JP2000506862A - 医薬としての新規な架橋環状アミノ酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規な式（Ｉ）の架橋環状アミノ酸が開示されており、これらはてんかん、失神発作、運動機能減少症、頭蓋障害、神経変性疾患、うつ病、不安、パニック、痛み、および神経病理学的疾患の治療における薬剤として有用である。製造方法および製造に有用な中間体も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬としての新規な架橋環状アミノ酸 発明の背景 式 （式中、Ｒ₁は、水素または低級アルキル基であり、そしてｎは、４、５、また は６である） の化合物は、米国特許第4,024,175号およびその分割米国特許第4,087,544号で公 知である。ここで開示された用途は、チオセミカルバジドによって誘発される痙 攣に対する保護効果；カルジアゾール痙攣に対する保護作用；脳疾患、てんかん 、失神発作、運動機能減少症、および頭蓋外傷；および脳機能の改善である。こ れらの化合物は、老人患者において有用である。これらの特許は、参照によって 本明細書に加入される。 発明の要約 本新規架橋環状アミノ酸、その誘導体、薬学的に受容できる塩、およびプロド ラッグは種々の疾患に有用である。これらの疾患には、てんかん、失神発作、運 動機能減少症、頭蓋障害、神経変性疾患、うつ病、不安、パニック、痛み、およ び神経病理学的疾患がある。 本化合物は、式 ［式中、Ａは、（ここで、 R₁およびR₂は、それぞれ別個に水素およびメチルから選択され； R₃およびR₄は、それぞれ別個に水素またはメチルから選択され； ｎは、１から４までの整数であり；そして ｍは、０から２までの整数である） から選択される架橋環基である］ の化合物、その薬学的に受容できる塩またはそのプロドラッグである。 好ましい化合物は、式Ｉ ［式中、Ａは、（ここで、 ｎは、１から４までの整数であり；そして ｍは、０から２までの整数である） から選択される架橋環基である］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩である。 その他の好ましい化合物は、例えば （２−アミノメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２−イル）−酢酸−メチルエ ステル一塩酸塩、 ［２−(アセチルアミノ−メチル)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２−イル］−酢 酸、および ［２−（２−アミノメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２−イル）−アセチル アミノ］−酢酸一塩酸塩 である。 最終生成物の製造に有用な新規中間体および本化合物の新規製造方法が開示さ れている。 詳細な説明 本発明の化合物およびその薬学的に受容できる塩は、式Ｉによって定義される 通りである。 “アルキル”という言葉は、１ないし６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状基 であってこれにはメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブ チル、２−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびｎ−ヘキシルが 包含されるが、これらに限定はされない。 ベンジルおよびフエニル基は、未置換であるかまたは、ハロゲン、CF₃、ニト ロ、アルキル、アルコキシから選択される１ないし３個の置換基によって置換さ れていることができる。 アミノ酸は両性であるので、Ｒが水素であるときの薬理学的に適合する塩は、 適当な無機または有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、しゅう酸、乳酸、 クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、琥珀酸、およびアス コルビン酸の塩であることができる。相当する水酸化物または炭酸塩から出発す ると、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マ グネシウム、またはカルシウム、との塩が形成される。第四級アンモニウムイオ ンとの塩もまた、例えばテトラメチルーアンモニウムイオン、を用いて製造する ことができる。本アミノ酸のカルボキシル基は、公知の手段によってエステル化 することができる。 本発明の化合物のいくつかは、水和した形態を含む溶媒和した形態および溶媒 和していない形態で存在することができる。一般に、水和した形態を含む溶媒和 した形態は、溶媒和していない形態のものと均等であり、本発明の範囲内に包含 されることが意図されている。 本発明の化合物のいくつかは、１つ以上のキラル中心を有していて、各中心は Ｒ（Ｄ）またはＳ（Ｌ）配置で存在することができる。本発明は、 すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびに適当なその混合物類を包含 する。アミノメチルおよび酢酸基が環に結合している点にキラル中心があるすべ ての場合に、この中心は、ＲまたはＳ配置のいずれかを有するであろう。 本発明の化合物は、例えば、グリフィス・ジー(Griffiths G)外、Helv.Chim.A cta ，74：309（1991）によって概説された一般的な方法（下記のスキーム１）を 利用することによって、合成することができる。別法として、それらはまた、発 表された３−オキソ−2,8−ジアザスピロ［4,5］デカン−８−カルボン酸tert− ブチルエステル(１)の合成手順［スミス・ピー・ダブリュー（Smith P．W.）外 、J ．Med．Chem.、38：3772(1995)］に類似して、示されたようにして（下記の スキーム２）製造することもできる。本化合物はまた、サッチンガー・ジー（Sa tzinger G.）外、（米国特許第4,024,175号および米国特許第4,152,326号）によ って概説された方法（下記のスキーム３および４）によって合成することもでき る。 本化合物は、ジー・グリフィス(G．Griffiths)外、[Helv ．Chim．Acta,74；30 9(1991)]によって概説された式（１）の化合物の合成によって例示された一般的 な戦略を利用して合成することができる。下記のスキーム１を参照されたい。 スキーム１ （i） シアノ酢酸エチル、ピペリジン［コープ(Cope)外、J ．Am．Chem. Soc.、63：3452(1941)］ （ii） NaCN、EtOH/H₂O （iii） EtOH、HCl （iv） H₂O/H⁺ （v） H₂、Rh/C、MeOH （vi） HCl 別法として、本発明の化合物は、発表された３−オキソ−2,8−ジアザスピロ ［4,5］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（６）の合成手順［ピー ・ダブリュー・スミス(P.W．Smith)外、J ．Med．Chem．38;3772(1995)］に類似 して、下記のスキーム２に示すようにして製造することができる。 スキーム２ （ｉ） Ph₃P=CHCO₂Me （ii） MeNO₂、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン （iii） ラネーニッケル、EtOH/H₂O （iv） HCl 本化合物はまた、ジー・サッチンガー（G．Satzinger）外によって概説された 方法（米国特許第4,024,175号および米国特許第4,152,326号）によって合成する こともできる。下記スキーム３および４を参照されたい。 スキーム３（ｉ） シアノ酢酸エチル、アンモニア次いでH₃O⁺； （ii） H₂SO₄; （iii） Ac₂O; （iv） MeOH; （v） クルチウス反応； （vi） HCl、H₂O次いで陰イオン交換 スキーム４（ｉ） シアノ酢酸エチル、アンモニア次いでH₃O⁺； （ii） H₂SO₄； （iii） Ac₂O； （iv） H₂NOH； （v） PhSO₂Cl； （vi） Et₃N、MeOH； （vii） HCl、H₂O次いで陰イオン交換 R²がベンジル基である場合を除き、Ｘが-(CH₂)₂-であり、ＺがNRであり、そし てＲがC(O)R1またはCO₂R²であるとき、本化合物は、ジー・グリフィス（G．Grif fiths）外、（Helv ．Chim．Acta、74；309(1991)）によって 概説された経路により合成することができる。下記のスキーム５を参照されたい 。 スキーム５（ｉ） シアノ酢酸エチル、ピペリジン［コープ(Cope)外、J ．Am．Chem. Soc.、63：3452（1941）］； （ii） NaCN、EtOH/H₂O； （iii） BnOH、HCl； （iv） H₂O/H⁺； （v） H₂、Rh/C、MeOH プロドラッグの例は、 である。これらは、例えばスキーム６ないし８によって、合成することができる 。 スキーム６ （ｉ）MeOH、HCl還流 スキーム７ （ｉ）MeCOCl、NaOH、H₂O スキーム８ （ｉ） BnOCOCl、H₂O、1,4−ジオキサン、NaOH （ii） (ａ)ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペンタフルオロフェノー ル、酢酸エチル (b)グリシンベンジルエステル、トリエチルアミン （iii） Pd(OH)₂/C、HCl、EtOH、H₂ ［³H］ガバペンチン（gabapentin）およびブタの脳組織に由来するα²δサブ ユニットを使用する放射リガンド結合測定法を使用した［“新規鎮痙薬のガバペ ンチンはカルシウムチャンネルのα₂δサブユニットに結合する(The Novel Anti -convulsant Drug，Gabapentin，Binds to the α₂δSubunit of a Calcium Cha nnel)”、ジー・エヌ(Gee N.)外、印刷中のJ ．Biological Chemistry］。 上記の表１は、実施例の化合物のα₂δサブユニットへの結合性を示している 。この測定法においてガバペンチン［ニューロンチン(Neurontin(登録商標))］ は、約0.10ないし0.12μMである。本発明の化合物はこのため、ガバペンチンに 匹敵する薬理学的性質を示すことが期待される。例えば、痙攣、不安、および痛 みに対する薬剤としての性質が期待される。 本発明の化合物は、てんかんの治療に有効な市販薬であるニューロンチン［Ne urontin(登録商標)］に関連する。ニューロンチン［Neurontin(登録商標)］は、 構造式 の１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である。 本発明の化合物はまた、てんかんの治療に有用であることも期待される。ニュ ーロンチン[Neurontin(登録商標)]と比べたIC₅₀データについては上記の表１を 参照されたい。 本発明はまた、神経変性疾患用の薬剤としての、擬似の化合物の治療上の使用 法にも関連する。 このような神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パ ーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症である。 本発明はまた、急性脳損傷と呼ばれる神経変性疾患の治療をも包含する。これ らには：発作、頭部外傷、および仮死が包含されるが、これらに限定はされない 。 発作は、脳血管疾患を指し、脳血管病変(cerebral vascular incident)（CVA ）とも呼ばれることがある急性血栓塞栓性発作を包含する。発作には、 病巣および全体虚血の両者が含まれる。また、一過性脳虚血発作および、特に頚 動脈血管内膜切除術を受けているかまたは一般的にその他の脳血管または血管の 外科的処置を受けているか、または脳血管造影およびこれに類するものを含む診 断用外科的処置を受けている患者におけるような脳虚血を伴うその他の脳血管問 題、も包含される。 その他の病変(incident)は、頭部外傷、脊髄損傷、または、一般的な無酸素症 による損傷、低酸素症、低血糖症、低血圧からの損傷、ならびにエンボール(enb ole)、ハイパーフュージョン（hyperfusion）、および低酸素症からの処置中に 見られる同様の損傷、である。 本発明は、たとえば心臓のバイパス手術中の一連の病変において、頭蓋内出血 の病変において、周産期仮死において、心停止およびてんかん重積持続状態にお いて、有用であろう。 熟練した医師は、患者が例えば、発作を起こしやすいかまたはその危険がある か、ならびに発作に苦しんでいるかの、本発明の方法による投与のための適当な 状況を決定することができるであろう。 本発明の化合物はまた、うつ病の治療に有用であることも期待される。うつ病 は、個人的な喪失(personal loss)と関連するストレスに従属するかまたは血統 に特発性の、器質性疾患の結果であり得る。いくつかの形のうつ病は、強い家族 性発生の傾向があり、このことは少なくともいくつかの形のうつ病に対するメカ ニズム的な原因を示唆している。うつ病の診断は第一に、患者の気分の変化の量 化によって行われる。これらの気分の評価は一般に、医師によって行われるかま たは神経心理学者によってハミルトンうつ病評価尺度(Hamilton Depression Rat ing Scale)または簡単な精神医学評価尺度（Brief Psychiatric Rating Scale ）のような確認された評価尺度を用いて量化される。不眠、集中困難、エネルギ ーの欠如、無 価値感、および罪の意識のような抑うつ症状のある患者における気分の変化の度 合いを量化して測定するために、数多くのその他の尺度が開発されて来た。うつ 病の診断ならびにすべての精神医学的診断のための基準は、1994年にジ・アメリ カン・サイキアトリック・アソシエーション（the American Psychiatric Association）によって発行されたデイー・エス・エムー アイ・ブイーアール（DSM−IV−R）マニュアルと呼ばれる精神障害の診断および 統計マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder s）（第４版）に集められている。 GABAは、中枢神経系の抑制性神経伝達物質である。一般的に抑制に関しては、 GABA−擬似物質(mimetic)は脳機能を低下させるかまたは抑制しそしてそのため 機能を遅らせ、うつ病に至る気分を減退させると思われる。 本発明の化合物は、シナプス接合部で新たに産生されるGABAの増加によって鎮 痙作用を生じることができる。もしガバペンチンが実際にシナプス結合部でのGA BA水準またはGABAの有効性を増大させるならば、そのときはそれは、GABA−擬似 物質として分類されることができ、脳機能を低下させるかまたは抑制し、そのた め機能を遅らせそして、うつ病に至る気分を減退させるであろう。 GABAアゴニストまたはGABA−擬似物質が、気分を増進させることによってちょ うど反対に作用し、この結果抗うつ剤であることができるという事実は、これま でのGABA活性の一般の意見とは異なる新しい概念である。 本発明の化合物はまた、標準的な薬理学的手順によって証明されるように、不 安およびパニックの治療に有用であることも期待される。 物質および方法カラゲニンに誘発された痛覚過敏 侵害受容圧閾値を、無痛覚計を使用するラットの足の圧力試験で測定し た［ランダルーセリット（Randall-Selitto）法：ランダル・エル・オー（Randa ll L.O.）、セリット・ジェイ・ジェイ（Sellitto J.J.）、炎症をおこした組織 での鎮痛活性の測定法（A method for measurement of analgesic activity on infla-med tissue）。Arch ．Int．Pharmacodyn.、4：409−419(1957)］。雄のス プラーグ・ドーリー(Sprague Dawley)ラット(70−90g)を、試験日前にこの装置 で訓練した。圧力を、各ラットの後足に徐々にかけて、侵害受容閾値を、足の撤 退を引き起こすのに必要とされる圧力（ｇ）として決定した。その足に対してす べての組織を保護するために250gの締め切り点を用いた。試験日には、２ないし ３回の基準線測定を行った後に、右後足内への足裏内注射によって100μLの２％ カラゲニンを動物に投与した。カラゲニン投与の３時間後に再び侵害受容閾値を 取って、これらの動物が痛覚過敏を示していることを立証した。カラゲニン投与 の3.5時間後に動物にガバペンチン(３−300mg/kg、皮下)、モルヒネ（３mg／kg 、皮下）、または食塩水のいずれかを投与して、カラゲニン後４、4.5、および ５時間で侵害受容閾値を試験した。セミカルバジドに誘発された緊張性の発作 セミカルバジド（750mg/kg）の皮下投与によってマウスに緊張性の発作を誘発 させる。前足の緊張性伸展に対する潜伏期を記録する。セミカルバジド投与後2. 0時間以内に痙攣を起こさないマウスはすべて保護されていると考えられ、最大 潜伏期評点120分を与えられる。動物 雄のからだの前部が濃色で後部が白い毛のリスター（Lister）ラット(200-250 g)を、インターファウナ(Interfauna)(英国，ハンティンドン）から得て、そし て雄のティー・オー(TO)マウス(20-25g)を、バンティン(Bantin)およびキングマ ン(Kingman)(英国，ハル)から得た。両者の齧歯 動物種を、６匹づつのグループに分けて収容した。10匹のマンチェスター大学メ ディカル・スクール（英国，マンチェスター）で飼育された体重280ないし360g の普通のきぬざるを、２匹１組にして収容した。すべての動物を、12時間の明／ 暗サイクル下(07.00時に点灯)で、無制限に食物および水を与えて収容した。薬物の投与 薬物を、試験の40分前に、ラットおよびきぬざるには１mL/kg、そしてマウス には10mL／kgの体積で腹腔内（IP）または皮下（SC）のいずれかに投与した。マウス明／暗箱 この装置は、天井が開いた箱であって、長さ45cm、幅27cm、そして高さ27cmで あり、壁の上部20cmまで延びる隔壁によって小さい(2/5)領域と大きい（3/5）領 域とに分割されている［コスタール・ビー（Costall B.）外、黒白箱中のマウス の診査：不安のモデルとしての確認（Exploration of mice in a black and whi te box:validation as a model of anxiety）。Pharmacol ．Biochem．Behav.、3 2:777-785(1989)］。 この隔壁の中央には、床水準に7.5×7.5cmの開口部がある。小さい区画は黒く 塗られ、大きい区画は白く塗られている。白い区画は、60-Ｗのタングステン球 によって照らされている。実験室は、赤色光によって照らされている。各マウス は、それを白い領域の中心に置いて、５分間新しい環境を探査させることによっ て試験する。照らされている側で費やされる時間を測定する［キルフォイル・テ ィー（Kilfoil T.）外、マウスの不安の単純モデルにおける探査活動に関する抗 不安（anxiolytic）および催不安（anxiogenic）薬物の効果(Effects of anxiol ytic and anxiogenic drugson exploratory activity in a simple model of an xiety in mice)。Neuropharmacol. 、28:901-905(1989)］。ラットの高架Ｘ-迷路 標準的な高架Ｘ-迷路［ハンドレイ・エス・エル（Handley S．L.）外、’恐れ ’に動機づけられた行動の迷路−探査モデルにおけるアルファーアドレノセプタ ーアゴニストおよびアンタゴニストの効果（Effects of aipha-adrenoceptor ag onistsand antagonists in a maze-exploration model of’fear'-motivated be havior）。Naunyn-Schiedeberg's Arch.Pharmacol.、327:１-５(1984)］を、先 に記述されたように自動操作化した［フィールド（Field）外、ラットの不安に ついての高架Ｘ-迷路試験の自動操作（Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety）。Br ．J．Pharmacol.、102（Suppl）:304P（1991）］。動物 を、開いたアームの１つに面したＸ-迷路の中央に置いた。抗不安(anxiolytic) 効果を決定するために、入場および開いたアームの末端の半分の部分で費やされ る時間を、５分の試験期間中に測定した［コスタール(Costall)外、ラットにお ける抗不安力を評価するための高架プラス迷路の使用法(Use of the elevated p lus maze to assess anxiolytic potential in the rat)。Br ．J．Pharmacol. 、96（Suppl）:312P（1989）］。きぬざるのヒトによる脅し試験 ２分の試験期間中、脅し刺激(ヒトがきぬざるの檻からほぼ0.5ｍ離れて立ち、 きぬざるの両目をのぞきこんで凝視する)に対して動物によって示される身構え の総数を記録した。得点とされる身構えは、目を細めた凝視、しっぽの姿勢、檻 ／止まり木の臭いつけ、毛髪起立、後退、および背中の弓形化である。各動物は 、薬物処置の前および後で、試験日に２回脅し刺激にさらされる。２つの得点の 間の差は、分散の一元分析(one-way analysis)とそれにつづくダンネット(Dunne tt)のｔ−検定を用いて分析 した。すべての薬物処置は、最初の（対照）脅しの少なくとも２時間後に皮下に 実施される。各化合物に対する前処量時間は40分である。ラットの葛藤試験 オペラント室内で食べ物の褒美をもらうためにレバーを押すようにラットを訓 練した。そのスケジュールは、４回の、室の明かりを点けることにゆよって合図 される可変の30秒の間隔に基づく４-分の罰せられない期間と、３回の、室の明 かりを消すことによって合図される固定比率5に基づく３-分の罰せられる期間（ 食べ物の引き渡しに付随する足の衝撃による）との交代から成る。足の衝撃の程 度は、各ラットについて、罰せられない応答と比較してほぼ80％ないし90％の応 答の抑制が得られるように調整される。ラットは、訓練日に食塩水賦形薬を与え られる。 本発明の化合物はまた、痛みおよび恐怖症の治療に有用であることも期待され る（Am ．J．Pain Manag.、５：7-9(1995)）。 本発明の化合物はまた、急性または慢性の、１回きり、または繰り返し発生す る、躁病の症状を治療するのに有用であることも期待される。これらはまた、双 極性障害を治療および／または予防するのに有用であることも期待される(1995 年５月15日出願の米国特許出願第08／440,570号)。 本発明の化合物は、多種の経口および非経口用剤形で製造し、投与することが できる。この結果、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内、筋肉 内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に、投与することができる。また、本 発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に、投与することができる。さら に、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。以下の剤形が活性成分 として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩のいず れかを含むであろうことは、当技術分野に習熟した人々には明らかであろう。 本発明の化合物から薬剤組成物を製造するためには、薬学的に受容できるキャ リヤーは、固体または液体のいずれかであることができる。固体の形の製剤には 、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が包含 される。固体キャリヤーは、１種以上の物質であることができ、この物質はまた 、希釈剤、矯味矯臭剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または被包材料としても 作用するであろう。 散剤においては、キャリヤーは、微粉化した活性成分と混合される微粉固体で ある。 錠剤においては、活性成分は、必要な結合特性を有するキャリヤーと適当な割 合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。 散剤および錠剤は好ましくは、５または10ないし約70パーセントの活性化合物 を含有する。適当なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ ム、滑石、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント 、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カ カオ脂、およびこれに類するものである。”製剤”という言葉は、その中に他の キャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない本活性成分がキャ リヤーによって取り囲まれている（このキャリヤーは、このようにして本活性成 分に関連している）カプセル剤を提供するキャリヤーとしての被包材料と本活性 化合物との配合物（form-ulation）を包含することが意図されている。同様に、 カシェ剤およびロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ 剤、およびロゼンジは、経口投与に適する固体剤形として使用することができる 。 坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオ脂のよう な低融点ろうをまず熔融させ、そして本活性成分を撹拌によるよう にしてその中に均質に分散させる。この熔融した均質混合物を次に好都合な大き さの型内に注ぎ、放冷し、これによって凝固させる。 液体の形の製剤には、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば水溶液また は水プロピレングリコール溶液が包含される。非経口注射用液体製剤は、ポリエ チレングリコール水溶液中の溶液の形で配合されることができる。 経口使用に適する水溶液は、本活性成分を水に溶解させ、所望に応じて適当な 着色料、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を加えることによって製造することが できる。 経口使用に適する水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の沈殿防止剤 のような粘稠材料を用いて微細に分割した本活性成分を水中に分散させることに よって製造することができる。 また、使用のすぐ前に経口投与用の液体の形の製剤に変換することを意図した 固体の形の製剤も包含される。このような液体の形には、溶液、懸濁液、および エマルジョンがある。これらの製剤は、本活性成分に加えて、着色料、矯味矯臭 剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤および これに類するものを含有することができる。 本医薬製剤は、好ましくは単位投与形である。このような形では、この製剤は 、適当な量の本活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形は、パ ッケージにした製剤であることができ、このパッケージには、小包装された錠剤 、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤 が含まれている。また、単位投与形は、１つのカプセル剤、錠剤、カシェ剤、ま たはロゼンジそれ自体であることができ、またはそれは、適当な数のこれらのも ののいずれかをパッケージにした形 であることができる。 単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途およびその活性成分の効力に従 って0.1mgから1gまで変動させるかまたは調整することができる。医療に使用す る際にはこの薬剤は、例えば100または300mgのカプセル剤として、１日に３回投 与することができる。本組成物は、所望ならば、その他の適合性の治療薬を含有 することもできる。 治療に使用する際には、本発明の製薬法で利用される化合物を、１日に約0.01 mgないし約100mg／kgの初期用量で投与する。日用量範囲約0.01mgないし約100mg ／kgが好ましい。しかしながら、用量は、患者の要求、治療される状態の重篤性 、および使用される化合物に依って変わるであろう。特定の状況に対する適当な 用量の決定は、当技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は、その化合物 の最適用量よりも少ない比較的小用量を用いて開始する。その後、その環境下で の最適効果に到達するまで用量を少しずつ増加させる。所望ならば、便宜上、総 日用量を分割して、１日の間に数回に分けて投与してもよい。 以下の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、これらは、その範囲 を限定しようとするものではない。二環式［3.3.1］ノナンガバペンチンの合成によって例示される一般法 （ｉ） EtO₂CCH₂CN、NH₄Ac、AcOH、トルエン、120℃ （ii） a．NaCN、EtOH(95%)、H₂O、115℃ b．HCl（g） （iii） EtOH、HCl、(g)、トルエン （iv） HCl、H₂O （v） H₂、EtOH/NH₃、ラネーニッケル、30-50℃ （vi） HCl、H₂O、140℃ 段階１：シアノ酢酸エステル ビシクロ［3.3.1］ノナン−９−オン(15.7mmol)、シアノ酢酸エチル（15.7mmo l）、酢酸アンモニウム(3.lmmol)、氷酢酸(12.5mmol)、および トルエン（30mL）を合わせて、ディーン−スターク（Dean-Stark）トラップによ って水を共沸除去しながら窒素下で加熱して還流させた。24時間後に、この混合 物を室温まで冷却して、さらに24時間放置した。次にこの混合物を水（３×30mL ）で洗浄し、水洗浄物を合わせて、トルエン（３×30mL）で抽出した。もとの有 機相および有機洗浄物を合わせ、乾燥させ（MgSO₄）、そして溶媒を真空除去す ると、3.58g（98％）の透明な油が得られたが、このものは放置すると結晶化し た。 MS（CI）m/z：95，121，160，188，205，206，233，234(100％MH⁺)，235，251， 262 IR（CH₂Cl₂）ν_maxcm^-1：2926，2853，2224，1727，1593，1447，1369，1290，1 262，1232，1216，1123，1076，1023，963，903，782 微量分析：C₁₄H₁₂NO₂・0.04H₂O： 計算値：C，71,85；H，8.22；N，5.98 実測値：C，71.61；H，8.19；N，5.94 段階２：ビニトリル 上記シアノ酢酸エステル（4mmol）およびNaCN（4mmol）をエタノール（4mL） および水（0.6mL）の混合物に溶解させ、加熱して還流させた。24時間後に、こ の溶液を室温まで冷却し、そして濾過した。溶液にHClガスを通すことによって この濾液を酸性化した。その後混合物を再濾過した。濾液を真空で蒸発乾固させ ると、0.64g（85％）の白色ろう様固体が残った。エタノール／ヘプタンからの 再結晶により白色針状物、融点120−125℃、を得た。 MS（Cl）m／z；121，162，189(100％MH⁺)，290，217 IR（CH₂Cl₂）υ_maxcm^-1：2954，2933，2913，2865，2244，2228，1491，1464，1 441，1423，1230，1124，897，872 微量分析：C₁₂H₁₆NO₂・0,2H₂O： 計算値：C，75，12；H，8.51；N，14.60 実測値：C，75.12；H，8.56；N，14.61 段階３：イミデート 上記ビニトリル(10mmol)を、エタノール(50mL)およびトルエン(20mL)の混合物 に溶解させ、氷浴中で０℃に冷却した。次にこの混合物をHClガスで飽和させた 。フラスコに栓をして、混合物を室温に放置した。60時間後に、溶媒を真空除去 した。残留物をジエチルエーテルで研和すると1.97g（70％）の白色粉末、融点1 90−210℃、が得られた。 MS（CI）m／z：121，189，190，222，235(100％MH⁺)，236 IR(MeOH)ν_maxcm^-1：3383，2924，2894，2867，2233，1645，1574，1456，1394 ，1243，1142，1105，1006，952，835 微量分析：C₁₄H₂₂N₂O・1.0HCl，0.5H₂O： 計算値：C，59.88；H，8.61；N，9.98 実測値：C，60.00；H，8.49；N，10.24 段階４：エステル 上記イミデート(6.7mmol)を水（100mL）に溶解させ、1NHClの添加によってpH をpH1.5に調整した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に この溶液を酢酸エチル(100mL)とともに振盪させた。有機相を分離し、水で洗浄 し、乾燥させ(MgSO₄)、そして溶媒を真空除去すると、1.41g（90％）の透明な油 が得られ、このものは放置すると結晶化した、融点52−56℃。MS（CI）m／z：121，162，190，209，235，236(100％MH⁺)，237 IR（CH₂Cl₂）ν_maxcm^-1：3439，2993，2924，2863，2230，1728，1475，1459，1 440，1411，1366，1338，1216，1171，1116，1031，948，876 微量分析：C₁₄H₂₁NO₂： 計算値：C，71.46；H，8.99；N，5.95 実測値：C，71.69；H，9.12；N，6.02 段階５：ラクタム ラネーニッケル（触媒）を、水（３×30mL）、続いてエタノール（２×30mL） で洗浄し、アンモニアガスで前以て飽和させたエタノール（40mL）および無水エ タノール（60mL）中の上記エステル（4.5mmol）の溶液に加えた。得られた混合 物を、パー（Parr）装置中、水素ガス雰囲気(50psi)下50℃で振盪させた。20時 間後に、この混合物をセライトを通して濾過して、濾液を真空で蒸発乾固させる と、0.811g（93％）の白色粉末、融点154−157℃、が得られた。 MS（CI）m／z：192，193，194（100％MH⁺），195，208，222 IR(CDCl₃)ν_maxcm^-1：3419，3185，2925，2864，1695，1668，1489，1456， 1417，1353，1314，1258，1222，1085，1048，869，825 微量分析：C₁₂H₁₉NO： 計算値：C，74.57；H，9.91；N，7.25 実測値：C，74.35；H，10.02；N，7.05 段階６：二環式［3.3.1］ノナンガバペンチン 上記ラクタム（3.3mmol）を，水（20mL）および濃HCl（20mL）の混合物中で加 熱して還流させた。５日後に、この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（ ２×20mL）で洗浄した。水性層を集めて、溶媒を真空除去すると、0.123g（13％ ）の淡黄色固体、融点150−155℃、が得られた。 MS（CI）m／z：192，193，194（100％MH⁺-H₂O），195，222 IR(MeOH）ν_maxcm^-1：3419，3172，3022，2934，1717，1614，1509，1454，1390 ，1321，1268，1196 微量分析：C₁₂H₂₁NO₂・1.8HCl： 計算値：C，52.04；H，8.30；N，5.06. 実測値：C，52.03；H，8.09；N，5.09. 実施例 １（±）エキソ／エンド 二環式［2.2.1］ヘプタンガバペンチン （ｉ） EtO₂CCH₂CN、NH₄Ac、AcOH、トルエン、120℃ （ii） a． NaCN、EtOH(95％)、H₂O、115℃、 b．HCl（g） （iii） EtOH、HCl、（g）、トルエン （iv） HCl、H₂O （v） H₂、EtOH／NH₃、ラネーニッケル、30−50℃ （vi） HCl、H₂O、140℃ 段階１：シアノ酢酸エステル ±ノルカンファー（80mmol）、シアノ酢酸エチル（80.0mmol）、酢酸アンモニ ウム（16mmol）、および氷酢酸（65mmol）を一般法の段階１におけるように反応 させると、透明な油状物が得られた。収率95％。 沸点(bpt)オーブン温度180−200℃ MS（CI）m／z：133，149，159，160，177，178，180，206，（100％MH⁺），207 ，234 IR(Film)ν_maxcm^-1：2971，2910，2879，2224，1727，1621，1449，1407，1368 ，1326，1307，1289，1271，1259，1231，1207，1163，1137，1105，1070，1028 ，964，921，857，775，747 微量分析：C₁₂H₁₅NO₂： 計算値：C，70.22：H，7.37；N，6.82 実測値：C，70.24；H，7.35；N，6.78 段階２：ビニトリル 上記のシアノ酢酸エステル（50mmol）およびNaCN（49mmol）を一般法の段階２ におけるように反応させると、白色固体が得られた、収率98％；融点44−48℃。MS(CI)m／z：93，134（100％MH⁺-C₂H₃），161（MH⁺），162，180 IR（CH₂Cl₂）ν_maxcm^-1：2970，2883，2235，1717，1463，1447，1428，1312，1 278，1255，1200，1151，1101，1068，947，925，906，871，765 微量分析：C₁₀H₁₂N₂・0.4H₂O： 計算値：C，71.74；H，7.71；N，16.73 実測値：C，71.74；H，7.44；N，16.47 段階３：イミデート 上記のビニトリル(12.5mmol)を一般法の段階３におけるように反応させると、 やや不純な白色固体が得られた。次の段階の前にそれ以上の精製は行わなかった 。 段階４：エステル 上記イミデート(8.6mmol)を、溶液を５日にわたって撹拌したことを除いて、 一般法の段階４におけるように反応させた。完了すると粗製固体が得られ、これ をカラムクロマトグラフィー(２:１ヘプタン：酢酸エチル)によって精製すると 透明な油が得られた、収率42％。 MS（CI）m／z：107，153，162（100％MH⁺-C₂H₆O)，208（MH⁺） IR(Film)ν_maxcm^-1：2963，2878，2232，1736，1457，14416，1372，1345，1313 ，1193，1146，1097，1030，948，868 微量分析：C₁₂H₁₇NO₂： 計算値：C，69.54；H，8.27；N，6.76. 実測値：C，69.40；H，8.28；N，6.76. 段階５：ラクタム 上記エステル(３mmol)を30℃、50psiで４時間、一般法の段階５におけるよう にして水素化した。この溶液を、セライトのパッドを通過させ、続いてシリカの パッドを通過させ、酢酸エチルで洗浄した。濾液を木炭で脱色させ、第二のシリ カのパッドを通過させた。溶媒を除去すると、白色固体が得られた；収率67％； 融点100−108℃。 MS（CI）m／z：165，166（100％MH⁺），167 IR(MeOH）ν_maxcm^-1：3204，3096，2945，2870，2370，1682，1453，1415，1372 ，1305，1287 微量分析：C₁₀H₁₅NO₂・0.3H₂O： 計算値：C，70.39；H，9.21；N，8.21 実測値：C，70.36；H，8.90；N，7.93 段階６：二環式［2.2.1］ヘプタンガバペンチン 上記ラクタム(1.6mmol)を一般法の段階６におけるように反応させると、オフ ーホワイトの結晶質固体が得られた：収率81％；融点134−139℃； [α]_D＝0（T＝20℃、C＝1、MeOH）。（エンド：エキソ、３:１）。 MS（CI）m／z：93，107，121，149，153，165，166(100％MH⁺-H₂O)，167，184（ MH⁺） IR（MeOH）ν_maxcm^-1：2957，2361，1714，1608，1506，1405，1202 微量分析：C₁₉H₁₇NO₂・1.5HCl： 計算値：C，50.47；H，7.84；N，5.89 実測値：C，50.68；H，8.00；N，6.00 同様の合成法によって下記のものが製造される： （５） アダ（２−アミノメチル−アダマンタン−２−イル）−酢酸； （１） ｎ＝４、ｍ＝２(11−アミノメチル−ビシクロ［4.4.1］ウンデカ −11−イル)−酢酸； （１） ｎ＝２、ｍ＝０(７−アミノメチル−ビシクロ［2.2.1］ヘプタ−７− イル)−酢酸。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ 25/22 ６２６Ｋ 25/24 ６２６Ｌ 25/28 ６２６Ｎ Ａ６１Ｋ 31/195 31/195 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ニーン，クレア・オー イギリス国エセツクス シー・ビー10 １ エツクス・エイチ．リトルウオールデン. ペツツレーン．スレイドコテイジ (72)発明者 モレル，アンドルー・アイ イギリス国ケント シー・テイー13 ９エ イチ・デイー．サンドウイツチ．デルフス トリート33 (72)発明者 ラトクリフ，ジヤイルズ・エス イギリス国ハートフオードシヤー エス・ ジー８ ６エイ・ビー・ニアロイストン. メルボルン．ハイストリート60

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ａは、 （ここで、 R₁およびR₂は、それぞれ別個に水素およびメチルから選択され； R₃およびR₄は、それぞれ別個に水素またはメチルから選択され； ｎは、１から４までの整数であり；そして ｍは、０から２までの整数である） から選択される架橋環基である］ の化合物、その薬学的に受容できる塩またはそのプロドラッグ。 ２．式 ［式中、Ａは、 （ここで、 ｎは、１から４までの整数であり；そして ｍは、０から２までの整数である） から選択される架橋環基である］ の化合物またはその薬学的に受容できる塩。 ３．Ａが （ここで、ｎは１から４までの整数であり、そして ｍは０から２までの整数である） である、請求項１に記載の化合物。 ４．ｎが３であり、そして ｍが１である、請求項３に記載の化合物。 ５．Ａが （ここで、ｎは１から４までの整数である）である、請求項１に記載の化合物 。 ６．ｎが１である、請求項５に記載の化合物。 ７．Ａが （ここで、ｎは１から４までの整数である）である、請求項１に記載の化合物 。 ８．ｎが１である、請求項７に記載の化合物。 ９．Ａが （ここで、ｎは１から４までの整数である）である、請求項１に記載の化合物 。 10．ｎが２である、請求項９に記載の化合物。 11．Ａが である、請求項８に記載の化合物。 12．（２−アミノメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２−イル）−酢酸メチル− エステル一塩酸塩、 ［２−（アセチルアミノ−メチル）−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２−イル］ −酢酸、および ［２−（２−アミノメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−２−イル）−アセチ ルアミノ］−酢酸一塩酸塩 から選択される、請求項１に記載の化合物。 13．治療上有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容できるキャリヤ ーより成る薬剤組成物。 14．てんかんの治療の必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物 を投与することより成る、てんかんの治療法。 15．失神発作、運動機能減少症、および頭蓋障害の治療の必要な哺乳動物に治療 上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することより成る、前記疾患の治療法 。 16．神経変性疾患の治療の必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化 合物を投与することより成る、神経変性疾患の治療法。 17．うつ病の治療の必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を 投与することより成る、うつ病の治療法。 18．不安症の治療の必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化 合物を投与することより成る、不安症の治療法。 19．パニック障害の治療の必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化 合物を投与することより成る、パニック障害の治療法。 20．疼痛の治療の必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投 与することより成る、疼痛の治療法。 21．神経病理学的疾患の治療の必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載 の化合物を投与することより成る、神経病理学的疾患の治療法。