ES2227896T3 - Derivados de 1-aminometil-cicloalcanos sustituidos en 1 (=analogos de gabapentina), su preparacion y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos. - Google Patents

Derivados de 1-aminometil-cicloalcanos sustituidos en 1 (=analogos de gabapentina), su preparacion y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos.

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ES2227896T3 ES98957745T ES98957745T ES2227896T3 ES 2227896 T3 ES2227896 T3 ES 2227896T3 ES 98957745 T ES98957745 T ES 98957745T ES 98957745 T ES98957745 T ES 98957745T ES 2227896 T3 ES2227896 T3 ES 2227896T3
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methyl
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Thomas Capiris
David Christopher Horwell
Clare Octavia Kneen
David Juergen Wustrow
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

Los compuestos de la invención son los de fórmula **(Fórmulas)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: n es un número entero de 1 a 2; m es un número entero de 0 a 3; R1 a R14 son cada uno de ellos independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo sin sustituir o sustituidos con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, carboxilo, carboalcoxilo, trifluorometilo y nitro.

Description

Derivados de 1-aminometil-cicloalcanos sustituidos en 1(= análogos de gabapentina), su preparación y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de fórmula
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1 
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en la que R_{1} es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6, se conocen de la patente de Estados Unidos Nº 4.024.175 y de la patente de Estados Unidos divisionaria Nº 8.087.544. Los usos descritos son: efecto protector frente a los espasmos inducidos por tiosemicarbazida; acción protectora frente a los espasmos por cardiazol; las enfermedades cerebrales, epilepsia, ataques de lipotimia, hipocinesia y traumatismos craneales; y mejora de las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes de geriatría. Las patentes se incorporan en el presente documento como referencia.
Los compuestos de fórmula
H_{2}N
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{3} }}
H --- 
\melm{\delm{\para}{R _{1} }}{C}{\uelm{\para}{R _{2} }}
--- CH_{2}COOH
en la que R_{1} es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; R_{2} es hidrógeno o metilo; y R_{3} es hidrógeno, metilo o carboxilo, se conocen de la patente de Estados Unidos Nº 5.563.175 y diversas divisionarias. Éstas patentes se incorporan en el presente documento como referencia.
Nasser y col. (Phosphorus, Sulphur and Silicon; 1991, vol. 55, págs. 137-146) describen cicloalquilfosfonatos alfafuncionales con propiedades neurofisiológicas y los documentos WO 9.733.858 y WO 9.733.859 describen aminoácidos cíclicos para el tratamiento de trastornos neurológicos.
Resumen de la invención
Los compuestos de la presente invención son aminas novedosas y sus sales farmacéuticamente aceptables útiles en una diversidad de trastornos. Los trastornos incluyen: epilepsia, ataques de lipotimia, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos, enfermedades inflamatorias y trastornos gastrointestinales, especialmente el síndrome del intestino irritable.
Los compuestos de la invención son los de las fórmulas 1, 1C, 1F, 1G y 1H de más adelante.
Son especialmente preferidos el ácido (1-aminometil-ciclohexilmetil)-fosfónico y el ácido (2-aminometil-4-metil-pentil)-fosfónico.
Descripción detallada de la invención
Las aminas de la presente invención son compuestos de fórmulas 1, 1C, 1F, 1G y 1H y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Los compuestos de la invención son los de fórmula
2 
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3
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que
n es un número entero de 1 a 2;
m es un número entero de 0 a 3;
A' es un anillo con puente seleccionado entre
4 
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5
en los que
11 es el punto de unión;
Z_{1} a Z_{4} son cada uno de ellos independientemente seleccionados entre hidrógeno y metilo;
o es un número entero de 1 a 4; y
p es un número entero de 0 a 2.
Los compuestos preferidos de la invención son:
Ácido (1-aminometil-ciclohexilmetil)-fosfónico;
Ácido (1R-trans) (1-aminometil-3-metil-ciclohexilmetil)-fosfónico;
Ácido (trans) (1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1R-trans) (1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1S-cis) (1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1S-trans) (1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1R-cis)(1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1\alpha,3\alpha,4\alpha)(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1\alpha,3\beta,4\beta)(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (R)(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (S) (1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1-aminometil-3,3-dimetil-ciclobutilmetil)-fosfónico;
Ácido (1-aminometil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (9-aminometil-biciclo[3.3.1]non-9-ilmetil)-fosfónico;
Ácido (2-aminometil-adamantan-2-ilmetil)-fosfónico; y
Ácido (1-aminometil-cicloheptilmetil)-fosfónico.
Puesto que los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles pueden ser sales de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico, metansulfónico y ascórbico. Partiendo de los correspondientes hidróxidos o carbonatos, se forman sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio o calcio. También pueden prepararse sales con iones de amonio cuaternario, por ejemplo, con el ión tetrametil-amonio. El grupo carboxilo de los aminoácidos puede esterificarse mediante medios conocidos.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas sin solvatar y se tiene la intención de que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El término alquilo es un grupo lineal o ramificado de 1 a 11 átomos de carbono que incluye, pero no está limitado a, metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, y n-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y undecilo a no ser que se indique de otro modo.
Los grupos cicloalquilo son de 3 a 8 átomos de carbono y son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo a no ser que se indique de otro modo.
Los grupos bencilo y fenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, carboxilo, carboalcoxilo, halógeno, CF_{3}, nitro, alquilo y alcoxilo. Los preferidos son los halógenos.
El alcoxilo es como se define anteriormente para el alquilo.
El halógeno es flúor, cloro y bromo y los preferidos son el flúor y el cloro.
El carboalcoxilo es -COOalquilo en el que el alquilo es como se describe anteriormente. Los preferidos son carbometoxi y carboetoxi.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas sin solvatar y se tiene la intención de que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas.
Se usó el ensayo de unión con ligando marcado radiactivamente usando [^{3}H]gabapentina y la subunidad \alpha2\delta derivada del tejido del cerebro porcino ("The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the \alpha2\delta subunit of a Calcium Channel", Gee N.S., y col., J. Biol. Chem., 1996; 271 (10): 5768-5776).
Los compuestos de la invención muestran una buena afinidad de unión a la subunidad \alpha2\delta. La de la gabapentina (Neurontin®) es, aproximadamente, 0,10 a 0,12 \muM en este ensayo. Puesto que los compuestos de la presente invención también se unen a la subunidad, se espera que muestren propiedades farmacológicas comparables a las de la gabapentina. Por ejemplo, como agentes frente a las convulsiones, ansiedad y dolor.
El clorhidrato de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1.2.4]oxadiazol-5-ona fue activo en el ensayo de hi-
peralgesia inducida por carragenina. Cuando se administran 30 mg/kg oralmente en la rata, el compuesto aumenta la latencia de la retirada de la pata el 80,6% en 1 hora y el 76% en 2 horas. En comparación, la gabapentina a esta dosis provoca un incremento del 49,9% en 1 hora y, solamente, un incremento del 19,9% en 2 horas. De este modo, el compuesto anterior parece tener un efecto antihiperalgésico de mayor duración que la gabapentina.
El clorhidrato de C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil]-metilamina, cuando se analiza en el modelo de convulsión audiógena DBA2 a 10 mg/kg después de la dosis oral, proporciona una protección del 60% después de 1 hora posterior a la dosis, una protección del 100% después de 2 horas posteriores a la dosis, una protección del 100% después de 4 horas posteriores a la dosis y del 80% después de 6 horas posteriores a la dosis. En el mismo ensayo, la gabapentina, administrada a 10 mg/kg oralmente, no proporciona una respuesta significativa. A 30 mg/kg proporciona una protección del 100% a las 2 horas posteriores a la dosis.
Los compuestos de la invención están relacionados con la Neurontin®, un fármaco del mercado eficaz en el tratamiento de la epilepsia. La Neurontin® es el ácido 1-(aminometil)-ciclohexanacético de fórmula estructural
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También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la epilepsia.
La presente invención también se refiere al uso terapéutico de los compuestos como agentes imitativos en trastornos neurodegenerativos.
Tales trastornos neurodegenerativos son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis amiotrófica lateral y la epilepsia.
La presente invención también abarca el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos denominados traumatismo cerebral agudo. Estos incluyen, pero no están limitados a: apoplejía, traumatismo craneal y asfixia.
La apoplejía se refiere a una enfermedad cerebrovascular y también se puede denominar accidente cerebrovascular (CVA) e incluye la apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye la isquemia focal y la global. También se incluyen los ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas cerebrovasculares que se acompañan de isquemia cerebral tales como los que se dan en un paciente que específicamente sufre endoarterioctomía carotídea u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos de diagnóstico vasculares que incluyen la angiografía cerebral y similares.
El dolor se refiere al dolor agudo así como al crónico.
El dolor agudo es normalmente de corta duración y está asociado con la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Los ejemplos son el dolor postoperatorio y la alodinia.
El dolor crónico se define normalmente como el dolor persistente de 3 a 6 meses e incluye los dolores somatógenos y los dolores psicógenos. Otro dolor es el nocisensible.
Aún otro dolor es el provocado por traumatismos o infecciones de los nervios sensitivos periféricos. Incluye, pero no está limitado al dolor del traumatismo de los nervios periféricos, de la infección por herpesvirus, de la diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, de la amputación de miembros y vasculitis. El dolor neuropático también está provocado por el daño nervioso en el alcoholismo crónico, en la infección por el virus de inmunodeficiencia humana, en el hipotiroidismo, uremia o las hipovitaminosis. El dolor neuropático incluye, pero no está limitado al dolor provocado por el traumatismo nervioso tal como, por ejemplo, el dolor que se sufre en la diabetes.
El dolor psicógeno es el que sucede sin un origen orgánico tal como la lumbalgia, el dolor facial atípico y la cefalea crónica.
Otros tipos de dolores son: el dolor inflamatorio, el dolor osteoartrítico, la neuralgia del trigémino, el dolor del cáncer, la neuropatía diabética, el síndrome de las piernas inquietas, la neuralgia postherpética y herpética aguda, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, síndrome del miembro fantasma, quemaduras y otras formas de neuralgia y síndrome de dolor neuropático e idiopático.
Otros incidentes son el traumatismo craneal, el traumatismo de médula espinal, o la lesión de la anoxia, hipoxia, hipoglucemia e hipotensión generales así como lesiones similares vistas durante los procedimientos de embolia, hiperfusión e hipoxia.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en los trastornos gastrointestinales, por ejemplo, el síndrome del intestino irritable (IBS).
La presente invención sería útil en un intervalo de incidentes, por ejemplo,durante la cirugía de derivación cardíaca, en incidentes de hemorragia intracraneal, en la asfixia perinatal, en la parada cardíaca y en el estado epiléptico.
Un médico experto será capaz de determinar la situación apropiada en la que los sujetos son susceptibles o están en riesgo de, por ejemplo, apoplejía así como los que padecen de apoplejía, para la administración mediante los métodos de la presente invención.
También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de una enfermedad orgánica, secundaria del estrés asociado con la pérdida personal, o idiopática en origen. Hay una fuerte tendencia a la aparición familiar de algunas formas de depresión que sugiere una causa mecanicista en, al menos, algunas formas de depresión. El diagnóstico de la depresión se hace, principalmente, mediante cuantificación de las alteraciones en el humor del paciente. Generalmente, estas evaluaciones del humor las realiza un médico o son cuantificadas por un neuropsicólogo usando escalas de calificación validadas, tales como la escala de calificación de la depresión de Hamilton o la escala de calificación psiquiátrica breve. Se han desarrollado otras numerosas escalas para cuantificar y medir el grado de las alteraciones del humor en los pacientes con depresión, tales como el insomnio, la dificultad para concentrarse, la falta de energía, sentimientos de inutilidad, y culpabilidad. El estándar para el diagnóstico de la depresión así como todos los diagnósticos psiquiátricos se recogen en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (cuarta edición) denominado el manual DSM-IV-R, publicado por la asociación americana de psiquiatría en 1994.
El GABA es un neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la inhibición, parece probable que los miméticos de GABA puedan hacer disminuir o inhibir la función cerebral y, por tanto, ralentizar la función y hacer disminuir el humor que conduce a la depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden producir un efecto anticonvulsivo a través del aumento del GABA recién creado en la unión sináptica. Si la gabapentina incrementa, de un modo cierto, los niveles de GABA o la efectividad del GABA en la unión sináptica, entonces puede clasificarse como un mimético de GABA y puede hacer disminuir o inhibir la función cerebral y, por tanto, ralentizar la función y hacer disminuir el humor que conduce a la depresión.
El hecho de que un agonista de GABA o mimético de GABA pueda funcionar justo del modo contrario aumentando el humor y, de este modo, siendo un antidepresivo, es un nuevo concepto, diferente de la opinión que prevalecía acerca de la actividad del GABA anteriormente.
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y del pánico como se ha demostrado mediante los medios de los procedimientos farmacológicos estándar.
Materiales y métodos Hiperalgesia inducida por carragenina
Se midieron los umbrales de presión nocisensible en el ensayo de presión de la pata en la rata usando un analgesímetro (métoddo de Randall-Sellito: Randal L.O., Sellito J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 4: 409-419 (1957)). Se entrenaron ratas macho Sprague-Dawley (70-90 g) en el aparato antes del día del ensayo. Se aplicó gradualmente presión en la pata trasera de cada rata y se determinaron los umbrales nocisensibles como la presión (g) requerida para provocar la retirada de la pata. Se usó un punto de corte de 250 g para impedir cualquier daño tisular en la pata. El día del ensayo, se tomaron dos o tres medidas para la línea base antes de administrar a los animales 100 \mul de carragenina 2% mediante inyección intraplantar en la pata trasera derecha. Se tomaron de nuevo los umbrales nocisensibles 3 horas después de la carragenina para establecer que los animales mostraban hiperalgesia. Se administraron dosis a los animales con o bien gabapentina (3-300 mg/kg, subcutáneamente), o bien morfina (3 mg/kg, subcutáneamente), o bien solución salina a las 3,5 horas después de la carragenina y se examinaron los umbrales nocisensibles a las 4, 4,5, y 5 horas después de la carragenina.
Convulsiones tónicas inducidas por semicarbazida
Se indujeron en ratones convulsiones tónicas mediante administración subcutánea de semicarbazida (750 mg/kg). Es notoria la latencia hasta la extensión tónica de las patas delanteras. Cualquier ratón que no se convulsione en 2,0 horas después de la semicarbazida se considera protegido y da una puntuación máxima de latencia de 120 minutos.
Animales
Las ratas macho Hooded Lister (200-250 g) se obtuvieron de Interfauna (Huntington, Reino Unido) y los ratones macho TO (20-25 g) se obtuvieron de Bantin and Kingman (Hull, Reino Unido). Ambas especies de roedores se alojaron en grupos de seis. Se alojaron en parejas diez titíes (Callithrix jacchus) que pesaban entre 280 y 360 g, alimentados en la escuela de medicina de la universidad de Manchester (Manchester, Reino Unido). Todos los animales se alojaron en un ciclo luz/oscuridad de 12 horas (la luz se encendía a las 7:00) y con alimentos y agua a voluntad.
Administración de fármacos
Los fármacos se administraron o bien intraperitonealmente (IP) o subcutáneamente (SC) cuarenta minutos antes del ensayo en un volumen de 1 ml/kg para las ratas y los titíes y de 10 ml/kg para los ratones.
Caja de luz/oscuridad para ratones
El aparato es una caja sin tapa de 45 centímetros de largo, 27 centímetros de ancho y 27 centímetros de alto, dividida en un área pequeña (2/5) y una grande (3/5) mediante una partición que se extiende 20 centímetros por encima de los laterales (Costall B., y col., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777-785 (1989)).
Hay una abertura de 7,5 x 7,5 cm en el centro de la partición al nivel del suelo. El compartimento pequeño está pintado de negro y el compartimento grande de blanco. El compartimento blanco está iluminado con una bombilla de tungsteno de 60 W. El laboratorio se ilumina mediante luz roja. Cada ratón se ensaya colocándolo en el centro del área blanca y permitiendo que explore el nuevo ambiente durante cinco minutos. Se mide el tiempo que pasa en el lado iluminado (Kilfoil T., y col., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28: 901-905 (1989)).
Laberinto en cruz elevado para ratas
Se automatizó un laberinto en cruz elevado estándar (Handley S.L., y col., Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"-motivated Behavior. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327: 1-5 (1984)), como se describe previamente (Field, y col., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 102 (suplemento): 304P (1991)). Los animales se colocaron en el centro del laberinto en cruz de cara a uno de los brazos abiertos. Para determinar los efectos ansiolíticos se midieron las entradas y el tiempo de permanencia en las secciones de la mitad final de los brazos abiertos durante el periodo de ensayo de 5 minutos (Costall, y col., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 (suplemento): 312P (1989)).
Ensayo de la amenaza del ser humano frente a titíes
Se registraron el número total de posturas del cuerpo mostradas por el animal frente al estímulo de amenaza (un ser humano de pie a, aproximadamente, 0,5 metros de la jaula del tití y mirando a los ojos del tití) durante el período de ensayo de 2 minutos. Las posturas del cuerpo registradas son mirada entornada, posturas de la cola, marcación por olor de la jaula/perchas, erección capilar, retiradas y arqueo de la espalda. Cada animal es expuesto al estímulo de amenaza dos veces el día del ensayo antes y después del tratamiento con el fármaco. La diferencia entre las dos puntuaciones se analiza usando un análisis de varianza unidireccional seguido de la prueba de Dunnett. Todos los tratamientos con fármaco se llevan a cabo subcutáneamente al menos 2 horas después de la primera amenaza (control). El tiempo de pretratamiento de cada compuesto es de 40 minutos.
Ensayo del conflicto en ratas
Se entrenaron ratas para presionar palancas en busca de recompensa mediante comida en cámaras operantes. El protocolo consiste en alternancias de cuatro períodos sin castigo de 4 minutos en intervalos variables de 30 segundos señalizados mediante el encendido de las luces de la cámara y tres períodos con castigo de 3 minutos en una relación fija de 5 (mediante sacudidas en los pies concomitantes con la administración de comida) señalizados mediante el apagado de las luces de la cámara. El grado de sacudidas en los pies se ajusta para cada rata para obtener, aproximadamente, del 80% al 90% de supresión de la respuesta en comparación con la respuesta sin castigo. Las ratas recibieron el vehículo solución salina los días del entrenamiento.
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento del dolor y los trastornos fóbicos (Am. J. Pain. Manag., 5: 7-9 (1995)).
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de los síntomas de la depresión maníaca, aguda o crónica, del trastorno único o recurrente. También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención del trastorno bipolar (patente de Estados Unidos Nº 5.510.381).
Alodinia visceral crónica inducida por TNBS en ratas
Se ha encontrado que las inyecciones de trinitrobencensulfónico (TNBS) en el colon inducen colitis crónica. En los seres humanos, los trastornos digestivos, frecuentemente, están asociados con dolor visceral. En estas patologías, el umbral del dolor visceral disminuye indicando una hipersensibilidad visceral. Consecuentemente, se diseñó este estudio para evaluar el efecto de las inyecciones de TNBS en el colon sobre el umbral de dolor visceral en un modelo experimental de distensión del colon.
Animales y cirugía
Se usaron ratas macho Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest-St-Ilse, Francia) que pesaban de 340 a 400 g. Se alojaron 3 animales por jaula en un ambiente regulado (20\pm1ºC, humedad 50\pm5%, con luz de 8:00 de la mañana a 8:00 de la tarde). Se realizó la inyección de TNBS (50 mg/kg) o solución salina (1,5 ml/kg) en el colon proximal (1 cm del ciego) bajo anestesia (ketamina 80 mg/kg, intraperitonealmente; acepromacina 12 mg/kg, intraperitonealmente). Después de la cirugía, los animales se alojaron individualmente en jaulas de polipropileno y se mantuvieron en un ambiente regulado (20\pm1ºC, humedad 50\pm5%, con luz de 8:00 de la mañana a 8:00 de la tarde) durante 7 días.
Procedimiento experimental
El día 7 después de la administración de TNBS, se inserta un globo (de 5-6 cm de longitud) por el ano y se mantiene en posición (punta del globo a 5 cm del ano) pegando con cinta adhesiva el catéter a la base de la cola. El globo se infla progresivamente en etapas de 5 mmHg, de 0 a 75 mmHg, durando cada etapa de inflado 30 segundos. Se controla cada ciclo de distensión del colon con un regulador baroestático estándar (ABS, Stsu-Dié, Francia). El umbral corresponde a la presión que produce la primera contracción abdominal y, seguidamente, el ciclo de distensión se detiene. El umbral del colon (presión expresada en mmHg) se determina después de la realización de cuatro ciclos de distensión en el mismo animal.
Determinación de la actividad del compuesto
Los datos se analizan comparando el grupo tratado con el compuesto de ensayo con respecto al grupo tratado con TNBS y al grupo control. Se calculan la media y el error típico de la media de cada grupo. Se calcula la actividad antialodínica del compuesto como sigue:
Actividad (%) = (grupo C - grupo T)/(grupo A - grupo T)
Grupo
C: media del umbral del colon en el grupo control
Grupo
T: media del umbral del colon en el grupo tratado con TNBS
Grupo
A: media del umbral del colon en el grupo tratado con el compuesto de ensayo.
Análisis estadístico
Se determinó la significación estadística entre cada grupo usando un análisis ANOVA unidireccional seguido de la prueba de la t de Student para datos independientes. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas a p < 0,05.
Compuestos
El TNBS se disuelve en EtOH 30% y se inyecta en un volumen de 0,5 ml/rata. El TNBS se compra en Fluka.
La administración oral del compuesto de ensayo o su vehículo se realiza una hora antes del ciclo de distensión del colon.
La administración subcutánea del compuesto de ensayo o su vehículo se realiza 30 minutos antes del ciclo de distensión del colon.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales. De este modo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inyección, esto es, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente, o intraperitonealmente. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. De un modo adicional, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será evidente para los expertos en la técnica que las formas farmacéuticas siguientes pueden comprender como componente activo o bien un compuesto de fórmula I o bien una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente a un compuesto de fórmula I.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o bien líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos para medicamentos, supositorios y gránulos en dispersión. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, saborizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material para encapsular.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en una proporción adecuada y se compacta en la forma y el tamaño deseados.
Preferentemente, los polvos y los comprimidos contienen de 5 o 10 a, aproximadamente, el 70% del componente activo. Los vehículos adecuados son carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma adragante, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, aceite de coco y similares. El término "preparación" tiene la intención de incluir la formulación del compuesto activo con material para encapsular como vehículo proporcionándose una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, se rodea con un vehículo que está, de este modo, en asociación con él. De un modo similar, se incluyen los sellos para medicamentos y pastillas. Pueden usarse como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral, comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos para medicamentos y pastillas.
Para preparar los supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de triglicéridos o aceite de coco, y se dispersa en ella el componente activo de un modo homogéneo, agitando. Seguidamente, la mezcla homogénea fluida se vierte en moldes de tamaño práctico, permitiendo que se enfríe y, de este modo, se solidifique.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o en agua y propilenglicol. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en soluciones acuosas de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados tal como se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones de forma sólida con la intención de convertirse, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización y similares.
Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo, el envase, cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos empaquetados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello para medicamentos o pastillas en sí misma, o puede ser un número apropiado de cualquiera de estas formas envasadas.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de 0,1 mg a 1 g de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Para uso médico, el fármaco puede administrarse tres veces al día como, por ejemplo, las cápsulas de 100 o 300 mg. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
Para uso terapéutico, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran a una dosis inicial de, aproximadamente, 0,01 mg a, aproximadamente, 100 mg/kg al día. El intervalo de dosis diaria de, aproximadamente, 0,01 mg a, aproximadamente, 100 mg/kg es el preferido. Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la dolencia que está siendo tratada, y el compuesto que se emplee. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la práctica del experto en la técnica. De un modo general, el tratamiento se inicia con dosis menores que son menores que la dosis óptima del compuesto. Subsecuentemente, la dosificación se incrementa en incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por comodidad, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.

Claims (4)

1. Los compuestos de la invención son los de fórmula
7 
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8
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
n es un número entero de 1 a 2;
m es un número entero de 0 a 3;
R_{1} a R_{14} son cada uno de ellos independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo o fenilo sin sustituir o sustituidos con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, carboxilo, carboalcoxilo, trifluorometilo y nitro;
A' es un anillo con puente seleccionado entre
9
10
en los que
11 es el punto de unión;
Z_{1} a Z_{4} son cada uno de ellos independientemente seleccionados entre hidrógeno y metilo;
o es un número entero de 1 a 4; y
p es un número entero de 0 a 2.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y seleccionado entre
Acido (1-aminometil-ciclohexilmetil)-fosfónico;
Ácido (2-aminometil-4-metil-pentil)-fosfónico;
Ácido (1R-trans) (1-aminometil-3-metil-ciclohexilmetil)-fosfónico;
Ácido (trans) (1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1R-trans) (1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1S-cis) (1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1S-trans) (1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1R-cis)(1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1\alpha,3\alpha,4\alpha)(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1\alpha,3\beta,4\beta)(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (R)(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (S) (1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (1-aminometil-3,3-dimetil-ciclobutilmetil)-fosfónico;
Ácido (1-aminometil-ciclopentilmetil)-fosfónico;
Ácido (2-aminometil-adamantan-2-ilmetil)-fosfónico;
Ácido (1-aminometil-cicloheptilmetil)-fosfónico; y
Ácido (9-aminometil-biciclo[3.3.1]non-9-ilmetil)-fosfónico.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la epilepsia, ataques de lipotimia, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos, daño gastrointestinal, y trastornos inflamatorios o gastrointestinales, especialmente el síndrome del intestino irritable.
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