAc/己烷混合物进行纯化，提供目标化合物(38c)。
步骤D:(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(38d)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(4mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(2mL)的混合物中的(3R)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(38c)(381mg，1.0mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(1.0mL，7.87mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(331mg的95％纯度＝314mg，5.0mmol)制备(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(38d)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物进行纯化，提供标题化合物(38d)。
步骤E:(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸酯(38)
按照描述8的一般程序，通过在浓盐酸(HCl)(3mL)和1,4-二氧己环(3mL)的混合物中的(3R)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(38d)(506mg，1.0mmol)的酸性水解，制备(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸酯(38)。将残余物通过制备型HPLC纯化，收集后立即冷冻，随后初级冻干以提供目标化合物(38)。
通过对(38)在乙腈(MeCN)水溶液中的溶液进行初级冻干，制备不同批次的(38)的单盐酸盐或二盐酸盐，所述乙腈(MeCN)水溶液含有1.0当量的1.0N盐酸(HCl)或过量的1.0N或更高浓度的盐酸(HCl)。
实施例39
(3S)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-5-氧代-戊酸(39)
Figure BDA0001567715420003231
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-甲基-5-硝基-苯基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(39a)
于约0℃(冰浴)至室温，在催化量(几滴小液滴)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，通过用在DCM中的纯草酰氯(ClCO–COCl)(1.4mL，2.1g，16.5mmol)对在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的可商购获得的2-甲基-5-硝基苯甲酸(1.0g，5.5mmol)进行去羟基氯化，制备2-甲基-5-硝基-苯甲酰氯。在悬浮物转变为溶液之后，在减压下，利用旋转蒸发仪去除挥发性溶剂和反应产物，提供1.1g(～定量产率)呈黄色固体的目标化合物，其具有足够的纯度以在不进行进一步分离和纯化程序的情况下被直接使用。Rf:～0.55(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。2-甲基-5-硝基-苯甲酰氯还可商购获得。
调整文献的方案(Hjelmgaard和Tanner,Org.Biomol.Chem.,2006,4,1796-1805；Duddu等,Tetrahedron,1994,50(8),2415-2432；以及Knochel和Singer,Chem.Rev.,1993,93,2117-2188)，将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)的锌嵌入物/铜金属转移产物与2-甲基-5-硝基-苯甲酰氯偶联，制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-甲基-5-硝基-苯基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(39a)。
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(3mL)中，用单质碘(I2)(76mg，0.30mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(38μL，33mg，0.30mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(780mg，12.0mmol)活化。在另外的I2(76mg，0.30mmol，15mol-％)和TMSCl(38μL，33mg，0.30mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(770mg，2.0mmol)制备锌嵌入产物。当锌嵌入反应完成时，使过滤的锌沉淀在烧瓶底部，并且将该反应的上清液随后用于下一步，同时注意未将锌粉带出(避免2-甲基-5-硝基-苯甲酰氯的硝基的不受控制的还原)。
在氮气气氛下，将等份的氰化亚铜(I)和氯化锂的商购的四氢呋喃(THF)溶液(Cu(I)CN·2LiCl)(1.0M，在THF中)(2mL，2.0mmol)冷却至约-25℃(干冰/丙酮浴)。向冷却的溶液逐滴添加(5h)的锌嵌入产物的上清液(约3mL)。将剩余的锌浆用DMA(0.20mL)冲洗，并且还将其加至Cu(I)CN·2LiCl溶液，避免转移太多的锌粒。DMA和THF的最终溶剂混合物是～3:2,v/v(5mL)。将反应混合物于约-25℃(干冰丙酮浴)搅拌约10分钟，以完成金属转移。逐滴添加新鲜制备的2-甲基-5-硝基-苯甲酰氯(400mg，2.0mmol)在THF/DMA(THF/DMA＝1:1,v/v)(1mL)中的溶液。将反应混合物于-25℃搅拌～3小时，然后使其逐步升温至室温，过夜。用乙酸乙酯(EtOAc)进行的含水萃取性后处理以及通过硅胶柱色谱使用EtOAc/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供394mg(47％)呈黄色粘稠油的目标化合物(39a)，当在周围条件下静置时凝固为黄色固体。Rf:～0.36(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),5.36(d,J＝7.5Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),3.30(dd,J＝17.4,5.7Hz,1H),3.20(dd,J＝17.4,6.0Hz,1H),2.64-2.56(m,2H),2.53(s,3H),1.39(s,9H),1.36(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.851min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝423.15(M+H+)+。
步骤B:(3S)-5-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(39b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在两个单独的反应(a)和b))中，在甲醇(MeOH)(a)和b)3mL)中的含～50wt-％水的10wt-％炭载钯(Pd/C)(a)10mg；b)20mg)的存在下，以及在氢气气氛(～15psi，H2气球)下，对(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-甲基-5-硝基-苯基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(39b)(a)67mg，0.16mmol；b)150mg，0.36mmol)催化还原3小时，制备(3S)-5-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(39b)。经
Figure BDA0001567715420003251
545过滤，用另外的MeOH洗涤助滤剂，以及在减压下利用旋转蒸发仪蒸发合并的滤液之后，获得a)～50mg(～定量产率)和b)～150mg(～定量产率)呈油状的标题化合物(39b)，当静置时凝固。将该粗产物在不进行进一步分离和纯化程序的情况下直接用于下一步。Rf:～0.11(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.70(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),5.5.45(d,J＝7.8Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),3.69(br.s,2H),3.26(br.dd,J＝16.8,4.5Hz,1H),3.10(dd,J＝17.1,6.6Hz,1H),2.66(br.dd,J＝16.5,6.3Hz,1H),2.57(dd,J＝15.6,6.6Hz,1H),2.34(s,3H),1.42(2s,18H,叠加)ppm。LC/MS:Rt＝2.564min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝393.15(M+H+)+；415.15(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(39c)
按照描述7的一般程序(变型C)，在两个单独的反应(a)和b))中，由在甲醇(MeOH)(a)3mL；b)2mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(a)903μL，1.52g→(85wt-％)1.29g，13.2mmol；b)356μL，600mg→(85wt-％)510mg，5.20mmol)的混合物中的(3S)-5-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(39b)(a)130mg，0.33mmol；b)50mg，0.13mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(a)841mL，520mg，6.62mmol；b)323μL，200mg，2.54mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(a)104mg，1.65mmol；b)41mg，0.65mmol)制备(3S)-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(39c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供a)101mg(59％产率)和b)47mg(70％产率)呈黄色粘稠油的标题化合物(39b)。Rf:～0.33(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.00-6.96(br.m,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.42(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.40-4.26(br.m,1H),3.80-3.70(m,4H),3.70-3.50(m,5H,叠加),3.24(dd,J＝16.5,4.5Hz,1H),3.10(dd,J＝16.2,6.6Hz,1H),2.65(dd,J＝15.9,5.7Hz,1H),2.56(dd,J＝15.9,6.3Hz,1H),2.34(s,3H),1.42(s,9H),1.41(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝3.133min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝517.35(M+H+)+。
步骤D:(3S)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-5-氧代-戊酸(39)
按照描述9的一般程序(变型A)，通过在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝3:7，v/v)(3mL)中于室温脱保护约4小时，由(3S)-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(39d)(148mg，0.284mmol)制备(3S)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-5-氧代-戊酸(39)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(39)。通过制备型HPLC纯化以及初级冻干，提供70mg(68％回收率)呈无色固体的标题化合物(39)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.99-89(m,1H),3.84-3.75(m,4H),3.74-3.65(m,4H),3.42(dd,J＝18.3,4.8Hz,1H),3.35-3.25(dd,1H,被MeOH-d3叠加),2.61(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.48(dd,J＝17.1,7.8Hz,1H),2.37(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.927min；λ＝254nm处通过AUC为97.1％纯度；ESI(正)m/z＝361.00(M+H+)+；ESI(负)m/z＝722.60(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝8.469min,λ＝254nm处通过AUC为95.8％纯度；λ＝220nm处通过AUC为93.3％纯度。
实施例40
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)
Figure BDA0001567715420003271
步骤A:1-乙基-2-碘-4-硝基-苯(40a)
按照描述21的一般程序，由在酸(H2SO4)(300mL)中的商购1-乙基-4-硝基-苯(25.0g，165mmol)、碘化钾(KI)(23.3g，140mmol)和高碘酸钠(NaIO4)(10.3g，48.1mmol)制备1-乙基-2-碘-4-硝基-苯(40a)。萃取性水性后处理提供40.0g(87％产率)呈黄色粘稠油的标题化合物(40a)，将其在不进行进一步分离和纯化程序的情况下用于下一步。Rf:～0.90(EtOAc/己烷＝1:9,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.65(br.s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),2.83(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.727min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝278.10(M+H+)+。
步骤B:4-乙基-3-碘-苯胺(40b)
按照描述6的一般程序(变型C)，由在乙腈(MeCN)/水的混合物(110mL，10:1，v/v)中的1-乙基-2-碘-4-硝基-苯(40a)(9.0g，32.0mmol)、四水合乙酸镍(II)(Ni(OAc)2·4H2O)(1.08g，4.3mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(7.0g，185mmol)制备4-乙基-3-碘-苯胺(40b)。在萃取性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度作为洗脱液(EtOAc/己烷＝1:5→EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化之后，获得5.2g(65％产率)呈黄色固体的目标化合物(40b)。M.p.:35.2-38.0℃。Rf:～0.30(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝2.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),2.54(br.s,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。LC/MS:Rt＝2.040min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝248.10(M+H+)+.
步骤C:(3S)-4-(5-氨基-2-乙基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(40c)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中，用单质碘(I2)(760mg，3.0mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(380μL，325mg，3.0mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(7.8g，120.0mmol)活化。在另外的I2(760mg，3.0mmol，15mol-％)和TMSCl(380μL，325mg，3.0mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(7.7g，20.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(5mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(490mg，0.53mmol，3.25mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(650mg，2.16mmol，13mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与4-乙基-3-碘-苯胺(40b)(5.0g，20.2mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝2:3，v/v)进行纯化，提供4.2g(55％产率)呈粘稠油的标题化合物(40c)。Rf:～0.55(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(d,J＝8.1Hz,1H,叠加)6.51(br.s,1H),5.20-5.02(br.m,1H),4.18-4.00(m,1H),3.50(br.s,2H),2.82-2.68(m,2H),2.57(q,J＝7.8Hz,2H),2.44(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.34(dd,J＝15.9,6.3Hz,1H),1.46(s,9H),1.41(s,9H),1.16(t,J＝7.8Hz,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.847min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝378.85(M+H+)+。
步骤D:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(40d)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(50mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(16mL，27.0g→(85wt-％)22.9g，234mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-乙基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(40c)(4.0g，10.5mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(12mL，7.42g，94.5mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(2.5g，39.8mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(40d)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供3.8g(71％产率)呈黄色粘稠油的标题化合物(40d)。Rf:～0.50(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.54(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.46(br.s,1H),5.10-5.00(br.m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.68(t,J＝6.0Hz,4H),3.64(t,J＝5.7Hz,4H),2.86-2.76(m,2H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),2.47(dd,J＝15.6,5.7Hz,1H),2.38(dd,J＝15.3,5.7Hz,1H),1.46(s,9H),1.38(s,9H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)ppm。LC/MS:Rt＝3.487min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝504.51(M+H+)+。
步骤E:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(40d)(3.5g，6.9mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(20mL，2.9g，80mmol)接触约18小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)，以在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(40)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供1.75g(73％回收率)呈无色固体的目标化合物(40)。M.p.:109-178℃。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.55(d,J＝3.0Hz,1H),3.78-3.71(br.m,4H),3.70-3.64(br.m,4H),3.62-3.52(m,1H),3.00-2.86(m,2H),2.59(q,J＝7.2Hz,2H),2.47(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.35(dd,J＝17.1,8.7Hz,1H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ175.87,145.04,134.34,131.48,130.25,113.93,111.84,53.12,50.37,40.66,36.86,36.03,24.24,15.10ppm。LC/MS:Rt＝1.993min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝346.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝692.55(2M–H+)–；LC/UV:Rt＝7.82min,λ＝254nm处通过AUC为97.4％纯度。比旋光度:[α]D 25＝+7.77°(c1.0，0.5M HCl)。
实施例41
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙基-苯基]丁酸(41)
Figure BDA0001567715420003301
步骤A:2-碘-1-异丙基-4-硝基-苯(41a)
按照描述21的一般程序，由在硫酸(H2SO4)(125mL)中的商购的1-异丙基-4-硝基-苯(9.0g，54.4mmol)、碘化钾(KI)(7.67g，46.2mmol)和高碘酸钠(NaIO4)(3.39g，15.9mmol)制备2-碘-1-异丙基-4-硝基-苯(41a)。萃取性水性后处理提供12.1g(76％产率)呈黄色粘稠油的标题化合物(41a)，其在不进行进一步分离和纯化程序的情况下被用于下一步。Rf:～0.90(EtOAc/己烷＝1:9,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.67(br.s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),3.28(九重,J＝6.9Hz,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)ppm。LC/MS:Rt＝3.397min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(负)m/z＝290.60(M–H+)–。
步骤B:3-碘-4-异丙基-苯胺(41b)
按照描述6的一般程序(变型C)，由在乙腈(MeCN)/水的混合物(150mL，10:1v/v)中的2-碘-1-异丙基-4-硝基-苯(41a)(12.0g，41.0mmol)、四水合乙酸镍(II)(Ni(OAc)2·4H2O)(1.38g，5.5mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(8.9g，237mmol)制备3-碘-4-异丙基-苯胺(41b)。在萃取性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度作为洗脱液(EtOAc/己烷＝1:5，v/v→EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化之后，获得5.2g(65％产率)呈黄色固体的目标化合物(41b)。M.p.:51.0-52.0℃。Rf:～0.30(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),3.53(br.s,2H),3.07(九重,J＝6.9Hz,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H)1.16(d,J＝6.9Hz,3H)ppm。LC/MS:Rt＝2.767min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝261.95(M+H+)+。
步骤C:(3S)-4-(5-氨基-2-异丙基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(41c)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中，用单质碘(I2)(380mg，1.5mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(190μL，162mg，1.5mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(2.85g，43.8mmol)活化。在另外的I2(380mg，1.5mmol，15mol-％)和TMSCl(190μL，162mg，1.5mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(5.7g，15.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(5mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(245mg，0.25mmol，3.25mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(325mg，1.07mmol，13mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与3-碘-4-异丙基-苯胺(41b)(3.5g，13.4mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝2:3，v/v)进行纯化，提供2.1g(40％产率)呈粘稠油的标题化合物(41c)。Rf～0.55(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(br.m,1H),6.82(br.s,1H),5.30-5.20(br.m,1H),4.16-4.02(br.m,1H),3.20-3.10(br.m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.58-2.50(m,2H),1.44(s,9H),1.38(s,9H),1.28(d,J＝6.9Hz,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)ppm。LC/MS:Rt＝2.453min；λ＝254nm处通过AUC为～80％纯度.ESI(正)m/z＝393.15(M+H+)+。
步骤D:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(41d)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(30mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(8mL，13.5g→(85wt-％)11.5g，117mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-异丙基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(41c)(2.1g，5.3mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(6mL，3.71g，47.3mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(1.5g，19.9mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(41d)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供1.25g(45％产率)呈黄色粘稠油的标题化合物(41d)。Rf～0.50(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.16(d,J＝9.3Hz,1H),6.60(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.42(br.s,1H),5.04-4.94(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.74-3.66(m,4H),3.66-3.58(m,4H),3.16-3.04(m,1H),2.86-2.76(m,2H),2.48-2.36(m,2H),1.46(s,9H),1.38(s,9H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H)ppm。LC/MS:Rt＝2.827min；ESI(正)m/z＝517.00(M+H+)+。
步骤E:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙基-苯基]丁酸(41)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(41d)(1.25g，2.42mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(10mL，1.45g，40mmol)接触约18小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙基-苯基]丁酸(41)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(41)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供85mg(10％回收率)呈无色固体的目标化合物(41)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.21(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.50(br.d,J＝2.7Hz,1H),3.78-3.70(m,4H),3.70-3.62(m,4H),3.56-3.46(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.96-2.84(m,2H),2.47(dd,J＝16.8,4.2Hz,1H),2.34(dd,J＝17.1,8.4Hz,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H,叠加),1.21(d,J＝6.9Hz,3H,叠加)ppm。LC/MS:Rt＝1.953min；ESI(正)m/z＝361.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝720.50(2M–H+)–；LC/UV:Rt＝8.079min,λ＝254nm处通过AUC为99.6％纯度。
实施例42
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]丁酸(42)
Figure BDA0001567715420003331
步骤A:2-溴-1-乙氧基-4-硝基-苯(42a)
采用常见的文献方案，通过在无水N,N,-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中用溴乙烷(EtBr)(3.0mL，4.36g，40mmol)和碳酸钾(K2CO3)(5.53g，40.0mmol)对商购的2-溴-4-硝基-苯酚(2.18g，10.0mmol)于60℃(油浴)进行4小时的O-烃基化，制备2-溴-1-乙氧基-4-硝基-苯(42a)。一旦消耗完起始材料(TLC)，将不溶的固体滤除(布氏漏斗)，将滤液用1摩尔(1M)盐酸(HCl)(70mL)稀释，并且用乙酸乙酯(EtOAc)和己烷的混合物(1:1,v/v)(2×70mL)萃取水溶液。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并且在减压下，利用旋转蒸发仪蒸发溶剂。通过再结晶从EtOAc/己烷(1:20，50mL)纯化粗残余物。在布氏漏斗上收集固体并用己烷(50mL)洗涤。在部分蒸发以及再结晶之后从母液获得第二和第三批次的目标化合物(42a)，以提供2.23g(91％产率)呈黄色细针的目标化合物(42a)。Rf:～0.34(EtOAc/己烷＝1:9,v/v)；～0.25(EtOAc/己烷＝1:19，v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.46(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.93(d,J＝9.6Hz,1H),4.21(q,J＝6.9Hz,2H),1.53(t,J＝6.9Hz,3H)ppm。
步骤B:3-溴-4-乙氧基-苯胺(42b)
按照描述6的一般程序(变型C)，由在乙腈(MeCN)/水的混合物(22mL，10:1v/v)中的2-溴-1-乙氧基-4-硝基-苯(42a)(2.23g，9.05mmol)、四水合乙酸镍(II)(Ni(OAc)2·4H2O)(224mg，0.91mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(1.37g，36.2mmol)制备3-溴-4-乙氧基-苯胺(42b)。在萃取性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液(EtOAc/己烷＝1:5→EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化之后，获得1.71g(87％产率)呈棕色液体的目标化合物(42b)。Rf:～0.55(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.90(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.02(q,J＝6.9Hz,2H),3.60-10(br.s,2H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.191min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝216.15(M+H+)+。
步骤C:(3S)-4-(5-氨基-2-乙氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(42c)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，用单质碘(I2)(114mg，0.45mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(57μL，49mg，0.45mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(1.18g，18.0mmol)活化。在另外的I2(114mg，0.45mmol，15mol-％)和TMSCl(57μL，49mg，0.45mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(1.16mg，3.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(2mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(92mg，0.10mmol，5.0mol-％)和2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)(82mg，0.20mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与3-溴-4-乙氧基-苯胺(42b)(650mg，3.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝3:7，v/v)进行纯化，提供335mg(28％产率)呈粘稠油的标题化合物(42c)。Rf:～0.36(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.66(d,J＝9.3Hz,1H),6.54-6.49(m,2H),5.50-5.30(br.d,J＝1H),4.14-4.04(br.m,1H),4.00-3.90(br.m,1H),3.40-3.00(br.s,2H),2.85-2.72(br.m,1H),2.48(br.dd,J＝15.6,5.7Hz,1H),2.36(dd,J＝15.6,6.6Hz,1H),1.45(s,9H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.37(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.887min；ESI(正)m/z＝395.15(M+H+)+。
步骤D:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(42d)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(10mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(3.7mL，6.23g→(85wt-％)5.30g，54.1mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-乙氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(42c)(530mg，1.34mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(1.37mL，847mg，10.8mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(278mg，4.4mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(42d)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供570mg(81％产率)呈无色油的标题化合物(42d)。Rf:～0.42(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.76(d,J＝8.7Hz,1H),6.59-6.56(br.m,1H),6.55-6.53(br.m,1H),5.40-5.30(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.20-4.08(br.m,1H),4.04-3.92(br.q,J＝6.0Hz,2H),3.68-3.54(m,8H),2.88-2.76(br.m,2H),2.48(br.dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),2.39(dd,J＝15.0,6.3Hz,1H),1.46(s,9H),1.41(br.t,J＝6.9Hz,3H),1.36(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.039min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝518.95(M+H+)+；540.95(M+Na+)+。
步骤E:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]丁酸(42)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(42d)(570mg，1.10mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4二氧己环中)(6mL，24mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]丁酸(42)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(42)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供273mg(68％回收率)呈无色固体的目标化合物(42)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.63(d,J＝3.0Hz,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.73-3.62(m,9H),2.94(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),2.87(dd,J＝13.2,7.8Hz,1H),2.45(dd,J＝16.8,3.6Hz,1H),2.30(dd,J＝16.8,9.0Hz,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.783min；254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝363.10(M+H+)+；ESI(负)m/z＝724.60(M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝8.360min；λ＝254nm处通过AUC为97.8％纯度；λ＝220nm处通过AUC为96.1％纯度。
实施例43
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]丁酸(43)
Figure BDA0001567715420003371
步骤A:2-溴-1-异丙氧基-4-硝基-苯(43a)
调整文献的程序(Swamy等,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651；Lepore和He,J.Org.Chem.,2003,68,8261-8263)，通过将商购的2-溴-4-硝基-苯酚(654mg，3.0mmol)、2-丙醇(iPrOH)(458μL，360mg，6.0mmol)和三苯基膦(PPh3)(2.4g，9.0mmol)在无水四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液于0℃(冰浴)与纯偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.77mL，1.82g，9.0mmol)反应，制备2-溴-1-异丙氧基-4-硝基-苯(43a)。将反应混合物搅拌过夜，并且逐步升温至室温。用乙酸乙酯进行萃取性碱性水性后处理以及通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供800mg(～定量产率)呈黄色油状的目标化合物(43a)，其当静置时凝固为黄色固体。Rf:～0.79(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.45(d,J＝2.7Hz,1H),8.17(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.71(七重,J＝6.0Hz,1H),1.44(d,J＝6.3Hz,6H)ppm。LC/MS:Rt＝3.037min；λ＝254nm处通过AUC为～76％纯度；ESI(正)m/z＝260.40(M+H+)+。
步骤B:3-溴-4-异丙氧基-苯胺(43b)
按照描述6的一般程序(变型C)，由在乙腈(MeCN)/水的混合物(5.5mL，10:1v/v)中的2-溴-1-异丙氧基-4-硝基-苯(43a)(2.23g，9.05mmol)、四水合乙酸镍(II)(Ni(OAc)2·4H2O)(800mg，3.06mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(456g，12.0mmol)制备3-溴-4-异丙氧基-苯胺(43b)。在萃取性后处理之后，获得540mg(77％产率)目标化合物(43b)。该材料具有足够的纯度以在不进行进一步纯化和分析程序的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.27(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.92(d,J＝2.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),4.33(七重,J＝6.0Hz,1H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H)ppm.LC/MS:Rt＝1.747min；λ＝254nm处通过AUC为～69％纯度；ESI(正)m/z＝230.10(M+H+)+。
步骤C:(3S)-4-(5-氨基-2-异丙氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(43c)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中，用单质碘(I2)(76mg，0.30mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(38μL，32mg，0.3mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(780mg，12.0mmol)活化。在另外的I2(76mg，0.30mmol，15mol-％)和TMSCl(38μL，32mg，0.3mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(770mg，2.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(2mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(108mg，0.117mmol，5.0mol-％)和2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)(97mg，0.235mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与3-溴-4-异丙氧基-苯胺(43b)(540mg，2.35mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝3:7，v/v)进行纯化，提供280mg(34％产率)呈粘稠油的标题化合物(43c)。Rf:～0.37(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.67(d,J＝9.0Hz,1H),6.56-6.48(m,2H),5.50(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.41(七重,J＝6.0Hz,1H),4.14-4.00(m,1H),3.50-3.10(br.s,2H),2.86-2.68(br.m,2H),2.51(br.dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.51(br.dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.34(dd,J＝15.6,6.9Hz,1H),1.45(s,9H),1.38(s,9H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)ppm。LC/MS:Rt＝1.904min；ESI(正)m/z＝409.10(M+H+)+。
步骤D:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(43d)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.89mL，3.19g→(85wt-％)2.71g，27.6mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-异丙氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(43c)(280mg，0.69mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(696μL，430mg，5.48mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(143mg，2.28mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(43d)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供280mg(76％产率)呈无色油的标题化合物(43d)。Rf:～0.44(EtOAc/己烷＝1:4)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.55(br.d,J＝3.3Hz,1H),6.53-6.49(br.m,1H),5.48(d,J＝7.2Hz,1H),4.44(七重,J＝6.0Hz,1H),4.20-4.04(br.m,1H),3.66-3.54(m,8H),2.88-2.74(br.m,2H),2.52(br.dd,J＝15.6,5.7Hz,1H),2.35(dd,J＝15.3,7.2Hz,1H),1.45(s,9H),1.35(s,9H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H)ppm。LC/MS:Rt＝2.982min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝533.05(M+H+)+。
步骤E:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]丁酸(43)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(43d)(280mg，0.52mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(5mL，20mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]丁酸(43)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(43)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供148mg(75％回收率)呈无色固体的目标化合物(43)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(dd,J＝9.0,3.3Hz,1H),6.62(d,J＝3.0Hz,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),4.53(七重,J＝6.0Hz,1H),3.72-3.58(m,9H),2.94(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.84(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),2.43(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.29(dd,J＝17.1,9.0Hz,1H),1.31/1.30(2d,叠加,J＝5.7Hz,2x3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.882min；254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝377.10(M+H+)+；ESI(负)m/z＝752.60(M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝8.823min；λ＝254nm处通过AUC为95.9％纯度；λ＝220nm处通过AUC为97.8％纯度。
实施例44
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯-1,1,2,2-四氘-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(44)
Figure BDA0001567715420003401
步骤A:(3S)-4-[5-[双(1,1,2,2-四氘-2-羟基-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(44a)
按照描述16的一般程序(变型B)，由(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(5i)(1.0g，2.74mmol)和商购的2-溴乙醇-1,1,2,2-d4(2-溴-1,1,2,2-四氘-乙醇)(1.65mL，3.0g，23.3mmol)，通过在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的碳酸钾(K2CO3)(1.5g，11.0mmol)的存在下，于90-95℃将反应混合物加热48小时，制备(3S)-4-[5-[双(1,1,2,2-四氘-2-羟基-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(44a)。过滤，溶剂蒸发以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷/甲醇(MeOH)混合物(EtOAc/己烷/MeOH＝5:4:1，v/v/v)进行纯化，提供1.9g(～定量产率)含有残留DMF的呈粘稠油的标题化合物(44a)。Rf:～0.50(EtOAc/己烷/MeOH＝5:4:1,v/v/v)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.52-6.46(br.m,2H),5.20-5.10(br.m,1H),4.20-4.00(br.m,1H),2.80-2.70(br.m,2H),2.50-2.30(2x dd,叠加,2H),2.22(s,3H),1.44(s,9H),1.36(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.020min,ESI(正)m/z＝461.10(M+H+)+；483.10(M+Na+)+。
步骤B:(3S)-4-[5-[双(1,1,2,2-四氘-2-甲基磺酰氧基-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(44b)
按照描述18的一般程序，在在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的三乙胺(TEA)(6.8mL，4.94g，49.2mmol)的存在下，由(3S)-4-[5-[双(1,1,2,2-四氘-2-羟基-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(44a)(1.9g，4.1mmol)和甲磺酰氯(MsCl)(3.2mL，4.74g，41.0mmol)于室温4小时，制备(3S)-4-[5-[双(1,1,2,2-四氘-2-甲基磺酰氧基-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(44b)。经
Figure BDA0001567715420003411
短塞过滤以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供1.4g(55％产率)呈浅黄色粘稠油的标题化合物(44b)。Rf:～0.32(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(dd,J＝6.6,3.0Hz,1H),6.48(d,J＝2.7Hz,1H),5.10(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.20-4.00(br.m,1H),2.99(s,6H),2.84-2.70(br.m,2H),2.45(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),2.37(dd,J＝15.6,6.3Hz,1H),2.24(s,3H),1.45(s,9H),1.35(s,9H)。LC/MS:Rt＝2.534min；λ＝254nm处通过AUC为98.4％纯度；ESI(正)m/z＝616.90(M+H+)+；638.85(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-4-[5-[双(2-氯-1,1,2,2-四氘-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(44c)
按照描述19的一般程序，由在四氢呋喃(THF)(20mL)中的(3S)-4-[5-[双(1,1,2,2-四氘-2-甲基磺酰氧基-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(44b)(1.4g，2.27mmol)通过与氯化锂(LiCl)(955g，22.7mmol)于回流温度(～70℃)反应过夜，制备(3S)-4-[5-[双(2-氯-1,1,2,2-四氘-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(44c)。经
Figure BDA0001567715420003421
短塞过滤以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝3:7，v/v)进行纯化，提供650mg(57％产率)呈浅黄色粘稠油的标题化合物(44c)。Rf:～0.79(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.44-6.40(br.m,1H),5.10(br.d,J＝9.0Hz,1H),4.20-4.08(br.m,1H),2.86-2.72(br.m,2H),2.47(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.47(dd,J＝15.6,5.7Hz,1H),2.25(s,3H),1.46(s,9H),1.38(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.212min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝497.1(M+H+)+；520.10(M+Na+)+。
步骤D:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯-1,1,2,2-四氘-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(44)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[5-[双(2-氯-1,1,2,2-四氘-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(44c)(650mg，1.31mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4二氧己环中)(6mL)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯-1,1,2,2-四氘-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(44)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(44)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供320mg(72％回收率)呈无色固体的目标化合物(44)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.7Hz,1H),3.56(ddd,J＝16.2,7.8,3.9Hz,1H),2.94-2.86(m,2H),2.44(dd,J＝16.8,3.9Hz,1H),2.32(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H),2.24(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.945min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝341.10(M+H+)+；ESI(负)m/z＝680.60(2M–H+)–。LC/UV:Rt＝8.293min,λ＝254nm处通过AUC为98.0％纯度；λ＝220nm处通过AUC为97.3％纯度。
实施例45
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(45)
Figure BDA0001567715420003431
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸叔丁酯(45a)
调整文献已知的方案(Y.-G.Kwon等,美国专利第378399号；Zlotorzynska和Sammis,Org.Lett.,2011,13(23),6264-6267；A.Alanine等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13(19),3155-3159；Z.Wei等,Molecules,2013,18(4),3872-3893；以及Swamy等,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651)，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2-硝基-苯基]丁酸叔丁酯(31b)和商购的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮)制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸叔丁酯(45a)。向醇(31b)(452mg，1.1mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(269mg，1.65mmol)在无水四氢呋喃(THF)(10mL)中的溶液添加三苯基膦(Ph3P)(576mg，2.2mmol)。将溶液冷却至～0℃(冰浴)。向反应混合物逐滴添加纯偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(444μL，456mg，2.64mmol)，将其搅拌过夜，并且逐步升温至室温。用乙酸乙酯进行萃取性碱性水性后处理(EtOAc)，以及通过硅胶色谱使用EtOAc/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供约1g的被某些杂质污染的标题化合物(45a)。Rf:～0.48(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.88-7.80(d,1H),7.70-7.60(m,4H),7.56-7.42(m,2H),5.30(br.d,,1H),5.13(s,2H),4.20-4.08(br.m,1H),3.20-3.08(br.dd,1H),3.06-2.88(br.dd,1H),2.48-2.36(br.m,2H),1.33(s,9H),1.12(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.140min；ESI(正)m/z＝556.90(M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[5-(氨氧基甲基)-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45b)
调整文献已知的方案(Y.-G.Kwon等,美国专利第378399号；Zlotorzynska和Sammis,Org.Lett.,2011,13(23),6264-6267；F.Liu等,Synthesis,2008,(15),2432-2438；Perluso和Imperiale,Tetrahedron Lett.,2001,42(11),2085-2087；Noel和Xie,Synthesis,2013,45(1),134-140；Wolfe等,Can J.Chem.,2003,81(8),937-960和美国专利第232820号；Galons等,Mol.Cryst.Liq.Cryst.,1988,161,521-528)，通过用在无水二氯甲烷(DCM)(10mL)中的肼(173μL，176mg，5.5mmol)于室温肼解(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸叔丁酯(45a)(约1g，最大1.1mmol)～3小时，制备(3S)-4-[5-(氨氧基甲基)-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45b)。过滤，用DCM进行水性后处理，以及通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供320mg(68％产率)标题化合物(45b)。Rf:～0.32(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),5.27(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.16(br.m,1H),3.21(br.dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),3.09(br.dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),2.62-2.44(br.m,2H),1.46(s,9H),1.28(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.255min；254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝448.00(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-4-[5-[(双(2-羟乙基)氨基)氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45c)
按照描述16的一般程序(变型B)，由(3S)-4-[5-(氨氧基甲基)-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45b)(320mg，0.75mmol)和商购的2-溴乙醇(530μL，943mg，7.5mmol)，通过在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的碳酸钾(K2CO3)(518mg，3.75mmol)的存在下，将反应混合物于90℃加热24小时，制备(3S)-4-[5-[(双(2-羟乙基)氨基)氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45c)。过滤，蒸发溶剂以及通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)混合物(DCM/MeOH＝9:1,v/v)进行纯化，提供450mg(95％产率)含有一些残留DMF和2-溴乙醇的呈粘稠油的标题化合物(32c)。Rf:～0.52(DCM/MeOH＝9:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.40(br.m,1H),7.34(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),5.28(br.d,J＝9.0Hz,1H),4.80(s,2H),4.32-4.16(br.m,1H),3.85(br.t,J＝4.5Hz,4H),3.20-3.10(br.m,2H),2.97(br.t,J＝5.4Hz,4H),2.40-2.10(br.m,2H),1.46(s,9H),1.29(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.265min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝513.10(M+H+)+；536.0(M+Na+)+；ESI(负)m/z＝511.70(M–H+)–。
步骤D:(3S)-4-[5-[(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45d)
按照描述18的一般程序，在四氢呋喃(THF)(5mL)中的三乙胺(TEA)(1.84mL，1.34g，13.2mmol)的存在下，由(3S)-4-[5-[(双(2-羟乙基)氨基)氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45c)(450mg，0.88mmol)和甲磺酰氯(MsCl)(681μL，1.01g，8.8mmol)于0℃至室温3小时内制备(3S)-4-[5-[(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45d)。用乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取性水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/甲醇(MeOH)/己烷混合物(EtOAc/MeOH/己烷＝3:1:6，v/v/v)进行纯化，提供540mg(92％产率)含有残留试剂的标题化合物(45d)。该材料在不进行进一步分离和纯化程序的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.32(EtOAc/MeOH/己烷＝3:1:6，v/v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90-7.84(br.d,1H),7.40-7.30(br.m,2H),5.30-5.10(br.d,1H),4.80(s,2H),4.37(t,J＝5.1Hz,4H),4.30-4.10(br.m,1H),3.16(t,J＝4.8Hz,4H),3.14-3.00(s&br.m,6H&2H,叠加),2.66-2.42(br.m,2H),1.46(s,9H),1.28(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.485min；ESI(正)m/z＝691.80(M+Na+)+。
步骤E:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45e)
按照描述19的一般程序，于60℃，通过用在四氢呋喃(THF)(3mL)中的氯化锂(LiCl)(339mg，8.1mmol)对(3S)-4-[5-[(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45d)(540mg，0.81mmol)进行36小时的Finkelstein-交换，制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45e)。过滤，在减压下去除溶剂，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷3:7)进行纯化，提供128mg(29％产率)呈油状的标题化合物(45e)。Rf:～0.73(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.28(br.m,2H),5.25(br.d,J＝9.9Hz,1H),4.80(s,2H),4.30-4.16(br.m,1H),3.63(t,J＝6.3Hz,4H),3.22(br.dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),3.23(t,J＝6.3Hz,4H,叠加),3.14-3.02(br.m,1H,叠加),2.60-2.48(br.m,2H),1.46(s,9H),1.29(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.651min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝549.95(M+H+)+；571.85(M+Na+)+。
步骤F:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(45)
按照描述9的一般程序(变型B)，于室温，通过用含4N HCl的1,4-二氧己环(2mL，4.0mmol)对(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(45e)(128mg，0.23mmol)进行6小时的完全脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(45)，在蒸发溶剂之后产生呈固体二盐酸盐的目标化合物(45)。通过制备型HPLC纯化以及初级冻干，提供68mg(75％回收率)呈无色固体的标题化合物(45)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.52-7.49(br.m,1H),4.88(s,2H),3.86-3.75(m,1H),3.67(t,J＝6.3Hz,4H),3.35(br.dd,J＝13.5,6.6Hz,1H,与溶剂信号叠加),3.24-3.14(m,1H,叠加),3.14(t,J＝6.3Hz,4H),2.52(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.41(dd,J＝17.1,8.4Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.730min,λ＝254nm处通过AUC为97.8％纯度；ESI(正)m/z＝394.00(M+H+)+；ESI(负)m/z＝786.35(2M–H+)–.HPLC/UV:Rt＝8.002min；λ＝254nm处通过AUC为99.1％纯度；λ＝220nm处通过AUC为98.0％纯度。
实施例46
(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(46)
Figure BDA0001567715420003481
步骤A:(3S)-4-(4-氨基-萘基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(46a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，17mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(385mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(1mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(30mg，0.1mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与商购的4-溴-1-萘胺(222mg，1.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝1:1,v/v)进行纯化，提供180mg(44％产率)呈粘稠油的标题化合物(46a)。Rf:～0.51(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.18(br.d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.60-7.38(br.m,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(d,J＝7.2Hz,1H),5.38-5.24(br.m,1H),4.34-4.16(br.m,1H),3.40-3.30(br.m,1H),3.42-3.00(br.m,1H),3.06(br.dd,J＝13.5,8.7Hz,1H),2.40(dd,J＝15.9,5.1Hz,1H),2.30(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H),1.46(s,9H),1.42(br.s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.056min；ESI(正)m/z＝400.10(M+H+)+；800.85(2M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(46b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(6mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.2mL，2.02g→(85wt-％)1.72g，17.5mmol)的混合物中的(3S)-4-(4-氨基-萘基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(46a)(180mg，0.45mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(457μL，282mg，3.6mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(94mg，1.49mmol)制备(3S)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(46b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供185mg(78％产率)呈无色油状的标题化合物(46b)。Rf:～0.40(EtOAc/己烷＝1:4)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.38(br.d,J＝8.1Hz,1H),8.20(br.d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.48(m,2H),7.32-7.20(m,2H),5.36-5.26(br.m,1H),4.36-4.22(br.m,1H),3.63-3.54(br.m,4H),3.54-3.45(br.m,4H,叠加),3.45-3.36(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.45(dd,J＝15.9,5.1Hz,1H),2.344(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),1.48(s,9H),1.39(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.549min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝526.65(M+H+)+；547.20(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(46)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(46b)(185mg，0.35mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(3mL，12mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(46)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(46)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供109mg(84％回收率)呈无色固体的目标化合物(46)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ8.49(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.12(br.d,J＝7.8Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.42-7.38(br.m,2H),3.83-3.72(m,1H),3.64-3.50(m,8H),3.42-3.34(br.m,2H),2.50(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.40(dd,J＝16.8,8.1Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.620min；λ＝254nm处通过AUC为98.4％纯度；ESI(正)m/z＝369.05(M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝9.036min,λ＝254nm处通过AUC为98.％纯度。
实施例47
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(47)
Figure BDA0001567715420003501
步骤A:(3S)-4-(5-氨基-1-萘基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(47a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在相同规模的两个单独的反应(a)和b))中，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，17mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(385.24mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(1mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(30mg，0.1mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与商购的5-溴-萘-1-基胺(222mg，1.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝2:3，v/v)进行纯化，提供a)90mg(22％产率)和b)200mg(50％产率)呈棕色固体的标题化合物(47a)。Rf:～0.50(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(br.d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.24(m,3H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),5.31(br.d,J＝8.4Hz,1H),4.40-4.24(br.m,1H,叠加),4.16(br.s,2H),3.44(br.dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),3.18(br.dd,J＝12.6,8.4Hz,1H),2.42(dd,J＝15.6,5.1Hz,1H),2.30(dd,J＝15.9,5.7Hz,1H),1.47(s,9H),1.42(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.120min；ESI(正)m/z＝401.20(M+H+)+；423.10(M+Na+)+；801.15(2M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(47b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.98mL，3.34g→(85wt-％)2.83g，28.9mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-1-萘基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(47a)(290mg，0.72mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(736μL，455mg，5.79mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(151mg，2.39mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(47b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供300mg(79％产率)呈无色油的标题化合物(47b)。Rf:～0.43(EtOAc/己烷＝1:4)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.26(m,4H),5.34(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.38-4.22(br.m,1H),3.65-3.42(m,9H,叠加),3.22-3.12(m,1H),2.45(br.dd,J＝15.3,5.1Hz,1H,叠加),2.34(dd,J＝15.3,5.4Hz,1H,叠加),1.47(s,9H),1.41(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.847min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝525.05(M+H+)+；549.15(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(47)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(47b)(300mg，0.57mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4二氧己环中)(6mL，24mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(47)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(47)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供180mg(86％回收率)呈黄色固体的目标化合物(47)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ8.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.62-7.40(m,4H),3.84-3.72(m,1H),3.64-3.48(m,8H),3.48-3.37(m,2H),2.48(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.40(dd,J＝17.1,7.8Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.780min,λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝369.10(M+H+)+；ESI(负)m/z＝736.60(M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝8.992min,λ＝254nm处通过AUC为97.3％纯度。
实施例48
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-氯-苯基]丁酸(48)
Figure BDA0001567715420003521
步骤A:(3S)-4-(5-氨基-2-氯-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(48a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16.6mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(392mg，6.0mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(385mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(1mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，3.25mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(30mg，0.1mmol，13mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与商购的4-氯-3-碘代苯胺(253mg，1.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝2:3，v/v)进行纯化，提供140mg(36％产率)呈粘稠油的标题化合物(48a)。Rf:～0.35(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(br.s,1H),6.46(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),5.24-5.14(br.m,1H),4.22-4.08(br.m,1H),3.80-3.50(br.s,2H),2.96-2.80(br.m,2H),2.45(dd,J＝15.6,7.5Hz,1H),2.37(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H),1.44(s,9H),1.37(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.188min；λ＝254nm处通过AUC为～85％纯度；ESI(正)m/z＝385.15(M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-氯-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(48b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(3mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.0mL，1.69g→(85wt-％)1.43g，14.6mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-氯-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(48a)(140mg，0.36mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(370μL，229mg，2.91mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(77mg，1.22mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-氯-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(48b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)进行纯化，提供145mg(78％产率)呈无色油的标题化合物(48b)。Rf:～0.46(EtOAc/己烷＝1:4)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.17(d,J＝9.0Hz,1H),6.54-6.44(br.m,2H),5.14-5.06(br.m,1H),4.28-4.16(br.m,1H),3.74-3.64(m,4H),3.64-3.56(m,4H),3.00-2.82(m,2H),2.50(dd,J＝15.9,5.7Hz,1H),2.40(dd,J＝15.9,6.0Hz,1H),1.45(s,9H),1.33(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.484min；λ＝254nm处通过AUC为93％纯度；ESI(正)m/z＝510.95(M+H+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-氯-苯基]丁酸(48)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-氯-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(48b)(145mg，0.28mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(3mL，12mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-氯-苯基]丁酸(48)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(48)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供83mg(83％回收率)呈无色固体的目标化合物(48)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.25(d,J＝8.7Hz,1H),6.74-6.64(m,2H),3.84-3.74(m,4H),3.74-3.64(m,5H,叠加),3.07(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),2.98(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H),2.46(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.33(dd,J＝17.1,8.7Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.735min；ESI(正)m/z＝353.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝704.60(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝8.553min,λ＝254nm处通过AUC为98.8％纯度。
实施例49
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧羰基-苯基]丁酸(49)
Figure BDA0001567715420003551
步骤A:4-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(49a)
按照描述6的一般程序(变型C)，由在乙腈(MeCN)/水(22mL，10:1v/v)的混合物中的商购4-硝基-2-溴-苯甲酸甲酯(2.0g，7.7mmol)、四水合乙酸镍(II)(Ni(OAc)2·4H2O)(192mg，0.77mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(1.17g，30.8mmol)制备4-氨基-2-溴-苯甲酸甲酯(49a)。在萃取性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱液(EtOAc/己烷＝1:5，v/v→EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化之后，获得640mg(36％产率)目标化合物(49a)。该材料含有一些残留溶剂。Rf:～0.65(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(d,J＝2.7Hz,1H),6.57(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.20-4.00(宽s,2H),3.86(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝2.105min；λ＝254nm处通过AUC为～81％纯度；ESI(正)m/z＝230.05(M+H+)+。
步骤B:4-氨基-2-[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸甲酯(49b)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(57μL，49mg，0.45mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(1.17g，18mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(57μL，49mg，0.45mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(1.16g，3.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(2mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(64mg，0.07mmol)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(85mg，0.28mmol)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与4-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(49a)(640mg，2.78mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝2:3，v/v)进行纯化，提供180mg(16％产率)呈粘稠油的标题化合物(49b)。Rf:～0.15(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.56-6.40(m,2H),5.58-5.48(br.m,1H),4.20-4.04(br.m,1H),3.81(s,3H),3.32-3.00(br.m,2H),2.64-2.40(m,2H),1.45(s,9H),1.31(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.449min；ESI(正)m/z＝409.10(M+H+)+。
步骤C:4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-[(2S)-4-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸甲酯(49c)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.2mL，2.02g→(85wt-％)1.72g，17.5mmol)的混合物中的4-氨基-2-[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸甲酯(49b)(180mg，0.44mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(448μL，277mg，3.53mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(91mg，1.45mmol)制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-[(2S)-4-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸甲酯(49c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝3:7，v/v)纯化，提供70mg(30％产率)呈无色油的标题化合物(49c)。Rf:～0.75(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.56-6.40(m,2H),5.42(d,J＝9.3Hz,1H),4.24-4.04(br.m,1H),3.82(s,3H,叠加),3.84-3.74(m,4H,叠加),3.65(t,J＝6.6Hz,4H),3.22-3.12(m,2H),2.59(dd,J＝15.3,6.0Hz,1H),2.51(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),1.45(s,9H),1.28(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.135min；ESI(正)m/z＝532.80(M+H+)+；556.75(M+Na+)+。
步骤D:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧羰基-苯基]丁酸(49)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-[(2S)-4-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]苯甲酸甲酯(49c)(70mg，0.13mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(3mL，12mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧羰基-苯基]丁酸(49)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(49)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供40mg(82％回收率)呈无色固体的目标化合物(49)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(dd,J＝9.3,3.0Hz,1H),6.63(d,J＝3.0Hz,1H),3.87(t,J＝6.3Hz,4H),3.83(s,3H),3.74(t,J＝6.3Hz,4H,叠加),3.74-3.64(m,1H,叠加),3.32(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H,与MeOH-d3叠加),3.18(dd,J＝12.9,7.2Hz,1H),2.49(dd,J＝17.1,3.9Hz,1H),2.35(dd,J＝17.1,9.0Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.787min,λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝377.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝752.50(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝8.837min,λ＝220nm处通过AUC为95.7％纯度。
实施例50
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)
Figure BDA0001567715420003581
步骤A:(3S)-4-(2-氨基-5-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(50a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中，用单质碘(I2)(760mg，3.0mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(380μL，325mg，3.0mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(7.8g，120.0mmol)活化。在另外的I2(760mg，3.0mmol，15mol-％)和TMSCl(380μL，325mg，3.0mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(7.7g，20.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(5mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(490mg，0.53mmol，3.25mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(650mg，2.16mmol，13.0mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与商购的2-碘-4-甲基-苯胺(5.0g，21.5mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝2:3，v/v)纯化，提供4.6g(59％产率)呈粘稠油的标题化合物(50a)。Rf～0.55(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),5.56-5.46(m,1H),4.80-4.20(br.s,2H),4.00-3.90(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.42-2.40(m,1H),2.34-2.20(m,1H,叠加),2.21(s,3H,叠加),1.48(s,9H),1.43(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.893min；λ＝254nm处通过AUC为～70％纯度；ESI(正)m/z＝365.15(M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(50b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(50mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(16mL，27.0g→(85wt-％)22.9g，234mmol)的混合物中的(3S)-4-(2-氨基-5-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(50a)(4.5g，11.7mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(12mL，7.42g，94.5mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(2.5g，39.8mmol)制备(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(50b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化，提供4.2g(73％产率)呈无色油的标题化合物(50b)。Rf:～0.50(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.16-6.98(m,3H),5.20-5.10(m,1H),4.28-4.16(m,1H),3.52(t,J＝6.6Hz,4H),3.33(t,J＝6.6Hz,4H),2.96-2.80(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.28(s,3H),1.46(s,9H),1.33(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.227min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝493.00(M+H+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(50b)(4.2g，8.6mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环)(20mL，80mmol)接触约18小时，制备(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(50)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后，提供2.01g(70％回收率)呈无色固体的目标化合物(50)。M.p.:123-162℃。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.8,Hz,1H),7.10(s,1H),4.04-3.92(m,1H),3.58(t,J＝6.6Hz,4H),3.35(t,J＝6.6Hz,4H),3.10(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),3.00(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),2.44(dd,J＝17.1,3.9Hz,1H),2.31(dd,J＝17.1,8.7Hz,1H,叠加),2.31(s,3H,叠加)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ176.07,146.22,135.60,133.23,131.78,129.07,124.21,56.52,49.43,41.24,37.13,34.68,19.80ppm。LC/MS:Rt＝1.960min；ESI(正)m/z＝333.05(M+H+)+；ESI(负)m/z＝664.80(2M–H+)–.HPLC/UV:Rt＝7.303min,λ＝254nm处通过AUC为95.6％纯度。比旋光度：[α]D 25:+5.18°(c 1.0,0.5M HCl)。
实施例51
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)
Figure BDA0001567715420003601
步骤A:(3S)-4-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(51a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在一系列相同规模的三个不同的反应(a)、b)和c)中，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中，用单质碘(I2)(381mg，1.5mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(190μL，163mg，1.5mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)(3.9g，60.0mmol)活化。在另外的I2(381mg，1.5mmol，15mol-％)和TMSCl(190μL，163mg，1.5mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(3.85g，10.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(5mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(298mg，0.33mmol，2.5mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(395mg，1.3mmol，10mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与商购的2-碘-4-甲氧基-苯胺(a)3.2g，13.0mmol；b)2.8g，11.2mmol；和c)2.35g，9.44mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝3:7，v/v)纯化，提供a)1.45g(38％产率)，b)1.36g(36％产率)和c)1.6g(42％产率)呈粘稠油的标题化合物(51a)。Rf～0.38-0.55(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.64-6.58(br.m.,2H),6.64(d,J＝2.4Hz,1H),5.55(br.d,J＝8.1Hz,1H),4.66-4.50(br.m,2H),4.00-3.90(br.m,1H),3.71(s,3H),2.87(br.dd,J＝13.5,3.6Hz,1H),2.55(br.dd,J＝13.5,9.3Hz,1H),2.48-2.34(m,2H),1.46(s,9H),1.41(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ171.66,152.37,139.34,128.94,124.70,123.51,116.69,113.59,81.53,79.64,55.91,47.68,38.06,37.47,28.59,28.34ppm。LC/MS:Rt＝1.897min；ESI(正)m/z＝381.15(M+H+)+；761.05(2M+H+)+；783.05(2M+Na+)+。
步骤B:(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(51b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(50mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(30mL，50.6g→(85wt-％)43.0g，438mmol)额混合物中的(3S)-4-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(51a)(4.1g，10.8mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(11mL，6.8g，86.6mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(2.2g，35.6mmol)制备(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(51b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化，提供3.0g(55％产率)呈无色油的标题化合物(51b)。Rf:～0.50(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.80(d,J＝3.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),5.12(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.30-4.16(m,1H),3.77(s,3H),3.50(br.t,J＝6.6Hz,4H),3.30(br.t,J＝6.9Hz,4H),2.94-2.87(br.m,2H),2.49-2.43(m,2H),1.46(s,9H),1.31(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ171.16,157.25,155.23,141.03,137.87,125.04,115.87,113.51,81.09,79.10,57.53,55.54,48.71,41.75,41.01,35.89,28.38,28.31ppm。LC/MS:Rt＝3.185min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝505.05(M+H+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(51b)(3.0g，5.9mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(20mL，80.0mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)，在减压下蒸发溶剂之后，产生呈二盐酸盐的标题化合物(XX)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后提供1.70g(82％回收率)呈无色固体的目标化合物(51)。M.p.:103-140℃。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.28(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.83(d,J＝3.0Hz,1H),4.00-3.88(m,1H),3.78(s,3H),3.57(br.t,J＝6.3Hz,4H),3.32(t,J＝6.6Hz,4H,与MeOH-d3叠加),3.14(dd,J＝13.5,8.1Hz,1H),3.00(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),2.44(dd,J＝17.1,3.9Hz,1H),2.32(dd,J＝17.1,8.7Hz,1H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ176.13,157.70,141.66,135.05,125.68,116.17,113.61,56.96,54.70,49.51,41.27,37.14,34.76ppm.LC/MS:Rt＝1.563min；λ＝254nm处通过AUC为94.5％纯度；ESI(正)m/z＝350.35(M+H+)+；ESI(负)m/z＝696.65(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝7.875min,λ＝254nm处通过AUC为93.6％纯度；λ＝220nm处通过AUC为93.0％纯度。比旋光度:[α]D 25:+1.47°(c 1.0,0.5M HCl)。
实施例52
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]丁酸(52)
Figure BDA0001567715420003631
步骤A:(3S)-4-[2-氨基-5-(羟甲基)苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(52a)
按照描述6的一般程序(变型C)，在两个单独的反应(a)和b))中，由在乙腈(MeCN)/水混合物(10:1，v/v)(a)2.2mL，b)5.5mL)中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(羟甲基)-2-硝基-苯基]丁酸叔丁酯(31b)(a)75mg，0.18mmol；b)310mg，0.72mmol)、四水合乙酸镍(II)(Ni(OAc)2·4H2O)(a)4.5mg，0.018mmol；b)19mg，0.08mmol)和硼氢化钠(NaBH4)(a)28mg，0.73mmol；b)57mg，1.51mmol)制备(3S)-4-[2-氨基-5-(羟甲基)苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(52a)。在萃取性后处理之后，获得a)70mg和b)330mg粗目标化合物(52a)，其在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.38(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。LC/MS:Rt＝2.127min；ESI(正)m/z＝403.10(M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(52b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(2.38mL，4.01g→(85wt-％)3.41g，34.8mmol)的混合物中的(3S)-4-[2-氨基-5-(羟甲基)苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(52a)(330mg，0.87mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(883μL，546mg，6.95mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(181mg，2.87mmol)制备(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-羟甲基苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(52b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝3:7，v/v→EtOAc/己烷＝1:1,v/v)纯化，提供140mg(32％产率)标题化合物(52b)。Rf:～0.53(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.10(m,3H),5.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.36-4.18(br.m,1H),3.59-42(m,4H),3.40-3.24(m,4H),3.00(br.dd,1H),2.80(br.dd,1H),2.56-2.40(m,2H,叠加),2.16(br.s,1H,叠加),1.46(s,9H),1.33(s,9H ppm)。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]丁酸(52)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:4,v/v)(4mL)中的(3S)-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(52b)(190mg，0.37mmol)进行约3小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基-5-(羟甲基)苯基]丁酸(52)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(52)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在初级冻干之后产生31mg(24％回收率)呈米白色固体的目标化合物(52)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.36-7.24(br.m,3H),4.58(s,2H),4.03-3.91(m,1H),3.59(t,J＝6.9Hz,4H),3.39(t,J＝6.6Hz,4H),3.14(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),3.03(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.42(dd,J＝16.8,3.9Hz,1H),2.29(dd,J＝16.5,8.7Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.406min,λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝349.10；ESI(负)m/z＝346.90(M–H+)–；696.65(2M–H+)–；HPLC/UV:Rt＝6.698min,λ＝254nm处通过AUC为97.8％纯度；λ＝220nm处通过AUC为96.7％纯度。
实施例53
(3S)-3-氨基-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(53)
Figure BDA0001567715420003651
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2,5-二氨基苯基)丁酸叔丁酯(53a)
按照描述15的一般程序(A部分)，在相同规模的两个单独的反应(a)和b)中，在脱气的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中，用单质碘(I2)(38mg，0.15mmol，15mol-％)和三甲基氯硅烷(MeSiCl，TMSCl)(19μL，16.3mg，0.15mmol，15mol-％)将锌粉(Zn)392mg，6mmol)活化。在另外的I2(38mg，0.15mmol，15mol-％)和TMSCl(19μL，16.3mg，0.15mmol，15mol-％)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(385mg，1.0mmol)制备锌嵌入产物。
按照描述15的一般程序(B部分)，在无水脱气的DMF(2mL)中的三(亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(23mg，0.025mmol，0.025mol-％)和三(邻甲苯基)膦(P(o-Tol)3)(30mg，0.1mmol，13mol-％)的存在下，将(5h)的锌嵌入产物原位用于与商购的2-碘苯-1,4-二胺(234mg，1.0mmol)的交叉偶联。过滤，水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用甲醇(MeOH)/二氯甲烷(DCM)混合物(MeOH/DCM＝1:9,v/v)纯化，提供a)40mg(10％产率)和b)90mg(24％产率)呈粘稠油的标题化合物(53a)。Rf:～0.17(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.58-6.42(m,2H),6.42-6.36(d,J＝2.1Hz,1H),5.49(br.d,J＝6.9,1H),4.02-3.88(br.m,1H),3.50-3.20(br.s,4H),2.88-2.76(br.m,1H),2.53(br.dd,J＝13.5,9.6Hz,1H),2.46-2.38(m,2H),1.47(s,9H),1.42(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.267min；ESI(正)m/z＝366.20(M+H+)+；731.05(2M+H+)+。
步骤B:(3S)-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(53b)
按照描述7的一般程序(变型C)，在两个单独的反应(a)和b)中，由在甲醇(MeOH)(a)1mL；b)2mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(a)301μL，507mg→(85wt-％)431mg，4.4mmol；b)753μL，1.27g→(85wt-％)1.08g，11.0mmol)的混合物中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2,5-二氨基苯基)丁酸叔丁酯(53a)(a)40mg，0.11mmol；b)90mg，0.25mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(a)279μL，172mg，2.20mmol；b)698μL，431mg，5.50mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(a)90mg，1.43mmol；b)225mg，3.58)制备(3S)-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(53b)。水性后处理得到粗的黑色油，以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化，提供a)42mg(62％产率)和b)90mg(60％产率)呈无色油的标题化合物(53b)。Rf:～0.39(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.58-6.50(br.m,2H),5.10-5.07(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.34-4.18(m,1H),3.76-3.60(m,8H),3.51(t,J＝6.9Hz,4H),3.29(t,J＝6.9Hz,4H),3.02-2.90(br.m,1H),2.81(br.dd,J＝12.9,4.2Hz,1H),2.50-2.42(m,2H),1.47(s,9H),1.30(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.221min；λ＝254nm处通过AUC为96.0％纯度；ESI(正)m/z＝616.85(M+H+)+；641(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(53)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(53b)(132mg，0.214mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(2mL，8mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(53)，在减压下蒸发溶剂之后产生呈聚盐酸盐的标题化合物(53)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后提供75mg(76％回收率)呈无色固体的目标化合物(53)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.23(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.60(d,J＝3.0Hz,1H),4.00-3.88(br.m,1H),3.82-3.66(br.m,8H),3.57(t,J＝6.6Hz,4H),3.34-3.26(m,4H,与溶剂信号叠加),3.10(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.95(dd,J＝13.8,7.5Hz,1H),2.45(dd,J＝17.1,3.9Hz,1H),2.30(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.970min,λ＝254nm处通过AUC为98.4％纯度；ESI(正)m/z＝459.95(M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝9.919min,λ＝254nm处通过AUC为93.8％纯度；λ＝220nm处通过AUC为94.2％纯度。
实施例54
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(54)
Figure BDA0001567715420003671
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2,5-二氨基苯基)丁酸叔丁酯(54a)
按照描述7的一般程序(变型C)，在相同规模的两个单独的反应(a)和b))中，由在甲醇(MeOH)(3mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.9mL，3.20g→(85wt-％)2.72g，27.8mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5i)(250mg，0.69mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(70μL，43.3mg，0.55mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(87mg，1.38mmol)制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(54a)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化，提供a)88mg(37％产率)和b)70mg(30％产率)呈无色油的标题化合物(54a)。Rf:～0.45(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.48-6.40(m,2H),5.25-5.05(br.m,1H),4.20-4.00(br.m,1H),3.69(t,J＝5.7Hz,2H),3.46(t,J＝5.7Hz,2H),2.90-2.2.74(br.dd,1H,叠加),2.73(dd,J＝12.9,7.5Hz,1H,叠加),2.44(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.35(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.46(s,9H),1.40(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.495min；λ＝254nm处通过AUC为96.2％纯度；ESI(正)m/z＝426.95(M+H+)+。
步骤B:(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(54)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(54a)(158mg，0.37mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(3mL，12mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(54)，在减压下蒸发溶剂之后产生呈二盐酸盐的标题化合物(54)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后提供53mg(53％回收率)呈米白色固体的目标化合物(54)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.97(d,J＝7.8Hz,1H),6.52(d,J＝8.4,2.1Hz,1H,叠加),6.49(br.d,J＝2.1Hz,1H,叠加),3.66(t,J＝6.3Hz,2H,叠加),3.64-3.56(m,1H,叠加),3.44(t,J＝6.3Hz,2H),2.92(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.86(dd,J＝13.2,9.0Hz,1H),2.52(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.38(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H),2.21(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.030min(宽肩线),λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝271.20(M+H+)+；541.00(2M+H+)+；ESI(负)m/z＝269.00(M–H+)–；538.85(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝4.894min,λ＝254nm处通过AUC为96.1％纯度(在柱上部分水解)。
实施例55
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(55)
Figure BDA0001567715420003681
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸叔丁酯(55a)
按照描述7的一般程序(变型C)，在两个反应(a)和b)中，由在甲醇(MeOH)(a)10mL；b)5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(a)1.04mL，1.75g→(85wt-％)1.49g，15.2mmol；b)848μL，1.43g→(85wt-％)1.21g，12.4mmol)的混合物中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(7c)(a)580mg，1.52mmol；b)470mg，1.24mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(a)136μL，84.0mg，1.07mmol；b)126μL，77.9mg，0.99mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(a)96mg，1.52mmol；78mg，1.24mmol)制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸叔丁酯(55a)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化，提供a)76mg(基于2-氯乙醛，16％产率)和b)120mg(基于2-氯乙醛，27％产率)呈无色粘稠油的标题化合物(55a)。Rf:～0.25(EtOAc/己烷＝1:4)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.72(d,J＝9.0Hz,1H),6.54-6.46(br.m,2H),5.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.20-4.00(br.m,1H),3.75(s,3H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),3.43(t,J＝5.7Hz,2H),2.90-2.70(br.m,2H),2.41(dd.,J＝15.9,6.3Hz,1H,叠加),2.36(dd,J＝18.3,6.0Hz,1H,叠加),1.45(s,9H),1.37(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.619min；ESI(正)m/z＝443.05(M+H+)+；465.10(M+Na+)+。
步骤B:(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(55)
按照描述9的一般程序(变型B)，在无水的条件下，由(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸叔丁酯(55a)(196mg，0.44mmol)通过与氯化氢(HCl)(4N，于1,4-二氧己环中)(4mL，16mmol)接触约4小时，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(55)，在减压下蒸发溶剂之后产生呈二盐酸盐的标题化合物(55)。经后处理获得的粗材料通过制备型HPLC纯化以在初级冻干之后提供126mg(定量回收率)呈黄色油的目标化合物(55)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.85(d,J＝9.0Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.56(d,J＝2.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.72-3.62(m和t,J＝6.0Hz,3H,叠加),3.42(t,J＝6.3Hz,2H),2.93(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),2.84(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),2.51(dd,J＝17.4,4.5Hz,1H),2.38(dd,J＝17.1,8.7Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.294min；ESI(正)m/z＝287.15(M+H+)+；572.90(2M+H+)+；ESI(负)m/z 570.75(2M–H+)–.HPLC/UV:Rt＝4.923min,λ＝220nm处通过AUC为90.2％纯度。
实施例56
(3S)-3-氨基-4-[5-[(2-溴乙酰基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(56)
Figure BDA0001567715420003701
步骤A:(3S)-4-[5-[(2-溴乙酰基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(56a)
按照描述5和描述20的一般程序，由在无水二氯甲烷(DCM)(3mL)中的(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5i)(240mg，0.66mmol)、溴乙酰溴(160mg，0.79mmol)和三乙胺(TEA)(137μL，99mg，0.99mmol)制备(3S)-4-[5-[(2-溴乙酰基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(56a)。酸性水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝3:7，v/v)纯化，提供207mg g(65％产率)呈粘稠油的目标化合物(56a)。Rf:～0.23(EtOAc/Hxn＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(br.s,1H),7.42(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),5.19(br.d,J＝8.4Hz,1H),4.18-4.04(br.m,1H),3.99(s,2H),2.88(br.dd,J＝13.2,6.3Hz,1H),2.78(dd,J＝13.2,7.5Hz,1H),2.45(dd,J＝15.6,5.4Hz,1H),2.35(dd,J＝15.6Hz,6.0Hz,1H,叠加),2.32(s,3H,叠加),1.46(s,9H),1.37(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.574min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝508.90(M+Na+)+；ESI(负)m/z＝482.80(M–H+)–。
步骤B:(3S)-3-氨基-4-[5-[(2-溴乙酰基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(56)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝3:7，v/v)(4mL)中的(3S)-4-[5-[(2-溴乙酰基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(56a)(207mg，0.43mmol)进行约3小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[(2-溴乙酰基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(56)，在蒸发之后产生呈三氟乙酸盐的目标化合物(56)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在初级冻干之后产生110mg(61％回收率)呈米白色至浅黄色固体的目标化合物(56)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.82-3.70(m,1H),3.04-2.96(m,2H),2.68(dd,J＝17.4,4.8Hz,1H),2.59(dd,J＝18.0,7.5Hz,1H),2.33(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝0.732min,λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝329.00(M+H+)+；658.55(2M+H+)+；ESI(负)m/z＝656.50(2M+H+)-。HPLC/UV:Rt＝5.684min,λ＝254nm处通过AUC为99.1％纯度；λ＝220nm处通过AUC为～100％纯度。
实施例57
(3S)-3-氨基-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]丁酸(57)
Figure BDA0001567715420003711
步骤A:(3S)-3-氨基-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]丁酸(57)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝3:7，v/v)(3mL)中的(3S)-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(36a)(143mg，0.34mmol)进行约3小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]丁酸(57)，在蒸发之后产生呈三氟乙酸盐的目标化合物(57)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在初级冻干之后产生70mg(72％回收率)呈无色固体的目标化合物(57)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.28-7.16(m,3H),4.54(s,2H),3.70-3.58(m,1H),3.01(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),2.95(dd,J＝13.5,8.4Hz,1H),2.49(dd,J＝17.1,4.5Hz,1H),2.39(dd,J＝17.1,8.1Hz,1H,叠加),2.35(s,3H,叠加)ppm。LC/MS:Rt＝0.460min；ESI(正)m/z＝286.05(M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝6.933min,λ＝254nm处通过AUC为94.0％纯度。
实施例58
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(58)
Figure BDA0001567715420003721
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(58a)
按照描述16的一般程序(变型B)，由(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(5i)(355mg，0.98mmol)和商购的2-溴乙醇(138μL，244mg，1.95mmol)，通过在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)中的碳酸钾(K2CO3)(1.5g，11.0mmol)的存在下，于80–90℃将反应混合物加热6小时，制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(58a)。过滤，蒸发溶剂，萃取性水性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用由乙酸乙酯(EtOAc)/己烷和甲醇(MeOH)/二氯甲烷(DCM)混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v→DCM/MeOH＝9:1,v/v)组成的梯度纯化，提供160mg(40％产率)呈粘稠油的标题化合物(58a)。Rf:～0.29(EtOAc/己烷＝1:1,v/v/)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.48-38(br.m,2H),5.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.38-4.00(br.m,1H),3.76(t,J＝4.8Hz,2H),3.40-3.20(br.s,1H,叠加),3.23(t,J＝5.1Hz,2H,叠加),2.90-2.70(br.m,1H,叠加),2.70(dd,J＝12.9,7.8Hz,1H),2.42(dd,J＝15.3,5.4Hz,1H),2.34(dd,J＝15.3,6.3Hz,1H),2.21(s,3H),1.44(s,9H),1.38(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.087min,λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝409.15(M+H+)+；817.10(2M+H+)+。
步骤B:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(58b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(2mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.06mL，1.79g→(85wt-％)1.52g，15.5mmol)的混合物中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(58a)(160mg，0.39mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(198μL，122mg，1.56mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(49mg，0.78mmol)制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(58b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)纯化，提供168mg(91％产率)呈无色粘稠油的标题化合物(58b)。Rf:～0.56(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.99(br.d,J＝8.1Hz,1H),6.60-6.52(br.m,2H),6.16(br.d,J＝9.0Hz,1H),4.20-4.06(br.m,1H),3.80-3.70(br.m,2H),3.68-3.54(m,4H),3.48(t,J＝5.4,2H),2.84-2.72(br.m,2H),2.62(br.s,1H),2.46(dd,J＝15.3,5.4Hz,1H),2.38(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.47(s,9H),1.38(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.607min,ESI(正)m/z＝471.05(M+H+)+；493.05(M+Na+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(58)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:1,v/v)(3mL)中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(58b)(168mg，0.36mmol)进行约8小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(58)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(58)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在初级冻干之后产生82mg(72％回收率)呈无色固体的目标化合物(58)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),6.55(d,J＝2.7Hz,1H),3.73-3.56(br.m,7H,叠加),3.51(br.t,J＝6.0Hz,2H),2.94(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H,叠加),2.88(dd,J＝13.5,8.4Hz,1H,叠加),2.52(dd,J＝17.1,4.5Hz,1H),2.40(dd,J＝17.1,7.8Hz,1H),2.23(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.479min；ESI(正)m/z＝315.10(M+H+)+；629.05(2M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝5.440min,λ＝254nm处通过AUC为91.2％纯度；λ＝220nm处通过AUC为93.1％纯度。
实施例59
(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(59)
Figure BDA0001567715420003741
步骤A:(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(59)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:1,v/v)(3mL)中的(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(16a)(120mg，0.27mmol)进行约3小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(59)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(59)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在初级冻干之后产生71mg(89％回收率)呈无色吸湿固体的目标化合物(59)，其转变为粘稠棕色油。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.7Hz,1H),3.70(t,J＝5.4Hz,4H,叠加),3.70-3.60(br.m,1H,叠加),3.5(br.t,J＝6.0Hz,2H),3.00-2.84(m,2H),2.59(dd,J＝17.4,4.8Hz,1H),2.50(dd,J＝17.4,7.8Hz,1H),2.22(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝0.590min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝297.20(M+H+)+；ESI(负)m/z＝590.95(2M–H+)–；HPLC/UV:Rt＝3.238min,λ＝254nm处通过AUC为96.3％纯度；λ＝220nm处通过AUC为94.2％纯度。
实施例60
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(60)
Figure BDA0001567715420003751
步骤A:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸叔丁酯(60a)
按照描述16的一般程序(变型B)，由(3S)-4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-丁酸叔丁酯(7c)(360mg，0.95mmol)和商购的2-溴乙醇(267μL，473mg，3.78mmol)，通过在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的碳酸钾(K2CO3)(393mg，2.85mmol)的存在下，于60℃将反应混合物加热过夜，制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸叔丁酯(60a)。过滤，蒸发溶剂，以及通过硅胶柱色谱使用由乙酸乙酯(EtOAc)/己烷和甲醇(MeOH)/二氯甲烷(DCM)混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v→DCM/MeOH＝9:1,v/v)组成的梯度纯化，提供200mg(50％产率)呈粘稠油的标题化合物(60a)。Rf:～0.20(EtOAc/己烷＝1:1,v/v/)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.70(d,J＝9.3Hz,1H),6.53-6.45(m,2H),5.28-5.20(br.m,1H),4.16-4.00(br.m,1H),3.81-3.70(m,2H,叠加),3.73(s,3H),叠加),3.27(br.s,1H,叠加),3.21(br.t,J＝5.4Hz,2H,叠加),2.84-2.72(br.m,2H),2.44-2.32(br.m,2H),1.44(s,9H),1.36(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.147min,ESI(正)m/z＝425.10(M+H+)+。
步骤B:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸叔丁酯(60b)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(10mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(321μL，541mg→(85wt-％)460mg，4.69mmol)的混合物中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸叔丁酯(60a)(200mg，0.47mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(180μL，111mg，1.42mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(59mg，0.94mmol)制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸叔丁酯(60b)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)纯化，提供186mg(81％产率)呈无色粘稠油的标题化合物(60a)。Rf:～0.52(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.78-6.62(br.m,3H),5.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.20-4.04(br.m,1H),3.75(s,3H,叠加),3.68(br.t,J＝5.4Hz,2H,叠加),3.62-3.47(br.m,4H),3.44-3.34(br.m,2H),2.86-2.76(br.m,2H),2.58(br.s,1H),2.44-2.2.36(br.m,2H),1.45(s,9H),1.35(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝3.500min,ESI(正)m/z＝487.05(M+H+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(60)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝3:7，v/v)(3mL)中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(60b)(186mg，0.38mmol)进行约4小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(60)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(60)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在初级冻干之后产生90mg(72％回收率)呈微褐色油的目标化合物(60)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.64(d,J＝2.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.70-3.62(m,6H),3.46(br.t,J＝5.7Hz,2H),2.96(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.86(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),2.51(dd,J＝17.1,4.2Hz,1H),2.36(dd,J＝17.1,8.4Hz,1H),ppm。LC/MS:Rt＝0.422min；ESI(正)m/z＝331.10(M+H+)+；ESI(负)m/z＝658.75(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝4.474/6.544min(峰裂开),λ＝254nm处通过AUC为60.2％/30.6％纯度；λ＝220nm处通过AUC为80.7％/10.3％纯度。
实施例61
(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(61)
Figure BDA0001567715420003771
步骤A:(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(61a)
按照描述16的一般程序(变型B)，由(3S)-4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(7c)(242mg，0.64mmol)和商购的2-溴乙醇(270μL，478mg，3.82mmol)，通过在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的碳酸钾(K2CO3)(354mg，2.56mmol)的存在下，于90℃将反应混合物加热15小时，制备(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(61a)。过滤，蒸发溶剂，以及通过硅胶柱色谱使用甲醇(MeOH)和二氯甲烷(DCM)混合物(DCM/MeOH＝9:1,v/v)纯化，提供230mg(77％产率)呈粘稠油的标题化合物(61a)。Rf:～0.33(DCM/MeOH＝9:1,v/v/)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(6.70(d,J＝9.3Hz,1H),6.58-6.50(br.m,2H),5.30-5.20(br.m,1H),4.30-4.00(br.m,3H,叠加),3.71(s,3H,叠加),3.74-3.66(m,4H,叠加),3.43-3.35(br.m,4H),2.84-2.70(br.m,2H),2.42-2.30(br.m,2H),1.41(s,9H),1.31(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝1.475min,ESI(正)m/z＝469.10(M+H+)+。
步骤B:(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(61)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝3:7，v/v)(5mL)中的(3S)-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(61a)(390mg，0.83mmol)进行约4小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(61)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(61)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，以在反复的初级冻干之后产生240mg(93％回收率)呈蓝色固体的目标化合物(61)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.50(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.43(d,J＝3.0Hz,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.92-3.84(br.m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.65-3.58(m,4H),3.13(dd,J＝13.5,6.0Hz,1H),3.02(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),2.66(dd,J＝17.7,5.4Hz,1H),2.57(dd,J＝17.7,6.9Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝0.307min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝313.10(M+H+)+；ESI(负)m/z＝622.85(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝5.630min,λ＝254nm处通过AUC为85.8％纯度；λ＝220nm处通过AUC为85.4％纯度。
实施例62
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(62)
Figure BDA0001567715420003791
步骤A:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(62)
按照描述4的一般程序，于室温，由在甲醇(MeOH)(20mL)中的(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)(2.2g，6.6mmol)、亚硫酰氯(SOCl2)(1.92mL，3.15g，26.4mmol)制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸甲酯(62)。在减压下，使用旋转蒸发仪去除挥发物和溶剂，萃取性后处理，以及通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)混合物(DCM/MeOH＝9:1,v/v)纯化之后，产生900mg(40％产率)粗目标化合物(62)。通过制备型HPLC将粗材料进一步纯化，在初级冻干之后产生250mg呈无色固体的标题化合物(62)。Rf:～0.44(DCMMeOH＝9:1,v/v)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.62-6.48(m,2H),3.78-3.64(m,8H,叠加),3.64(s,3H,叠加),3.66-3.52(br.m,1H,叠加),2.86-2.76(br.m,2H),2.59(dd,J＝16.8,5.7Hz,1H),2.50(dd,J＝16.5,6.9Hz,1H),2.22(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝1.822min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝347.10(M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝8.933min,λ＝254nm处通过AUC为93.2％纯度；λ＝220nm处通过AUC为92.6％纯度。
实施例63
(3S)-3-氨基-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸(63)
Figure BDA0001567715420003801
步骤A:(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-环氧乙烷-2-基]戊-1-酮(63a)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:4,v/v)(3mL)中的商购N-[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.89mmol)进行约3小时的脱保护，制备(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]戊-1-酮(63a)，在蒸发之后产生呈三氟乙酸盐的目标化合物(63a)。将粗品用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液洗涤，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，并且下减压下使用旋转蒸发仪蒸发挥发物以产生192mg(～定量产率)呈粘稠油的目标化合物(63a)，其在不进行进一步纯化或分离程序的情况下被直接用于下一步。
步骤B:(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸叔丁酯(63b)
按照描述5的一般程序，由在无水二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)中的3-[(2S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-丁基]-4-甲基-苯甲酸(35b)(284mg，0.72mmol)、(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]戊-1-酮(63a)(192mg，1.12mmol)、HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(410mg，1.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱，DIPEA)(238μL，177mg，1.37mmol)制备(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸叔丁酯(63b)。酸性水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAC)/己烷梯度(EtOAc/己烷＝1:4,v/v→EtOAc/己烷＝3:7，v/v)纯化，提供208mg(53％产率)呈粘稠油的目标化合物(63b)。Rf:～0.71(EtOAc/Hxn＝1:4,v/v)。LC/MS:Rt＝3.147min；ESI(正)m/z＝547.15(M+H+)+。
步骤C:(3S)-3-氨基-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸(63)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:4,v/v)(3mL)中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸叔丁酯(63b)(208mg，0.38mmol)进行约3小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸(63)，在蒸发之后产生呈三氟乙酸盐的目标化合物(63)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在初级冻干之后产生25mg(17％回收率)呈米白色固体的目标化合物(63)。LC/MS:Rt＝0.380/1.718min,λ＝254nm处通过AUC为76.0％/20.0％纯度；ESI(正)m/z＝391.15(M+H+)+。HPLC/UV:Rt＝7.693/8.184min,λ＝254nm处通过AUC为78.5％/19.1％纯度。
实施例64
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(64)
Figure BDA0001567715420003811
步骤A:(3S)-3-氨基-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(64)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝3:7，v/v)(5mL)中的(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸叔丁酯(60a)(242mg，0.57mmol)进行约4小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(64)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(64)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在反复的初级冻干之后产生160mg(～定量回收率)呈微褐色固体的目标化合物(64)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.40(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),3.91(s,3H,叠加),3.92-3.82(br.m,1H),3.78-3.72(m,2H),3.46-3.40(br.m,2H),3.12(dd,J＝13.8,6.0Hz,1H),3.00(dd,J＝13.5,8.1Hz,1H),2.65(dd,J＝17.7,5.4Hz,1H),2.56(dd,J＝17.7,6.9Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝0.313min；ESI(正)m/z＝269.15(M+H+)+；537.00(2M+H+)+；ESI(负)m/z＝266.80(M–H+)–；535.00.75(2M–H+)–。HPLC/UV:Rt＝5.999min；λ＝254nm处通过AUC为72.5％纯度；λ＝220nm处通过AUC为90.9％％纯度。
实施例65
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁-1-醇(65)
Figure BDA0001567715420003821
步骤A:N-[(1S)-1-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]甲基]-3-羟基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(65a)
按照文献已知的程序(S.-H.Hwang等,The Open Chemistry Journal,2008,2,107-109)，在两个单独的反应(a)和b)中，通过还原(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(66)制备N-[(1S)-1-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]甲基]-3-羟基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(65a)。用在四氢呋喃(THF)(a)5mL；b)10mL)中的1,1'-羰基二咪唑(CDI)(a)168mg，1.04mmol；b)336mg，2.08mmol)于室温持续约10分钟反应时间，将羧酸(66)(a)300mg，0.69mmol；b)600mg，1.38mmol)转化为间歇的咪唑基-酰胺。向间歇的咪唑基-酰胺的溶液添加硼氢化钠(NaBH4)(a)52mg，1.38mmol；b)104mg，2.72mmol)在水(a)～1.5mL；b)～3mL)中的溶液，并且将反应混合物于室温搅拌约1小时。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取性碱性后处理，在减压下使用旋转蒸发仪去除溶剂以及通过硅胶柱色谱使用EtOAc/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)纯化粗残余物，得到a)170mg(59％产率)和b)110mg(19％产率)目标化合物(65a)。Rf:～0.47(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.06-6.96(m,1H),5.58-6.40(m,2H),4.58(br.d,J＝9.0Hz,1H),4.30-3.98(br.m,3H),3.72-3.54(m,8H),2.84-2.66(m,2H),2.22(s,3H),1.96-1.80(br.m,2H),1.40(s,9H)ppm。LC/MS:Rt＝2.773min；ESI(正)m/z＝419.00(M+H+)+。
步骤B:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁-1-醇(65)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝1:4,v/v)(5mL)中的N-[(1S)-1-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]甲基]-3-羟基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(65a)(280mg，0.67mmol)进行约2小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁-1-醇(65)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(65)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在初级冻干之后产生52mg(24％回收率)呈无色固体的目标化合物(65)。1H NMR光谱分析通过对8.54ppm处对应的1H NMR信号进行积分而表明，分离的材料由约78％甲酸盐组成。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.64-6.54(m,2H),3.80-3.66(m,8H),3.64-3.50(m,1H),2.94(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.88(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),2.24(s,3H),1.82(q,J＝5.7Hz,2H)ppm。LC/MS:Rt＝2.326min；λ＝254nm处通过AUC为97.6％纯度；ESI(正)m/z＝319.05(M+H+)+；HPLC/UV:Rt＝8.407min；λ＝254nm处通过AUC为96.4％纯度；λ＝220nm处通过AUC为96.5％％纯度。
实施例66
(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(66)
Figure BDA0001567715420003841
步骤A:(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(66)
按照本领域已知的方案，由在碳酸氢钠(NaHCO3)(10mL)饱和水溶液和乙腈(MeCN)(10mL)的混合物中的(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)(1.6g，4.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐，Boc2O)(2.1g，9.6mmol)制备(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(66)。在完成反应并萃取性酸性后处理之后，通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将粗反应产物部分地纯化，在初级冻干之后产生190mg呈无色固体的目标化合物(66)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.56-6.46(br.m,2H),4.22-4.06(br.m,1H),3.80-3.60(m,8H),2.85(dd,J＝13.8,5.7Hz,1H),2.61(dd,J＝13.2,8.7Hz,1H),2.54-2.40(m,2H),2.24(s,3H),1.33(s,9H)ppm.LC/MS:Rt＝2.475min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝433.00(M+H+)+；454.95(M+Na+)+；HPLC/UV:Rt＝11.866min；λ＝254nm处通过AUC为99.2％纯度；λ＝220nm处通过AUC为97.7％纯度。
实施例67
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(67)
Figure BDA0001567715420003851
步骤A:(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(67)
按照描述9的一般程序(变型A)，于室温，通过对在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物(TFA/DCM＝0.5:9.5，v/v)(5mL)中的(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(5j)(450mg，0.92mmol)进行约2小时的脱保护，制备(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸叔丁酯(67)，在蒸发之后产生呈双三氟乙酸盐的目标化合物(67)。通过制备型RP-HPLC使用水/乙腈/0.1vol-％甲酸梯度将材料进一步纯化，在反复的初级冻干之后产生220mg(60％回收率)呈无色固体的目标化合物(64)。1H NMR光谱分析通过对8.55ppm处对应的1H NMR信号进行积分而表明，分离的材料由约83％甲酸盐组成。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.02(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),3.80-3.60(m,9H),2.98-2.80(m,2H),2.64-2.48(m,2H),2.24(s,3H),1.42(s,3H)ppm。LC/MS:Rt＝2.326min；ESI(正)m/z＝389.05(M+H+)+；HPLC/UV:Rt＝5.999min；λ＝254nm处通过AUC为92.7％纯度；λ＝220nm处通过AUC为92.2％纯度。
实施例68
(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(68)
Figure BDA0001567715420003861
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(68a)
调整文献的程序(Swamy等,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651；Lepore和He,J.Org.Chem.,2003,68,8261-8263)，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(5g)和商购的3-硝基苯酚制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(3-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(68a)。向醇(5g)(275mg，1.0mmol)和苯酚(200mg，1.44mmol)在无水四氢呋喃(THF)(5mL)中的溶液添加三苯基膦(Ph3P)(378mg，1.44mmol)。将溶液冷却至～0℃(冰浴)。向反应混合物逐滴添加纯偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(283μL，291mg，1.44mmol)，将其搅拌过夜，并且逐步升温至室温。用乙酸乙酯进行萃取性碱性水性后处理(EtOAC)以及通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化，提供340mg呈浅黄色油的标题化合物(68a)和3-硝基苯酚的混合物，其在不进一步分离和纯化的情况下被直接用于下一步。Rf:～0.20(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。
步骤B:(3R)-4-(3-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(68b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在乙醇(EtOH)(10mL)中的含～50wt-％水(～40mg)的10wt-％炭载钯(Pd/C)的存在下且在氢气气氛(～15psi，H2气球)下，通过(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-甲基-5-硝基-苯氧基)丁酸叔丁酯(68a)(340mg，来自步骤A的混合物)的4小时催化还原，制备(3R)-4-(3-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(68b)。经
Figure BDA0001567715420003871
545过滤，用另外的EtOH洗涤助滤剂，以及在减压下利用旋转蒸发仪蒸发合并的滤液，得到粗材料，通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v；呈茚三酮阳性)将所述粗材料进一步纯化以提供170mg(经两个步骤，46％产率)标题化合物(68b)。Rf:～0.39(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.02(t,J＝8.1Hz,1H),6.28(dd,J＝7.8,2.1Hz,2H),6.21(t,J＝2.1Hz,1H),5.25(br.d,J＝9.3Hz,1H),4.36-4.22(br.m,1H),3.98(dd,J＝9.3,3.6Hz,1H),3.91(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),3.70(br.s,2H),2.59(d,J＝6.6Hz,2H),1.43(s,9H),1.42(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.86,159.90,155.35,148.14,130.94,108.46,104.67,101.78,81.26,79.74,68.90,47.33,37.56,28.61,28.28ppm。LC/MS:Rt＝2.590min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝367.00(M+H+)+；733.00(2M+H+)+。
步骤C:(3R)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(68c)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(1.26mL，2.12g→(85wt-％)1.80g，18.4mmol)的混合物中的(3R)-4-(3-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(68b)(170mg，0.46mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(471μL，291mg，3.71mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(95mg，1.52mmol)制备(3R)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(68c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化，提供204mg(90％产率)标题化合物(68c)。Rf:～0.41(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.14(t,J＝8.1Hz,1H),6.34-6.26(m,2H),6.26(m,1H),5.25(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.38-4.24(br.m,1H),4.04(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),3.91(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),3.76-3.58(m,8H),2.70-54(m,2H),1.44(2s,18H,叠加)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.86,160.30,155.38,147.71,130.76,105.49,103.00,99.49,81.36,79.80(br.),69.03,53.72,47.27,40.73,37.51,28.61,28.30ppm。LC/MS:Rt＝3.718min；λ＝254nm处通过AUC为97.7％纯度；ESI(正)m/z＝491.05(M+H+)+；513.10(M+Na+)+。
步骤D:(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(68)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过在含4N HCl的1,4-二氧己环(3mL，12.0mmol)中的(3R)-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(68c)(204mg，0.42mmol)的脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(68)，并在溶剂蒸发之后获得固体二盐酸盐。将获得的粗材料通过反复的制备型HPLC进一步纯化以提供77mg(55％回收率)呈无色固体的目标化合物(68)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.18-7.10(m,1H),6.42-6.32(m,3H),4.19(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),4.04(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.85-3.75(br.m,1H,叠加),3.78-3.66(m,8H,部分叠加),2.61(dd,J＝17.1,5.7Hz,1H),2.54(dd,J＝17.1,5.1Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.546min；λ＝254nm处通过AUC为99.0％纯度；ESI(正)m/z＝335.05(M+H+)+。LC/UV:Rt＝8.236min；λ＝254nm处通过AUC为98.3％纯度；λ＝220nm处通过AUC为99.0％纯度。
实施例69
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(69)
Figure BDA0001567715420003881
步骤A:(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(69a)
调整文献的程序(Bookster等,国际申请公开第WO 2010/047982号)，在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的碳酸钾(K2CO3)(179mg，1.3mmol)和1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(18-冠-6)(344mg，1.3mmol)的存在下，由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-碘-丁酸叔丁酯(5h)(500mg，1.3mmol)和商购的4-硝基苯酚(270mg，1.95mmol)制备(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(69a)。将反应混合物于60℃(油浴)加热约24小时。用二氯甲烷(DCM)进行萃取性水性后处理，以及通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化，提供270mg的标题化合物(69a)和4-硝基苯酚，为浅黄色油。Rf:～0.23(EtOAc/己烷＝1:1,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(d,J＝9.3Hz,2H),6.92(d,J＝9.6Hz,2H),5.36(br.d,J＝8.7Hz,1H),4.40-4.25(br.m,1H),4.18-4.00(m,2H),2.70-2.52(m,2H),1.41(s,9H),1.40(s,9H)ppm。
步骤B:(3R)-4-(4-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(69b)
按照描述6的一般程序(变型B)，在乙醇(EtOH)(6mL)中的含～50wt-％水(～30mg)的10wt-％炭载钯(Pd/C)的存在下且在氢气气氛(～15psi，H2气球)下，通过(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯(69a)(270mg，来自步骤A的混合物)的4小时催化还原，制备(3R)-4-(4-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(69b)。经
Figure BDA0001567715420003891
545过滤，用另外的EtOH洗涤助滤剂，以及在减压下利用旋转蒸发仪蒸发合并的滤液，得到粗材料，通过硅胶色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:1,v/v；呈茚三酮阳性)将所述粗材料进一步纯化以提供123mg(经两个步骤，26％产率)标题化合物(69b)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.74-6.65(m,2H),6.64-6.55(m,2H),5.25(br.d,J＝9.0Hz,1H),4.34-4.18(br.m,1H),3.94(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),3.87(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),3.39(br.s,2H),2.59(d,J＝6.3Hz,2H),1.43(s,9H),1.41(s,9H)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.93,155.37,151.89,140.65,116.56,115.96,81.22,79.70,69.88,47.46,37.61,28.61,28.27ppm。LC/MS:Rt＝2.992min；λ＝254nm处通过AUC为～100％纯度；ESI(正)m/z＝433.10(M+H+)+。
步骤C:(3R)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(69c)
按照描述7的一般程序(变型C)，由在甲醇(MeOH)(5mL)和85wt-％磷酸(H3PO4)(988μL，1.66g→(85wt-％)1.42g，14.4mmol)的混合物中的(3R)-4-(4-氨基苯氧基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(69b)(123mg，0.34mmol)、2-氯乙醛(～50wt-％，于水中，～7.87M)(342μL，211mg，2.69mmol)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)(71mg，1.12mmol)制备(3R)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(69c)。水性后处理以及通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯(EtOAc)/己烷混合物(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)纯化，提供139mg(83％产率)标题化合物(69c)。Rf:～0.28(EtOAc/己烷＝1:4,v/v)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.86-6.80(m,2H),6.68-6.62(m,2H),5.24(br.d,J＝9.0Hz,1H),4.35-4.20(br.m,1H),3.98(dd,J＝9.3,3.6Hz,1H),3.91(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H),3.70-3.50(m,8H),2.68-2.54(m,2H),1.43(s,9H,叠加),1.42(s,9H,叠加)ppm。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.90,155.37,151.55,141.08,116.29,114.57,81.28,79.75,69.81,54.41,47.36,40.94,37.52,28.61,28.29ppm。LC/MS:Rt＝3.627min；λ＝254nm处通过AUC为99.3％纯度；ESI(正)m/z＝491.00(M+H+)+；512.95(M+Na+)+。
步骤D:(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(69)
按照描述9的一般程序(变型B)，通过在含4N HCl的1,4-二氧己环(3mL，12.0mmol)中的(3R)-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸叔丁酯(69c)(139mg，0.28mmol)的脱保护，制备(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(69)，并且在溶剂蒸发之后获得固体二盐酸盐。将获得的粗材料通过反复的制备型HPLC进一步纯化以提供65mg(69％回收率)呈无色固体的目标化合物(69)。1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.96-6.89(m,2H,6.78-6.71(m,2H),4.13(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),3.99(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.82-3.73(br.m,1H),3.72-3.56(m 8H),2.58(dd,J＝16.8,5.7Hz,1H),2.54(dd,J＝16.8,8.1Hz,1H)ppm。LC/MS:Rt＝1.446min；λ＝254nm处通过AUC为99.0％纯度；ESI(正)m/z＝335.05(M+H+)+。LC/UV:Rt＝7.917min,λ＝254nm处通过AUC为93.2％纯度；λ＝220nm处通过AUC为95.0％纯度。
实施例70
LAT1摄取抑制分析
在96孔板中，用条件性表达hLAT1的LLCPK细胞，使用放射性标记的竞争摄取分析由[3H]-加巴喷丁(GP)测量化合物与LAT1相互作用的能力。在四环素或多西环素的存在或不存在的情况下，将5×104个细胞/孔铺于白色透明底的平板中，以诱导hLAT1的表达。第二天，用丁酸钠处理细胞以刺激另外的hLAT1的表达。在第三天，洗涤细胞，然后在1mM测试化合物存在或不存在的情况下，将细胞与含50,000cpm[3H]-GP的磷酸盐缓冲盐水(PBS)一起孵育，至少一式三份，持续15分钟。在分析时间结束时，移除孵育溶液，并用100μL冰冷的PBS将板洗涤三次。向各孔添加150μL闪烁液，并且在96孔闪烁计数器上测量细胞内保留的放射性。将数据表示为特异性[3H]-GP摄取的百分比。将未标记的GP和其他大的氨基酸(苯丙氨酸和亮氨酸)用作对照。
在1mM测试化合物存在的情况下，通过测量[3H]-GP摄取进入表达LAT1的细胞内的抑制来评估各种化合物与LAT1相互作用的能力。将未标记的GP和苯丙氨酸(Phe)以及亮氨酸(Leu)用作对照。在孵育15分钟之后，洗涤细胞，添加闪烁液，并在闪烁计数器中测定结合的细胞的放射性。将数据表示为特异性GP摄取的百分比。
放射性标记的加巴喷丁进入表达LAT1的细胞内的特异性摄取受1mM未标记的加巴喷丁、苯丙氨酸、亮氨酸以及实施例1-4的化合物的抑制。用加巴喷丁、苯丙氨酸、亮氨酸以及实施例3的化合物进行的处理导致小于10％的特异性摄取。实施例1、2和4的化合物导致在该浓度下的大于20％但小于50％的特异性摄取。在任何化合物均不存在的情况下，放射性标记的加巴喷丁的特异性摄取为100％。
通过制备如上所述的细胞板并测量随着测试化合物浓度的增加对[3H]-GP的摄取来测定由本公开提供的某些β-氨基酸类似物抑制[3H]-GP运输进LAT1表达细胞中的能力。化合物(3)-(5)、(7)、(9)、(29)、(30)、(32)、(40)、(42)、(43)、(45)、(50)-(54)、(57)、(58)、(60)、(63)、(68)和(69)呈现浓度小于100μM的IC50(测试化合物的浓度，在该浓度下[3H]-GP被抑制50％)。
实施例71
LAT2摄取抑制分析
在96孔板中，用条件性表达hLAT2的KB或LLCPK细胞的，使用放射性标记竞争摄取分析由[3H]-亮氨酸(Leu)测量化合物与LAT2相互作用的能力。在四环素或多西环素的存在或不存在的情况下，将5×104个细胞/孔铺于白色透明底的平板中，以诱导hLAT2的表达。在第三天，洗涤细胞，然后在各种浓度的测试化合物的存在或不存在的情况下，将细胞与含50,000cpm[3H]-GP的PBS一起孵育，至少一式三份，持续15分钟。在分析时间结束时，移除孵育溶液，并用100μL冰冷的PBS将板洗涤三次。向各孔添加150μL闪烁液，并且在96孔闪烁计数器上测量细胞内保留的放射性。将数据表示为特异性[3H]-Leu摄取的百分比。将未标记的Leu和其他大的氨基酸(苯丙氨酸和亮氨酸)用作对照。
化合物(7)、(11)、(20)、(22)、(32)、(50)、(51)、(53)、(54)、(57)和(63)呈现浓度小于100μM的IC50(测试化合物的浓度，在该浓度下，[3H]-Leu在KB细胞中被抑制50％)。
化合物(32)、(40)、(42)、(43)、(45)、(50)、(52)和(60)呈现浓度小于100μM的IC50(测试化合物的浓度，在该浓度下，[3H]-Leu在LLCPK细胞中被抑制50％)。
实施例72
LAT1特异性体外细胞毒性分析
通过使用改进的克隆形成分析(clonigenic assay)，在96孔板中，用条件性表达hLAT1的LLCPK细胞，评估化合物的LAT1-特异的体外细胞毒性。在四环素或多西环素的存在或不存在的情况下，将1000个细胞/孔铺于透明底的平板中，以诱导hLAT1的表达。第二天，用丁酸钠处理细胞以刺激另外的hLAT1的表达。在第三天，洗涤细胞，并将细胞与含不同浓度的测试化合物的PBS缓冲液孵育，至少一式四份，持续30分钟。在处理结束时，移除测试化合物并向细胞中添加生长培养基。允许克隆群生长直至对照孔(模拟处理)近似汇合(7至10天)。通过下述定量细胞生长：将洗涤后的细胞用含结晶紫的戊二醛水溶液固定并染色，洗掉未结合的染料，使染色的细胞在乙酸中溶解，以及监测530nm处的吸光度。将来自各个测试浓度的数据表示为活的、模拟处理的对照的百分比(％存活细胞)。通过诱导(LAT1+)相对未诱导(无LAT1)表达hLAT1的细胞中的差异毒性来测定LAT1特异性。将美法仑(N-芥化合物)用作对照。
通过用3μM测试化合物将表达或不表达LAT1的细胞处理30分钟来评估各种化合物的LAT1-特异的细胞毒性。将美法仑用作对照化合物。在处理之后，洗涤细胞并添加生长培养基。允许存活细胞增殖7-10天，然后染色和定量。将结果表述为未处理细胞的百分比(％存活细胞)。
对于美法仑和实施例2的化合物，存活细胞的百分比在表达LAT1的细胞和不表达LAT1的细胞中大致相同。对于化合物(1)、(3)和(4)，与不表达LAT1的细胞相比，在表达LAT1的细胞中，存活细胞的百分比显著降低至少25％。
通过用不同浓度的S(化合物(5))或R(化合物(6))异构体将表达LAT1的细胞处理30分钟来评估化合物(3)的两个单一对映异构体的体外细胞毒性。处理之后，洗涤细胞并添加生长培养基。使存活细胞增殖7-10天，然后进行染色和定量。实施例5的S异构体呈现的IC50显著地小于化合物(6)的R异构体的IC50。化合物(1)、(3)、(5)、(7)、(9)、(22)、(27)、(40)、(42)、(43)、(51)、(52)、(53)和(69)呈现小于1μM的LC50(测试化合物的浓度，在该浓度下，存活细胞百分比是50％)。
通过比较高表达LAT1的细胞和低表达LAT1的细胞的LC50(μM)来评价针对LAT1细胞毒性选择的测试化合物。化合物(1)、(3)、(5)、(7)、(9)、(40)、(42)、(43)、(50)、(51)和(52)呈现大于5的LC50选择率(低LAT1/高LAT1)。
实施例73
体外细胞毒性
在96孔板中，使用改进的克隆形成分析，评估化合物对非粘附细胞系的体外细胞毒性。沉淀细胞(12,00RPM持续5分钟)，用PBS洗涤一次，并且以400,000个细胞/mL重悬浮于PBS中。将10,000个细胞/孔铺于透明底的平板中，并且与不同浓度的测试化合物在PBS中的溶液一起孵育，至少一式四份，持续30分钟。在处理结束时，向各孔添加200μL完全培养基。使细胞群生长72小时。使用CellTiter-Glo分析(Promega G7572)定量细胞的生长。将单独孔中的细胞群混合并将150μL完全培养基移除。向各孔添加100(100)μL CellTiter-Glo(Promega G7572)。将平板孵育10分钟，并且使用96孔光度计测量发光。利用GraphPadPrism，通过非线性回归测定各个化合物的LC50。结果的总结提供于表1中。
表1.体外毒性
Figure BDA0001567715420003941
Figure BDA0001567715420003951
*未测量
Figure BDA0001567715420003952
IC50<100μM
§IC50>100μM
实施例74
体内肿瘤生长抑制分析
使用B16功效模型测量抑制体内肿瘤生长的能力(Kato等,Cancer Res.,1994,54,5143-5147)。简言之，用5×105个B16黑素瘤细胞皮下注射C57BL/6小鼠的后胁腹(hindflank)。一旦肿瘤达到40mm3，就将动物分成不同的治疗组(n＝5)并用媒介物或测试化合物(5mg/kg和10mg/kg)每天IP给药，持续12天。每三天监测肿瘤大小，持续长达三周。将美法仑用作对照化合物(2.5mg/kg)。结果示于表1中。
表2.化合物体内的肿瘤抑制
Figure BDA0001567715420003953
实施例75
体外骨髓毒性
已知N芥和其他细胞毒素剂引起骨髓毒性，其可能归因于非特异性或非-LAT1介导的运输。在体外集落形成细胞分析中，利用人骨髓细胞，评价化合物对红系祖细胞和髓系祖细胞的细胞毒性。在甲基纤维素培养基中，在造血生长因子的存在下，将人骨髓细胞与多种浓度的测试化合物一起孵育。培养14天之后，评估红系和髓系造血集落二者，并评分。评估美法仑(对照)和化合物(5)的效果。结果提供于图1A-1C中，其表明相比于化合物(5)，美法仑对骨髓祖细胞更有毒性。在图1A-1C中，BFU-E指红系爆式集落形成单位；CFU-GM指粒细胞、巨噬细胞系集落形成单位；以及总CFC指总和，即，总CFC＝BFU-E+CFU-GM+CFU-GEMM。
实施例76
对小鼠黑素瘤功效
评估本公开提供的化合物对小鼠黑素瘤细胞的功效。
将小鼠黑素瘤细胞植入同系小鼠。当肿瘤达到40mm3的体积时，处理开始，在该时间，每日给予动物美法仑(对照)或化合物(5)，持续12天。测量肿瘤的大小和白细胞计数。结果提供于图2A-2B。结果表明化合物(5)抑制肿瘤生长。在结束12天的化合物(5)给药之后，肿瘤开始生长。在用化合物(5)处理期间，白细胞计数维持在正常范围内。
实施例77
急性毒性研究
在两周内，通过给予小鼠测试化合物来评估本公开提供的化合物的急性毒性。在研究的第1天，通过腹腔内(IP)注射施用化合物(5)，在两周内，监测体重、白细胞计数、粒细胞计数和整体健康状况。每组4只动物，给予浓度2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg的化合物(5)。在3天、7天和14天分析血液样本。结果显示于图4A-4D。
实施例78
乳腺癌异种移植研究
针对三阴性乳腺癌异种移植模型-MDA-MB-231，评价本公开提供的化合物的功效。将肿瘤植入小鼠，并且在肿瘤的体积为140mm3之后启动研究。腹腔内给予动物媒介物或1.25mg/kg、2.5mg/kg或5mg/kg的化合物(5)，一周一次或每周3次，持续3周。在研究期间以及施用最后的剂量之后20天，测定肿瘤体积、体重、白细胞计数和粒细胞计数。结果提供于图5A-5G中。对于2.5mg/kg和5mg/kg的给药方案，肿瘤的生长几乎完全被抑制。按照5mg/kg处理方案，给药之后20天，肿瘤的生长维持约90％的抑制。1.25mg/kg和2.5mg/kg的方案表明处理之后肿瘤生长的剂量应答。如图5D-5E所示，对于所有的给药方案，动物体重增加；以及如图5F-5G所示，对于所有给药方案，用化合物(5)处理期间以及处理之后，白细胞计数和粒细胞计数维持在正常范围内。
实施例79
前列腺癌异种移植研究
针对腺癌异种移植模型-PC3，评价本公开提供的化合物的功效。将PC3肿瘤植入小鼠，并且在肿瘤的体积为130mm3之后启动研究。腹腔内给予动物媒介物或1.25mg/kg、2.5mg/kg或5mg/kg化合物(5)，一周一次或每周3次，持续3周。在研究期间以及在施用最后的剂量之后10天，测定肿瘤体积、体重、白细胞计数和粒细胞计数。结果提供于图6A-6G。对于5mg/kg的给药方案，肿瘤的生长几乎完全被抑制。1.25mg/kg、2.5mg/kg和5mg/kg方案表明处理之后肿瘤生长的剂量应答。如图6D-6E所示，对于所有的给予方案，动物体重维持相同的增加；以及如图6F-6G所示，对于所有的给予方案，在用化合物(5)处理期间以及处理之后，白细胞计数和粒细胞计数维持在正常的范围内。
实施例80
前列腺癌异种移植研究–大肿瘤的研究
评价本公开提供的化合物对大肿瘤的生长的效果。
将PC3肿瘤植入小鼠，并且在肿瘤的体积为500mm3之后启动研究。每周三次通过腹腔内注射施用5mg/kg化合物(5)，持续两周。测量肿瘤大小、体重、白细胞计数和粒细胞计数。结果提供于图7，并且表明对于某些大肿瘤，生长率变慢。如图10A-10C所示，在研究期间，体重降低，细胞计数维持在正常范围内。
在对应的研究中，向PC3肿瘤大小至少500mm3的小鼠施用7.5mg/kg或10mg/kg化合物(5)，一周三次，持续四周。在这些研究中，首先向小鼠施用2.5mg/kg或1.25mg/kg的剂量，一周三次，持续三周。测量肿瘤大小、体重、白细胞计数和粒细胞计数。7.5mg/kg给药方案的肿瘤体积提供于图8A-8D，以及10mg/kg给药方案的肿瘤体积提供于图9A-9D。结果显示，在很多动物中，PC3肿瘤生长缓慢，以及在一些动物中，肿瘤大小降低。如图10A-10C所示，在研究期间，7.5mg/kg或10mg/kg给药方案的体重维持大致相同，并且细胞计数维持在正常范围内。
实施例81
前列腺癌异种移植研究
针对前列腺癌异种移植模型-PC3，评价本公开提供的化合物的功效。将人前列腺癌PC3细胞植入裸鼠的侧翼，并且在肿瘤的体积为150mm3之后启动研究。静脉内给予动物媒介物或2.5mg/kg或10mg/kg化合物(5)、化合物(7)、化合物(9)、化合物(51)或化合物(40)，一周一次，持续4周。在研究期间以及在施用最后的剂量之后24天，测定肿瘤体积、体重、白细胞计数和粒细胞计数。结果提供于图11-16。化合物呈现剂量依赖的肿瘤生长抑制。在研究期间，未检测到动物维持重量和骨髓抑制。
实施例82
三阴性乳腺癌研究
针对三阴性乳腺癌异种移植模型-MDA-MB-231，评价本公开提供的化合物的功效。将人三阴性乳腺癌细胞植入裸鼠的侧翼，并且在肿瘤的体积为150mm3之后启动研究。静脉内给予动物媒介物或5mg/kg化合物(5)、或20mg/kg化合物(7)，一周一次，持续8周。在研究期间以及在施用最后的剂量之后12天，测定肿瘤体积、体重、白细胞计数和粒细胞计数。结果提供于图17。化合物呈现剂量依赖的肿瘤生长抑制。在研究期间，未检测到动物维持重量和骨髓抑制。
实施例83
原位恶性胶质瘤研究
使用原位荧光素酶人恶性胶质瘤模型-U251MG，评价本公开提供的化合物的功效。将人恶性胶质瘤细胞结肠内注射(3×105个细胞/3μL)进入无胸腺小鼠(雌性，4-5周龄，nu/un纯合子)。当BLI达到对数生长期(在注射之后约14天)，开始处理。将10只小鼠分配到研究的各组群中。给予小鼠媒介物(IP，每周一次持续4周)、替莫唑胺(TMZ，4mg/kg，OG，每天一次持续5天)或化合物(5)(10mg/kg，IP，每周一次持续4周)。使用生物发光成像测量肿瘤体积。化合物(5)越过BBB并抑制恶性胶质瘤的肿瘤生长，结果显示于图18。
实施例84
原位恶性胶质瘤研究
使用原位荧光素酶人恶性胶质瘤模型-U251MG，评价本公开提供的化合物的功效。将人恶性胶质瘤细胞结肠内注射(3×105个细胞/3μL)进入无胸腺的小鼠(雌性，4-5周龄，nu/un纯合子)。当BLI到达对数生长期时(注射之后约14天)，开始处理。将10只小鼠分配到研究的各组群中。给予小鼠媒介物(IP，每周一次持续4周)、化合物(5)(5mg/kg，IV，每周一次持续4周)、化合物(5)(10mg/kg，IV，每周一次持续4周)、化合物(40)(10mg/kg，IV，每周一次持续4周)或化合物(50)(20mg/kg，IV，单一剂量)。使用生物发光成像测量肿瘤体积。结果显示于图19。化合物(5)表现出剂量依赖的恶性胶质瘤肿瘤生长抑制，化合物(40)和(50)在10mg/kg的剂量下抑制恶性胶质瘤肿瘤生长。
实施例85
原位多发性骨髓瘤研究
使用原位荧光素酶人多发性骨髓瘤模型-U266，评价本公开提供的化合物的功效。将人多发性骨髓瘤细胞静脉内注射(1×106个细胞)进入NSG小鼠(雌性，5-6周龄，JacksonLabs)。当BLI到达对数生长期时(注射之后约12天至14天)，开始处理。将9只小鼠分配到研究的各组群中。给予小鼠媒介物(IP，每周一次持续3周)、硼替佐米(BTZ，0.8mg/kg，IP，每周两次持续3周)、化合物(5)(5mg/kg，IV，每周一次持续3周)或化合物(5)(10mg/kg，IV，每周一次持续3周)。使用生物发光成像测量肿瘤体积。结果显示于图20。化合物(5)表现出剂量依赖的恶性胶质瘤肿瘤生长抑制，化合物(5)呈现剂量依赖的多发性骨髓瘤肿瘤生长抑制。研究过程期间的小鼠体重显示于图21。
实施例86
骨髓保护研究
评估了用化合物(5)处理之前施用甲氨蝶呤的骨髓保护作用。
研究中每组群使用三(3)只斯普拉格-道来(Sprague-Dawley)大鼠。甲氨蝶呤(MTX)按1mg/kg、3kg/mg或9mg/kg的剂量(以甲氨蝶呤二钠盐(Na2MTX)水溶液形式)在研究的第-2天、第-1天和第0天，通过经口填喂施用于大鼠。化合物(5)按10mg/kg的剂量在第0天通过静脉注射施用。将媒介物施用于其他动物。施用化合物(5)后直至15天，动物体重的百分比变化显示于图22。白细胞计数、粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数分别显示于图23-26。
在本发明的一个方面，化合物具有式(1)的结构：
Figure BDA0001567715420004001
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R5中的至少一个独立地选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基、取代的C6-16杂芳基烃基和化疗部分；
R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个包含化疗部分；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自：氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基和C4-8环烃基杂烃基；
R6选自：羧酸(–COOH)、羧酸类似物、羧酸(生物)电子等排体、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)以及膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙基-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)，上述任何物质的酸性杂环化合物和环形互变异构体，以及上述任何物质的酸性氧代碳环或环聚酮和共振形式；其中R12选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基；
各R7独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳一起形成选自以下的环：C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环；
R8选自：氢、氘、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基和苯基；
各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
L为–(X)a–，其中，
各X独立地选自：键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环，–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中，
R17选自：氢和C1-4烃基；以及
a选自：0、1、2、3和4。
在前述方面的任一方面，R1、R2、R3和R4中的一个包含化疗部分。
在前述方面的任一方面，所述化疗部分是式(2)的部分，
Figure BDA0001567715420004021
其中，
A选自：键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；
Z选自：键(“–”)和氧(–O–)；
Q选自：–O–(带负电荷的氧原子，其结合至带正电荷的氮原子)和自由电子对(：)，条件是：当Q是–O–(带负电荷的氧原子，其结合至带正电荷的氮原子)时，A选自：键(“–”)和亚甲基(–CH2–)，Z是键(“–”)，以及式(2)的化疗部分是N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；
各R11独立地选自：氢、氘和C1-3烃基；以及
各R9独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)。
在前述方面的任一方面，所述化疗部分是式(2a)的部分：
–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)(–C(R11)2–C(R11)2–R9) (2a)
其中，
A选自：键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氧(–O–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)和亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)；
Z选自：键(“–”)和氧(–O–)；
Q选自：–O–(带负电荷的氧原子，其结合至带正电荷的氮原子)和自由电子对(：)；
各R11独立地选自：氢和氘；以及
各R9独立地选自：氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C1-4(全)氟烃基)和(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自：C6-10芳基)。
在前述方面的任一方面，所述化疗部分选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)、三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)和羟基(–OH)。
在前述方面的任一方面，R6选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基。在前述方面的任一方面，各R7独立地选自：氢、氘、氟、羟基和甲基。
在前述方面的任一方面，R8选自：氢、甲基、乙基、丙基和异丙基。
在前述方面的任一方面，各R10独立地选自：氢和C1-4烃基。
在前述方面的任一方面，L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢、甲基和乙基。
在前述方面的任一方面，
R1和R5中的至少一个独立地选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基、C4-8环烃基烃基和化疗部分；
各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个是化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)。
在前述方面的任一方面，R2、R3和R5各自为氢。
在前述方面的任一方面，
R1选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
R5为氢。
在前述方面的任一方面，
R1和R5各自独立地选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R2、R3和R4中的至少一个是化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3；
R2、R3和R4中的其余各自为氢；
R6选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢、甲基和乙基。
在前述方面的任一方面，
R1选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R2、R3、R4和R5中的至少一个为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17为氢、甲基或乙基。
在前述方面的任一方面，
R5选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R1、R2、R3和R4中的至少一个是化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1、R2、R3和R4中的其余各自可为氢；
R6选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢、甲基和乙基。
在前述方面的任一方面，
R1和R5中的至少一个是化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢；
R6选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢、甲基和乙基。
在前述方面的任一方面，
R1选自：卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和C4-8环烃基烃基；其中各R10独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；
R4选自：化疗部分–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R2、R3和R5各自为氢；
R6选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢、甲基和乙基。
在本发明的一个方面，式(1)的化合物选自：
3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)；
3-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(2)；
3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)；
3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(6)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(8)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)；
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(10)；
(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(11)；
(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(12)；
(3S)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(13)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(14)；
[(2R)-2-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(15)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-甲基磺酰氧基乙基(丙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(16)；
(3R)-3-氨基-4-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(17)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(18)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(19)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(20)；
(3S)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(21)；
(3R)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(22)；
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(23)；
(3R)-3-氨基-4-[[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-甲基-氨基]-4-氧代-丁酸(24)；
(3R)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(25)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(26)；
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(27)；
(3R)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]戊酸(28)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(29)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(30)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(31)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(32)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(33)；
4-[1-(氨甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧化物(34)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰基]-2-甲基-苯基]丁酸(35)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(36)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-羟基-丁酸(37)；
(3R)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸酯(38)；
(3S)-3-氨基-5-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-5-氧代-戊酸(39)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙基-苯基]丁酸(41)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]丁酸(42)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]丁酸(43)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯-1,1,2,2-四氘-乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(44)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(45)；
(3S)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(46)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-萘基]丁酸(47)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-氯-苯基]丁酸(48)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基羰基-苯基]丁酸(49)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]丁酸(52)；
(3S)-3-氨基-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(53)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(54)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(55)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[(2-溴乙酰基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(56)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]丁酸(57)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(58)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(59)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(60)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(双(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(61)；
甲基(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸酯(62)；
(3S)-3-氨基-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸(63)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-羟乙基氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(64)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁-1-醇(65)；
(3S)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(66)；
叔丁基(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸酯(67)；
(3R)-3-氨基-4-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(68)；以及
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(69)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
在本发明的一个方面，药物组合物包含根据前述任一实施方案的式(a)化合物和药学可接受的媒介物。
在本发明的一个方面，根据前述任一实施方案的式(1)化合物用于治疗患者的恶性肿瘤的用途包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的根据前述任一实施方案的式(1)的化合物。
在本发明的一个方面，根据前述任一实施方案的式(1)的化合物的用途还包括向所述患者施用治疗有效量的细胞周期抑制剂。
在本发明的一个方面，根据前述任一实施方案的式(1)的化合物的用途还包括向所述患者施用治疗有效量的选自以下的化合物：甲氨蝶呤或其衍生物或盐、霉酚酸或其盐、来氟米特或其盐，或上述任何物质的组合。
在本发明的一个方面，化合物具有式(1)的结构：
Figure BDA0001567715420004131
或其药学可接受的盐，其中：
R1和R4中的至少一个可包含化疗部分；
R1和R4中的另一个可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基和取代的C6-16杂芳基烃基；
R2、R3和R5各自可独立地选自：氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基和C4-8环烃基杂烃基；
R6可选自：羧酸(–COOH)、羧酸类似物、羧酸(生物)电子等排体、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)以及膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙基-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、上述任何物质的酸性杂环化合物和环形互变异构体，以及上述任何物质的酸性氧代碳环或环聚酮和共振形式；其中R12选自：氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基；
各R7可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳一起形成选自以下的环：C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环；
R8可选自：氢、氘、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃氧基、取代的C3-6环烃氧基、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基和苯基；
各R10可独立地选自：氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮一起形成3-至6-元的杂环；以及
L可为–(X)a–，其中，各X可独立地选自：键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16可独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳一起形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环，–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中R17可选自：氢和C1-4烃基；以及
a可选自：0、1、2、3和4。
在前述方面的任一方面，所述化疗部分选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–(CH2)2–OH、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–OH)(–CH2–CH2–Cl)、–NH–CH2–CH2–Cl和–NH–CH2–CH2–OH。
在本发明前述方面的任一方面，R6选自：–OH、–COOH、–CO2CH3和–CO2C(CH3)3。
在本发明前述方面的任一方面，R1和R4中的另一个选自：氢、–CH3、–CH2–CH3、–O–CH3、–NO2、–O–CH2–CH3、–O–CH(CH3)2、–CO2CH3、–CH2–OH和化疗部分。
在前述方面的任一方面，L选自：–CH2–和–CH2–O–。
在前述方面的任一方面，L选自：键、–CH2–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–O–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在前述方面的任一方面，R2、R3、R5、R7和R8各自为氢。
在前述方面的任一方面，
所述化疗部分选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–(CH2)2–OH、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–OH)(–CH2–CH2-Cl)、–NH–CH2–CH2–Cl和–NH–CH2–CH2–OH；
R6选自：–OH、–COOH、–CO2CH3和–CO2C(CH3)3；
R1和R4中的另一个选自：氢、–CH3、–CH2–CH3、–O–CH3、–NO2、–O–CH2–CH3、–O–CH(CH3)2、–C(＝O)–O–CH3、–CH2–OH和所述化疗部分；
L选自：键、–CH2–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–O–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–；以及
R2、R3、R5、R7和R8各自为氢。
在本发明前述方面的任一方面，
R1和R4中的一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1和R4中的另一个可独立地选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；其中，各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环。
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可选自：–COOH、–COOR12、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑-基，其中R12选自：C1-4烃基；
各R7可独立地选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8可选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–SO2–、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–SO2–CH2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17可选自：氢、甲基和乙基。
在前述方面的任一方面，
R1和R4中的一个可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R1和R4中的另一个可独立地选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；其中，各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环。
R2、R3和R5各自可为氢；
R6可为–COOH；
各R7为氢；
R8可选自：氢和甲基；以及
L可选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在前述方面的任一方面，
R1可为化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；以及
R4可选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；其中，各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环。
在前述方面的任一方面，
R1选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃氧基和化疗部分；其中，各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；以及
R4是化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)。
在前述方面的任一方面，
R1选自：氢、卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基和C3-5环烃氧基；其中各R10可独立地选自：氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮一起形成3-至5-元的杂环；
R4是化疗部分，其选自：–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2和–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自：-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3、-OSO2CF3和羟基(–OH)；
R2、R3和R5各自为氢；
R6为–COOH；
各R7选自：氢、甲基、羟基和氟；
R8选自：氢和甲基；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、、–NR17–、–CO–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–、–CH2–CO–和–CO–CH2–，其中R17选自：氢和甲基。
在前述方面的任一方面，
R1为化疗部分；
R4选自：氢、C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R2、R3和R5各自为氢；
R6为羧酸(–COOH)；
R8为氢；
各R7为氢；以及
L为–(X)a–、其中各X独立地选自：键(“–”)和–C(R16)2–，其中各R16为氢；以及a选自：0和1。
在前述方面的任一方面，
R1为化疗部分；
R4选自：氢、C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R2、R3和R5各自为氢；
R6为羧酸(–COOH)；
R8为氢；
各R7为氢；以及
L为–(X)a–，其中各X独立地选自：键(“–”)和–C(R16)2–，其中各R16为氢；以及a选自：0和1。
在前述方面的任一方面，
R1为化疗部分；
R4选自：氢、C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R2、R3和R5各自为氢；
R6为羧酸(–COOH)；
R8为氢；
各R7为氢；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在前述方面的任一方面，
R1选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–(CH2)2–OH、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–OH)(–CH2–CH2–Cl)、–NH–CH2–CH2–Cl和–NH–CH2–CH2–OH；
R4选自：氢、C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R2、R3和R5各自为氢；
R6为羧酸(–COOH)；
R8为氢；
各R7为氢；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在前述方面的任一方面，
R1选自：C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R4为化疗部分；
R2、R3和R5各自为氢；
R6为羧酸(–COOH)；
R8为氢；
各R7为氢；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在前述方面的任一方面，
R1选自：C1-3烃基和C1-3烃氧基；
R4选自：–N(–CH2–CH2–Cl)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–Cl)2、–NH–(CH2)2–OH、–CH2–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–O–C(＝O)–N(–CH2–CH2–Cl)2、–N(–CH2–CH2–OH)(–CH2–CH2–Cl)、–NH–CH2–CH2–Cl和–NH–CH2–CH2–OH；
R2、R3和R5各自为氢；
R6为羧酸(–COOH)；
R8为氢；
各R7为氢；以及
L选自：键(“–”)、–CH2–、–CH2–O–、–C(＝O)–NH–、–C(＝O)–N(–CH3)–、–CH2–C(＝O)–和–(CH2)2–。
在前述方面的任一方面，式(1)的化合物选自：
3-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙酸(1)；
3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(3)；
3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(4)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)；
(3R)-3-氨基-4-[[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]氨基]-4-氧代-丁酸(22)；
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯氧基]丁酸(27)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基]-2-甲基-苯基]丁酸(29)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨甲酰氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(30)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(32)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙氧基-苯基]丁酸(42)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-异丙氧基-苯基]丁酸(43)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨氧基甲基]-2-硝基-苯基]丁酸(45)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-(羟甲基)苯基]丁酸(52)；
(3S)-3-氨基-4-[2,5-双[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(53)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(54)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(溴甲基)-2-甲基-苯基]丁酸(57)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(58)；
(3S)-3-氨基-4-[5-(2-氯乙基(2-羟乙基)氨基)-2-甲氧基-苯基]丁酸(60)；
(3S)-3-氨基-4-[2-甲基-5-[[(1S)-3-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基]丁基]氨甲酰基]苯基]丁酸(63)；以及
(3R)-3-氨基-4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯氧基]丁酸(69)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
在前述方面的任一方面，式(1)的化合物选自：
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(5)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(7)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)；
(3S)-3-氨基-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-乙基-苯基]丁酸(40)；
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲基-苯基]丁酸(50)；以及
(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]-5-甲氧基-苯基]丁酸(51)；
或上述任何物质的药学可接受的盐。
在本发明的一个方面，药物组合物包含根据前述方面中任一方面的式(1)的化合物和药学可接受的媒介物。
在本发明的一个方面，根据前述方面中任一方面的式(1)的化合物用于治疗患者的恶性肿瘤的用途包括向需要该治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
在本发明的一个方面，根据前述方面中任一方面的用于还包括向所述患者施用治疗有效量的细胞周期抑制剂。
在本发明的一个方面，根据前述方面中任一方面的用于还包括向所述患者施用治疗有效量的选自以下的化合物：甲氨蝶呤或其衍生物或盐、霉酚酸或其盐、来氟米特或其盐，或上述任何物质的组合。
最后，应注意，存在实施本文公开的实施方案的替代方式。因此，本实施方案应被认为是说明性的而非限制性的，并且权利要求不限于本文给出的细节，而可以在所述权利要求及其等同物的范围内进行修改。

Claims (15)

1.式(1)的化合物：
Figure FDA0002685728340000011
或其药学可接受的盐，其中：
R1为–N(–CH2–CH2–Cl)2；
R4选自氢、C1-4烃基和C1-4烃氧基；
R2、R3和R5各自为氢；
R6为–COOH；
各R7为氢；
R8为氢；以及
L为–CH2–。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R4选自氢。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R4为C1-4烃基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R4为C1-4烃氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述β-碳原子的绝对立体化学为(S)构型。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为(3S)-3-氨基-4-[2-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(9)或其药学可接受的盐。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在患者中治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述恶性肿瘤过表达LAT1/4F2hc转运蛋白。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述恶性肿瘤选自前列腺癌、恶性胶质瘤、三阴性乳腺癌和多发性骨髓瘤。
10.药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的媒介物。
11.权利要求10所述的药物组合物在制备用于在患者中治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述恶性肿瘤过表达LAT1/4F2hc转运蛋白。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述恶性肿瘤选自前列腺癌、恶性胶质瘤、三阴性乳腺癌和多发性骨髓瘤。
14.如权利要求7-9和11-13中任一项所述的用途，还包括向患者给与治疗有效量的细胞周期抑制剂。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述细胞周期抑制剂选自：甲氨蝶呤或其药学可接受的盐；霉酚酸或其药学可接受的盐；来氟米特或其药学可接受的盐；或上述任何物质的组合。
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