ES2240657T3

ES2240657T3 - Compuestos de sulfonilpiridazinona utiles como inhibidores de aldosa reductasa.

Info

Publication number: ES2240657T3
Application number: ES02251173T
Authority: ES
Inventors: William Holt Pfizer Global Research & Dev Martin; Banavara L. Pfizer Global Research & Dev. Mylari
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-02-28
Filing date: 2002-02-20
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2022-02-20
Also published as: ATE297902T1; BR0200536A; US6730674B2; US20030004139A1; CA2373395A1; DE60204611D1; CA2373395C; EP1236720B1; EP1236720A1; JP2003128657A; MXPA02002252A; DE60204611T2

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del citado compuesto, en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo, X es un enlace covalente, NR3 o CHR4, en los que R3 es alquilo (C1-C3) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), S(O)n-alquilo (C1-C6) y SO2-NR6R7, y R4 es hidrógeno o metilo, y Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), S(O)n-alquilo (C1-C6) y SO2-NR6R7, o X e Y conjuntamente son CH2-CH(OH)-Ar o CH2-C(O)-Ar, en los que Ar es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), S(O)n-alquilo (C1- C6) y SO2-NR6R7, n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2, R6 es independientemente para cada apariciónH, alquilo (C1- C6), fenilo o naftilo, y R7 es independientemente para cada aparición alquilo (C1-C6), fenilo o naftilo, con las condiciones de que: cuando X es un enlace covalente, R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno, entonces Y no es un anillo fenilo no sustituido e Y no es un anillo fenilo que está monosustituido en la posición 4 con metilo; y cuando X es CHR4, R4 es H, R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno, entonces Y no es un anillo fenilo no sustituido.

Description

Compuestos de sulfonilpiridazinona útiles como inhibidores de aldosa reductasa.

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos compuestos sulfonilpiridazinona útiles como inhibidores de aldosa reductasa en el tratamiento o la prevención de ciertas complicaciones que surgen de diabetes mellitus, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos sulfonilpiridazinona, a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de los compuestos sulfonilpiridazinona junto con un segundo agente farmacéutico, a procedimientos terapéuticos que comprenden la administración de los compuestos sulfonilpiridazinona a un mamífero, y a procedimientos terapéuticos que comprenden la administración de los compuestos sulfonilpiridazinona en combinación con un segundo agente farmacéutico a un mamífero. La invención se refiere también a nuevos compuestos útiles como intermedios para preparar los compuestos sulfonilpiridazinona de esta invención.

Antecedentes de la invención

La enzima aldosa reductasa está implicada en la regulación de la reducción de aldosas, tales como glucosa y galactosa, a sus correspondientes polioles, tales como sorbitol y galactitol. Los compuestos sulfonilpiridazinona de fórmula I de esta invención son útiles como inhibidores de aldosa reductasa en el tratamiento y la prevención de complicaciones diabéticas de humanos y otros mamíferos asociadas con niveles aumentados de poliol en ciertos tejidos (por ejemplo, tejido de nervio, riñón, cristalino y retina) de los humanos u otros mamíferos afectados.

La publicación de patente francesa Nº 2647676 describe derivados de piridazinona con cadenas laterales bencilo y cadenas laterales benzotiazol sustituidas como inhibidores de aldosa reductasa.

La patente de EE.UU. Nº 4.251.528 describe diversos compuestos de ácido oxoftalazinilacético carbocíclico aromático que poseen propiedades inhibidoras de aldosa reductasa.

La patente de EE.UU. Nº 4.939.140 de cesión común describe compuestos heterocíclicos de ácido oxoftalazinilacético.

La patente de EE.UU. Nº 4.996.204 de cesión común describe compuestos de ácido piridopiridazinon-acético útiles como inhibidores de aldosa reductasa.

Sumario de la invención

Un aspecto de esta invención son compuestos de fórmula I,

1

\vskip1.000000\baselineskip

o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos,

en la que

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo.

X es un enlace covalente, NR^{3} o CHR^{4}, en los que

R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{3}) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, y R^{4} es hidrógeno o metilo, y

Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, o

X e Y conjuntamente son CH_{2}-CH(OH)-Ar o CH_{2}-C(O)-Ar,

en los que

Ar es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7},

n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2,

R^{6} es independientemente para cada aparición H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo,

y

R^{7} es independientemente para cada aparición alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo,

con las condiciones de que:

cuando X es un enlace covalente, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno, entonces Y no es un anillo fenilo no sustituido e Y no es un anillo fenilo que está monosustituido en la posición 4 con metilo; y

cuando X es CHR^{4}, R^{4} es H, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es hidrógeno, entonces Y no es un anillo fenilo no sustituido.

Otro aspecto de esta invención son composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I

2

en la que,

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo,

X es un enlace covalente, NR^{3} ó CHR^{4}, en los que

R^{3} es un alquilo (C_{1}-C_{3}) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, y R^{4} es hidrógeno o metilo, y

X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar o CH_{2}-C(O)-Ar,

en los que,

n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2,

y

y sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, y un vehículo, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de esta invención son composiciones farmacéuticas que comprenden un primer compuesto de fórmula I

3

en la que,

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo,

X es un enlace covalente, NR^{3} o CHR^{4}, en los que

R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{3}) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, y R^{4} es hidrógeno o metilo, e

X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar o CH_{2}-C(O)-Ar,

en los que

n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2,

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del citado primer compuesto o del citado profármaco,

y un segundo compuesto seleccionado de:

: un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa;

: un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina;

: un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa;

: un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina;

: un agente antidiabético de tiazolidindiona;

: un inhibidor de glucógeno fosforilasa;

: un antagonista de receptor de angiotensina II;

: un agonista de ácido \gamma-aminobutírico (GABA);

: un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5,

y una sal farmacéuticamente aceptable del citado segundo compuesto.

Un aspecto adicional de esta invención son kits que comprenden una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula I

4

en la que,

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo,

X es un enlace covalente, NR^{3} o CHR^{4}, en los que

X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar o CH_{2}-C(O)-Ar,

en los que

n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2,

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto;

una segunda forma de dosificación que comprende un segundo compuesto seleccionado de:

: un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa;

: un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina;

: un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa;

: un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina;

: un agente antidiabético de tiazolidindiona;

: un inhibidor de glucógeno fosforilasa;

: un antagonista de receptor de angiotensina II;

: un agonista de ácido \gamma-aminobutírico (GABA);

: un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5,

y una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto; y

un envase.

Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas:

5

en la que,

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo,

X es un enlace covalente, NR^{3} o CHR^{4}, en los que

X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar o CH_{2}-C(O)-Ar,

en los que

n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2,

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.

Un aspecto adicional de esta invención es el "uso" como se define anteriormente de un primer compuesto de fórmula I

6

en la que,

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo,

X es un enlace covalente, NR^{3} o CHR^{4}, en los que

X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar o CH_{2}-C(O)-Ar,

en los que

n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2,

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del citado primer compuesto, y

un segundo compuesto seleccionado de:

: un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa;

: un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina;

: un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa;

: un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina;

: un agente antidiabético de tiazolidindiona;

: un inhibidor de glucógeno fosforilasa;

: un antagonista de receptor de angiotensina II;

: un agonista de ácido \gamma-aminobutírico (GABA);

: un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5,

y una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.

En una realización preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención, X es un enlace covalente.

En otra realización preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención, X es CHR^{4}, siendo R^{4} hidrógeno o metilo.

En una realización adicional preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención, X es NR^{3}, siendo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{3}) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}.

En otra realización preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno.

En una realización preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención, en la que X es un enlace covalente, Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo Ar un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}).

En una realización más preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención, en la que X es un enlace covalente, Y es un primer anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo Ar un segundo anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}), y seleccionados preferiblemente de F y CF_{3}, con la condición de que el citado primer anillo fenilo o naftilo está sustituido con no más de un Ar.

En una realización aún más preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención en la que X es un enlace covalente, los compuestos de fórmula I se seleccionan preferiblemente de:

6-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-bromo-2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-trifluorometilbencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-bromobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-metoxibencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3-bromobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(bifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4'-fluorobifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4'-trifluorometilbifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3',5'-bistrifluorometilbifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(bifenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4'-trifluorometilbifenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-hidroxibencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,5-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,6-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y

6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,

más preferiblemente de:

6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,5-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,6-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y

6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

aún más preferiblemente de:

6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,5-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,6-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y

6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona, y

especialmente más preferiblemente de:

6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y

6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.

En una realización preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención, en la que X es CHR^{4}, siendo R^{4} hidrógeno o metilo, Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo Ar un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}).

En una realización aún más preferida de los aspectos del compuesto de fórmula I, la composición y kit de esta invención en los que X es CHR^{4}, siendo R^{4} hidrógeno o metilo, Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}).

En una realización especialmente más preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención en los que X es CHR^{4}, siendo R^{4} hidrógeno o metilo, los compuestos de fórmula I se seleccionan de:

6-(4-bromo-2-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,6-diclorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3-cloro-5-metilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3,4-dimetoxifenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,5-dimetoxifenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3,5-diclorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-metoxifenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3,4-dimetilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(naftalen-2-ilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3,5-dicloro-2-metilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-cloro-4,6-difluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-cloro-3-metilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-bromo-2-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-clorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4-difluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-cloro-2-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3,4-trifluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4,6-trifluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-fluoro-3-metilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3-trifluorometilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-diclorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-trifluorometilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-fluoro-3-trifluorometilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-cloro-6-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-metoxifenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-diclorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(1-feniletanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-[1-(3-trifluorometilfenil)etanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona;

6-[1-(2-trifluorometilfenil)etanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona;

6-[1-(2,4-diclorofenil)etanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona.

En una realización preferida de los aspectos del compuesto de fórmula I, composición y kit de esta invención en los que X es NR^{3}, siendo R^{3} como se definió anteriormente, Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo Ar un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}).

En una realización más preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, kit y composición de esta invención en los que X es NR^{3}, siendo R^{3} como se definió anteriormente, se selecciona el compuesto de fórmula I de

metilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico;

isopropilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico; y

(3,4-diclorofenil)metilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico;

En una realización preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de la invención, X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar o CH_{2}-C(O)-Ar y R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno.

En una realización aún más preferida de los aspectos de compuesto de fórmula I, composición y kit de la invención, X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar'' ó CH_{2}-C(O)-Ar'', y R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno, siendo Ar'' 4-clorofenilo.

En una realización preferida de los aspectos de composición farmacéutica, kit y procedimientos terapéuticos de esta invención, el citado compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto está en una cantidad terapéuticamente eficaz para la inhibición de la enzima aldosa reductasa en un mamífero, preferiblemente un humano, afectado por diabetes.

En una realización preferida del aspecto de composición de esta invención en la que la composición comprende un primer compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del citado primer compuesto y un segundo compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del citado segundo compuesto, las composiciones comprenden además un vehículo, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.

El término "aspectos de combinación de esta invención" como se utiliza en la presente descripción significa cualquiera de y/o todo lo siguiente: el aspecto de composición de esta invención en el que una composición comprende un primer compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del citado primer compuesto y un segundo compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del citado segundo compuesto; los aspectos de kit de esta invención; y, los aspectos de esta invención del "uso para la elaboración de un medicamento" en los que los procedimientos comprenden administrar un primer compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del citado primer compuesto y un segundo compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del citado segundo compuesto.

En una realización preferida de los aspectos de combinación de esta invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, preferiblemente en una cantidad inhibidora de sorbitol deshidrogenasa.

En una realización más preferida de los aspectos de combinación de esta invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, preferiblemente en una cantidad inhibidora selectiva de la recaptación de serotonina.

En una realizacion más preferida de los aspectos de combinación de esta invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de 3-hidroxi-3- metilglutaril coenzima A reductasa, preferiblemente en una cantidad inhibidora de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa.

En otra realizacion más preferida de los aspectos de combinación de esta invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de enzima conversora de angiotensina, preferiblemente en una cantidad inhibidora de enzima conversora de angiotensina.

En una realización preferida adicional de los aspectos de combinación de esta invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de glucógeno fosforilasa, preferiblemente en una cantidad inhibidora de glucógeno fosforilasa.

En una realización más preferida de los aspectos de combinación de esta invención, el segundo compuesto comprende un agente antidiabético de tiazolidinadiona, preferiblemente una cantidad que aumenta la sensibilidad frente a la insulina.

En una realización preferida adicional de los aspectos de combinación de esta invención, el segundo compuesto comprende un antagonista de receptor de angotensina II, preferiblemente en una cantidad bloqueante de receptor de angiotensina II.

En una realización más preferida de los aspectos de combinación de esta invención, el segundo compuesto comprende un agonista de ácido \gamma-aminobutírico (GABA), preferiblemente en una cantidad de unión a receptor de ácido \gamma-aminobutírico.

En una realización preferida adicional de los aspectos de combinación de esta invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5, preferiblemente en una cantidad inhibidora de fosfodiesterasa de tipo 5.

Un aspecto adicional de esta invención son compuestos de fórmula XI

7

en la que:

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo y Z es O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-Ar' ó O-CH_{2}-Ar', siendo Ar' un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y O-alquilo (C_{1}-C_{3}).

En una realización preferida de los aspectos del compuesto de fórmula XI de esta invención, Ar' es un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Cl, Br y metilo y, más preferiblemente, Ar' es un anillo fenilo que está opcionalmente mono- o disustituido con Cl, Br o metilo.

En otro aspecto preferido de los aspectos del compuesto de fórmula XI de esta invención, R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno y Z es metoxi o benciloxi.

Otro aspecto de esta invención son procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula XII

8

que comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula XI, como se describe anteriormente, con HN(R^{3})-Y, formando un compuesto de fórmula XII,

en la que Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, siendo Ar un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2, R^{6} es independientemente para cada aparición H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo, y

R^{7} es independientemente para cada aparición alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo;

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo; y

R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{3}) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{3}).

Otro aspecto de esta invención son procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula XIII

9

que comprenden hidrolizar un compuesto de fórmula XII preparado mediante un procedimiento de esta invención con un ácido mineral, preferiblemente ácido clorhídrico, formando un compuesto de fórmula XIII,

en el que:

Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, siendo Ar un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2, R^{6} es independientemente para cada aparición H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo, y

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo; y

Las expresiones "compuesto(s) de fórmula I" y "compuesto(s) de esta invención", como se utilizan en la presente memoria, significan un compuesto o compuestos de fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos. El término "compuesto(s)", cuando se refiere a compuestos de fórmula I, incluye también sales farmacéuticamente aceptables de (de los) citado(s) compuestos.

El término ``alquilo (C_{1}-C_{t}), como se utiliza en la presente memoria, en el que el subíndice "t" indica un número entero mayor de 1, representa un radical hidrocarburo alifático lineal o ramificado monovalente saturado con 1 a t átomos de carbono.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente memoria en relación a los compuestos de fórmula I de esta invención, incluye sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" se pretende que defina, pero sin limitación, sales tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio, y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina, (N-bencilfenetil-amina), etanolamina, dietilamina, piperazina, trietanolamina, (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y procaína.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de esta invención pueden prepararse fácilmente mediante reacción de la forma ácido libre de los citados compuestos con una base apropiada, habitualmente un equivalente, en un disolvente adicional. Los disolventes adicionales preferidos incluyen dietiléter, diglime y acetona. Las bases preferidas incluyen hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruro de sodio, metóxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, benzatina, colina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y trietanolamina. Se aisla la sal por concentración a sequedad o mediante adición de un no disolvente. En muchos casos, pueden prepararse las sales mediante mezcla de una solución del ácido con una solución de una sal diferente del catión (por ejemplo etilhexanoato de sodio o potasio, oleato de magnesio) y empleando un disolvente adicional, como se describe anteriormente, en el que precipita la sal catiónica deseada, o puede aislarse de otra manera mediante concentración.

El término "sustituido" cuando se utiliza para describir un anillo fenilo o naftilo, representa el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno del anillo fenilo o naftilo por otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, el término "monosustituido" significa que sólo uno de los hidrógenos del anillo fenilo o naftilo se ha sustituido. El término "disustituido" significa que dos de los hidrógenos del anillo fenilo o naftilo se han sustituido.

Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de esta invención pueden existir en varias formas tautoméricas. Todas dichas formas tautoméricas se consideran parte de esta invención. Por ejemplo, todas las formas tautoméricas del resto carbonilo de los compuestos de fórmula I están incluídas en esta invención. Además, se incluyen por ejemplo todas las formas enol-ceto de los compuestos de fórmula I en esta invención.

Los expertos en la técnica reconocerán también que los compuestos de esta invención pueden existir en diversas formas diastereoisoméricas y enantioméricas. Todas las formas diastereoisoméricas y enantioméricas, y las mezclas racémicas de éstas, están incluídas en esta invención.

Los expertos en la técnica reconocerán además que los compuestos de fórmula I pueden existir en formas cristalinas como hidratos, en los que se incorporan moléculas de agua a la estructura del cristal de estos, y como solvatos, en los que se incorporan moléculas de un disolvente a la misma. Todas estas formas hidrato y solvato se consideran parte de esta invención.

Esta invención incluye también compuestos marcados con isótopos, los cuales son idénticos a los descritos en la Fórmula I, a excepción del hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor o cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos, tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o de distribución en el tejido substrato. Los isótopos tritiados, es decir, con ^{3}H y los isótopos con carbono 14, esto es ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como consecuencia de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o menores requerimientos de la dosificación, y por consiguiente, puede ser preferida en determinadas circunstancias. Los compuestos de fórmula I de esta invención marcados con isótopos y los profármacos de estos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado con isótopos de fácil disposición.

Descripción detallada de la invención

En general, pueden prepararse los compuestos de fórmula I de esta invención mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química, particularmente a la vista de la descripción contenida en la presente solicitud. Se ilustran ciertos procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I de esta invención mediante los siguientes esquemas de reacción. Se describen otros procedimientos en la sección experimental. Algunos de los compuestos de partida para las reacciones descritas en los esquemas y ejemplos se preparan como se ilustra en la presente descripción. Todos los demás compuestos de partida pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales generales, tales como Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO.

Como se muestra en el esquema 1, los compuestos de esta invención pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos dicloropiridazina de fórmula II ó compuestos cloropiridazinona de fórmula III con una base o sal de metal alcalino de Y-X-SO_{2}H, por ejemplo, Y-X-SO_{2}Na de fórmula IV, en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son como se definen en la presente descripción. La reacción puede llevarse a cabo en agua o una mezcla de agua y disolventes miscibles en agua, tales como dioxano o tetrahidrofurano (THF). La reacción se realiza habitualmente a presión ambiental y a temperaturas entre aproximadamente 80ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado.

Esquema 1

10

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse también según las etapas del esquema 2. En la etapa 1 del esquema 2, se hace reaccionar un compuesto de fórmula V, en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son como se definieron en la presente descripción, y Z es Cl, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-Ph, O-CH_{2}-Ph, siendo Ph fenilo opcionalmente mono o disustituido con cloro, bromo o metilo, con un compuesto tiol de fórmula VI, formando el compuesto sulfenilo de fórmula
VII.

Esquema 2

11

En un procedimiento de la etapa 1 del esquema 2, se hace reaccionar un compuesto de fórmula V con la sal de metal alcalino de un tiol de fórmula VI. La sal de metal alcalino se prepara haciendo reaccionar el tiol de fórmula VI con un alcóxido (C_{1}-C_{6}) de metal alcalino en alquil (C_{1}-C_{6})-OH. Es preferible que el alcóxido (C_{1}-C_{6}) y el alquil (C_{1}-C_{6})-OH correspondan a Z del compuesto de fórmula V. Por ejemplo, cuando Z es OMe, el alcóxido preferido es un metóxido de metal alcalino, preferiblemente metóxido de sodio, y el alquil (C_{1}-C_{6})-OH preferido es metanol. El t-butóxido de potasio puede utilizarse en cualquier combinación de alcanol y Z. Los óxidos de metal preferidos son metóxido de sodio y etóxido de sodio. Se evapora el alcohol en exceso de la reacción de formación de la sal de metal alcalino a partir del tiol de fórmula VI, y se mantiene a reflujo durante la noche la sal de metal alcalino resultante en un disolvente hidrocarburo aromático, preferiblemente tolueno, junto con el compuesto de fórmula V, formando el compuesto de fórmula VII.

En otro procedimiento de la etapa 1 del esquema 2, pueden prepararse compuestos de fórmula VII mediante la reacción de compuestos de fórmula V con compuestos de fórmula VI en N,N-dimetilformamida (DMF) que contiene carbonato de sodio o potasio. La reacción se realiza preferiblemente a presión ambiental y a una temperatura entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC.

En un procedimiento adicional de la etapa 1 del esquema 2, se hacen reaccionar compuestos de fórmula V, en la que Z es O-alquilo (C_{1}-C_{6}), con compuestos de fórmula VI bien en un disolvente no acuoso polar (por ejemplo acetonitrilo) o bien en un disolvente éter (por ejemplo diglime, tetrahidrofurano o DMF) que contiene hidruros de metal alcalino o metal alcalinotérreo, preferiblemente hidruro de sodio o t-butóxido de potasio. Un disolvente preferido es
DMF.

Pueden prepararse los compuestos de fórmula V del esquema 2, en los que Z es O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-Ph, O-CH_{2}-Ph, siendo Ph fenilo opcionalmente mono o disustituido con cloro, bromo o metilo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula II

12

con las sales de sodio de HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-Ph o HO-CH_{2}-Ph. Pueden prepararse las sales de sodio haciendo reaccionar HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-Ph o HO-CH_{2}-Ph, según sea aplicable, con sodio metálico a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. El óxido puede prepararse también haciendo reaccionar HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-Ph o HO-CH_{2}-Ph con hidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente benceno, tolueno, THF ó éter, a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente temperatura ambiente.

En la etapa 2 del esquema 2, se oxida un compuesto de fórmula VII formando el compuesto sulfonilo de fórmula VIII. Los compuestos de fórmula VII pueden oxidarse con peróxido de hidrógeno al 30%, opcionalmente en presencia de ácido fórmico, ácido acético o un perácido, tal como ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), en un disolvente halocarbonado (por ejemplo diclorometano). La reacción se realiza preferiblemente a presión ambiental y a una temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 40ºC, y se completa en un periodo de aproximadamente tres a aproximadamente seis horas. La reacción debe controlarse cuidadosamente para evitar la sobreoxidación de los átomos de nitrógeno a N-óxidos. Los N-óxidos que se forman pueden convertirse en el compuesto piridazina reducido haciendo reaccionar el N-óxido con trietilfosfito, sulfito de sodio o sulfito de potasio, preferiblemente a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente cuatro horas.

Los compuestos de fórmula VIII de la etapa 3 del esquema 2 se hidrolizan con un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrido concentrado, solo o en un disolvente éter, tal como dioxano, obteniéndose el compuesto de fórmula I. La reacción de la etapa 3 se realiza preferiblemente a presión ambiental y a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado.

El esquema 3 proporciona otro procedimiento más de preparación de compuestos de fórmula I. En el esquema 3, se hace reaccionar un compuesto cloropiridazinona de fórmula III con un compuesto tiol de fórmula VI, formando un compuesto sulfinilpiridazinona de fórmula XI. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base o un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo terc-butóxido de potasio, en un disolvente inerte a la reacción, tal como DMF o acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC. Se oxida el compuesto resultante de fórmula I con peróxido de hidrógeno, opcionalmente en presencia de ácido acético o un perácido, preferiblemente ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), en un disolvente halocarbonado tal como diclorometano, para formar el compuesto de fórmula I.

Esquema 3

13

Los compuestos de fórmula I en la que X es CHR^{4}, siendo R^{4} hidrógeno o metilo, pueden prepararse según el esquema 4. En la etapa 1 del esquema 4, se hace reaccionar un compuesto de fórmula X, en la que Z es Cl, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-Ph^{1}, O-CH_{2}-Ph^{1}, siendo Ph^{1} fenilo opcionalmente mono o disustituido con cloro, bromo o metilo, con Y-X-L, en la que L es un grupo saliente, preferiblemente Cl, Br, I, OSO_{2}CH_{3}, OSO_{2}CF_{3} ó OSO_{2}Ph^{2}, siendo Ph^{2} un fenilo opcionalmente monosustituido con Br, Cl o OCH_{3}, en presencia de una base, preferiblemente carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidruro de sodio, formando un compuesto de fórmula VII. Cuando la base es carbonato de sodio o carbonato de potasio, el disolvente de reacción es preferiblemente acetona. Sin embargo, si la base utilizada es hidruro de sodio, se utilizan DMF o acetonitrilo como disolvente de reacción. La reacción se realiza preferiblemente a presión ambiental y a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC. Las etapas 2 y 3 son análogas a las etapas 2 y 3 del esquema 2, y se realizan de la misma manera que éstas.

Esquema 4

14

Los compuestos de fórmula I en la que X e Y forman conjuntamente CH_{2}C(O)Ar pueden prepararse según el esquema 4, haciendo reaccionar, en la etapa 1, compuestos de fórmula X con LCH_{2}C(O)Ar, formando un compuesto de fórmula VII. La reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente carbonato de sodio o carbonato de potasio, y en un disolvente inerte a la reacción tal como dimetilformamida. La temperatura de reacción es preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC. Las etapas 2 y 3 del esquema 4 se realizan de manera análoga a las etapas 2 y 3 del esquema 2.

Los compuestos de fórmula I en la que X e Y forman conjuntamente -CH_{2}CH(OH)Ar pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula I, en los que X e Y forman conjuntamente -CH_{2}C(O)Ar, con borohidruro de sodio en disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC y a presión ambiental.

Los compuestos de fórmula I en la que X es NR^{3}, siendo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{3}) (compuestos de fórmula XIII), pueden prepararse según el esquema 5. En la etapa 1 del esquema 5, se hace reaccionar un compuesto de fórmula V, en la que Z es Cl, -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-Ph, O-CH_{2}-Ph, siendo Ph fenilo opcionalmente mono o disustituido con cloro, bromo o metilo, con tiourea en un disolvente cetona, preferiblemente acetona, etilmetilcetona o isobutilcetona, para obtener un compuesto de fórmula X. La etapa 1 se realiza a presión ambiental y a la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula V pueden prepararse como se describe anteriormente para el esquema 2.

\newpage

Esquema 5

15

En la etapa 2 del esquema 5, se prepara un compuesto de fórmula XI según el procedimiento descrito en J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 429-436. Los compuestos de fórmula XI son particularmente útiles como intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I.

En la etapa 3 del esquema 5, se prepara un compuesto de fórmula XII haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI con HN(R^{3})-Y en exceso, opcionalmente en una base orgánica inerte a la reacción, preferiblemente una trialquilamina seleccionada de trimetilamina, trietilamina y dimetilisopropilaminas, más preferiblemente trietilamina. La reacción puede realizarse opcionalmente en un disolvente inerte a la reacción, tal como un disolvente éter, halocarbonado o hidrocarburo aromático, seleccionado preferiblemente de dietiléter, éter isopropílico, tetrahidrofurano, diglime, cloroformo, dicloruro de metileno, benceno y tolueno. La reacción de la etapa 3 se realiza preferiblemente a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente que se utiliza.

En la etapa 4 del esquema 5, puede prepararse un compuesto de fórmula XIII hidrolizando un compuesto de fórmula XII con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico concentrado, bien solo o bien con un disolvente éter (por ejemplo dioxano). La reacción puede realizarse de aproximadamente presión ambiental a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente utilizado.

Los compuestos de fórmula I en la que X es un enlace covalente e Y es un anillo fenilo o naftilo sustituido con hidroxi pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula I en los que Y es fenilo o naftilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} con reactivos desalquilantes, tales como AlCl_{3}, AlBr_{3} o BF_{3}. Cuando AlCl_{3} o AlBr_{3} son el reactivo desalquilante, la reacción se lleva a cabo preferiblemente sin ningún disolvente. Cuando el agente desalquilante es BF_{3}, se utiliza preferiblemente un disolvente halocarbonado, preferiblemente cloruro de metileno o cloruro de etileno. La reacción se realiza a presión ambiental y a temperaturas entre aproximadamente -60ºC a aproximadamente 80ºC.

Los compuestos de fórmula I en la que X es un enlace covalente e Y es fenilo o naftilo sustituido con un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido pueden prepararse haciendo reaccionar en primer lugar compuestos de fórmula VIII en la que X es un enlace covalente, Z es O-alquilo (C_{1}-C_{6}), Y es un fenilo o naftilo que tiene un sustituyente bromo o yodo con un ácido fenil o naftilborónico apropiadamente sustituido, en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd[P(Ph)_{3}]_{4} y en presencia de carbonato de potasio o carbonato de sodio. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente hidrocarburo aromático, preferiblemente tolueno, o en un alcohol C_{1}-C_{6}, preferiblemente etanol, a presión ambiental y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Se hidroliza el producto de la primera etapa con un ácido mineral, preferiblemente ácido clorhídrico, solo o en un disolvente éter, preferiblemente dioxano, obteniéndose un compuesto de fórmula I en la que Y es fenilo o naftilo sustituido con un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido.

Los compuestos de fórmula I de la presente invención inhiben la bioconversión de glucosa en sorbitol catalizada por la enzima aldosa reductasa, y como tales, tienen utilidad en el tratamiento de complicaciones diabéticas, incluyendo pero sin limitación, complicaciones tales como neuropatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, retinopatía diabética, cataratas diabéticas e isquemia de tejidos. Dicha inhibición de la aldosa reductasa se determina fácilmente por los expertos en la técnica según ensayos estándar conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, B.L. Mylari et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 108-122), y según el protocolo descrito en los procedimientos experimentales generales.

Esta invención se refiere también a procedimientos terapéuticos para el tratamiento y la prevención de complicaciones diabéticas en un mamífero, en los que se administra un compuesto de fórmula I de esta invención como parte de un régimen de dosificación apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosis del compuesto dependerán del compuesto de fórmula I de esta invención que se esté utilizando, del tipo de composiciones farmacéuticas que se esté utilizando, de las características del sujeto que se esté tratando y de la gravedad de las afecciones. Generalmente, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, una dosificación eficaz para los compuestos de fórmula I de esta invención está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día en dosis únicas o divididas. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección del sujeto que se esté tratando. El responsable individual de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

Pueden utilizarse los ensayos estándar utilizados para determinar la actividad inhibidora de aldosa reductasa, como se describe anteriormente, para determinar los niveles de dosificación en humanos y otros mamíferos de los compuestos de fórmula I de esta invención. Dichos ensayos proporcionan un medio para comparar las actividades de los compuestos de fórmula I de esta invención con las de otros compuestos conocidos que son inhibidores de aldosa reductasa. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar dichos niveles de dosificación.

El término "segundos agentes" a partir de ahora en la presente descripción representa colectivamente compuestos o agentes farmacéuticos que son inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, agentes antidiabéticos de tiazolidindiona, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas de receptor de angiotensina II, agonistas de ácido \gamma-aminobutírico, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o agente.

El uso del término en forma singular, es decir "un segundo agente" en lo que sigue en la presente memoria, representa un agente farmacéutico seleccionado de los citados segundos agentes. Un segundo agente puede ser un agente farmacéutico que comparte más de una de las características anteriores.

Un aspecto adicional de esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I de esta invención y un segundo agente. Dichas composiciones se refieren colectivamente a partir de ahora en la presente descripción como las "composiciones de combinación".

Se pueden administrar conjuntamente un compuesto de fórmula I de esta invención y un segundo agente como parte de la misma composición farmacéutica, o separadamente. Dichos procedimientos se representan colectivamente a continuación en la presente descripción como "terapias de combinación" de esta invención. Las terapias de combinación incluyen procedimientos terapéuticos en los que se administran conjuntamente un compuesto de fórmula I de esta invención y un segundo agente como parte de la misma composición farmacéutica, y procedimientos en los que estos dos agentes se administran por separado, bien simultánea o bien secuencialmente, en cualquier orden.

Esta invención proporciona también kits farmacéuticos que comprenden un compuesto de fórmula I de esta invención y un segundo agente. Dichos kits pueden representarse a partir de ahora en la presente descripción como los "kits" de esta invención.

Puede utilizarse cualquier inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) como segundo agente en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención. El término inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina se refiere a un agente que inhibe la recaptación de serotonina por las neuronas aferentes. Dicha inhibición es determinada fácilmente por los expertos en la técnica según ensayos estándar, tales como los descritos en el documento U.S. 4.536.518 y otras patentes de EE.UU. citadas en el siguiente párrafo.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que pueden utilizarse según esta invención incluyen femoxetina, que puede prepararse como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 3.912.743; fluoxetina, que puede prepararse según se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.314.081; fluvoxamina, que puede prepararse según se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.085.225; indalpina, que puede prepararse según se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.064.255; indeloxazina, que puede prepararse según se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.109.088; milnaciprán, que puede prepararse según se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.478.836; paroxetina, que puede prepararse según se describe en la patente de Estados Unidos Nº 3.912.743 o la patente de Estados Unidos Nº 4.007.196; sertralina, que puede prepararse según se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.536.518; sibutramina, que puede prepararse según se describe en la patente de Estados Unidos Nº 4.929.629; y zimeldina, que puede prepararse según se describe en la patente de Estados Unidos Nº 3.928.369. La fluoxetina se conoce también como Prozac®. El clorhidrato de sertralina se conoce también como Zoloft®. La sibutramina se conoce también como Meridia®. Las descripciones de éstas se incorporan a la presente descripción como referencias.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se administran preferiblemente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg al día para un sujeto medio, dependiendo del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y de la vía de administración. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección del sujeto que se esté tratando. El responsable individual de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

Puede utilizarse cualquier inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa como segundo agente en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención. La expresión "inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa" se refiere a un agente farmacéutico que inhibe la enzima 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima está implicada en la conversión de HMG-CoA en mevalonato, que es una de las etapas de la biosíntesis del colesterol. Dicha inhibición se determina fácilmente según ensayos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa preferidos que pueden utilizarse según esta invención incluyen atorvastatina, descrita en la patente de EE.UU. Nº 4.681.893; atorvastatina de calcio, descrita en la patente de EE.UU. Nº 5.273.995; cerivastatina, descrita en el documento U.S. 5.502.199; dalvastatina, descrita en la publicación de solicitud de patente europea 738.510 A2; fluindostatina, descrita en la publicación de solicitud de patente europea Nº 363.934 A1; fluvastatina, descrita en el documento U.S. 4.739.073; lovastatina, descrita en el documento U.S. 4.231.938; mevastatina, descrita en el documento U.S. 3.983.140; pravastatina, descrita en el documento U.S. 4.346.227, simvastatina, descrita en el documento U.S. 4.444.784 y velostatina, descrita en los documentos U.S. 4.448.784 y U.S. 4.450.171, todos los cuales se incorporan a la presente descripción como referencia. Los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa preferidos incluyen atorvastatina; atorvastatina de calcio, también conocida como Liptor®; lovastatina, también conocida como Mevacor®; pravastatina, también conocida como Pravachol®y simvastatina, también conocida como Zocor®.

Los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa se administran preferiblemente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día para un sujeto promedio, dependiendo del inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa y de la vía de administración. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección de sujeto que se esté tratando. El responsable individual de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

Puede utilizarse cualquier agente antidiabético de tiazolidindiona en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención. El término "agente antidiabético de tiazolidindiona" representa un agente farmacéutico que aumenta la sensibilidad frente a la insulina en tejidos importantes para la acción de la insulina, tales como tejido adiposo, músculo esquelético e hígado.

Las siguientes patentes ilustran agentes antidiabéticos de tiazolidindiona que pueden utilizarse en las composiciones de combinación, procedimientos y kits de esta invención: patente de EE.UU. Nº 4.340.605; patente de EE.UU. Nº 4.342.771; patente de EE.UU. Nº 4.367.234; patente de EE.UU. Nº 4.617.312; patente de EE.UU. Nº 4.687.777 y patente de EE.UU. Nº 4.703.052. Los agentes antidiabéticos de tiazolidindiona preferidos incluyen pioglitazona, también conocida como Actos® y rosiglitazona, también conocida como Avandia®.

Los agentes antidiabéticos de tiazolidindiona se administran preferiblemente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 50 mg/día para un sujeto medio, dependiendo del agente antidiabético de tiazolidindiona y de la vía de administración. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección de sujeto que se esté tratando. El responsable individual de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

Puede utilizarse cualquier inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE) como segundo agente en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención. El término "inhibidor de la enzima conversora de angiotensina" representa un agente farmacéutico que inhibe la actividad de la enzima conversora de angiotensina. La enzima conversora de angiotensina está implicada en la conversión de angiotensina I en la angiotensina II vasoconstrictora. La actividad de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina puede determinarse fácilmente mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo cualquiera de los ensayos estándar descritos en las patentes enumeradas a continuación.

Los inhibidores de enzima conversora de angiotensina preferidos incluyen: alacepril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.248.883; benazepril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.410.520; captopril, descrito en las patentes de EE.UU. Nº 4.046.889 y 4.105.776; ceronapril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.452.790; delapril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.385.051; enalapril, descrito en la patente de EE.UU. 4.374.829; fosinopril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.337.201; imadapril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.508.727; lisinopril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.555.502; moexipril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.344.949; moveltopril, descrito en la patente belga Nº 893.553; perindopril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.508.729; quinapril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.344.949; ramipril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.587.258; espirapril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.470.972; temocapril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.699.905; y trandolapril, descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.933.361. Las descripciones de todas estas patentes se incorporan a la presente descripción como referencia.

Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina se administran preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg al día para un sujeto medio, dependiendo del inhibidor de la enzima conversora de angiotensina y de la vía de administración. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección de sujeto que se esté tratando. El responsable individual de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

Puede utilizarse cualquier antagonista de receptor de angiotensina II (A-II) como segundo agente en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención. El término "antagonista de receptor de angiotensina II" se refiere a un agente farmacéutico que bloquea los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II bloqueando la unión de la angiotensina II al receptor AT_{1} encontrado en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándulas suprarrenales). Puede determinarse fácilmente la actividad del antagonista de receptor de la angiotensina II mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo cualquiera de los ensayos estándar descritos en las patentes enumeradas a continuación.

Los antagonistas de receptor de angiotensina II preferidos incluyen: candesartán, que puede prepararse como se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.196.444; eprosartán, que puede prepararse como se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.185.351; irbesartán, que puede prepararse como se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.270.317; losartán, que puede prepararse como se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.138.069 y valsartán, que puede prepararse como se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.399.578. Las descripciones de éstas se incorporan a la presente descripción como referencia. Los antagonistas de receptor de angiotensina II más preferidos son losartán, irbesartán y valsartán.

Los antagonistas de receptor de angiotensina II se administran preferiblemente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg al día para un sujeto medio, dependiendo del antagonista de receptor de angiotensina II y de la vía de administración. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección de sujeto que se esté tratando. El responsable individual de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

Puede utilizarse cualquier agonista de ácido \gamma-aminobutírico (GABA) como segundo agente en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención. El término "agonista de ácido \gamma-aminobutírico" se refiere a un agente farmacéutico que se une a receptores GABA en el sistema nervioso central mamífero. El GABA es el neurotransmisor inhibitorio principal en el sistema nervioso central de mamíferos. Puede determinarse fácilmente la actividad del agonista de ácido \gamma-aminobutírico (GABA) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo los procedimientos descritos en Janssens de Verebeke, P. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261 (1982), Loscher, W., Biochem. Pharmacol., 31, 837-842 (1982) y/o Phillips, N. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261.

Los agonistas de ácido \gamma-aminobutírico preferidos incluyen: muscimol, progabida, riluzol, baclofeno, gabapentina (Neurontin®), vigabatrina, ácidovalproico, tiagabina (Gabitril®), lamotrigina (Lamictal®), pregabalina, fenitoína (Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), topiramato (Topamax^{(R)}) y análogos, derivados, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de estos agonistas de ácido \gamma-aminobutírico.

En general, según esta invención, el agonista de ácido \gamma-aminobutírico utilizado en las combinaciones, las composiciones farmacéuticas, los procedimientos y los kits de esta invención se administrará en una cantidad de dosificación de aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar al día a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal del sujeto a tratar al día, en dosis únicas o divididas. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección del sujeto que se esté tratando. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. En particular, cuando se utiliza como el agonista de ácido \gamma-aminobutírico de esta invención la pregabalina, se administrará de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1200 mg al día; y se administrará gabapentina de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 3600 mg al día.

Puede utilizarse cualquier inhibidor de glucógeno fosforilasa (GPI) como segundo agente en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención. El término "inhibidor de glucógeno fosforilasa" representa cualquier sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reduce, retarda o elimina la acción enzimática de la glucógeno fosforilasa. Dichas acciones las determinan fácilmente los expertos en la técnica según ensayos estándar como los descritos en la patente de EE.UU. 5.988.463.

La patente de EE.UU. 5.988.463, la publicación de solicitud PCT WO 96/39384 y la publicación de solicitud PCT WO 96/39385 ilustran inhibidores de glucógeno fosforilasa que pueden utilizarse en las composiciones de combinación, los procedimientos y los kits de esta invención, y se refieren a procedimientos de preparación de estos inhibidores de glucógeno fosforilasa.

Los inhibidores de glucógeno fosforilasa se administran preferiblemente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,005 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg al día para un sujeto medio, dependiendo del inhibidor de glucógeno fosforilasa y de la vía de administración. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección de sujeto que se esté tratando. El responsable individual de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

Puede utilizarse cualquier inhibidor de sorbitol deshidrogenasa (SDI) como segundo agente en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención. El término "inhibidor de sorbitol deshidrogenasa" representa cualquier sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reduce, retarda o elimina la acción enzimática de la sorbitol deshidrogenasa. Se cree que la sorbitol deshidrogenasa cataliza la oxidación de sorbitol a fructosa.

Se describen inhibidores de sorbitol deshidrogenasa en la patente de los Estados Unidos de cesión común Nº 5.728.704, en la patente de EE.UU. Nº 5.866.578 y en la publicación de solicitud PCT WO 00/59510, incorporadas a la presente descripción mediante referencia.

Puede evaluarse la actividad de los inhibidores de sorbitol deshidrogenasa utilizando los ensayos y procedimientos descritos en la publicación de solicitud PCT de cesión común WO 00/59510, y otros ensayos y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

Los inhibidores de sorbitol deshidrogenasa se administran preferiblemente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg al día para un sujeto promedio, dependiendo del inhibidor de sorbitol deshidrogenasa y de la vía de administración. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección de sujeto que se esté tratando. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

Puede utilizarse cualquier inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5) como segundo agente en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención. El término "inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5" representa cualquier sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias y/o agentes que reduce, retarda o elimina la acción enzimática de la fosfodiesterasa específica de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) de tipo 5. Dichas acciones las determinan fácilmente los expertos en la técnica según los ensayos descritos en la publicación de la solicitud PCT WO 00/24745.

Las siguientes publicaciones de patente ilustran inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 que pueden utilizarse en las composiciones de combinación, las terapias de combinación y los kits de esta invención, y representan procedimientos de preparación de estos inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5): publicación de solicitud PCT WO 00/24745; publicación de solicitud PCT WO 94/28902; publicación de solicitud de patente europea 0463756A1; publicación de solicitud de patente europea 0526004A1 y publicación de solicitud de patente europea 0201188A2. Un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 preferido es el citrato de sildenafilo, también conocido como Viagra®.

Los inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 se administran preferiblemente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 5 mg/día a aproximadaente 500 mg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 250 mg/día, para un sujeto medio, dependiendo del inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 y de la vía de administración. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección de sujeto que se esté tratando. El responsable individual de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.

En los aspectos de esta invención relacionados con los procedimientos terapéuticos de tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas en los que se administra conjuntamente un compuesto de fórmula I de esta invención y un segundo agente como parte de la misma composición farmacéutica, y en procedimientos en los que se administran separadamente estos dos agentes, el régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosis de los agentes activos dependerán igualmente del compuesto de fórmula I de esta invención, y del segundo agente que se esté utilizando, del tipo de composiciones farmacéuticas que se esté utilizando, de las características del sujeto que se esté tratando y de la gravedad de las afecciones.

La administración de los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención puede realizarse mediante cualquier procedimiento que suministre un compuesto o composición de esta invención preferentemente al tejido deseado (por ejemplo tejidos de nervios, riñón, cristalino, retina y/o cardiacos). Estos procedimientos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal, etc., y pueden administrarse en dosis únicas (por ejemplo una vez al día) o múltiples o mediante infusión constante.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a un sujeto necesitado de tratamiento mediante una serie de vías convencionales de administración, incluyendo oralmente, tópicamemte, parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, subcutáneamente o intramedularmente. Además, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía intranasal, en forma de un supositorio o utilizando una formulación "ultrarrápida", es decir, dejando que la formulación se disuelva en la boca sin necesidad de utilizar agua.

Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con transportadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en dosis bien únicas o bien múltiples. Los transportadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes sólidos inertes o cargas, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas por la combinación de los compuestos de la invención y transportadores, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables se administran fácilmente en una serie de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ciertos ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y/o fosfato de calcio, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y/o ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y/o goma arábiga. Además, a menudo son útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para fines de compresión. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el agente farmacéutico activo en éstas puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, y si se desean, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y/o combinaciones de éstos.

Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de los compuestos de esta invención en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso o en soluciones acuosas estériles. Dichas soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas si es necesario, y el diluyente líquido hacerse primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente asequibles mediante técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica.

Generalmente, una composición de esta invención se administra por vía oral o parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). La administración tópica puede estar indicada también, por ejemplo, cuando el paciente sufre dolencias gastrointestinales o siempre que la medicación se administre mejor a la superficie de un tejido u órgano según determine el médico a cargo.

La administración bucal de una composición de esta invención puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.

Para administración intranasal o administración por inhalación, se suministran convenientemente los compuestos de la invención en forma de una solución o suspensión a partir de un envase de pulverización por bombeo que aprieta o bombea el paciente, o una presentación de pulverización por aerosol a partir de un envase a presión o un nebulizador, con el uso de un impulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión de un compuesto de esta invención. Las cápsulas y cartuchos (preparados por ejemplos con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto o compuestos de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.

Para fines de administración transdérmica (por ejemplo tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas estériles diluidas (habitualmente a una concentración de aproximadamente un 0,1% a un 5%), similares por lo demás a las soluciones parenterales anteriores.

Los expertos en la técnica conocen procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo, o les resultarán evidentes a la vista de esta descripción. Para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª edición (1995).

En los aspectos de esta invención relacionados con las composiciones de combinación en las que las composiciones contienen una cantidad tanto de un compuesto de fórmula I de esta invención, una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, como de un segundo agente, la cantidad de cada uno de dichos ingredientes puede ser independientemente de un 0,0001% a un 95% de la cantidad total de la composición, con la condición, por supuesto, de que la cantidad total no supere el 100%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de cada uno de los componentes de la composición según la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto que se esté tratando.

Puesto que la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en la presente descripción con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse separadamente, la invención se refiere también a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de esta invención, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y una segunda composición farmacéutica que comprende un agente seleccionado de un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, un inhibidor de enzima conversora de angiotensina, un agente antidiabético de tiazolidindiona, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un antagonista de receptor de angiotensina II, un agonista de ácido \gamma-aminobutírico o un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5, un profármaco de estos o una sal farmacéuticamente aceptable del citado segundo agente.

El kit comprende un envase para contener las composiciones separadas, tal como una botella dividida o un envase de papel de aluminio dividido. Típicamente, el kit contiene las instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando se prefiere administrar los compuestos separados en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), a intervalos de dosificación diferentes o cuando el médico que los receta desee la valoración de los componentes individuales de la combinación.

Un ejemplo de un kit de este tipo es el así llamado envase blíster. Los envases blíster son bien conocidos en la industria de envasado y son ampliamente utilizados para el envasado de las formas de dosificación farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases blíster consisten generalmente en una lámina de material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman unas cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o de las cápsulas a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y la lámina de material relativamente rígido se sella con la hoja de plástico por el lado de la hoja opuesto a la dirección en la cual se formaron las cavidades. Como consecuencia de ello, los comprimidos o las cápsulas quedan sellados en las cavidades entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden extraer del envase blíster aplicando manualmente una presión sobre las cavidades, de forma que se produce una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad. El comprimido o la cápsula se puede extraer a continuación a través de dicha abertura.

Puede ser deseable incluir un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, de forma que los números se correspondan con los días del régimen en los cuales los comprimidos o las cápsulas así especificadas deban ser ingeridos. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es un calendario impreso sobre el cartón, por ejemplo de la forma siguiente, "Primera semana, lunes, martes... etc... Segunda semana, lunes, martes..." etc. Otras variaciones de recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un comprimido o una cápsula única o varios comprimidos o cápsulas para tomar en un día dado. También una dosis diaria de un compuesto de esta invención puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo agente puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debería reflejar este aspecto.

En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias, una cada vez en el orden de su uso previsto. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio para facilitar el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de un recordatorio de este tipo es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es un microchip de memoria que funciona con pilas, acoplado a un visualizador de cristal líquido, o una señal recordatoria audible, la cual, por ejemplo lee la fecha de la última dosis diaria tomada y/o recuerda cuando se debe tomar la siguiente dosis.

Los artículos de revistas y las referencias científicas, patentes y publicaciones de patentes citadas anteriormente se incorporan completamente a la presente descripción como referencia.

Procedimientos experimentales generales

Se determinaron los puntos de fusión en un aparato de punto de fusión capilar Thomas-Hoover, y no están corregidos. Se obtuvieron los espectros RMN- ^{1}H en un Bruker AM-250 (Bruker Co., Billerica, Massachussetts), un Bruker AM-300, un Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) o un Varian Unity 400 a aproximadamente 23ºC a 250, 300 ó 400 MHz para protón. Se reseñan los desplazamientos químicos en partes por millón (\delta) relativas al cloroformo (7,26 ppm), dimetilsulfóxido (2,49 ppm) o metanol (3,30 ppm) residuales como referencia interna. Las formas de los picos y los descriptores de la forma de los picos se indican de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuatriplete; m, multiplete; c, complejo; a, ancho; ap, aparente. Se obtuvieron los espectros de masas de baja resolución en condiciones de termopulverización (TS) en un espectrómetro de masas Trio 1000 de Fisons (ahora Micromass) (Micromass Inc., Beverly, Massachussetts), en condiciones de ionización química (CI) en un espectrómetro de masas de haz de partículas 5989A de Hewlett Packard (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California), o con ionización química a presión atmosférica (APCI) en un espectrómetro Platform II de Fisons (ahora Micromass).

Ejemplo 1 6-(3-Trifluorometilbencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Se preparó una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (4,44 g), sal de sodio del ácido 3-trifluorometilfenilsulfínico (6,93 g), isopropanol (30 ml) y agua (1 ml), y se mantuvo a reflujo durante 18 horas. Se enfrío entonces la mezcla de reacción, se diluyó con agua (100 ml) y se recogió el sólido precipitado. Se trituró el sólido con n-propanol y se recogió el sólido, obteniéndose el compuesto de título (25%, 2,3 g).

Ejemplo 2 6-(2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Etapa 1

3-(2-Fluorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina

Se añadió a una solución transparente de 4-fluorotio-fenol (2,56 g) en DMF (10 ml), 3-cloro-6-metoxipiridazina (3,18 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se inactivó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se recogió la capa de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se recogió la porción orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el filtrado, obteniéndose 3-(2-fluorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina bruta (85%, 4,0 g, p.f. 58-62ºC, espectro de masas M^{+}, 236).

Etapa 2

3-(2-Fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina

Se preparó una mezcla de 3-(2-fluorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina (500 mg), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (1,04 g) y dicloruro de metileno (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la mezcla de reacción con dicloruro de metileno y se lavó la capa de dicloruro de metileno con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y después con agua (2 x 20 ml). Se recogió la capa de dicloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el filtrado a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 3:1 como eluyente), obteniéndose 3-(2-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina en forma de un sólido blanco (51%, 290 mg; RMN 4,19 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (m, 4H).

Etapa 3

6-(2-Fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Se preparó una mezcla de 3-(2-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (200 mg) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y se mantuvo a reflujo durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó con agua (20 ml). Se añadió entonces suficiente hidróxido de sodio acuoso al 40% para ajustar el pH de la mezcla a 3, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se recogieron las porciones de extracto de acetato de etilo y se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se evaporó el filtrado, obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido blanco (45%, 80 mg), p.f. 173-176ºC; RMN 7,06 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,02 (m, 2H) y 11,66 (s, 1H).

Ejemplo 3 6-(4-Bromo-2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Etapa 1

3-(4-Bromo-2-fluorofenilsulfanil)-6-metoxi-piridazina

Se preparó una mezcla de 2-fluoro-4-bromotiofenol (300 mg), 2,6-dicloropiridazina (149 mg), carbonato de potasio (400 mg) y acetona (6 ml), y se mantuvo a reflujo durante dos horas. Se evaporó la acetona de la mezcla y se disolvió el residuo resultante en una solución de metanol (3 ml) y sodio metálico (166 mg). Se mantuvo a reflujo la solución resultante durante 1 hora. La evaporación del metanol proporcionó 3-(4-bromo-2-fluorofenilsulfanil)-6-metoxi-piridazina, que no se aisló, sino que se utilizó inmediatamente en la etapa 2.

Etapa 2

3-(4-Bromo-2-fluorobencenosulfonil)-6-metoxi-piridazina

Se disolvió el producto de la etapa 1 (400 mg) en cloroformo (10 ml) y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (770 mg) a la solución resultante. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo resultante por cromatografía sobre gel de sílice (hexano al 90%/acetato de etilo al 10% como eluyente), obteniéndose el compuesto del título (264 mg, 60%): espectro de masas M^{+}, 346.

Etapa 3

6-(4-Bromo-2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Se preparó una mezcla de 3-(4-bromo-2-fluorobenceno-sulfonil)-6-metoxipiridazina (260 mg), dioxano (5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml), y se mantuvo a reflujo durante dos horas. Se evaporó entonces la mezcla de reacción hasta sequedad. Se trituró el residuo resultante con agua, se recogió el sólido precipitado y se secó al aire, obteniéndose el compuesto del título (90%, 225 mg); p.f.>220ºC; RMN 7,05 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 13,8 (s, 1H).

Ejemplo 4 6-(3-Clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Etapa 1

3-(3-Clorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina

Se disolvió sodio metálico (218 mg) en metanol (10 ml). Se añadió 3-clorotiofenol y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se evaporó el exceso de metanol y se añadieron al residuo seco tolueno (20 ml) y 3-cloro-6-metoxipiridazina (1,1 g). Se mantuvo a reflujo la mezcla de reacción durante cuatro horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió después sobre agua (30 ml). Se ajustó primero el pH de la solución a 10 con hidróxido de potasio al 20% y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se recogió la capa acuosa de la extracción. Se acidificó la porción acuosa a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo después con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se evaporó el extracto de acetato de etilo y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, proporcionando 3-(3-clorofenilsulfanil)-6-metoxi-piridazina (M^{+}, 253).

Etapa 2

3-(3-Clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina

Se preparó una mezcla de 3-(3-clorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina (529 mg), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (760 mg) y cloroformo (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con tiosulfato de sodio al 5% (20 ml), seguido de agua (30 ml). Se recogió la capa de cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó la porción secada de cloroformo hasta sequedad. Se purificó el residuo sólido resultante por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1 como eluyente) obteniéndose 3-(3-clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (29%, 173 mg); espectro de masas, M^{+}, 285.

Etapa 3

6-(3-Clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Se preparó una mezcla de 3-(3-clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (148 mg), dioxano (2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Se evaporó entonces la mezcla de reacción hasta sequedad y se extrajo el residuo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se recogió la mezcla de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad, proporcionando 6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona en forma de un sólido blanco (38%, 61 mg); p.f.: 222-223ºC; RMN 7,11 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,86-8,04 (m, 4H), 13,86 (s, 1H).

Se prepararon los ejemplos 4A a 4N a partir de los materiales de partida apropiados de manera análoga al procedimento del ejemplo 4.

Ejemplo	Compuesto	P.F.(^{o}C)
4A	6-(4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	>225
4B	6-(4-trifluorometilbencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	>220
4C	6-(2-bromobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	210-213
4D	6-(3,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	166-168
4E	6-(4-metoxibencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	111-113
4F	6-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	205-208
4G	6-(4-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	>220
4H	6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	220-222
4I	6-(3-bromobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	>220
4K	6-(4-bromo-3-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	>220
4L	6-(2,6-diclorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	219-220
4M	6-(3-cloro-5-metilbencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	>250
4N	6-(2-cloro-4,6-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	>250

Ejemplo 5 6-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Etapa 1

6-(2,4-Diclorofenilsulfanil)-2H-piridazin-3-ona

Se añadió terc-butóxido de potasio (1,1 g) a una solución de 2,4-diclorotiofenol (1,8 g) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se añadió 6-cloro-2H-piridazin-3-ona (1,31 g). Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante 5 horas. Se enfrió entonces la mezcla a temperatura ambiente, se vertió sobre agua (20 ml) y se añadió hidróxido de potasio al 20% (5 ml). Se extrajo la solución oscura resultante con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se recogió la capa acuosa y se ajustó el pH a 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se extrajo la solución entonces con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se recogió la capa de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente), para proporcionar 6-(2,4-diclorofenilsulfanil)-2H-piridazin-3-ona (418 mg, 15%); RMN 6,88 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).

Etapa 2

6-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Se preparó una mezcla de 6-(2,4-diclorofenilsulfanil)-2H-piridazin-3-ona (418 mg), ácido peracético (3,2 ml) y ácido acético (3,2 ml) y se agitó durante 2,5 horas a 80ºC. Se enfrió entonces la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua (50 ml). Se recogió el sólido blanco resultante y se secó, obteniéndose el producto del título, 6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona, (37%, 173 mg); p.f.: 202-203ºC; RMN 7,15 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,88 (s, 1H).

Se prepararon los ejemplos 5A a 5I a partir de los materiales de partida apropiados de manera análoga al procedimiento del ejemplo 5.

Ejemplo	Compuesto	P.F.(^{o}C)
5A	6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	220-222
5B	6-(2,4-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	186-188
5C	6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona	225-226
5D	6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	202-203
5E	6-(2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	189-191
5F	6-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	224-225
5G	6-(2,5-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	229-232
5H	6-(2,6-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	118-120
5I	6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona	>225

Ejemplo 6 6-(2-Hidroxibencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Se preparó una mezcla de 6-(2-metoxibencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona (100 mg) y tribromuro de aluminio (2 g), y se calentó a 100ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua (10 ml). Se extrajo entonces la mezcla con cloroformo. Se lavó el extracto orgánico con agua (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Se trituró el residuo resultante con éter isopropílico y se recogió el sólido resultante por filtración para proporcionar el compuesto del título (61%, 58 mg), RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta 7,0 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H).

Ejemplo 7 N-óxido de 3-(2-clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina

Se preparó una mezcla de 3-(2-clorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina, ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (4,0 g) y cloroformo (30 ml) y se mantuvo a reflujo durante 30 horas. El análisis de espectro de masas de una alícuota de la muestra de reacción mostró una completa conversión en el N-óxido de sulfona deseado (M+, 301). Se enfrió la solución, se lavó sucesivamente con sulfito de sodio (solución al 10%, 20 ml), carbonato de sodio (solución al 10%, 20 ml) y agua (2 x 20 ml). Se recogió la capa de cloroformo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el filtrado, para obtener un sólido bruto. Se purificó el sólido bruto por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente), para proporcionar el compuesto del título (38%, 425 mg), p.f.: 148-153ºC; (38%, 425 mg); RMN \delta 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,46 (m, 1H).

Ejemplo 8 N-óxido de 3-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-6-metoxi-piridazina

Se preparó el compuesto del título según un procedimiento análogo al del ejemplo 7, utilizando 3-(2-cloro-4-fluorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina como compuesto de partida. (60%); p.f.: 159-161ºC; RMN \delta 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,49 (m, 1H).

Ejemplo 9 3-(2-Clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina

Se calentaron a 100ºC una mezcla de N-óxido de 3-(2-clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina, el N-óxido del ejemplo 7 (317 mg) y trietilfosfito (3 ml) durante cuatro horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se evaporó el extracto orgánico hasta sequedad y se purificó el producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente). (48%, 143 mg); RMN \delta 4,19 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,44 (dd,
2H).

Ejemplo 10 3-(2-Cloro-4-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina

Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 9, partiendo de N-óxido de 3-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (48%); p.f.: 84-87ºC.

Ejemplo 11 Metilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico

Etapa 1

6-Metoxipiridazin-3-tiol

Se preparó una mezcla de 3-cloro-6-metoxipiridazina (100 g), tiourea (105 g) y etilmetilcetona (1,8 l) y se mantuvo a reflujo durante tres horas. Se enfrió entonces la mezcla de reacción, se vertió el sobrenadante sobre agua y se extrajo con hidróxido de sodio 1 M (4 x 100 ml). Se lavó la solución de hidróxido de sodio con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se acidificó el extracto acuoso con suficiente ácido clorhídrico concentrado para reducir el pH a 5. Se recogió el sólido amarillo resultante y se secó al aire, proporcionando el compuesto del título (24%, 23 g), p.f.: 198-
200ºC.

Etapa 2

Fluoruro de 6-metoxipiridazin-3-sulfonilo

Se preparó una mezcla de 6-metoxipiridazin-3-tiol (7,1 g), metanol (100 ml), agua (100 ml) y fluoruro de hidrógeno de potasio (39 g) y se agitó a -10ºC durante 30 minutos. Se hizo pasar cloro gaseoso por la mezcla a una velocidad que asegurara que la temperatura no superaba los -10ºC. Se vertió entonces la mezcla de reacción amarillo-blanquecina sobre agua enfriada con hielo (50 ml), se filtró el sólido blanco resultante y se secó al aire, para proporcionar el compuesto del título (74%, 7,1 g); p.f.: 87-88ºC.

Etapa 3

Metilfenilamida del ácido 6-metoxipiridazin-3-sulfónico

Se preparó una mezcla de fluoruro de 6-metoxi-piridazin-3-sulfonilo (1,62 mmol, 312 mg) y N-metilanilina (24,3 mmol, 0,26 ml) y se calentó a 100ºC durante 12 horas. Se enfrió entonces la mezcla. Se purificó el residuo sólido resultante por cromatografía sobre gel de sílice, aislando el compuesto del título (53%, 240 mg); M^{+},
279.

Etapa 4

Metilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-sulfónico

Se preparó una mezcla de metilfenilamida del ácido 6-metoxipiridazin-3-sulfónico (239 mg), dioxano (4 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se evaporó entonces la mezcla hasta sequedad. Se trituró el sólido resultante con agua y se recogió el sólido, proporcionando el compuesto del título (75%, 171 mg); p.f. 157-158ºC.

Ejemplo 12 Isopropilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-sulfónico

Se preparó el compuesto del título según un procedimiento análogo al del ejemplo 11 para la metilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico, sustituyendo con N-isopropilanilina la N-metilanilina en la etapa 3, (20%), p.f. 190-191ºC.

Ejemplo 13 (3,4-Diclorofenil)metilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico

Se preparó el compuesto del título según un procedimiento análogo al del ejemplo 11 para la metilfenil-amida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico, sustituyendo con N-metil-3,4-dicloroanilina la N-metilanilina (28%); p.f.: 207-208ºC.

Ejemplo 14 6-(4-Fluorofenilsulfanil)-2H-piridazin-3-ona

Se preparó una mezcla de 3-(4-fluorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina (250 mg), preparada por un procedimiento análogo al de la etapa 1 del ejemplo 2, y ácido clorhídrico concentrado y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Se evaporó entonces la mezcla hasta sequedad. Se purificó el residuo resultante por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo como eluyente), proporcionando el compuesto del título (65%, 152 mg), p.f. 99-101ºC.

Ejemplo 15 6-(Bifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Etapa 1

3-(Bifenil-4-sulfonil)-6-metoxipiridazina

Se preparó una mezcla de ácido 4-fluorobencenoborónico (157 mg), 3-(4-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (247 mg), carbonato de potasio (207 mg), Pd[P(Ph)_{3}]_{4} (87 mg), tolueno (4 ml), etanol (2 ml) y agua (1,5 ml) y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla y se añadió agua (10 ml). Se filtró entonces la mezcla y se extrajo el filtrado resultante con acetato de etilo (20 ml). Se lavó el extracto de acetato de etilo con agua, se recogió la porción de acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se recogió el filtrado y se evaporó hasta sequedad, proporcionando el producto del título de la etapa 1. RMN \delta 4,17 (s, 3H), 7,13 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,17 (m, 3H).

Etapa 2

6-(Bifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona

Se trató el producto de la etapa 1 con ácido clorhídrico concentrado según la etapa 3 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto del título. P.f.: 219-220ºC.

Ejemplo 16 Fluoruro de 6-benciloxipiridazin-3-sulfonilo

Etapa 1

3-Benciloxi-6-cloropiridazina

Se añadió sodio metálico (3,1 g) a alcohol bencílico (75 ml) y se calentó suavemente a 50ºC durante 30 minutos hasta que se disolvió todo el sodio metálico. Se añadió una solución de 3,6-dicloropiridazina (135 mmol) en alcohol bencílico (75 ml). Se mantuvo la mezcla de reacción a 100ºC durante 24 horas. Se evaporó el exceso de alcohol bencílico, se extrajo el residuo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y se lavó el extracto de acetato de etilo con agua. Se recogió la capa de acetato de etilo resultante, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado, proporcionando el compuesto del título (90%, 26,7 g), p.f. 77-78ºC.

\newpage

Etapa 2

6-Benciloxipiridazin-3-tiol

Se preparó una mezcla de 3-benciloxi-6-cloropiridazina (4 g), tiourea (2,8 g) y etilmetilcetona (75 ml) y se mantuvo a reflujo durante la noche. Se evaporó el exceso de etilmetilcetona y se extrajo el residuo resultante con hidróxido de sodio 2 M (25 ml). Se lavó entonces la solución de hidróxido de sodio con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se recogió la capa acuosa y se añadió suficiente ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a 5. Se extrajo la solución resultante con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se recogió el extracto de acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado, proporcionando el compuesto del título (15%, 605 mg); p.f.: 155-157ºC.

Etapa 3

Fluoruro de 6-benciloxipiridazin-3-sulfonilo

Se preparó una mezcla de 6-benciloxipiridazin-3-tiol (510 mg), metanol (10 ml), agua (10 ml) y fluoruro de hidrógeno de potasio (1,83 g) y se agitó a -10ºC durante 30 minutos. Se hizo pasar cloro gaseoso por la mezcla a una velocidad que asegurara que la temperatura no superaba los -10ºC. Se vertió la mezcla de reacción amarillo-blanquecina resultante sobre agua enfriada con hielo (50 ml), se filtró el sólido blanco resultante, y se secó al aire, proporcionando el compuesto del título (rendimiento 89%, 560 mg), p.f.: 85-86ºC.

Ejemplo 17 6-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona

Etapa 1

1-(4-Clorofenil)-2-(6-metoxipiridazin-3-ilsulfanil)etanona

Se agitó una mezcla de 2-mercapto-6-metoxipiridazina (10 mmol, 1,42 g), 4-cloro-á-bromoacetofenona (10 mmol, 2,33 g), carbonato de potasio (20 mmol, 2,76 g) y dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó el residuo con acetato de etilo (2 x 20 ml), y se lavó el filtrado combinado con agua (2 x 20 ml). Se recogió la capa de acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad, proporcionando el compuesto del título de la etapa 1 (96%, 2,85 g); espectro de masas, m^{+} 295.

Etapa 2

1-(4-Clorofenil)-2-(6-metoxipiridazin-3-sulfonil)-etanona

Se agitó una mezcla del compuesto de la etapa 1 (8,5 mmol, 2,3 g), MCPBA (25 mmol, 5,8 g) y cloruro de metileno (160 ml) a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una solución saturada de bicarbonato de sodio (400 ml) y se recogió la capa de cloruro de metileno, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado, proporcionando el compuesto del título de la etapa 2 en forma de un sólido blanco (79%, 2,2 g); p.f.: 153-156ºC.

Etapa 3

6-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona

Se transformó el compuesto de la etapa 3 en el compuesto del título mediante hidrólisis ácida, según la etapa 3 del ejemplo 1; (79%); p.f.: >240ºC.

Ejemplo 18 6-[2-(4-Clorofenil)-2-hidroxietanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona

Se preparó una suspensión de 6-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona (1,0 mmol, 312 mg) preparada según el ejemplo 17, en metanol (10 ml). Se añadió borohidruro de sodio (1,5 mmol, 55 mg) a la suspensión a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se evaporó le mezcla de reacción y se trituró el residuo con ácido clorhídrico al 10% (5 ml). Se filtró el precipitado blanco resultante y se secó al aire, proporcionando el compuesto del título (69%, 218 mg); p.f.: 178-179ºC.

Ejemplo 19 Protocolo para la determinación de la inhibición de aldosa reductasa

Se prepararon soluciones del compuesto de ensayo (TC) disolviendo TC en 20 \mul de dimetilsulfóxido al 20% (DMSO) y diluyendo con tampón de fosfato de potasio 100 mM, pH 7,0, a diversas concentraciones de TC, típicamente en el intervalo de 5 mM a 1 \muM. Se preparó una solución de "TC cero" que empezó sólo con 20 \mul de DMSO (sin TC).

Se realizó el ensayo de actividad de aldosa reductasa en una placa de 96 pocillos. El inicio de la reacción (con sustrato) fue precedido por una preincubación de 10 minutos a 24ºC de 200 \mul de tampón de fosfato de potasio, pH 7,0, que contenía NADPH 125 \muM y aldosa reductasa recombinante humana 12,5 nM (Wako Chemicals, Inc., #547-00581) con 25 \mul de solución TC. Se inició la reacción mediante la adición de 25 \mul de D-gliceraldehído 20 mM (Sigma, St. Louis). Se controló la velocidad de reducción de la DO_{340} durante 15 minutos a 24ºC en un lector de placas 340 ATTC (SLT Lab Instruments, Austria). Se midió la inhibición por TC como el porcentaje de reducción de la velocidad de oxidación de NADPH en comparación con la muestra que no contiene TC.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

16

o sales farmacéuticamente aceptables del citado compuesto,

en la que

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o metilo,

X es un enlace covalente, NR^{3} o CHR^{4}, en los que

X e Y conjuntamente son CH_{2}-CH(OH)-Ar o CH_{2}-C(O)-Ar,

en los que

n es independientemente para cada aparición 0, 1 ó 2,

y

con las condiciones de que:

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es un enlace covalente, e Y es un primer anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo Ar un segundo anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}),

con la condición de que el citado primer anillo fenilo o naftilo está sustituido con no más de un Ar.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que Ar es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F y CF_{3}.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y

6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CHR^{4} e Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}).

6. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

6-(4-bromo-2-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,6-diclorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-metoxifenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(4-cloro-2-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3,4-trifluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,4,6-trifluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-fluoro-3-metilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(3-trifluorometilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-diclorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-trifluorometilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-fluoro-3-trifluorometilfenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-cloro-6-fluorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2-metoxifenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(2,3-diclorofenilmetanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-(1-feniletanosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;

6-[1-(3-trifluorometilfenil)etanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona;

6-[1-(2-trifluorometilfenil)etanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona; y

6-[1-(2,4-diclorofenil)etanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es NR^{3}, Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{3}) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{6}R^{7}, siendo Ar un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{6} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo, y

R^{7} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:

metilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico;

isopropilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-sulfónico; y

(3,4-diclorofenil)metilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno y X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar o CH_{2}-C(O)-Ar.

10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar'' o CH_{2}-C(O)-Ar'', siendo Ar'' 4-clorofenilo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo, diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un primer compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho primer compuesto y un segundo compuesto seleccionado de

: un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa;

: un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina;

: un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa;

: un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina;

: un agente antidiabético de tiazolidindiona;

: un inhibidor de glucógeno fosforilasa;

: un antagonista de receptor de angiotensina II;

: un agonista de ácido \gamma-aminobutírico (GABA);

: un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5,

y una sal farmacéuticamente aceptable del citado segundo compuesto.

13. Un kit que comprende:

una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto

: un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa;

: un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina;

: un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa;

: un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina;

: un agente antidiabético de tiazolidindiona;

: un inhibidor de glucógeno fosforilasa;

: un antagonista de receptor de angiotensina II;

: un agonista de ácido \gamma-aminobutírico (GABA);

: un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5,

y una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto; y

un envase.

14. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar como un medicamento.

15. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de complicaciones de la diabetes.

16. El uso de un primer compuesto y un segundo compuesto como se definen en la reivindicación 12, o de una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas.

17. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas.