PL189872B1 - Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu - Google Patents

Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu

Info

Publication number
PL189872B1
PL189872B1 PL97331325A PL33132597A PL189872B1 PL 189872 B1 PL189872 B1 PL 189872B1 PL 97331325 A PL97331325 A PL 97331325A PL 33132597 A PL33132597 A PL 33132597A PL 189872 B1 PL189872 B1 PL 189872B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pain
use according
treated
compounds
compound
Prior art date
Application number
PL97331325A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331325A1 (en
Inventor
Lakhbir Singh
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21809080&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL189872(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL331325A1 publication Critical patent/PL331325A1/xx
Publication of PL189872B1 publication Critical patent/PL189872B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych stanowiacych zwiazki o wzorze I I albo ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, diastereoizomeru lub enancjomeru, w którym R 1 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, grupe fenylowa lub grupe cykloalkilowa zawierajaca od 3 do 6 atomów wegla; R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; oraz R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub karboksylowa do wytwarzania leku do leczenia bólu. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych stanowiących związki o wzorze I
R3 R2
H2NCHCCH2COOH
I I
Ri albo ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, diastereoizomeru lub enancjomeru, w którym
Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę fenylową lub grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; oraz
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub karboksylową do wytwarzania leku do leczenia bólu.
Korzystnie R3 i R2 oznaczają atomy wodoru a Ri oznacza grupę -(CH2)0-2-iC4H9 jako izomery (R), (S) lub (R,S).
Najkorzystniejszymi związkami do zastosowania według wynalazku są: kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas 3-aminc-metylo-5-metyloheksancwy.
Korzystnie związki stosuje się do wytwarzania leku do leczenia bólu w stanie zapalnym, bólu neuropatycznego, bólu nowotworowego, bólu pooperacyjnego, bólu fantomowego, bólu piekącego, bólu dnawego, bólu w zapaleniu kości i stawów, nerwobólu nerwu trójdzielnego, ostrego bólu opryszczkowego i poopryszczkowego, kauzalgii, bólu samoistnego i włókninowego bólu mięśniowego.
Do grupy bólów włączono przede wszystkim takie jak ból w stanie zapalnym, ból neuropatyczny, ból nowotworowy, ból pooperacyjny i ból samoistny, który jest bólem o nieznanym pochodzeniu, np. ból fantomowy. Ból neuropatyczny jest powodowany przez uraz lub zakażenie obwodowego nerwu czuciowego. Obejmuje on, lecz nie ograniczająco, ból wywołany takimi przyczynami jak uraz nerwu obwodowego, zakażenie przez wirus opryszczki, cukrzyca, ból piekący, wyrwanie splotu nerwowego, nerwiak, amputacja kończyny i zapalenie naczyń. Ból neuropatyczny może być także spowodowany przez uszkodzenie nerwu w alkoholizmie przewlekłym, zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego, niedoczynność tarczycy, mocznicę lub niedobory witamin. Ból neuropatyczny obejmuje także, lecz nie ograniczająco, ból spowodowany przez uraz nerwu taki jak np. ból wywołany przez cukrzycę.
Wyżej wymienione stany leczy się słabo powszechnie znanymi i sprzedawanymi lekami przeciwbólowymi takimi jak narkotyki lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAlD) wskutek ich niedostatecznej skuteczności i ograniczających działań ubocznych.
Nazwami podstawników użytymi we wzorze I są np. takie jak grupa alkilowa, która oznacza grupę: metylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, secbutylową, tert-butylową, izopentylową i neopentylową, jak również inne grupy, które mogą być stosowane przez fachowców.
Nazwa „grupa cykloalkilowa” obejmuje np. takie grupy jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa i cykloheksylowa.
Związki do zastosowania według wynalazku mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami lub zasadami zarówno organicznymi jak i nieorganicznymi. Na przy4
189 872 kład sole addycyjne związków zasadowych z kwasami otrzymuje się przez rozpuszczenie wolnej zasady w roztworze wodnym alkoholu lub odpowiedniego innego rozpuszczalnika zawierającym właściwy kwas i wyodrębnienie soli przez odparowanie roztworu. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są chlorowodorki, bromowodorki, wodorosiarczany itp., jak również sole sodowe, potasowe, magnezowe itp.
Związki do zastosowania według wynalazku mogą zawierać jeden lub kilka asymetrycznych atomów węgla. Wynalazek obejmuje także poszczególne diastereoizomery lub enancjomery oraz ich mieszaniny. Szczególne diastereoizomery lub enancjomery można wytwarzać i wyodrębniać metodami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Kwasy 3-alkilo-4-aminobutanowe wytwarza się wychodząc z estrów 2-alkenowych otrzymywanych z dostępnych w handlu aldehydów i malonianu monoetylu na drodze reakcji Knoevenagela (Kim Y.C., Cocolase G.H., J. Med. Chem., 1965:8509), z wyjątkiem 4,4-dimetylo-2-pentenoanu etylu. Ten związek otrzymywano z 2,2-dimetylopropanolu i litotiooctanu etylu, po czym wykonano dehydratację β-hydroksyestru chlorkiem fosforylu i pirydyną. Wykonana według Michaela reakcja addycji nitrometanu z a,P-nienasyconymi związkami w obecności pośredniczącej 1,1,3,3-tetrametdloguanidyny lub l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) dostarcza 4-nitroestry z dobrą wydajnością.
Niezależnie od tego, że nitrozwiązki alifatyczne zwykle redukuje się przez uwodornienie katalityczne pod wysokim ciśnieniem, przez katalizowane metalem przenoszenie wodoru lub wprowadzonymi niedawno metodami hydrogenolizy z mrówczanem amonu lub borowodorkiem sodu i palladem jako katalizatorami, zgłaszający stwierdzili, że estry 4-nitrokarboksylowe można zredukować prawie ilościowo do odpowiednich estrów 4-aminokarboksylowych przez uwodornienie w obecności 10% palladu na węglu jako katalizatora w kwasie octowym w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Otrzymane estry aminowe były poddawane hydrolizie kwaśnej w celu otrzymywania związków do zastosowania według wynalazku z dobrymi wydajnościami. Sposób ten zapewnia dostęp do szeregu kwasów --alkiloN-amino-butanowych wymienionych jako przykłady w tabelach 1 i 2, a więc jest korzystny w porównaniu z poprzednio stosowanymi metodami.
Gdy surowiec wyjściowy jest niedostępny w handlu wówczas sekwencję syntetyczną można wprowadzić za pomocą odpowiedniego alkoholu, który utlenia się do aldehydu metodą Coreya et al., Tetrahedron Lett., 1975:2647-2650.
Związki otrzymane metodą syntetyczną można stosować w postaci preparatów farmaceutycznych do leczenia bólu, gdy użyje się skuteczną ilość związku o wzorze I razem z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Farmaceutyki można stosować do leczenia ssaków, włącznie z ludźmi, z takich chorób, które powodują cierpienia bólowe, przez podawanie ssakom skutecznej ilości wyżej opisanego związku w postaci dawki jednostkowej.
Związki można otrzymywać i stosować w szerokim zakresie postaci dawkowania stosując doustną i pozajelitową drogę podawania. Te preparaty farmaceutyczne można np. wytwarzać w obojętnych, dopuszczalnych farmaceutycznie nośnikach, które mogą być stałe lub ciekłe. Stałe postacie preparatów obejmują proszki, tabletki, granulaty dyspergowalne, kapsułki, leki w opłatkach i czopki. Inne stałe i ciekłe postacie preparatów można wytwarzać znanymi metodami i podawać w odpowiednim wykonaniu na drodze doustnej lub ciekłe postacie na drodze pozajelitowej, takiej jak zastrzyk dożylny, domięśniowy lub podskórny.
Ilość czynnego związku w dawce jednostkowej preparatu można zmieniać lub regulować od 1 mg do około 3.0 mg/kg na dobę, w przeliczeniu na pacjenta o średnim ciężarze 70 kg. Korzystnie przedział dawki dobowej zawarty jest od około 1 mg do około 50 mg/kg. Dawkowanie można jednak zmieniać w zależności od zapotrzebowania pacjenta, ciężkości choroby poddawanej leczeniu i rodzaju związku, który ma być stosowany. Decyzja odnośnie wyboru właściwego dawkowania w poszczególnych sytuacjach jest sprawą umiejętności i wiedzy.
Poniżej przedstawiono krótki opis rysunków.
Figura 1. Działanie gabapentynu (kwasu l-(aminometylo)-cykloyeksanooctowego), CI-1008 kwasu (S)-3-(aminometylo)-5-metdloyeksanowego) i kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego w teście formalinowym łapy szczura
189 872
Związki testowane podano podskórnie na 1 godzinę przed dopodeszwowym wstrzyknięciem 5 |il formaliny. Zanotowano czas zużyty na lizanie/gryzienie zastrzykniętej łapy we wczesnej i późnej fazie. Wyniki pokazano jako wartości średnie ±SEN (z mikroskopu elektronowego skaningowego) z 6 do 8 zwierząt w grupie. *P<0,05 i **P<0,01 znacznie różniły się od wyniku dla grupy kontrolnej poddanej działaniu nośnika w tej samej chwili (ANOVA, po której wykonano test t Dunnetta).
Figura 2. Działanie gabapentynu i CI-1008 na przeczulicę bólową mechaniczną wywołaną przez karageninę
Progi ciśnieniowego bodźca bólowego mierzono u szczura przy użyciu testu ciśnienia na łapę. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed podaniem zwierzętom 100 μ.1 2% karageniny przez wstrzyknięcie dopodeszwowe. Wyniki pokazano jako wartości średnie (±SEM) z 8 zwierząt w grupie. Gabapentyn (GP), CI-1008 lub morfinę (MOR; 3 mg/kg) podano podskórnie w 3,5 godziny po karageninie. *P<0,05 i **P<0,01 znacznie różniły się od wyniku dla grupy kontrolnej poddanej działaniu nośnika w tej samej chwili (ANOVA, po której wykonano test t Dunnetta).
Figura 3. Działanie gabapentynu i CI-1008 na przeczulicę bólową cieplną wywołaną przez karageninę
Progi cieplnego bodźca bólowego mierzono u szczura przy użycia przyrządu Hargreavesa. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed podaniem zwierzętom 100 pl 2% karageniny przez wstrzyknięcie dopodeszwowe. Wyniki pokazano jako wartości średnie (±SEM) z 8 zwierząt w grupie. Gabapentyn (GP) lub CI-1008 podano podskórnie w 2,5 godziny po karageninie. *P<0,05 i **P<0,01 znacznie różniły się od wyniku dla grupy kontrolnej poddanej działaniu nośnika w tej samej chwili (ANOVA, po której wykonano test t Dunnetta).
Figura 4. Działanie (a) morfiny, (b) gabapentynu i (c) S-(+)-3-izobutylogaby na przeczulicę bólową cieplną w pooperacyjnym modelu bólowym szczura
Gabapentyn lub S-(+)-3-izobutylogabę podano na 1 godzinę przed operacją chirurgiczną. Morfinę podano na 0,5 godziny przed operacją. Zaniki stanów utajenia cieplnego łap (ŻUŁ) oznaczono u szczurów dla obydwóch łap po tej samej stronie i dla łap przeciwstronnych przy użyciu testu podeszwowego. Dla jasności nie pokazano danych dotyczących łap przeciwstronnych u zwierząt poddanych działaniu leków. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed operacją chirurgiczną a pomiary ZUŁ po upływie 2, 24, 48 i 72 godzin od operacji. Wyniki wyrażono jako średnie wartości ZUŁ(s) z 8 do 10 zwierząt w grupie (pionowe słupki przedstawiają±SEM). Znacznie różniące się *P<0,05 i **P<0,01 (ANOVA, po której wykonano test t Dunnetta) stanowią w każdej chwili porównanie danych dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu leku z danymi dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu nośnika. W figurze znak oznacza nośnik przeciwstronnie, -o- oznacza nośnik po tej samej stronie, -Δ- oznacza 1 mg/kg morfiny, oznacza 3 i - - oznacza 6 dla morfiny w 4a. W 4b -A- oznacza 3, -□- oznacza 10 a - - oznacza 30 dla gabapentynu. W 4c -A- oznacza 3 mg/kg, oznacza 10 a - - oznacza 30 dla S-(+)-izobu1:ylogaby.
Figura 5. Działanie (a) morfiny, (b) gabapentynu i (c) S-(+)-3-izobutylogaby na ból dotykowy w pooperacyjnym modelu bólowym szczura
Gabapentyn lub S:(+)-3-izobutyiogabę podano na 1 godzinę przed operacją chirurgiczną. Morfinę podano na 0,5 godziny przed operacją. Progi cofania łap w stosunku do włókien włosowych von Freya oznaczono dla obydwóch łap po tej samej stronie i dla łap przeciwstronnych. Dla jasności nie pokazano danych dotyczących łap przwciwstronnych u zwierząt poddanych działaniu leków. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed operacją a pomiary progów cofania po upływie 3, 25, 49 i 73 godzin od operacji. Wyniki wyrażono jako średnią siłę (g) wymaganą do spowodowania cofnięcia łapy u 8 do 10 zwierząt w grupie (pionowe słupki przedstawiają pierwszy i trzeci kwartyl). Znacznie różniący się *P<0,05 (test t Manna Whitneya) stanowi w każdej chwili porównanie danych dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu leku z danymi dla łap po tej samej stronie poddanych działaniu nośnika. W figurze 5 znak -·- oznacza nośnik przeciwstronnie, -o- oznacza nośnik po tej samej stronie. Dla morfiny (5a) -A- oznacza 1 mg/kg, oznacza 3 a - - oznacza 16.
189 872
W 5b, dla gabapentynu i S-(+)-izobutylogaby, -A- oznacza 3 mg/kg, -□- oznacza 10 a - - oznacza 30.
Figura 6. Działanie S-(+)-3-izobutylogaby na występowanie (a) przeczulicy bólowej cieplnej i (b) bólu dotykowego w pooperacyjnym modelu bólowym szczura
S-(+)-3-izobutylogabę (S-(+)-IBG) podano po upływie 1 godziny od operacji chirurgicznej. Zaniki stanów utajenia cieplnego łap oznaczone przy użyciu testu podeszwowego u szczurów i przez wyznaczenie progów cofania łap w stosunku do włókien włosowych von Freya oznaczono dla oddzielnych grup zwierząt dla obydwóch łap po tej samej stronie i dla łap przeciwstronnych. Dla jasności pokazano tylko dane dla łap po tej samej stronie. Pomiary szeregu podstawowego (SP) wykonano przed operacją a progi cofania bodźca po upływie 6 godzin od operacji. Wyniki badania przeczulicy bólowej cieplnej wyrażono jako średnie wartości ZUŁ (s) z 6 zwierząt w grupie (pionowe słupki przedstawiają ±SEM). Znacznie różniące się *P<0,05 i *P<0,01 (nieparzysty test t) stanowią w każdej chwili porównanie danych dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu leku z danymi dla łap przeciwstronnych (nośnik -o-). Dla bólu dotykowego wyniki wyrażono jako średnią siłę (g) wymaganą do spowodowania cofnięcia łapy u 6 zwierząt w grupie (pionowe słupki przedstawiają pierwszy i trzeci kwartyl). Znacznie różniący się *P<0,05 (test t Manna Whitneya) stanowi w każdej chwili porównanie danych dla łap po tej samej stronie u grup poddanych działaniu leku z danymi dla łap po tej samej stronie poddanych działaniu nośnika. Znak -·- oznacza S-(+)-IBG w ilości 30 mg/kg.
Działanie gabapentynu, CI-1008 i kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego w teście formalinowym łapy szczura
Samce szczurów rasy Sprague-Dawley (70 - 90 g) przyzwyczajono do komory obserwacyjnej (o wymiarach 24 cm x 24 cm x 24 cm) przez ostatnie 15 minut przed wykonaniem testu. Przez podskórne wstrzyknięcie 5% roztworu formaliny (5% formaldehydu w solance izotonicznej) w powierzchnię podeszwy lewej tylnej łapy szczura spowodowano wywołane przez formalinę lizanie i gryzienie tej tylnej łapy. Następujące bezpośrednio po wstrzyknięciu formaliny, lizanie/gryzienie zastrzykniętej tylnej łapy notowano przez 60 minut w 5 małych pojemnikach. Wyniki wyrażono jako średni czas trwania połączonych czynności lizania i gryzienia dla wczesnej fazy (0-10 minut) i dla późnej fazy (10-45 minut).
Podanie podskórne gabapentynu (10 - 300 mg/kg) lub CI-1008 (1 - 100 mg/kg) na 1 godzinę przed dawką formaliny niezawodnie blokowało czynność lizania/gryzienia podczas późnej fazy reakcji formalinowej na odpowiednią minimalną dawkę skuteczną (MDS) 30 i 10 mg/kg (figura 1). Jednakże, żaden ze związków nie wpływał na wczesną fazę przy każdej z testowanych dawek. Podobnie podawanie kwasu 3-aminometylo-5-metyloheksanowego powodowało tylko umiarkowaną blokadę późnej fazy przy 100 mg/kg.
Działanie gabapentynu i CI-1008 na przeczulicę bólową wywołaną przez karageninę
W teście Daya, wykonano 2 do 3 pomiarów szeregu podstawowego przed podaniem szczurom (samcom Sprague-Dawley 70 - 90 g) 100 |il 2% karageniny przez wstrzyknięcie dopodeszwowe w prawą tylną łapę. Zwierzętom dawkowano testowany lek po osiągnięciu szczytu przeczulicy bólowej. Do badań przeczulicy bólowej mechanicznej i cieplnej użyto oddzielne grupy zwierząt.
A. Przeczulica bólowa mechaniczna
Próg odbioru bodźca ciśnieniowego mierzono za pomocą testu ciśnienia na łapę przy użyciu analgezymetru (Ugo Basile). W celu zapobieżenia uszkodzeniu łapy zastosowano punkt przerwania przy 250 g. Dopodeszwowe wstrzyknięcie karageniny spowodowało obniżenie progu odbioru bodźca ciśnieniowego między 3 i 5 godziną po wstrzyknięciu, wskazując na wystąpienie przeczulicy bólowej. Morfina (3 mg/kg, podskórnie) spowodowała całkowite zablokowanie przeczulicy bólowej (figura 2). Gabapentyn (3 - 300 mg/kg, podskórnie) i CI-1008 (1 - 100 mg/kg, podskórnie) zależnie od wielkości dawki przeciwdziałały przeczulicy bólowej przy MDS odpowiednio 10 i 3 mg/kg (figura 2).
B. Przeczulica bólowa cieplna
Szereg pomiarów podstawowych zaników stanów utajenia łap (ZUŁ) dla każdego szczura otrzymano przy użyciu modelu Hargreavesa. Karageninę wstrzyknięto tak jak opisano powyżej. Następnie testowano zwierzęta na przeczulicę bólową cieplną po upływie 2 godzin
189 872 od podania karageniny. Gabapentyn (10 - 100 mg/kg) lub CI-1008 (1 - 30 mg/kg). podano podskórnie w 2.5 godziny po karageninie, a ZUŁ oznaczono w 3 i 4 godziny po podaniu karageniny. Karagenina spowodowała znaczną redukcję zaniku stanu utajenia w 2. 3 i 4 godzinie po wstrzyknięciu. wskazując na wywołanie przeczulicy bólowej cieplnej (figura 3). Gabapentyn i CI-1008 zależnie od wielkości dawki przeciwdziałały przeczulicy bólowej za pomocą MDS 30 i 3 mg/kg (figura 3).
Dane te wskazują, że gabapentyn i CI-1008 działają skutecznie w leczeniu bólu w stanie zapalnym.
Badania Bennetta G.J. dostarczają model zwierzęcy mononeuropatii obwodowej u szczura. która wytwarza wrażenia bólowe analogiczne jak u ludzi (Pain, 1988; 33:87-107).
Doświadczenia Kim S.H.. et al., dostarczają model eksperymentalny neuropatii obwodowej wytwarzanej przez segmentowe podwiązanie nerwu rdzeniowego u szczura (Pain. 1990; 50:355-363).
Model bólu pooperacyjnego u szczura został także opisany (Brennan et al., 1996). Powoduje go nacięcie skóry, pawięzi i mięśnia aspektu podeszwowego tylnej łapy. Prowadzi to do wywołania powtarzalnego i kwantyfikowalnego obciążenia przeczulicą bólową mechaniczną trwającego kilka dni. Przyjęto, że ten model wykazuje kilka podobieństw do ludzkiego pooperacyjnego stanu bólowego. W niniejszym doświadczeniu badano i porównywano działanie gabapentynu i S-(+)-izobutylogaby z morfiną w tym modelu bólu pooperacyjnego.
Metody
We wszystkich doświadczeniach użyto samce szczurów rasy Sprague-Dawley (250 - 300 g) otrzymane od firmy Bantin i Kingmen (Hull, Wielka Brytania). Przed operacją chirurgiczną zwierzęta były rozmieszczone w grupach po 6 sztuk i przebywały w 12 godzinnym cyklu światła i ciemności (światło włączano o godzinie 7 minut 00) oraz miały dowolny dostęp do pożywienia i wody. Po operacji zwierzęta rozmieszczono parami w takich samych warunkach na podściółce absorpcyjnej „Aqua-sorb” składającej się z żeberkowanej celulozy z powietrzem między warstwami (Beta Medical and Scientific, Sale, Wielka Brytania). Wszystkie doświadczenia były wykonywane przez obserwatora nieświadomego leków stosowanych do leczenia.
Operacja chirurgiczna
Zwierzęta znieczulano 2% izofluoranem i mieszaniną 1,4 O 2/NO 2, którą doprowadzano podczas operacji przez stożek nosowy. Powierzchnię podeszwy prawej tylnej łapy przygotowano przez przemycie 50% etanolem i wykonano w niej podłużne nacięcie o długości 1 cm biegnące przez skórę i pawięź, zaczynając w odległości 0,5 cm od brzegu pięty i przedłużając je w kierunku palców. Mięsień podeszwowy podniesiono przy użyciu kleszczy i nacięto go podłużnie. Ranę zamknięto wykonując dwa proste szwy ze splecionego jedwabiu igłą FST-02. Zranione miejsce pokryto za pomocą sprayu terramycyną i auromycyną w proszku. Po operacji żądne ze zwierząt nie wykazało objawów zakażenia a rany zagoiły się dobrze po 24 godzinach. Szwy usunięto po 48 godzinach.
Oznaczanie przeczulicy bólowej cieplnej
Przeczulicę bólową cieplną ustalono przy użyciu testu podeszwowego szczura (Ugo Basile, Włochy) zastępującego zmodyfikowaną metodę Hargreavesa, et al., 1988. Szczury przyzwyczajano do urządzenia składającego się z trzech oddzielnych skrzynek pleksiglasowych na podwyższonej płycie szklanej. Pod płytą umieszczono ruchome źródło promieniowania cieplnego zogniskowane na tylnej łapie i rejestrowano zaniki stanów utajenia w łapie (ZUŁ). Punkt pomiarowy wyłączano automatycznie na 22,5 sekundy w celu zapobieżenia uszkodzeniu tkanki. ZUŁy były wykonywane 2 do 3 razy dla obydwóch tylnych łap każdego zwierzęcia a ich średnie wartości reprezentowały szeregi pomiarów podstawowych dla tylnych łap prawej i lewej. Urządzenie było tak wykalibrowane, aby dawało ZUŁ przez około 10 sekund. Pomiary ZUŁ(s) były powtarzalne w ramach tego samego protokołu po upływie około 2, 24, 48 i 72 godzin od operacji.
Oznaczanie bólu dotykowego
Ból dotykowy mierzono przy użyciu włosów Semmesa-Weinsteina von Freya (Stoelting, Illinois, Stany Zjednoczone Ameryki). Zwierzęta umieszczono w klatkach z dnem z siatki drucianej umożliwiającym dostęp do spodniej strony ich łap. Zwierzęta przyzwyczajono do
189 872 tego środowiska przed rozpoczęciem doświadczenia. Ból dotykowy testowano przez dotykanie powierzchni podeszwowych tylnych nóg zwierząt włosami von Freya ze stopniowo wzrastającą siłą (0,7; 1,2; 1,5; 2; 3,6; 5,5; 8,5; 11,8; 15,1 i 29 g) aż do wywołania reakcji cofania. Każdy włos von Freya stosowano do łapy przez 6 sekund lub aż do wystąpienia reakcji. Gdy tylko reakcja cofania została stwierdzona, łapę testowano powtórnie, stosując następny zstępujący włos von Freya aż do zaistnienia braku reakcji. Największa siła, wynosząca 29 g, podnosiła łapę tak samo jak wywołanie reakcji, więc reprezentowała punkt przerwania. Każdemu zwierzęciu testowano w ten sposób obydwie tylne łapy. Najmniejszą siłę powodującą wywołanie reakcji rejestrowano jako próg cofania w gramach. Gdy związki podawano przed operacją chirurgiczną, wtedy te same zwierzęta stosowano do badania działania leków na ból dotykowy i przeczulicę bólową cieplną. Oddzielne grupy zwierząt stosowano do badania bólu dotykowego i przeczulicy bólowej cieplnej wówczas, gdy S-(+)-3-izobutylogabę podawano po operacji.
Statystyka
Dane otrzymane dla przeczulicy bólowej cieplnej poddano jednokierunkowej analizie wariancji (ang. analysis of variance = ANOVA), po której wykonano test t Dunnetta. Wyniki badań bólu dotykowego otrzymanych za pomocą włosów von Freya poddano indywidualnemu testowi t Manna Whitneya.
Wyniki
Nacięcie mięśnia podeszwowego u szczura spowodowało wystąpienie przeczulicy bólowej cieplnej i bólu dotykowego. Obydwie reakcje na odbiór szkodliwych bodźców osiągnęły maksimum w ciągu 1 godziny po operacji chirurgicznej i utrzymywały się przez 3 doby. Podczas całego okresu doświadczenia, wszystkie zwierzęta były zdrowe.
Działanie gabapentynu, S-(+)-3-izobutylogaby i morfiny, podanych przed operacją chirurgiczną na przeczulicę bólową cieplną
Podanie pojedynczej dawki gabapentynu na 1 godzinę przed operacją chirurgiczną zablokowało w zależności od wielkości dawki (3 - 30 mg/kg, podskórnie) przeczulicę bólową cieplną przy MDS 30 mg/kg (figurą lb). Największa dawka gabapentynu wynoszącą 30 mg/kg zapobiegała reakcji w postaci przeczulicy bólowej przez 24 godziny (figura lb). Analogiczne podanie S-(+)-3-izobutylogaby także zapobiegło zależnie od wielkości dawki (3 - 30 mg/kg, podskórnie) reakcji w postaci przeczulicy bólowej przy MDS 3 mg/kg (figura lc). Podanie morfiny na 0,5 godziny przed operacją chirurgiczną przeciwdziałało w zależności od wielkości dawki (1-6 mg/kg, podskórnie) przeczulicy bólowej cieplnej przy MDS 1 mg/kg (figura la). To przeciwdziałanie trwało 24 godziny (figura la).
Działanie gabapentynu, S-(+)-izobutylogaby i morfiny, podanych przed operacją chirurgiczną, na ból dotykowy
Działanie leków na powstający ból dotykowy ustalono u tych samych zwierząt, które użyto powyżej do badania przeczulicy bólowej cieplnej. Zastosowano jedną godzinę przerwy między testami przeczulicy bólowej cieplnej i bólu dotykowego. Gabapentyn zapobiegał zależnie od wielkości dawki bólowi dotykowemu przy MDS 10 mg/kg. Dawki gabapentynu o wielkości 10 i 30 mg/kg działały skutecznie przez, odpowiednio, 25 i 49 godzin (figura 2b). S-(+)-3-izobutylogaba także blokowała zależnie od wielkości dawki (3 do 30 kg) rozwój reakcji bólowej przy MDS 10 mg/kg (figura 2c). Ta blokada reakcji na bodźce bólowe utrzymywała się przez 3 doby przy dawce S-(+)-3-izobutylogaby 30 mg/kg (figura 2c). Natomiast morfina (1-6 mg/kg) zapobiegała powstawaniu bólu dotykowego tylko przez 3 godziny po operacji chirurgicznej przy największej dawce 6 mg/kg (figura 2 a).
Działanie S-(+)-3-izobutylogaby, podanej po upływie 1 godziny od operacji chirurgicznej, na ból dotykowy i przeczulicę bólową cieplną
Ból dotykowy i przeczulica bólowa osiągnęły maksimum w ciągu 1 godziny u wszystkich zwierząt i utrzymywały się przez dalsze 5 do 6 godzin. Podskórne podanie 30 mg/kg S-(+)-3-izobutylogaby po upływie 1 godziny od operacji chirurgicznej zablokowało utrzymywanie się bólu dotykowego i przeczulicy cieplnej na 3 do 4 godzin. Po upływie tego czasu obydwie reakcje na bodźce bólowe powróciły do kontrolowanych poziomów wskazując na zniknięcie przeciwdziałania przeczulicy bólowej i bólowi dotykowemu (figura 3).
189 872
Gabapentyn i S-(+)-3-izobutylogaba nie wpływały na ZUŁ w obliczeniach testu przeczulicy bólowej cieplnej lub bólu dotykowego w łapie przeciwstronnej aż do największej dawki testowanej w każdym z doświadczeń. Natomiast morfina (6 mg, podskórnie) zwiększała ZUŁ łapy przeciwstronnej w teście przeczulicy bólowej cieplnej (dane nie pokazane).
Przedstawione tu wyniki pokazują, że nacięcie mięśnia podeszwowego szczura wywołuje przeczulicę bólową cieplną i ból dotykowy trwający co najmniej 3 doby. Głównymi wnioskami wypływającymi z niniejszych badań jest to, że gabapentyn i S-(+-)-3-izobutylogaba są jednakowo skuteczne w blokowaniu obydwóch reakcji na bodźce bólowe. Natomiast stwierdzono, że morfina działa skutecznej przeciwko przeczulicy bólowej cieplnej niż przeciwko bólowi dotykowemu. Ponadto S-(+)-3-izobutylogaba całkowicie blokuje wywoływanie i utrzymywanie się bólu dotykowego i przeczulicy bólowej.
FI<g-1a GABAPENTYN
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (S)
NOŚNIK
189 872
FIG-lb GABAPENTYN
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (S)
GABAPENTYN (mg/kg, podskórnie)
FIG—lc Cl-1008
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (s)
CI-1008 (mg/kg, podskórnie)
189 872
FIG-ld
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (s)
FIG-le PD 144550
WCZESNA FAZA
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (s)
189 872
FIG— 1 f PD 144550
CZAS ZUŻYTY NA LIZANIE (s)
PÓŹNA FAZA
nośnik 1 10 30 100
PD 144550 (mg/kg, podskórnie)
FIG—2a GABĄPENTW
KOSNIK
250PRÓ3 BODŹCA BÓLOWEGO <<»>
1-T-,-r | 4 5
-*-3 GP -0—10 GP -o-30 GP -*-100 GP -o-300 GP —w—3 MOR
0-1-p-l
SP
LEK (podskórnie)
CZAS PO PODANIU KARAGENINY <h)
189 872
FIG-2b c<-«ooa
PROC SOOlCA dOloweco (<J>
250 —
200 —
150 —
100 50 — o-Vh
SP
-o— NOŚNIK —— 1 CI-1008 -0-3 CI-1008 -*-10 CI-1008
LEK (podskórnie)
CZAS PO PODANIU KARA CENI NY (h)
Fig—3a GABAPENTYN
10.0-,
ZUŁ (s)
2.5 —
NOŚNIK 10 GP 30 GP 100 GP
SP ; rn
LEK (podskórnie)
CZAS PO PODANIU KARAGENINY (hi
189 872
Fig-3b ci-iooe —M— NOŚNIK —«-I CI-1008
CI-1008 -0-10 CI-1008 -<-30 CI-1008
10.0 —
7.5ZUŁ (»)
5.0 —
2.5
SP
-Ϊ-1-r
1 3 4
LEK (podskórnio)
CZAS PO PODANIU KARAGENINY <h>
FIG—4a
CZAS PO OPERACJI (h)
LEK (podskórnie)
189 872
FIG-4b
r
CZAS PO OPERACJI (h)
Η h
LEK (podskórnie)
48
CZAS PO OPERACJI (h)
I
LEK (podskórnie)
189 872
FiG—5a
FiG-5b
PRÓG
COFANIA (9)
CZAS PO OPERACJI (h)
LEK (podskórnie)
189 872
FIG-5c
25 49 73
CZAS PO OPERACJI (h)
I.EK (podskórnie)
FIG-6a
LBK (podskórnie)
CZAS PO OPERACJI (b)
189 872
FIG-6b
PRÓG
COFANIA (g)
CZAS PO OPERACJI (h)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych stanowiących związki o wzorze I R3 r2
    I I
    H2NCHCCH2COOH
    I I R1 albo ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, diastereoizomeru lub enancjomeru, w którym
    R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę fenylową lub grupę cykloalkilową zawierającą, od 3 do 6 atomów węgla;
    R- oznacza atom wodoru lub grupę metylową; oraz
    R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub karboksylową do wytwarzania leku do leczenia bólu.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem jest związek o wzorze 1, gdzie R3 i R2 oznaczają atomy wodoru a Rj oznacza grupę -(CH 12)0-2-1 CUly, jako izomer (R), (S) lub (R,S).
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem jest kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy i kwas 3-aminometylo-5-metyloheksanowy.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból w stanie zapalnym.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból neuropatyczny.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból nowotworowy.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból pooperacyjny.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból fantomowy.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból piekący.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból dnawy.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból w zapaleniu kości i stawów.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest nerwoból nerwu trójdzielnego.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ostry ból opryszczkowy i poopryszczkowy.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest kauzalgia.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest ból samoistny.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym leczonym bólem jest włóknikowy ból mięśniowy.
    Wynalazek dotyczy zastosowania izobutylogaby i jej pochodnych stanowiących analogi kwasu glutaminowego i kwasu gamma-aminomasłowego [ang. gamma-aminobutyric acid (GABA)] do wytwarzania leku do leczenia bólu, jako związków działających znieczulająco i przeciwko przeczulicy bólowej. Zaletę tych związków stanowi stwierdzony fakt, że częste używanie ich nie prowadzi do ich tolerancji ani do tolerancji krzyżowej między morfiną i tymi związkami.
    189 872
    Powyższe związki są znanymi środkami stosowanymi w terapii przeciwnapadowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego takich jak padaczka, pląsawica Huntingtona, niedokrwienie mózgu, choroba Parkinsona, dyskineza późna i spastyczność. Zakładano także, że związki te mogą być stosowane jako leki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe i przeciwpsychotyczne. Patrz WO 92/09560 (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 618,692 zgłoszony 27 listopada 1990 r.) i WP 93/23383 (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 886,080 zgłoszony 20 maja 1992 r.).
PL97331325A 1996-07-24 1997-07-16 Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu PL189872B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2233796P 1996-07-24 1996-07-24
PCT/US1997/012390 WO1998003167A1 (en) 1996-07-24 1997-07-16 Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331325A1 PL331325A1 (en) 1999-07-05
PL189872B1 true PL189872B1 (pl) 2005-10-31

Family

ID=21809080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97331325A PL189872B1 (pl) 1996-07-24 1997-07-16 Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu

Country Status (24)

Country Link
US (2) USRE41920E1 (pl)
EP (1) EP0934061B3 (pl)
JP (1) JP3693258B2 (pl)
KR (1) KR100491282B1 (pl)
CN (1) CN1094757C (pl)
AT (1) ATE241351T1 (pl)
AU (1) AU714980B2 (pl)
BR (1) BR9710536A (pl)
CA (1) CA2255652C (pl)
CU (1) CU22850A3 (pl)
DE (1) DE69722426T3 (pl)
DK (1) DK0934061T6 (pl)
ES (1) ES2200184T7 (pl)
HK (1) HK1021134A1 (pl)
HR (1) HRP970387A2 (pl)
HU (2) HU228426B1 (pl)
IL (1) IL126999A (pl)
NO (2) NO325822B1 (pl)
NZ (1) NZ332762A (pl)
PL (1) PL189872B1 (pl)
PT (1) PT934061E (pl)
SI (1) SI0934061T1 (pl)
WO (1) WO1998003167A1 (pl)
ZA (1) ZA976562B (pl)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
HRP980342A2 (en) * 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
US6593368B2 (en) * 1997-09-08 2003-07-15 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
EP0974351A3 (en) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage
IL139298A0 (en) * 1998-05-15 2001-11-25 Warner Lambert Co Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
NZ508491A (en) * 1998-07-09 2003-09-26 Warner Lambert Co Compositions comprising GABA analogs and a decongestant to relieve sinus headache pain
WO2000002592A1 (en) * 1998-07-09 2000-01-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition containinig gaba analogs and an antiviral agent to treat shingles
US20030045500A1 (en) * 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
ES2249905T3 (es) * 1998-07-09 2006-04-01 Warner-Lambert Company Llc Tratamiento de colico renal con analogos de gaba.
US6680343B1 (en) 1998-07-09 2004-01-20 Warner-Lambert Comapny Treatment of renal colic with GABA analogs
US6992109B1 (en) * 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
AU3735000A (en) * 1999-05-05 2000-11-21 Warner-Lambert Company Modulation of substance p by gaba analogs and methods relating thereto
EP1840117A1 (en) * 1999-06-10 2007-10-03 Warner-Lambert Company LLC Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US7164034B2 (en) * 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
EP1192125B9 (en) * 1999-06-10 2009-09-16 Warner-Lambert Company LLC Mono-substituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US20080207755A1 (en) * 2000-05-31 2008-08-28 Pfizer Inc Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders
IL139073A0 (en) * 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
AU777046B2 (en) * 2000-01-27 2004-09-30 Warner-Lambert Company Llc Asymmetric synthesis of pregabalin
US6687187B2 (en) * 2000-08-11 2004-02-03 Phonak Ag Method for directional location and locating system
CA2356829A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-22 Warner-Lambert Company Method for treating asthma using pregabalin
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
EP1243262B1 (en) * 2001-03-20 2006-05-31 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain
DK1243263T3 (da) * 2001-03-21 2003-03-17 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en klasse af peptidforbindelser til behandling af allodyni eller andre forskellige typer af kronisk- eller fantomsmerte
EP1412324A4 (en) * 2001-06-11 2004-09-29 Xenoport Inc AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
ES2296956T5 (es) * 2001-06-11 2011-07-12 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos.
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2002333374B2 (en) 2001-09-03 2007-03-22 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use
AU2002316231A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2003099338A2 (en) * 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US7273889B2 (en) * 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
AU2003297909A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
US7060727B2 (en) * 2002-12-11 2006-06-13 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2508297A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin and derivates thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
JP2006511605A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 線維筋痛及び他の関連障害のためのガバペンチン類縁体
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
WO2004054566A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
US20080318908A1 (en) * 2002-12-17 2008-12-25 Trustees Of Tufts College Use of gaba and gabab agonists
CN1849153A (zh) 2003-09-12 2006-10-18 辉瑞大药厂 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物
CN1871021B (zh) * 2003-09-17 2010-07-28 什诺波特有限公司 用gaba类似物的前药治疗或预防多动腿综合征
SI1677767T1 (sl) 2003-10-14 2011-11-30 Xenoport Inc Kristalinična oblika analoga gama-aminomaslene kisline
WO2005053667A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain
RU2335342C2 (ru) * 2004-03-12 2008-10-10 Уорнер-Ламберт Компани Ллс C1-симметричные бисфосфиновые лиганды и их применение в асимметрическом синтезе прегабалина
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
ATE405572T1 (de) * 2004-04-01 2008-09-15 Warner Lambert Co Herstellung von p-chirogenen phospholanen und deren verwendung in der asymmetrischen synthese
MXPA06011937A (es) 2004-04-16 2007-01-26 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Uso de compuestos peptidicos para la profilaxis y el tratamiento de dolor de cabeza cronico.
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
ME01067B (me) * 2004-06-21 2012-10-20 Warner Lambert Co Dobijanje pregabalina i srodnih jedinjenja
BRPI0514721A (pt) * 2004-08-27 2008-06-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh uso de compostos de peptìdeos para tratar dor de cáncer ósseo, dor induzida por quimioterapia e nucleosìdeo
BRPI0517227B8 (pt) * 2004-11-04 2021-05-25 Xenoport Inc comprimido oral de liberação prolongada do ácido 1-{[alfa-isobutanoiloxietoxi)carbonil]amino metil}-1-cicloexano acético, e, uso do comprimido
ATE523484T1 (de) * 2005-05-10 2011-09-15 Teva Pharma Optische lösung a us 3-carbamoylmethyl-5-methyl- hexansäure
WO2006122258A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the preparation of pregabalin and salts thereof
US20080293698A1 (en) * 2005-05-16 2008-11-27 Joseph Johnson Methods and Compositions for Treating Arg
MX2007014422A (es) * 2005-05-20 2008-02-11 Pfizer Ltd Combinaciones sinergicas de farmacos atiinflamatorios con ligandos alfa-delta.
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
WO2007035789A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Chiral 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acids, key intermediates for the new synthesis of (s)-pregabalin
US7462738B2 (en) * 2006-05-24 2008-12-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of R-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
KR20150003925A (ko) * 2006-06-15 2015-01-09 유씨비 파르마 게엠베하 상승적 항경련 효과를 갖는 약제학적 조성물
US8097754B2 (en) * 2007-03-22 2012-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
WO2009046309A2 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
WO2009158343A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
EP2400989B1 (en) 2009-02-24 2016-08-10 Nektar Therapeutics Gabapentin-peg conjugates
EA201101564A1 (ru) * 2009-05-15 2012-07-30 Редкс Фарма Лимитед Редокс производные лекарственных средств
WO2010150221A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
HU230031B1 (hu) 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
IN2012MN02923A (pl) 2010-06-01 2015-06-05 Rubicon Res Private Ltd
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
WO2012059797A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Lupin Limited Process for synthesis of (s) - pregabalin
EP2809304A1 (en) 2012-01-30 2014-12-10 Ranbaxy Laboratories Limited Gastroretentive tablets
US20140378545A1 (en) 2012-01-30 2014-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited Pregabalin gr tablets
CN102966602B (zh) * 2012-12-14 2015-08-05 江苏海鸥冷却塔股份有限公司 一种冷却塔节能导流风筒
JP5926406B2 (ja) 2013-01-18 2016-05-25 有限会社ケムフィズ 神経因性疾病の治療のための医薬
HUE034834T2 (en) 2013-03-27 2018-03-28 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Procedure for Pregabalin Production and Intermediates
JP2018520112A (ja) 2015-05-26 2018-07-26 オディディ，イサ 制御持続放出プレガバリン
GB201617380D0 (en) 2016-10-13 2016-11-30 St George's Hospital Medical School Treatment for Osteoarthritis
KR102039344B1 (ko) 2017-02-01 2019-11-01 지엘팜텍주식회사 프레가발린 함유 경구용 서방성 삼중정제
KR102039345B1 (ko) 2017-02-01 2019-11-01 지엘팜텍주식회사 프레가발린 함유 고팽윤성 서방성 삼중정제
GB201703123D0 (en) * 2017-02-27 2017-04-12 St George's Hospital Medical School Biomarkers
EP4227293A3 (en) 2018-05-14 2023-10-04 Xgene Pharmaceutical Inc Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin
CN108926573A (zh) * 2018-07-03 2018-12-04 泓博元生命科技（深圳）有限公司 一种可降低尿酸指数的nadh组合物及其制备方法及应用
KR20200056719A (ko) 2018-11-15 2020-05-25 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 가바펜티노이드를 포함하는, 척수손상 개체의 신경재생 또는 신경회복을 위한 조성물
WO2021191108A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Plus Vitech, S.L. Treatment or prevention of acute organ damage induced by viral infection with a nk1 inhibitor and/or a gabapentinoid
WO2022038131A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Plus Vitech, S.L. Method for the prediction of progression or prognosis of the response of a subject suffering from acute organ damage
WO2022234110A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Plus Vitech, S.L. Gamma-aminobutyric acid derivatives for use in cancer therapy
WO2022243430A1 (en) 2021-05-20 2022-11-24 Plus Vitech, S.L. Treatment of acne
WO2022253748A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Plus Vitech, S.L. Combinations for the treatment of hpv

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH449645A (de) 1963-07-09 1968-01-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren
JPS4940460Y2 (pl) 1971-05-19 1974-11-06
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US4123438A (en) 1975-03-05 1978-10-31 Stamicarbon, B.V. Process for preparing 2-pyrrolidones
NZ194348A (en) 1979-07-26 1982-09-14 Merrell Toraude & Co Fluorinated methyl-beta-alanine derivatives and pharmaceutical compositions
US4322440A (en) 1980-06-25 1982-03-30 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
FI832935A (fi) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar
US4479005A (en) 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
AU591451B2 (en) 1983-08-01 1989-12-07 Mclean Hospital Corporation, The Gamma amino butyric acid esters
US5051448A (en) 1984-07-24 1991-09-24 The Mclean Hospital Corporation GABA esters and GABA analog esters
GB8425872D0 (en) 1984-10-12 1984-11-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
DK170473B1 (da) 1985-06-20 1995-09-11 Daiichi Seiyaku Co S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser
US4956388A (en) 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
JP2535001B2 (ja) 1987-01-13 1996-09-18 ダイセル化学工業株式会社 Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法
JPH07116064B2 (ja) 1987-07-21 1995-12-13 三菱化学株式会社 分離剤
US4908210A (en) 1988-10-28 1990-03-13 Eastman Kodak Company Lactylic salt tablet formulations and tablets
GB8911017D0 (en) 1989-05-13 1989-06-28 Ciba Geigy Ag Substituted aminoalkylphosphinic acids
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
GB8921304D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5084479A (en) 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
US5025035A (en) 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
US6197819B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
WO1992009560A1 (en) * 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
WO1992014443A1 (en) 1991-02-20 1992-09-03 Warner-Lambert Company Microsphere-in-oil emulsion
DK204791D0 (da) 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat
JP3856816B2 (ja) * 1992-05-20 2006-12-13 ノースウェスターン ユニヴァーシティ 抗発作治療用のｇａｂａ及びｌ−グルタミン酸類縁体
GB9308430D0 (en) 1993-04-23 1993-06-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5492927A (en) 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5652216A (en) 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
HU0102041D0 (en) 1994-07-27 2001-07-30 Warner Lambert Co Pharmacological compounds which bind to [3h]-gabapentine binding protein
US5792796A (en) 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
GB9420784D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5767117A (en) 1994-11-18 1998-06-16 The General Hospital Corporation Method for treating vascular headaches
WO1996021661A1 (en) 1995-01-12 1996-07-18 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity
CZ290837B6 (cs) 1995-02-28 2002-10-16 H. Lundbeck A/S 4-Aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US5510381A (en) 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
US5616793A (en) 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
EA001534B1 (ru) 1996-02-07 2001-04-23 Варнер-Ламберт Компани Производные циклической аминокислоты или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция и способ лечения депрессии, состояний паники, страха и болевых ощущений
EP0888286B1 (en) 1996-03-14 2001-10-31 Warner-Lambert Company Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
NZ331142A (en) 1996-03-14 2001-04-27 Warner Lambert Co Bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
US20020077461A1 (en) 1996-04-24 2002-06-20 Soren Bjorn Pharmaceutical formulation
US6372792B1 (en) 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
NZ333062A (en) 1996-06-26 2000-06-23 Warner Lambert Co Use of [R,S]-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbamic acid benzofuran-2yl methyl ester in the treatment of emesis
SE9603408D0 (sv) 1996-09-18 1996-09-18 Astra Ab Medical use
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
HRP980342A2 (en) 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
AU9019198A (en) 1997-08-19 1999-03-08 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotor stimulants
WO1999008670A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
US6127418A (en) 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
US6593368B2 (en) 1997-09-08 2003-07-15 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
IL135314A0 (en) 1997-12-16 2001-05-20 Warner Lambert Co Novel amines as pharmaceutical agents
IL139298A0 (en) 1998-05-15 2001-11-25 Warner Lambert Co Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
CN100337687C (zh) 1998-05-15 2007-09-19 沃尼尔·朗伯公司 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
PL345338A1 (en) 1998-07-09 2001-12-17 Warner Lambert Co Method for the treatment of insomnia
NZ508490A (en) 1998-07-09 2003-08-29 Warner Lambert Co Use of a combination of a GABA analog and caffeine as an analgesic
US20030045500A1 (en) 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
US6680343B1 (en) 1998-07-09 2004-01-20 Warner-Lambert Comapny Treatment of renal colic with GABA analogs
DK1121114T3 (da) 1998-10-16 2007-04-10 Warner Lambert Co Anvendelse af GABA-analoger til fremstilling af et medikament til behandling af mani og bipolære lidelser
US6451857B1 (en) 1999-03-10 2002-09-17 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
US6992109B1 (en) 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
IL145736A0 (en) 1999-04-09 2002-07-25 Warner Lambert Co Combinations of gaba analogs and tricyclic compounds to treat depression
WO2000073300A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Warner-Lambert Company Amino heterocycles useful as pharmaceutical agents
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6642398B2 (en) 1999-06-10 2003-11-04 Warner-Lambert Company Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
ES2255500T3 (es) 1999-07-02 2006-07-01 Warner-Lambert Company Llc Combinacion simergica. gabapentina y pregabalina.
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
EP1214599A2 (en) 1999-09-16 2002-06-19 Warner-Lambert Company Screening for alpha2delta-1 subunit binding ligands
AP2002002501A0 (en) 1999-10-07 2002-06-30 Warner Lambert Co Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a gaba structural analog.
AU777046B2 (en) 2000-01-27 2004-09-30 Warner-Lambert Company Llc Asymmetric synthesis of pregabalin
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
EP1294854A2 (en) 2000-05-16 2003-03-26 Warner-Lambert Company Cell line for the expression of an alpha2-delta2 calcium channel subunit
GB2365425A (en) 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
CA2356829A1 (en) 2000-09-22 2002-03-22 Warner-Lambert Company Method for treating asthma using pregabalin
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
MXPA03004871A (es) 2000-11-30 2003-08-19 Pfizer Prod Inc Combinacion de agonistas de gaba e inhibidores de aldosa-reductasa.
DE60106968T2 (de) 2000-11-30 2005-11-03 Pfizer Products Inc., Groton Kombination von gaba agonisten und sorbitol dehydrogenase inhibitoren
CA2428778A1 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Warner-Lambert Company Llc P-chirale bisphospholane ligands, their transition metal complexes
US20040002543A1 (en) 2001-02-16 2004-01-01 Leslie Magnus Compositions comprising GABA analogs and a decongestant to relieve sinus headache pain
ES2240657T3 (es) 2001-02-28 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de sulfonilpiridazinona utiles como inhibidores de aldosa reductasa.
MXPA02001147A (es) 2001-03-19 2004-04-21 Warner Lambert Co Sintesis de ligandos bisfosina no-c2-simetricos como catalizadores para la hidrogenacion asimetrica.
EE200300470A (et) 2001-03-30 2004-02-16 Pfizer Products Inc. Aldoosreduktaasi püridasinooninhibiitorid
EP1247809A3 (en) 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
US7022678B2 (en) 2001-03-30 2006-04-04 Warner-Lambert Company Pregabalin lactose conjugates
PL366406A1 (pl) 2001-04-19 2005-01-24 Warner-Lambert Company Llc Skondensowane bicykliczne lub tricykliczne aminokwasy
NZ529173A (en) 2001-05-25 2005-07-29 Warner Lambert Co Stable liquid pharmaceutical composition comprising a GABA analog i.e. gabapentin or pregabalin, and a polyhydric alcohol e.g. glycerol, xylitol, sorbitol, mannitol
US20030045449A1 (en) 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10203122A1 (de) 2002-01-25 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren
JP2005521664A (ja) 2002-01-31 2005-07-21 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 耳鳴を治療するためのアルファ２デルタ・リガンド
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US6713490B2 (en) 2002-04-26 2004-03-30 Pfizer, Inc. 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists
US20030225149A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
WO2004002462A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Llc Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin or pregabalin for treating ttention deficit hyperactivity disorder
ES2518940T3 (es) 2002-07-08 2014-11-06 Pfizer Products Inc. Moduladores del receptor de glucocorticoides
US7053122B2 (en) 2002-08-09 2006-05-30 Pfizer Inc Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US20040092522A1 (en) 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
EP1569653A1 (en) 2002-12-06 2005-09-07 Warner-Lambert Company LLC Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
CA2508297A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin and derivates thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
US7572910B2 (en) 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
MXPA05012317A (es) 2003-05-16 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas.
WO2004108708A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AP2184A (en) 2003-09-03 2010-12-02 Pfizer Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity.
MXPA06002619A (es) 2003-09-12 2006-06-05 Warner Lambert Co Procedimiento para el tratamiento de trastornos de depresion y ansiedad mediante terapia de combinacion.
CN1849153A (zh) 2003-09-12 2006-10-18 辉瑞大药厂 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
EP1670750A1 (en) 2003-09-25 2006-06-21 Warner-Lambert Company LLC Prodrugs of amino acids with affinity for the alpha2delta- protein
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
EP1543831A1 (en) 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
CA2553291A1 (en) 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Combination of .gamma.-aminobutyric acid modulators and 5-ht1b receptor antagonists
GB0405200D0 (en) 2004-03-08 2004-04-21 Pfizer Ltd Combinations comprising alpha-2-delta ligands
RU2335342C2 (ru) 2004-03-12 2008-10-10 Уорнер-Ламберт Компани Ллс C1-симметричные бисфосфиновые лиганды и их применение в асимметрическом синтезе прегабалина
US7354925B2 (en) 2004-03-29 2008-04-08 Pfizer Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as ORL1-receptor antagonists
ATE405572T1 (de) 2004-04-01 2008-09-15 Warner Lambert Co Herstellung von p-chirogenen phospholanen und deren verwendung in der asymmetrischen synthese
CA2562251C (en) 2004-04-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Pyrazolo'4,3-d pyrimidines
UA82292C2 (uk) 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
BRPI0509993A (pt) 2004-04-20 2007-10-16 Pfizer Prod Inc combinações compreendendo ligandos de alfa-2-delta
MXPA06011891A (es) 2004-04-20 2007-04-24 Pfizer Metodo para tratar el dolor neuropatico.
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
JP4185154B2 (ja) 2004-04-30 2008-11-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
EP1758891A2 (en) 2004-06-15 2007-03-07 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
ME01067B (me) 2004-06-21 2012-10-20 Warner Lambert Co Dobijanje pregabalina i srodnih jedinjenja
RU2006146675A (ru) 2004-06-29 2008-07-10 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Способ получения производных 5-[4-(2-гидроксипропил)-3,5-диоксо-4,5-дигидро-3н-[1,2,4] триазин-2-ил] бензамида снятием защиты с промежуточных продуктов, содержащих защищенный гидроксил
US20060003344A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Pfizer Inc. Methods related to a single nucleotide polymorphism of the G protein coupled receptor, GPR40
WO2006008640A1 (en) 2004-07-15 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste
CA2574600C (en) 2004-07-23 2010-08-31 Pfizer Inc. Pyridine derivatives
GB0419849D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
MX2007005290A (es) 2004-11-02 2007-07-09 Pfizer Derivados de sulfonilbencimidazol.
CN101087771A (zh) 2004-11-10 2007-12-12 辉瑞大药厂 经取代n－磺酰基氨基苄基－2－苯氧基乙酰胺化合物
US7122683B2 (en) 2004-11-23 2006-10-17 Pfizer Inc. Amides useful as monoamine re-uptake inhibitors
BRPI0518693A2 (pt) 2004-11-29 2008-12-02 Warner Lambert Co pirazol [3,4-b]piridinas e indazàis terapÊuticos, bem como composiÇço farmacÊutica e uso dos mesmos
AU2006217534B8 (en) 2005-02-22 2011-12-08 Pfizer Inc. Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists
WO2006092692A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
ATE443056T1 (de) 2005-03-10 2009-10-15 Pfizer Substituierte n-sulfonylaminophenylethyl-2- phenoxyacetamidverbindungen
CN101160285A (zh) 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
WO2006111856A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
EA200701852A1 (ru) 2005-04-28 2008-04-28 Пфайзер Лимитед Производные аминокислот
MX2007014422A (es) 2005-05-20 2008-02-11 Pfizer Ltd Combinaciones sinergicas de farmacos atiinflamatorios con ligandos alfa-delta.
ES2382876T3 (es) 2005-05-31 2012-06-14 Pfizer, Inc. Compuestos de ariloxi-N-biciclometil-acetamida sustituidos como antagonistas de VR1
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
PL1948615T3 (pl) 2005-11-08 2012-04-30 Pfizer Ltd Pochodne pirazolu przydatne w leczeniu chorób ginekologicznych
EP1957467A2 (en) 2005-12-02 2008-08-20 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives
CA2530904C (en) 2005-12-20 2013-10-08 John Marino Pharmaceutical agents for the treatment of pain associated with spinal cord injury
EP1993529A1 (en) 2006-03-06 2008-11-26 Pfizer Products Inc. Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep
GB0700786D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists for the treatment of pain
ES2368286T3 (es) 2007-02-02 2011-11-16 Pfizer Products Inc. Compuestos tricíclicos y su uso como moduladores de los receptores de glucocorticoides.
WO2008132589A1 (en) 2007-05-01 2008-11-06 Pfizer Limited Combinations comprising pregabalin

Also Published As

Publication number Publication date
BR9710536A (pt) 1999-08-17
ES2200184T9 (es) 2015-03-20
NO990279L (no) 1999-01-22
HRP970387A2 (en) 1998-10-31
DE69722426T3 (de) 2015-05-07
CN1094757C (zh) 2002-11-27
DK0934061T6 (en) 2015-01-26
ATE241351T1 (de) 2003-06-15
AU3602497A (en) 1998-02-10
WO1998003167A1 (en) 1998-01-29
PL331325A1 (en) 1999-07-05
EP0934061B3 (en) 2015-01-21
IL126999A (en) 2002-03-10
SI0934061T1 (en) 2003-10-31
DE69722426D1 (de) 2003-07-03
AU714980B2 (en) 2000-01-13
EP0934061B1 (en) 2003-05-28
CU22850A3 (es) 2003-04-28
CA2255652C (en) 2004-07-13
HUS1300046I1 (hu) 2016-08-29
ES2200184T7 (es) 2015-02-10
HUP9904361A2 (hu) 2000-05-28
HK1021134A1 (en) 2000-06-02
CN1223574A (zh) 1999-07-21
JP2000515149A (ja) 2000-11-14
JP3693258B2 (ja) 2005-09-07
ES2200184T3 (es) 2004-03-01
DK0934061T3 (da) 2003-09-22
HU228426B1 (hu) 2013-03-28
NO990279D0 (no) 1999-01-22
IL126999A0 (en) 1999-09-22
NO2008018I2 (no) 2010-06-28
HUP9904361A3 (en) 2000-11-28
EP0934061A1 (en) 1999-08-11
KR20000068015A (ko) 2000-11-25
PT934061E (pt) 2003-10-31
CA2255652A1 (en) 1998-01-29
US6001876A (en) 1999-12-14
DE69722426T2 (de) 2004-04-08
NZ332762A (en) 2000-09-29
KR100491282B1 (ko) 2005-05-24
NO325822B1 (no) 2008-07-21
USRE41920E1 (en) 2010-11-09
ZA976562B (en) 1998-02-03
NO2008018I1 (no) 2008-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189872B1 (pl) Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu
JP4154237B2 (ja) 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用
AU2002257680A1 (en) Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
Akdogan et al. Experimental epilepsy models and morphologic alterations of experimental epilepsy models in brain and hippocampus
RU2166318C2 (ru) Флюпиртин - действующее вещество медицинских и фармакологических средств с активностью антагониста эксайторных аминокислот
JP4867123B2 (ja) 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物
Reis Brain Monoamines in Aggression and Sleep: Chapter 23
Aldinio et al. The effects of intrahippocampal ibotenic acid and their blockade by (−) 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid: morphological and electroencephalographical analysis
US20090182048A1 (en) Compounds Useful For Treating Neurological Disorders
Gaillard Brain catecholaminergic activity in relation to sleep
DE60122541T2 (de) 2-Indanylaminoderivate zur Therapie von chronischen, akuten oder entzündlichen Schmerzen