ES2334517T3

ES2334517T3 - Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.

Info

Publication number: ES2334517T3
Application number: ES06710261T
Authority: ES
Inventors: Alan Daniel Brown; Andrew A. Calabrese; David Ellis
Original assignee: PFIZER Ltd; Pfizer Ltd Great Britain
Current assignee: PFIZER Ltd; Pfizer Ltd Great Britain
Priority date: 2005-01-20
Filing date: 2006-01-11
Publication date: 2010-03-11
Anticipated expiration: 2026-01-11
Also published as: CN101107243A; NL1030961C2; CR9219A; EP1841758B1; IL184148A; AU2006207300A1; PA8660401A1; NL1030961A1; WO2006077496A1; US20090253674A1; US7557131B2; US20060160786A1; HK1113927A1; US20150322042A1; US20130137671A1; EA200701328A1; GT200600024A; US9394278B2; NO20074177L; DE602006010508D1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que m está en el intervalo de 1 a 4 y n es 1 ó 2 con la condición de que m + n este en el intervalo de 2 a 5; X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C1-C6), NC(O)-alquilo (C1-C6), N(SO2-alquilo (C1-C6)), S y SO2; R1 se selecciona entre: (i) un anillo de fenilo o naftilo; (ii) un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y N-óxidos de los mismos; (iii) un anillo heterocíclico, aromático, bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y N-óxidos de los mismos; y (iv) 2-piridonilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), ciano, CF3, NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, CO-alquilo (C1-C6), C(O)O-alquilo (C1-C6), C(O)NH-alquilo (C1-C6), C(O)N-(alquilo (C1-C6))2, C(O)OH y C(O)NH2; R2 se selecciona entre: (i) H e hidroxi; (ii) alquilo (C1-C6), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C1-C6) o fenilo; (iii) O-alquilo (C1-C6), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C1-C6); (iv) NH-alquilo (C1-C6), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con O-alquilo (C1-C6); (v) N-(alquilo (C1-C6))2, estando uno o ambos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituidos con O-alquilo (C1-C6); (vi) un heterociclo de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado y N-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo N y pudiendo incorporar dicho anillo opcionalmente uno o dos grupos carbonilo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)O-alquilo (C1-C6), C(O)NH-alquilo (C1-C6), C(O)N-(alquilo (C1-C6))2, C(O)OH, C(O)NH2 y C(O)OCH2Ph; y (vii) un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)O-alquilo(C1-C6), C(O)NH-alquilo (C1-C6), C(O)N-(alquilo (C1-C6))2, C(O)OH, C(O)NH2 y C(O)OCH2Ph; R3 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6); cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, CN, alquilo (C1-C6), NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2 y O-alquilo (C1-C6); R8 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), CH2OH, CH2NH2, CH2NH-alquilo (C1-C6), CH2N-(alquilo (C1-C6))2, CN, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo (C1-C6) y C(O)N-(alquilo (C1-C6))2; un tautómero del mismo o una sal, farmacéuticamente aceptable de dicho compreso o tautómetro.

Description

Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.

La presente invención se refiere a una clase de triazoles sustituidos con actividad como antagonistas de oxitocina, a usos de los mismos, a procedimientos para la preparación de los mismos y a composiciones que contienen dichos inhibidores. Estos inhibidores tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas que incluyen disfunción sexual, particularmente eyaculación precoz (P.E.). La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

1

en la que:

m está en el intervalo de 1 a 4 y n es 1 ó 2 con la condición de que m + n este en el intervalo de 2 a 5;

X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), NC(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})), S y SO_{2};

R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo o naftilo;

(ii): un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y N-óxidos de los mismos;

(iii): un anillo heterocíclico aromático, bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y N-óxidos de los mismos; y

(iv): 2-piridonilo;

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}C_{6}))_{2}, CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}C_{6}))_{2}, C(O)OH y C(O)NH_{2};

R^{2} se selecciona entre:

(i): H o hidroxi;

(ii): alquilo (C_{1}-C_{6}), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo;

(iii): O-alquilo (C_{1}-C_{6}), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{6});

(iv): NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{6});

(v): N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, estando uno o ambos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituidos con O-alquilo (C_{1}-C_{6});

(vi): un heterociclo de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado y N-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, siendo al menos un heteroátomo N y pudiendo incorporar dicho anillo opcionalmente uno o dos grupos carbonilo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)OH, C(O)NH_{2} y C(O)OCH_{2}Ph; y

(vii): un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)OH, C(O)NH_{2} y C(O)OCH_{2}Ph;

R^{3} se selecciona entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}); cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2} y O-alquilo (C_{1}-C_{6}); y

R^{8} se selecciona entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), CH_{2}OH, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CH_{2}N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, CN, C(O)NH_{2}, C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}) y C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}; un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alcoxi pueden ser lineales o ramificados y contienen de 1 a 6 átomos de carbono y típicamente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi.

Halo significa flúor, cloro, bromo o yodo y en particular es flúor o cloro.

Un heterociclo puede ser saturado, parcialmente saturado o aromático. Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados son tetrahidrofuranilo, tiolanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, sulfolanilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y diazapanilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1-oxa-2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos son benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.

Ph significa fenilo.

A menos que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en el que los grupos pueden seleccionarse entre un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.

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En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}), y N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}));

R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo;

(ii): un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno; y

(iii): 2-piridonilo;

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)OH y C(O)NH_{2};

R^{2} se selecciona entre:

(i): H o hidroxi;

(ii): alquilo (C_{1}-C_{3}), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3});

(iii): O-alquilo (C_{1}-C_{3}), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3});

(iv): NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3});

(v): N-(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, estando uno o ambos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3});

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(vi): un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno; dicho anillo puede incorporar opcionalmente uno o dos grupos carbonilo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con C(O)NH_{2} o C(O)OCH_{2}Ph; y

(vii): un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, siendo al menos un heteroátomo N;

R^{8} se selecciona entre H, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3})-alquilo (C_{1}-C_{3}), CH_{2}OH, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CH_{2}N-(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, CN, C(O)NH_{2}, C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) y C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}; un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

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En una realización más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que:

m está en el intervalo de 1 a 3 y n es 1 ó 2;

X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C_{1}-C_{3}), y N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}));

R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo;

(iii): 2-piridonilo;

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2},
C(O)OH y C(O)NH_{2};

R^{2} se selecciona entre:

(i): H o hidroxi;

(iv): NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3}); y

(v): N(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, estando uno o ambos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3});

R^{3} se selecciona entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}) y alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6});

cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}); y

R^{8} se selecciona entre H, metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo, metoxietilo, CH_{2}OH, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CN, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3} y C(O)N(CH_{3})_{2};

un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

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m es 1 ó 2 y n es 1 ó 2;

X se selecciona entre O, NH, NCH_{3} y N(SO_{2}CH_{3});

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R^{1} se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2} y C(O)NH_{2};

R^{2} se selecciona entre:

(i): H o hidroxi;

(ii): alquilo (C_{1}-C_{3}), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3}); y

R^{3} es H o alquilo (C_{1}-C_{3});

cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente entre H, cloro, flúor, hidroxi, metilo y metoxi; y

R^{8} es H o metilo;

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m y n son ambos 1, o m y n son ambos 2, o m es 1 y n es 2;

X es O o NCH_{3};

R^{1} se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, ciano, CF_{3}, N(CH_{3})_{2}, C(O)N(CH_{3})_{2}, y C(O)NH_{2};

R^{2} se selecciona entre H, hidroxi, metilo, metoxi y etoxi;

R^{3} es H o CH_{3};

R^{4} es H o metilo;

R^{5} es hidroxi o metoxi;

R^{6} y R^{7} son ambos H; y

R^{8} es H o metilo;

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m y n son ambos 1, o m y n son ambos 2, o m es 1 y n es 2;

X es O;

R^{2} se selecciona entre H, metilo, metoxi y etoxi;

R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H; y

R^{5} es metoxi;

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En una realización, m está en el intervalo de 1 a 3 y n es 1 ó 2. En una realización más, m es 1 ó 2 y n es 1 ó 2. En una realización más, m y n son ambos 1, o m y n son ambos 2, o m es 1 y n es 2.

En una realización, X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C_{1}-C_{6}) y N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6})). En una realización más, X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C_{1}-C_{3}) y N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3})). En una realización más, X se selecciona entre O, NH, NCH_{3} y N(SO_{2}CH_{3}). En una realización más, X es O o NCH_{3}. En una realización más, X es O. En una realización, R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo o naftilo;

(iii): un anillo heterocíclico de 9 a 10 miembros, bicíclico y aromático que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno; y

(iv): 2-piridonilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)OH y C(O)NH_{2}.

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En una realización más, R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo;

(iii): 2-piridonilo;

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)OH y C(O)NH_{2}.

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En una realización más, R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo;

(iii): 2-piridonilo;

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En una realización más, R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo;

(iii): 2-piridonilo;

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2},
C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2} y C(O)NH_{2}.

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En una realización más, R^{1} se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2} y C(O)NH_{2}.

En una realización más, R^{1} se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2},
C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2} y C(O)NH_{2}.

En una realización más, R^{1} se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, ciano, CF_{3}, N(CH_{3})_{2}, C(O)N(CH_{3})_{2} y C(O)NH_{2}.

En una realización más, R^{1} se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y 2-piridonilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, ciano, CF_{3}, N(CH_{3})_{2}, C(O)N(CH_{3})_{2} y C(O)NH_{2}.

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En una realización, R^{2} se selecciona entre:

(i): H o hidroxi;

(iv): O-alquilo (C_{1}-C_{3}), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3});

(v): NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3});

(vi): N-(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, donde uno o ambos de dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con O-alquilo (C_{1}-C_{3});

(vii): un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno; dicho anillo puede incorporar opcionalmente uno o dos grupos carbonilo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con C(O)NH_{2} o C(O)OCH_{2}Ph; y

(viii): un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N.

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En una realización más, R^{2} se selecciona entre:

(i): H o hidroxi;

(v): N-(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, donde uno o ambos de dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con O-alquilo (C_{1}-C_{3}).

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En una realización más, R^{2} se selecciona entre:

(i): H o hidroxi;

(iii): O-alquilo (C_{1}-C_{3}), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C_{1}-C_{3}).

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En una realización más, R^{2} se selecciona entre H, hidroxi, metilo, metoxi y etoxi. En una realización más, R^{2} se selecciona entre H, metilo, metoxi y etoxi.

En una realización, R^{3} es H o alquilo (C_{1}-C_{3}). En una realización más, R^{3} es H o CH_{3}. En una realización más, R^{3} es H.

En una realización, cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6}). En una realización más, cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}) y O-alquilo (C_{1}-C_{3}). En una realización más, cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H, cloro, flúor, hidroxi, metilo y metoxi. En una realización más, R^{4} es H o metilo; R^{5} es hidroxi o metoxi; y R^{6} y R^{7} son ambos H. En una realización más, R^{4}, R^{6} y R^{7} son H y R^{5} es metoxi.

En una realización, R^{3} se selecciona entre H, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3})-alquilo (C_{1}-C_{3}), CH_{2}OH, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), CH_{2}N-(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}, CN, C(O)NH_{2}, C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) y C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{3}))_{2}. En una realización más, R^{8} se selecciona entre H, metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo, metoxietilo, CH_{2}OH, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CN, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3} y C(O)N(CH_{3})_{2}. En otra realización más, R^{8} se selecciona entre H, metilo, etilo, metoximetilo, metoxietilo y CN. En otra realización más, R^{8} es H o metilo. En una realización más, R^{8} es H.

Se entiende que la invención incluye todas las combinaciones de las realizaciones particulares de la invención que se han descrito anteriormente en este documento, acordes con la definición de los compuestos de fórmula (I).

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Son compuestos representativos de fórmula (I):

5-[3-[4-(3-fluoro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina;

2-metoxi-5-{3-(metoximetil)-5-[4-(2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-4H-1,2,4-triazol-4-il}piridina;

5-[3-[4-(5-fluoro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina;

5-{3-[4-(3-fluoro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina;

5-[3-[4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina;

3-{3-[3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-6-metoxi-2-metilpiridina;

5-[3-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina;

5-{3-[4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina;

2-metoxi-5-{3-metil-5-[4-(2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-4H-1,2,4-triazol-4-il}piridina;

5-{3-[4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina;

5-[3-[4-(3,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina;

5-{3-[3-(2-etil-4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina;

5-[3-[3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina;

5-{3-[4-(3,5-difluorofenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina;

5-[3-[3-(2,3-dimetilfenoxi)azetidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina;

5-[3-[4-(3,5-difluorofenoxi)piperidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina;

5-{3-[3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina;

5-{3-[3-(2,3-dimetilfenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina;

2-metoxi-5-(3-(metoximetil)-5-{3-[3-(trifluorometil)fenoxi]azetidin-1-il}-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina;

5-{3-[3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina;

2-metoxi-5-(3-(metoximetil)-5-(4-[(3-metilpiridin-4-il)oxi]piperidin-1-il}-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina;

3-({1-[4-(e-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}oxi)-2-metilbenzonitrilo;

2-metoxi-5-{3-[4-(3-metoxi-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}piridina; y

5-[3-[3-(3-clorofenoxi)azetidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina;

y tautómeros de los mismos y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros.

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Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) comprenden las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.

Para una recapitulación sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

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Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno o más de tres procedimientos:

(i): haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseado;

(ii): retirando un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) usando el ácido o base deseado; o

(iii): convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio de iones adecuada.

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Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.

Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatada y solvatada. El término "solvato" se usa en este documento para indicar un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped, donde el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/u inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975).

En lo sucesivo, todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) que se han descrito anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y formas cristalinas de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) que se definen a continuación en este documento y compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente.

Como se indica, los denominados "pro-fármacos" de los compuestos de fórmula (I) también se incluyen dentro del alcance de la invención. De esta manera, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener ninguna o muy poca actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" que se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

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Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen

(i): cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxílico, un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alquilo (C_{1}-C_{8}); y

(ii): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria, una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) están reemplazados por alcanoílo (C_{1}-C_{10}).

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Otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y con ejemplos de otros tipos de profármaco pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente en este documento. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).

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También se incluyen dentro del alcance de la invención los metabolitos de los compuestos de fórmula (I), esto es, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Tales ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen

(i): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH_{3} \rightarrow -CH_{2}OH):

(ii): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR \rightarrow -OH);

(iii): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR^{1}R^{2} \rightarrow -NHR^{1} o -NHR^{2});

(iv): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR^{1} \rightarrow -NH_{2});

(v): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph \rightarrow -PhOH); y

(vi): cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONH_{2} \rightarrow COOH).

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Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Esto puede tomar la forma de tautomería de protones en los compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo ceto, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Esto produce como consecuencia que un solo compuesto pueda mostrar más de un tipo de isomería.

Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.

Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.

Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC).

Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros pueden convertirse en el/los enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) por medios bien conocidos por el especialista.

Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluido produce la mezcla enriquecida.

La presente invención incluye todas las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I) incluyendo racematos y mezclas racémicas (conglomerados) de los mismos. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994).

La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza.

Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tales como ^{36}Cl, flúor, tales como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tales como ^{32}P y azufre, tales como ^{35}S.

Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o sustrato en tejido. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para determinar la ocupación del receptor sustrato.

Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que se muestran a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.

También se incluyen dentro del alcance de la invención los compuestos intermedios que se definen a continuación en este documento, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos que se han definido anteriormente en este documento para los compuestos de fórmula (I). La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y formas cristalinas de los mismos.

En la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, está abierta al especialista la elección de la forma del intermedio que proporciona la mejor combinación de características para este propósito. Tales características incluyen el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma del intermedio y la facilidad resultante con la que puede purificarse el compuesto durante el aislamiento.

Los compuestos de la invención deseados para el uso farmacéutico pueden administrarse en forma de compuestos cristalinos o amorfos o pueden existir en una serie continua de estados sólidos que varían de totalmente amorfo a totalmente cristalino. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por nebulización o secado evaporativo. Para este propósito, puede usarse secado por radiofrecuencia o microondas.

Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente de el/los compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá enormemente de factores tales como la vía de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán obvias para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en torrente circulatorio directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, pastillas para chupar (incluyendo las cargadas de líquido) gomas de mascar, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas.

Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito.

Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas farmacéuticas de disolución rápida y de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11, (6), 981-986, de Liang y Chen (2001).

Para formas farmacéuticas en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir del 1% en peso al 80% en peso de la forma farmacéutica, más típicamente del 5% en peso al 60%, de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma farmacéutica.

Los aglutinantes se usan generalmente para conferir calidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetil celulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.

Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido y los deslizantes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.

Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0,5% al 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor.

Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o por rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse, de forma alternativa, en húmedo, en seco o en estado fundido, pueden congelarse en estado fundido o extruirse antes de la compresión. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no cubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).

Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son formas farmacéuticas de película fina típicamente flexibles solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o son mucoadhesivas y comprenden típicamente un compuesto de fórmula (I), un polímero que forma películas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente que modifica la viscosidad y un disolvente. Algunos compuestos de la formulación pueden realizar más de una función.

El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua, comprende típicamente del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula I puede estar en forma de perlas multiparticuladas.

El polímero que forma películas puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en un intervalo del 0,01 al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso.

Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes que estimulan la salivación, agentes refrescantes, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes anti-espumantes, tensioactivos y agentes que enmascaran el sabor.

Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado evaporativo de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o tunel de secado, típicamente un secador recubridor combinado o por liofilización o al vacío.

Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en "Pharmaceutical Technology On-line", 25 (2), 1-14, de Verma y col., (2001). El uso de gomas de mascar para conseguir liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son soluciones típicamente acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), aunque, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como solución estéril no acuosa o como forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua sin pirógenos estéril. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.

La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que potencian la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de un dispositivo de liberación prolongada implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos de fármaco y microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA).

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o a la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol.

Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci. 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios para la administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como pulverizador en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina.

El recipiente, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador presurizado contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o prolongación de la liberación del agente activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

Antes de su uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacéutico se microniza a un tamaño adecuado para administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, fluido supercrítico que se procesa para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización.

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísters y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actuación tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en forma de monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

Pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a estas formulaciones de la invención deseadas para la administración inhalada/intranasal.

Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "puff" que contiene de 2 a 30 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 50 a 100 mg que puede administrarse en una única dosis o, de forma más habitual, en forma de dosis divididas a lo largo del día.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural, incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/ótica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada.

Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Se ha encontrado que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente o solubilizante. Son más comunes para estos propósitos las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las solicitudes de Patente Internacional Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contenga un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la co-administración de las composiciones. De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de la cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase de lámina dividida. Un ejemplo de tal kit es el envase blíster familiar usado para envasar los comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para favorecer la conformidad, el kit comprende típicamente directrices para la administración y puede proporcionarse con el llamado sistema recordatorio de memoria.

Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 50 mg a 100 mg dependiendo, por supuesto de modo administración y de la eficacia. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 50 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, según el juicio del médico, estar fuera del intervalo típico indicado en este documento. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.

Para evitar cualquier duda, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

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Procedimientos

Los compuestos de fórmula general (I) en la que m, n, X y R^{1} a R^{8} son como se han descrito en este documento pueden prepararse como se describe en el Esquema 1.

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Esquema 1

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2

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LG representa un grupo saliente adecuado tal como mesilato o tosilato y típicamente es mesilato. Cuando LG es mesilato, los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse como se describe en el documento WO 97/25322 en la pág 64.

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Los compuestos de fórmula general (III) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (II) mediante la etapa del procedimiento (i), donde la formación de la tiourea se realiza por reacción del compuesto (II) con una aminopiridina adecuada en presencia de un agente de transferencia de tiocarbonilo adecuado tal como 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (J. Org. Chem. 1986, 51, 2613) o 1,1'-tiocarbonildiimidazol, típicamente 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona y una base adecuada tal como trietilamina, piridina o base de Hunig, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en condiciones ambientales durante 18 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden

a) hacer reaccionar 1 equivalente de la aminopiridina adecuada y 1 equivalente de 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona en diclorometano de 0 a 25ºC durante 1 hora, y después

b) añadir 1 equivalente del compuesto (II) y 1 equivalente de trietilamina en diclorometano y agitar en condiciones ambientales durante 18 horas.

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Como alternativa, la etapa del procedimiento (i) puede implicar la formación de una urea por acoplamiento del compuesto (II) con una aminopiridina adecuada, en presencia de un agente de transferencia de carbonilo adecuado tal como N,N'-carbonildiimidazol, seguido de posterior sulfonación usando un agente sulfonante adecuado tal como reactivo de Lawesson.

En una realización más, los compuestos de fórmula general (III) pueden prepararse como se describe en el Esquema 2.

Los compuestos de fórmula general (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (III) mediante la etapa del procedimiento (ii) que comprende la metilación de la tiourea (III) usando un agente metilante adecuado tal como yoduro de metilo o p-toluenosulfonato de metilo, en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido potásico en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 18 h. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (III), de 1 a 1,2 equivalentes de terc-butóxido potásico y de 1 a 1,2 equivalentes de p-toluenosulfonato de metilo, en tetrahidrofurano, en condiciones ambientales durante de 1 a 18 h.

Los compuestos de fórmula general (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (IV) mediante la etapa del procedimiento (iii) que comprende la reacción de compuestos de fórmula general (IV) con una hidrazida adecuada R^{2}R^{3}CHCONHNH_{2}, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético o ácido para-toluenosulfónico, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o n-butanol, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (IV), un exceso de hidrazida R^{2}R^{3}CHCONHNH_{2} y ácido trifluoroacético (cantidad catalítica) en tetrahidrofurano y calentar a reflujo durante de 1 a
18 horas.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III) usando las etapas del procedimiento (ii) y (iii) en forma de una síntesis en un recipiente.

Los compuestos de fórmula (VI) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (V) y (VI) mediante la etapa del procedimiento (iv) en la que el compuesto (VI) se trata con una base fuerte adecuada tal como hidruro sódico o terc-butóxido potásico seguido de reacción con el compuesto (V), en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, durante 18 a 40 horas. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 2 equivalentes del compuesto (VI), 2 equivalentes de hidruro sódico y 1 equivalente del compuesto (V), en N,N-dimetilformamida y calentar a 100ºC durante hasta 40 horas.

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Esquema 2

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3

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Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse como se describe en J. Org. Chem. (1980), 45, 4219. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse como se describe en el documento WO 97/25322 en la pág 64.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) y (VII) mediante la etapa del procedimiento (v) en la que se hacen reaccionar conjuntamente los compuestos (VII) y (II), opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, piridina o base de Hunig, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en condiciones ambientales durante de 2 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar i equivalente del compuesto (VI) y 1 equivalente del compuesto (II) en diclorometano, en condiciones ambientales durante de 2 a 24 horas.

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Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse como se describe en el Esquema 3.

Esquema 3

4

Y representa O o N-alquilo (C_{1}-C_{6}).

Z representa un grupo funcional adecuado tal como OH o halógeno. Cuando Y = O, Z es típicamente OH; cuando Y = N-alquilo (C_{1}-C_{6}),

Z es típicamente halógeno, en particular cloro o bromo.

PG representa un grupo protector adecuado. Cuando Y = O, PG es típicamente acilo o bencilo. Cuando Y = N-alquilo (C_{1}-C_{6}), PG es típicamente Boc o CBz.

PG' representa un grupo protector de amina adecuado tal como bencilo o Boc.

Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse por analogía con los procedimientos usados por M. G. Banwell (J. Org. Chem. 2003, 68, 613).

Los compuestos de fórmula general (IX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VIII) mediante la etapa del procedimiento (vi) que comprende la desprotección del grupo amino usando la metodología convencional que se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (VIII) en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd al 10%/C, en un disolvente adecuado, tal como etanol/agua (90:10) o tetrahidrofurano, a 413,685 kPa (60 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante de 2 a 18 horas.

Los compuestos de fórmula general (X) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (IX) mediante la etapa del procedimiento (i) que se describe en el Esquema 1.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IX) y (VII) mediante la etapa del procedimiento (v), que se describe en el Esquema 2.

Los compuestos de fórmula general (XI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (X) mediante la etapa del procedimiento (ii) que se describe en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula general (XII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XI) mediante la etapa del procedimiento (iii) que se describe en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XII) mediante la etapa del procedimiento (vii) que comprende la desprotección de Y usando la metodología convencional que se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz.

Cuando PG = acilo, las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (XI) y de 2,5 a 3 equivalentes de carbonato potásico en diclorometano en condiciones ambientales durante 18 horas.

Cuando PG = bencilo, las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (XI) en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd al 10%/C, en un disolvente adecuado, tal como etanol/agua (90:10) o tetrahidrofurano, a 413,685 kPa (60 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante de 2 a 18 horas.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XIII) y R^{1}Z (XIV) mediante la etapa del procedimiento (viii).

Cuando Z = OH, compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante una reacción adecuada, típicamente una reacción de Mitsunobu, entre los compuestos (XIII) y (XIV) en presencia de una fosfina adecuada, tal como tri-n-butilfosfina o trifenilfosfina y un compuesto azo adecuado, tal como diisopropilazodicarboxilato o azodicarboxilato de di-terc-butilo, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a temperaturas que varían de 25 a 115ºC, durante de 1 a 48 horas. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar i equivalente del compuesto (I), 2 equivalentes del compuesto (XIV), 3 equivalentes de trifenilfosfina y 2 equivalentes de azodicarboxilato de di-terc-butilo, en diclorometano, a 25ºC durante 4 horas.

Cuando X = N-alquilo (C_{1}-C_{6}) y Z = halógeno (por ejemplo, Cl), los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante una reacción adecuada, típicamente una N-alquilación, entre los compuestos (XIII) y (XIV), en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina o trietilamina, en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, a temperatura elevada durante de 1 a 18 horas. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (XIII), de 1 a 1,2 equivalentes del compuesto (XIV) y de 1 a 2 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina, en dimetilsulfóxido a temperatura elevada durante 16 horas.

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Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe en el Esquema 4.

Esquema 4

5

Y representa O o N-alquilo (C_{1}-C_{6}).

PG'' representa un grupo protector de amina adecuado, típicamente bencilo.

Cuando Y = O, los compuestos de fórmula general (XV) están disponibles en el mercado.

Cuando Y = N-alquilo (C_{1}-C_{6}), los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse como se describe en el documento WO 03/089412 en la pág 22.

Los compuestos de fórmula general (XVI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) y (VI) mediante la etapa del procedimiento (viii) que se describe en el Esquema 3.

Los compuestos de fórmula general (XVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVI) mediante la etapa del procedimiento (vi) que se describe en el Esquema 3.

Los compuestos de fórmula general (XVIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) mediante la etapa del procedimiento (i) que se describe en el Esquema 1.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (XVIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) y (VII) mediante la etapa del procedimiento (v), que se describe en el Esquema 2.

Los compuestos de fórmula general (XIX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVIII) mediante la etapa del procedimiento (ii) que se describe en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIX) mediante la etapa del procedimiento (iii) que se describe en el Esquema 1.

Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVIII) mediante una combinación de las etapas del procedimiento (ii) y (iii), en una síntesis en un recipiente, que se describe en el Esquema 1.

En una realización más, cuando X = O y m, n y de R^{1} a R^{8} son como se han descrito en este documento, los compuestos de formula (I) pueden prepararse como se describe en el Esquema 5.

Esquema 5

6

PG''' es un grupo protector de amina adecuado, típicamente difenilmetilo.

Los compuestos de fórmula (XX) están disponibles en el mercado.

Los compuestos de fórmula (XXI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XX) mediante la etapa del procedimiento (ix) que comprende la reacción de la cetona (XX) con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R^{8}MgI, R^{8}MgCl o R^{8}Li), dando el alcohol terciario correspondiente de fórmula (XXI). Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (XX) y de 2 a 2,5 equivalentes de R^{8}MgI en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, de 0 a 25ºC durante de 1 a 8 horas.

Los compuestos de fórmula (XXII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXI) y (VI) mediante la etapa del procedimiento (viii) que se describe en el Esquema 3.

Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXII) mediante la etapa del procedimiento (vi) que se describe en el Esquema 3.

Los compuestos de fórmula (XXIV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIII) mediante la etapa del procedimiento (i) que se describe en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula (XXV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV) mediante la etapa del procedimiento (ii) que se describe en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXV) mediante la etapa del procedimiento (iii) que se describe en el Esquema 1.

Como alternativa, el Esquema 6 proporciona una vía para la preparación de compuestos de fórmula (I).

Esquema 6

7

Los compuestos de fórmula (XXVI) pueden prepararse como se describe en el documento WO 04/062665 en la pág 46.

Los compuestos de fórmula (XXVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXVI) mediante la etapa del procedimiento (x) que comprende el tratamiento del compuesto (XXVI) con una tiourea agente de transferencia de tiocarbonilo adecuada tal como 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (J. Org. Chem. 1986, 51, 2613), en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en condiciones ambientales durante de 1 a 18 horas. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1,0 equivalente del compuesto (XXVI) y 1,0 equivalente de 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas.

Los compuestos de fórmula (XXVIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XXVII) mediante la etapa del procedimiento (i) que se ha descrito en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula (XXIX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XXVIII) mediante la etapa del procedimiento (ii) que se ha descrito en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula (XXX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XXIX) mediante la etapa del procedimiento (ii) que se ha descrito en el Esquema 1.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XXX) y (VI) mediante la etapa del procedimiento (iv) que se ha descrito en el Esquema 1.

Todas las reacciones y preparaciones anteriores de nuevos materiales de partida que se han descrito en los procedimientos anteriores son reactivos y condiciones de reacción convencionales y apropiadas para su realización o preparación así como los procedimientos para aislar los compuestos deseados serán conocidos para los especialistas en la técnica teniendo en cuenta los precedentes bibliográficos y los ejemplos y preparaciones de los mismos.

Los compuestos de la invención son útiles porque tienen actividad farmacológica en mamíferos, incluyendo seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento o prevención de un trastorno en el que la modulación de los niveles de oxitocina puede proporcionar un efecto beneficioso. Las patologías que pueden mencionarse incluyen disfunción sexual, particularmente eyaculación precoz, parto prematuro, complicaciones en el parto, trastornos del apetito y de la alimentación, hiperplasia prostática benigna, nacimiento prematuro, dismenorrea, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, hipertensión nefrótica, hipertensión ocular, trastorno obsesivo compulsivo y trastornos neuropsiquiátricos.

La disfunción sexual (SD) es un problema clínico significativo que puede afectar tanto a mujeres como a hombres. Las causas de la SD pueden ser tanto orgánicas como psicológicas. Los aspectos orgánicos de la SD típicamente están provocados por enfermedades vasculares subyacentes, tales como las asociadas con hipertensión o diabetes mellitus, por prescripción de un medicamento y/o por enfermedad psiquiátrica tal como depresión. Los factores fisiológicos incluyen temor, estado de ansiedad y conflicto interpersonal. La SD afecta a la actuación sexual, disminuye la autoestima y altera las relaciones personales induciendo por lo tanto sufrimiento personal. En el entorno médico, los trastornos por SD se han dividido en trastornos de disfunción sexual femenina (FSD) y trastornos de disfunción sexual masculina (MSD) (Melman y col J. Urology, 1999, 161, 5-11).

FSD puede definirse como la dificultad o incapacidad de una mujer para encontrar satisfacción en la expresión sexual. FSD es un término colectivo para varios trastornos sexuales femeninos diversos (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391). La mujer puede tener falta de deseo, dificultad en la excitación u orgasmo, dolor en el acto sexual o una combinación de estos problemas. Varios tipos de enfermedades, medicaciones, lesiones y problemas psicológicos pueden provocar FSD. Los tratamientos que se están desarrollando se dirigen a tratar subtipos específicos de FSD, principalmente trastornos del deseo y de la excitación.

Las categorías de FSD se definen mejor contrastándolas con las fases de la respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo (Leiblum, S.R. (1998)). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). El deseo o la libido es lo que conduce a la expresión sexual. Sus manifestaciones suelen incluir pensamientos sexuales cuando se está en compañía de una pareja interesada o cuando se está expuesto a otros estímulos eróticos. La excitación es la respuesta vascular a la estimulación sexual, un componente importante de la misma es la congestión genital e incluye el aumento de la lubricación vaginal, alargamiento de la vagina y aumento de la sensación/sensibilidad genital. El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que se ha acumulado durante la excitación.

Por lo tanto, FSD se produce cuando una mujer tiene una respuesta inadecuada o insatisfactoria en cualquiera de estas fases, normalmente deseo, excitación u orgasmo. Las categorías de la FSD incluyen trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastornos orgásmicos y trastornos de dolor sexual. Aunque los compuestos de la invención mejorarán la respuesta genital a la estimulación sexual (como en el trastorno de excitación sexual femenina), al hacerlo también se puede mejorar el dolor asociado, la angustia y malestar asociados con el acto sexual y por lo tanto se pueden tratar otros trastornos sexuales femeninos.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual, más preferiblemente para el tratamiento o profilaxis del trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual y más preferiblemente en el tratamiento o profilaxis del trastorno de excitación sexual.

El trastorno del deseo sexual hipoactivo está presente si una mujer tiene poco o ningún deseo sexual y tiene poco o ningún pensamiento o fantasía sexual. Este tipo de FSD puede estar causada por niveles bajos de testosterona debido a una menopausia natural o a una menopausia quirúrgica. Otras causas incluyen enfermedad, medicamentos, fatiga, depresión y ansiedad.

El trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD) se caracteriza por una inadecuada respuesta genital a la estimulación sexual. Los genitales no experimentan la congestión que caracteriza la excitación sexual normal.

Las paredes vaginales apenas se lubrican, de forma que el acto sexual es doloroso. El orgasmo puede dificultarse. El trastorno de la excitación puede provocarse por un nivel reducido de estrógenos en la menopausia o después del nacimiento de un niño y durante la lactancia, así como por enfermedad, con componentes vasculares tales como diabetes y aterosclerosis. Otras causas resultan del tratamiento con diuréticos, anti-histaminas, antidepresivos, por ejemplo SSRI o agentes anti-hipertensivos.

Los trastornos de dolor sexual (incluyendo dispareunia y vaginismo) se caracterizan por el dolor que resulta de la penetración y pueden provocarse por medicamentos que reducen la lubricación, endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatoria del intestino o problemas del tracto urinario.

La prevalencia de FSD es difícil de evaluar porque este término cubre varios tipos de problemas, algunos de los cuales son difíciles de medir, y porque el interés en tratar FSD es relativamente reciente. Muchos problemas sexuales de las mujeres se asocian directamente con el proceso de envejecimiento femenino o con enfermedades crónicas tales como diabetes e hipertensión.

Como la FSD está constituido por varios subtipos que expresan síntomas en fases separadas del ciclo de respuesta sexual, no hay una única terapia. El tratamiento actual de FSD se centra principalmente en cuestiones psicológicas o de relaciones. El tratamiento de FSD esta surgiendo de forma gradual ya que más estudios clínicos y de la ciencia básica se están dedicando a la investigación de este problema médico. Las dolencias sexuales de las mujeres no son todas psicológicas en la patofisiología, especialmente para aquellos individuos que pueden tener un componente de disfunción vasculogénica (por ejemplo FSAD) contribuyendo a todas las dolencias sexuales de las mujeres. En la actualidad no hay fármacos autorizados para el tratamiento de FSD. La terapia farmacéutica empírica incluye administración de estrógenos (por vía tópica o como terapia de reemplazamiento de hormonas), andrógenos, y fármacos que alteran el estado emocional tales como buspirona o trazodona. Estas opciones de tratamiento suelen ser insatisfactorias debido a la poca eficacia o a los efectos secundarios inaceptables.

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El manual Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV de la Asociación Psiquiátrica Americana define Trastorno de Excitación Sexual Femenina (FSAD) como:

"una incapacidad persistente o recurrente para conseguir o para mantener hasta la finalización de la actividad sexual una respuesta adecuada de lubricación-hinchazón de la excitación sexual. El trastorno puede provocar una angustia marcada o dificultad interpersonal".

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La respuesta de excitación consiste en la vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión e hinchazón de los genitales externos. El trastorno provoca angustia marcada y/o dificultad interpersonal. FSAD es un trastorno sexual altamente prevalente que afecta a mujeres pre-, peri y post-menopaúsicas (\pmHRT). Se asocia con trastornos concomitantes tales como depresión, enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos del UG.

Las consecuencias principales de FSAD son la falta de congestión/hinchazón, falta de lubricación y falta de sensación genital agradable. Las consecuencias secundarias de FSAD son disminución del deseo sexual, dolor durante el acto sexual y dificultad en conseguir un orgasmo.

La disfunción sexual masculina (MSD) generalmente está asociada con disfunción eréctil, también conocida como disfunción eréctil masculina (MED) y/o trastornos de eyaculación tales como eyaculación precoz, anorgasmia (incapaz de llegar al orgasmo) o trastornos del deseo tales como trastorno del deseo sexual hipoactivo (falta de interés en el sexo).

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La PE es una disfunción sexual relativamente común en hombres. Se ha definido de varias formas pero la más aceptada se encuentra en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV en el que se establece:

"La PE es una eyaculación recurrente o persistente durante toda la vida con estimulación sexual mínima, antes, durante o poco después de la penetración y antes de que el paciente lo desee. El médico debe tener en cuenta factores que afectan a la duración de la fase de excitación, tales como la edad, la novedad de la pareja sexual o la estimulación y frecuencia de la actividad sexual. El trastorno provoca una angustia marcada de la dificultad interpersonal".

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La definición 10 de la Clasificación Internacional de Enfermedades establece que:

"Existe una incapacidad para retrasar la eyaculación lo suficiente como para disfrutar el acto sexual, que se manifiesta como cualquiera de los siguientes: (1) aparición de la eyaculación antes o muy poco después de comenzar el acto sexual (si se necesita un límite de tiempo: antes o en un período de 15 segundos del comienzo del acto sexual); (2) la eyaculación se produce en ausencia de suficiente erección para que sea posible el acto sexual. El problema no es el resultado de una abstinencia prolongada de la actividad sexual".

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Otras definiciones que se han usado incluyen la clasificación en los siguientes criterios:

\bullet: Relacionado con el orgasmo de la pareja

\bullet: Duración entre penetración y eyaculación

\bullet: Número de veces que se empuja y capacidad para el control voluntario

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En la PE pueden estar implicados factores psicológicos, con problemas en la relación, ansiedad, depresión, antes del fracaso sexual, desempeñando todos un papel.

La eyaculación depende del sistema nervioso simpático y parasimpático. Los impulsos eferentes por el sistema nervioso simpático a los conductos deferentes y al epidídimo producen la contracción del músculo liso, trasladando el esperma a la uretra posterior. Las contracciones similares de las vesículas seminales, glándulas prostáticas y las glándulas bulbouretrales aumentan el volumen y el contenido líquido del semen. La expulsión del semen está mediada por impulsos eferentes que se originan desde una población de células espinotalámicas lumbares en la médula espinal sacrolumbar (Coolen & Truitt, Science 2002, 297, 1566) que pasan a través del sistema nervioso parasimpático y que provocan contracciones rítmicas de los músculos bulbocavernoso, isquiocarvenoso y del piso pélvico. El control cortical de la eyaculación sigue debatiéndose en seres humanos. En la rata, el área pre-óptica media y el núcleo paraventricular del hipotálamo parecen estar implicados en la eyaculación.

La eyaculación comprende dos componentes separados: emisión y eyaculación. La emisión es la deposición del líquido seminal y el esperma desde el epidídimo distal, conductos deferentes, vesículas seminales y próstata en la uretra prostática. Después de esta deposición sigue la expulsión forzosa de los contenidos seminales desde el meato uretral. La eyaculación es distinta del orgasmo, que es puramente un evento cerebral. A menudo los dos procesos coinciden.

Un pulso de oxitocina en el suero periférico acompaña a la eyaculación en mamíferos. En los hombres, las concentraciones en plasma de oxitocina pero no de vasopresina se elevan significativamente en o cerca de la eyaculación. La oxitocina no induce la propia eyaculación; este procedimiento está al 100% bajo el control nervioso mediante nervios \alpha1-adrenoceptores/simpáticos que se originan en la región lumbar de la médula espinal. El pulso sistémico de la oxitocina puede tener un papel en la respuesta eyaculatoria periférica. Podría servir para modular la contracción de los conductos y lóbulos glandulares a través del tracto genital masculino, influyendo de esta forma por ejemplo en el volumen líquido de los diferentes componentes de la eyaculación. La oxitocina liberada en el centro en el cerebro podría influir en la conducta sexual, apreciación subjetiva de la excitación (orgasmo) y el estado latente a la posterior eyaculación.

Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad, en la preparación de un medicamento para prevención o tratamiento de la disfunción sexual, preferiblemente disfunción sexual masculina, más preferiblemente eyaculación precoz.

En la bibliografía científica se ha demostrado que diversos receptores de oxitocina en el útero aumentan durante el embarazo, de forma más marcada antes del comienzo del parto (Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physiological Reviews, 81 (2), 629-683). Sin estar vinculados a ninguna teoría, se sabe que la inhibición de la oxitocina puede ayudar a prevenir el parto prematuro y a resolver complicaciones en el parto.

Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento del parto prematuro y complicaciones en el parto.

La oxitocina tiene un papel en la alimentación; reduce el deseo de comer (Arletti y col., Peptides, 1989, 10, 89). Inhibiendo la oxitocina es posible aumentar el deseo de comer. Por consiguiente, los inhibidores de oxitocina son útiles en el tratamiento de trastornos del apetito y de la alimentación.

Por consiguiente, un aspecto más de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos del apetito y de la alimentación.

La oxitocina está implicada como una de las causas de la hiperplasia prostática benigna (BPH). El análisis del tejido prostático ha demostrado que pacientes con BPH han aumentado los niveles de oxitocina (Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol., 1995, 395, 529). Los antagonistas de oxitocina pueden ayudar a tratar esta afección.

Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad, en la preparación de un medicamento para la preparación o tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

La oxitocina tiene un papel en las causas de dismenorrea debido a su actividad como vasoconstrictor uterino (Akerlund, Ann. NY Acad. Sci, 1994; 734, 47). Los antagonistas de oxitocina pueden tener un efecto terapéutico en esta afección.

Por consiguiente, un aspecto más de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad, en la preparación de un medicamento para la prevención del tratamiento de la dismenorrea.

Se apreciará que todas las referencias en este documento a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

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Los compuestos de la presente invención pueden co-administrarse con uno o más agentes seleccionados entre:

1) Uno o más inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) tales como dapoxetina, paroxetina, 3-[(dimetilamino)metil]-4-[4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida (Ejemplo 28, documento WO 0172687), 3-[(dimetilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoxi]bencenosulfonamida (Ejemplo 12, documento WO 0218333), N-metil-N-({3-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoxi]-4-piridinil}metil)amina (Ejemplo 38, Solicitud PCT Nº PCT/IB02/01032).

2) Uno o más agentes anestésicos locales;

3) Uno o más antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico (también conocidos como bloqueantes de \alpha-adrenoceptores, bloqueantes del receptor \alpha o bloqueantes \alpha); los antagonistas del receptor \alpha1-adrenérgico adecuados incluyen:

: fentolamina, prazosina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina, indoramina, naftopidilo, tamsulosina, fenoxibenzamina, alcaloides de rauwolfa, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, doxazosina, Ejemplo 19 del documento WO9830560, terazosina y abanoquilo; los antagonistas del receptor \alpha_{2}-adrenérgico adecuados incluyen dibenarnina, tolazolina, trimazosina, efaroxán, yohimbina, idazoxán, clonidina y dibenarnina; los antagonistas no selectivos del receptor \alpha-adrenérgico adecuados incluyen dapiprazol; los antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico adicionales se describen en la solicitud PCT WO99/30697 publicada el 14 de junio de 1998 y las Patentes de Estados Unidos Nº 4.188.390; 4.026.894; 3.511.836; 4.315.007; 3.527.761; 3.997.666; 2.503.059; 4.703.063; 3.381.009; 4.252.721 y 2.599.000 cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia;

4) uno o más agentes que disminuyen el nivel de colesterol tales como estatinas (por ejemplo atorvastatina/Lipitor-marca comercial) y fibratos;

5) uno o más agonistas, antagonistas o moduladores del receptor de serotonina, más particularmente agonistas, antagonistas o moduladores por ejemplo receptores 5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 y/o 5HT7, incluyendo los descritos en los documentos WO-09902159, WO-00002550 y/o WO-00028993;

6) uno o más inhibidores de NEP, siendo preferiblemente dicho NEP EC 3.4.24.11 y más preferiblemente siendo dicho inhibidor de NEP un inhibidor selectivo para EC 3.4.24.11, más preferiblemente un inhibidor selectivo de NEP es un inhibidor selectivo para EC 3.4.24.11 que tiene un valor de CI_{50} de menos de 100 nM (por ejemplo ompatrilat, sampatrilat), los compuestos inhibidores de NEP adecuados se describen en el documento EP-A-1097719; los valores de CI50 frente a NEP y ACE pueden determinarse usando procedimientos descritos en la solicitud de Patente Publicada EP1097719-A1 párrafos [0368] a [0376];

7) uno o más antagonistas o modulado para receptores de vasopresina, tales como relcovaptán (SR 49059), conivaptán, atoxiban, VPA-985, CL-385004, Vasotocina.

8) Apomorfina - las enseñanzas sobre el uso de apomorfina como agente farmacéutico pueden encontrarse en el documento US-A-5945117;

9) Agonistas de dopamina (en particular agentes D2 selectivo, D3 selectivo, D4 selectivo y D2 selectivo) tales como Pramipexol (Pharmacia, Upjohn compuesto número PNU95666), ropinirol, apomorfina, surmanirol, quinelorano, PNU-142774, bromocriptina, carbergolina, Lisurida;

10) Agonistas del receptor de melanocortina (por ejemplo Melanotan II y PT141) y agonistas selectivos de MC3 y MC4 (por ejemplo THIQ);

11) Inhibidores del transporte de monoamina, tales como inhibidores de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina) (NRI), especialmente NRI selectivos tales como reboxetina, en sus formas racémica (R,R,/S,S) o enantiomérica ópticamente pura (S,S), particularmente (S,S)-reboxetina, otros inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) (por ejemplo paroxetina, dapoxetina) o inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI).

12) Antagonistas de 5-HT_{1A} (por ejemplo robalzotán); y

13) inhibidores de PDE tales como PDE2 (por ejemplo, eritro-9-(2-hidroxil-3-nonil)-adenina) y el Ejemplo 100 del documento EP 0771799 incorporado en este documento como referencia) y en particular un inhibidor de PDE5 tal como pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 93/06104; las pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-onas isoméricas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 93/12095; las pirido [3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 94/05661; las purin-6-onas descritas en la Solicitud de Patente Internacional Publicada WO 94/00453; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 98/49166; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 99/54333; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la Solicitud de Patente Internacional Publicada WO 00/24745; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; los compuestos descritos en la Solicitud Internacional publicada WO 95/19978; los compuestos descritos en la Solicitud Internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos descritos en la Solicitud Internacional publicada WO 93/07124; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la Solicitud Internacional publicada WO 01/27112; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la Solicitud Internacional publicada WO 01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719.

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Inhibidores de PDE5 preferidos para uso con la invención:

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil) también conocida como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756);

5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004);

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-il-sulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO98/49166);

3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO99/54333);

(+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1R)-2-metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO99/
54333);

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 8);

5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 15);

5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 66);

5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 124);

5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 132);

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351), es decir el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO 95/19978 así como el compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8;

2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil) también conocida como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO99/24433; y

el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO93/07124 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem, 2000, 43, 1257.

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Otros inhibidores más de PDE5 para uso con la invención incluyen: 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-chlorofenil)-propoxi]-3(2H)piridazinona; ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amiono]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidin-carboxílico, sal monosódica; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazlocillin; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-Imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidincarboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects Nº 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 and E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.

Los contenidos de las solicitudes de Patente Publicada y los artículos de revista y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y compuestos ilustrados en esos documentos se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.

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Los inhibidores de PDE5 más preferidos para uso con la invención se seleccionan entre el grupo:

5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo);

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351);

2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo); y

5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o 5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Un inhibidor de PDE5 particularmente preferido es 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil) (también conocida como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El citrato de sildenafilo es una sal preferida.

Los agentes preferidos para la coadministración con los compuestos de la presente invención son inhibidores de PDE5, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), antagonistas de vasopresina V_{1A}, antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico, inhibidores de NEP, agonistas de dopamina y agonistas del receptor de melanocortina como se ha descrito anteriormente. Son agentes particularmente preferidos para la co-administración inhibidores de PDE5, SSRI y antagonistas de V_{1A} como se ha descrito en este documento.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse solos pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a su vía de administración deseada y práctica farmacéutica convencional.

La presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un ensayo adecuado para determinar la actividad antagonista de oxitocina de un compuesto se detalla a continuación en este documento.

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Ensayo de beta-lactamasa del receptor de oxitocina:

Materiales

Cultivo celular/Reactivos

A: cultivo celular

: Mezcla de nutriente

: F12 Ham

: Suero bovino fetal (FBS)

: Geneticina

: Zeocina

: Tripsina/EDTA

: PBS (solución salina tamponada con fosfato)

: HEPES

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B: reactivos

: Oxitocina

: Antagonista específico del receptor OT

: Dimetilsulfóxido de calidad molecular (DMSO)

: Solución azul Tripano al 0,4%

: CCF-4-AM (Solución A)

: Pluronic F127s (Solución B)

: PEG al 24%, TR40 al 18% (Solución C)

: Probenecid (Disuelto a 200 mM en NaOH 200 mM, solución D)

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Procedimientos

Cultivo celular: las células usadas son CHO-OTR/NFAT-\beta-lactamasa. La construcción de la expresión NFAT-\beta-lactamasa se transfectó en la línea celular CHO-OTR y se aislaron poblaciones clonales mediante la selección de células activadas por fluorescencia (FACS). Se seleccionó un clon apropiado para desarrollar el ensayo.

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Medio de Crecimiento

: Mezcla de nutrientes F12 al 90%, HEPES 15 mM

: FBS al 10%

: 400 \mug/ml de geneticina

: 200 \mug/ml de zeocina

: L-glutamina 2 mM

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Medios de ensayo

: Mezcla de nutrientes F12 al 99,5%, HEPES 15 mM

: FBS al 0,5%

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Recuperación de células: se descongeló rápidamente un vial de células congeladas en un baño de agua a 37ºC y la suspensión celular se transfirió en un matraz T225 con 50 ml de medio crecimiento reciente y después se incubó a 37ºC/CO_{2} al 5% en un incubador hasta que las células se adhirieron al matraz. Se reemplazó el medio con 50 ml de medio de crecimiento reciente al siguiente día.

Cultivo de células: las células CHO-OTR-NFAT-\beta-lactamasa se cultivaron en medio de crecimiento. Las células se recogieron cuando alcanzaron una confluencia del 80-90% retirando el medio y lavando con PBS precalentado. Después, PBS se retiró y se añadió tripsina/EDTA (3 ml para el matraz T225 cm^{2}) antes de incubar durante 5 minutos en un incubador a 37ºC/CO_{2} al 5%. Cuando las células se separaron, se añadió medio de crecimiento precalentado (7 ml para matraz T225 cm^{2}) y las células se resuspendieron y se mezclaron suavemente pipeteando para conseguir la suspensión de células sencillas. Las células se dividieron en el matraz T225 a una proporción de 1:10 (para un cultivo de 3 días) y de 1:30 (para un cultivo de 5 días) en 35 ml de medio de crecimiento.

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Procedimiento de ensayo de \beta-lactamasa:

DÍA 1: Preparación de la placa celular

Las células cultivadas a una confluencia del 80-90% se recogieron y se contabilizaron. Se prepararon suspensiones de células a 2x105 células/ml en medio de crecimiento y se añadieron 30 \mul de suspensión de células en placas de fondo transparente negras de 384 pocillos. Se usó una placa blanco que contenía diluyentes de cada reactivo para la sustracción del fondo.

Las placas se incubaron a 37ºC, CO_{2} al 5% durante una noche.

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DÍA 2: Estimulación de células

\bullet Se añadieron 10 \mul de antagonista/compuesto (diluido en medio de ensayo que contenía DMSO al 1,25% = diluyente de antagonista) a pocillos apropiados y se incubó durante 15 minutos a 37ºC, CO_{2} al 5%.

\bullet Se añadieron 10 \mul de oxitocina, constituida en medio de ensayo, a todos los pocillos y se incubó durante 4 horas a 37ºC, CO_{2} al 5%.

\bullet Se usó una placa celular de 384 pocillos distinta para generar una curva dosis-respuesta de oxitocina. (se añadieron 10 \mul de diluyente antagonista a cada pocillo. Después se añadieron 10 \mul de oxitocina. Después las células se trataron como las placas celulares de antagonista/compuesto).

Preparación de 1 ml de tampón de carga 6x con protocolo de carga potenciada (esto requiere un aumento a escala de acuerdo con el número de placas a seleccionar).

\bullet Se añadieron 12 \mul de solución A (CCF4-AM 1 mM en DMSO seco) a 60 \mul de solución B (100 mg/ml de Pluronic F127 en DMSO + ácido acético al 0,1%) y se agitó en un Vortex.

\bullet La solución resultante se añadió a 925 \mul de solución C (PEG400 al 24% p/p, TR40 al 18% v/v en agua).

\bullet Se añadieron 75 \mul de solución D (probenecid 200 mM en NaOH 200 mM)

\bullet Se añadieron 10 \mul de tampón de carga 6x a todos los pocillos y se incubó durante 1,5 horas - 2 horas a temperatura ambiente en la oscuridad.

\bullet Las placas se leyeron usando un Analizador LJL, Excitación 405 nm, Emisión 450 nm y 530 nm, ganancia óptima, tiempo de retraso 0,40 \mus de integración, 4 destellos, lectura de fondo.

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Usando el ensayo descrito anteriormente, los compuestos de la presente invención muestran todos actividad antagonista de oxitocina, expresada como un valor de Ki, de menos de 1 \muM. Los ejemplos preferidos tienen valores de Ki de menos de 200 nM y ejemplos particularmente preferidos tienen valores de Ki de menos de 50 nM. El compuesto del ejemplo 48 tiene un valor de Ki de 1,8 nM. El compuesto del Ejemplo 43 tiene un valor de Ki de 4,2 nM. El compuesto del Ejemplo 25 tiene un valor de Ki de 9 nM. El compuesto del Ejemplo 28 tiene un valor de Ki de 13,8 nM.

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La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones:

Arbocel®: Agente de filtración, de J. Rettenmaier y Sohne, Alemania

IQPA+: Ionización Química a Presión Atmosférica (barrido positivo)

CDCl_{3}: Cloroformo-d1

d: Doblete

dd: Doblete de dobletes

DMSO: Dimetilsulfóxido

EN+: Ionización por electronebulización, barrido positivo

equiv.: Equivalente

RMN de ^{1}H: Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear de Protón

EMAR: Espectro de masas de alta resolución

CLEM: Cromatografía líquida-Espectroscopía de masas

EMBR: Espectro de masas de baja resolución

EM: (Espectroscopía de masas (baja resolución)

m: Multiplete

PXRD: Difracción de rayos X en polvo

m/z: Pico de espectro de masas

c: Cuadruplete

s: Singlete

t: Triplete

\delta: Desplazamiento químico

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Preparación 1

Clorhidrato de metanosulfonato de azetidin-3-ilo

8

Una mezcla de metanosulfonato de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ilo (documento WO 97/25322, pág 64) (20 g, 63 mmol) y cloroformiato de cloroetilo (10 ml, 95 mmol) en diclorometano (100 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se re-disolvió en metanol (100 ml) y se calentó a reflujo durante 2,5 horas más. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo, 9,6 g. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 3,28 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 5,34 (m, 1H).

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Preparación 2

Metanosulfonato de 1-{[(6-metoxipiridin-3-il)amino]carbonotioil}azetidin-3-ilo

9

Una solución de 5-amino-2-metoxipiridina (6,4 g, 51,5 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió a una solución enfriada con hielo de 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (12,05 g, 51,5 mmol) en diclorometano (100 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, se añadieron producto de la preparación 1 (9,6 g, 51,5 mmol) y trietilamina (7,24 ml, 51,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con ácido cítrico al 10%, una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa con un rendimiento del 29%, 4,7 g. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,48 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H); EMBR IQPA m/z 318 [M+H]^{+}.

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Preparación 3

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-3-[(metilsulfonil)oxi]azetidin-1-carbimidotioato de metilo

10

Se añadió terc-butóxido potásico (1,8 g, 16,3 mmol) a una solución del producto de la preparación 2 (4,3 g, 13,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (3,63 g, 16,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Después, la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite rojo con un rendimiento del 82%, 3,76 g. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,20 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 5,23 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H); EMBR IQPA m/z 332 [M+H]^{+}.

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Preparación 4

Metanosulfonato de 1-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-3-ilo

11

Una mezcla del producto de la preparación 3 (1,5 g, 4,5 mmol), acetohidrazina (671 mg, 9 mmol) y ácido trifluoroacético (3 gotas, cat.) en tetrahidrofurano (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la mezcla enfriada se diluyó con una mezcla 30:70 de agua y salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 97,5:2,5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido con un rendimiento del 50%, 720 mg. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,24 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H); EMBR IQPA m/z 340 [M+H]^{+}.

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Preparación 5

2-Metoxiacetilhidrazida

12

Se añadió hidrazina monohidrato (9,85 ml, 202 mmol) a una solución de metoxiacetato de metilo (10 ml, 101 mmol) en metanol (50 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (dos veces), dando un sólido blanco. El sólido se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se secó al vacío y a 50ºC durante 30 minutos, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 95%, 9,98 g. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 3,26 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,22 (s a, 2H), 8,97 (s a, 1H).

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Preparación 6

Metanosulfonato de 1-[5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-3-ilo

13

Una mezcla del producto de la preparación 3 (1 g, 3 mmol), el producto de la preparación 5 (629 mg, 6 mmol) y ácido trifluoroacético (3 gotas) en tetrahidrofurano (20 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. Después, la mezcla enfriada se diluyó con una mezcla 30:70 de agua y salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido con un rendimiento del 72%, 800 mg. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,03 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H); EMBR IQPA m/z 370 [M+H]^{+}.

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Preparación 7

Metanosulfonato de 1-[5-isopropil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-3-ilo

14

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 3 e hidrazida del ácido 2-metilpropanoico (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 1381), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 6, con un rendimiento del 30%.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCls) \delta: 1,22 (d, 6H), 2,67 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H); EMBR IQPA m/z 368 [M+H]^{+}.

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Preparación 8

1-(Difenilmetil)-3-metilazetidin-3-ol

15

Se añadió gota a gota yoduro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico, 1,4 ml, 4,2 mmol) a una solución enfriada con hielo de 1-(difenilmetil)-3-azetidinona (1 g, 4,20 mmol) en éter dietílico (25 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC. Después, la mezcla de reacción bruta se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 68%, 730 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,54 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,26 (m, 4H), 7,41 (m, 2H); EMBR IEN^{+} m/z 254 [M+H]^{+}.

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Preparación 9

1-(Difenilmetil)-3-(3-fluorofenoxi)-3-metilazetidina

16

Una mezcla de 3-fluorofenol (0,2 ml, 2,2 mmol) y trifenilfosfina (648 mg, 2,5 mmol) en tolueno (8 ml) se calentó a 95ºC. Después, se añadió una mezcla del producto de la preparación 8 (500 mg, 2 mmol) y di-isopropilazodicarboxilato (0,5 ml, 2,47 mmol) en tolueno (4 ml) y mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 93%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,77 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,32 (m, 4H), 7,48 (m, 2H); EMBR IQPA^{+} m/z 348 [M+H]^{+}.

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Preparación 10

Clorhidrato de 3-(3-fluorofenoxi)-3-metilazetidina

17

Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,3 ml, 2,76 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 9 (1,34 g, 4,43 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se re-disolvió en metanol. Después, esta solución se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino con un rendimiento del 60%, 200 mg. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 3,35 (s, 3H), 4,18 (m, 4H), 6,65 (m, 2H), 6,84 (t, 1H), 7,35 (m, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 182 [M+H]^{+}.

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Preparación 11

3-(3-Fluorofenoxi)-N-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metilazetidina-1-carbotioamida

18

Se añadió 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(172,9 mg, 1,04 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219] a una solución del producto de la preparación 10 (200 mg, 1,04 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título bruto con rendimiento cuantitativo. Este material se usó en otras reacciones sin purificación. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,77 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,50 (m, 2H), 6,74 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,10 (m, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 348 [M+H]^{+}.

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Preparación 12

3-(3-Fluorofenoxi)-N-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metilazetidina-1-carbimidotioato de metilo

19

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 11, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 46%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,78 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 6,43 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,78 (d, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 362 [M+H]^{+}.

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Preparación 13

3-Isotiocianato-6-metoxi-2-metilpiridina

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20

Una solución de 6-metoxi-2-metil-3-piridilamina [(500 mg, 3,6 mmol), documento WO 04/062665, pág. 46] en diclorometano (10 ml) se añadió a una solución enfriada con hielo de 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (840 mg, 3,6 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 79%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,52 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,56 (d, 1H), 7,38 (d, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 181 [M+H]^{+}.

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Preparación 14

Metanosulfonato de 1-([(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)amino]carbonotioil)azetidin-3-ilo

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21

Una mezcla del producto de la preparación 1 (535 mg, 2,84 mmol), la preparación 13 (515 mg, 2,84 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 2,84 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 71%, 670 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,44 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,49 (d, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 332 [M+H]^{+}.

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Preparación 15

N-(6-Metoxi-2-metilpiridin-3-il)-3-[(metilsulfonil)oxi]azetidina-1-carbimidotioato de metilo

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22

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 14 usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, en forma de un aceite pardo con un rendimiento del 98%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,10 (d, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 346 [M+H]^{+}.

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Preparación 16

Metanosulfonato de 1-[4-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-3-ilo

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23

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 15 y acetohidrazina, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4, con un rendimiento del 35%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 5 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,37 (d, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 346 [M+H]^{+}.

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Preparación 17

Acetato de piperidin-4-ilo

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24

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Se añadió Pd al 10%/C (500 mg) a una solución de acetato de 1-bencilpiperidin-4-ilo [(11 g, 47 mmol), J. Org. Chem. 68 (2), 613-616; 2003] en una mezcla de etanol y agua (90:10, 110 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC, a 413,685 kPa (60 psi) de gas hidrógeno durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando con etanol y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 92%, 7,2 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,60 (m, 2H), 1,81-2,18 (m, 5H), 2,78 (m, 2H), 2,95-3,18 (m, 2H), 4,82 (m, 1H); EMBR IQPA^{+} m/z 145 [M+H]^{+}.

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Preparación 18

Acetato de 1-{[(6-metoxipiridin-3-il)amino]carbonotioil}piperidin-4-ilo

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25

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El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-2-metoxipiridina, 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona y el producto de la preparación 17, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 2, con un rendimiento del 19%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,78-1,85 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,79-3,87 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02-4,12 (m, 2H), 5,01-5,09 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,97 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 310 [M+H]^{+}.

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Preparación 19

4-Hidroxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbotioamida

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26

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El compuesto del título se preparó a partir de piperidin-4-ol, 5-amino-2-metoxipiridina y 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 2, con un rendimiento del 67%. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,59-1,79 (m, 2H), 1,90-2,04 (m, 2H), 3,64-3,76 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,14-4,22 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,04-7,20 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,98 (s, 1H) EMBR IQPA m/z 268 [M+H]^{+}.

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Preparación 20

Acetato de 1-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-ilo

27

Se añadió terc-butóxido potásico (0,91 g, 8,10 mmol) a una solución del producto de la preparación 18 (2,28 g, 7,3e mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió p-toluenosulfonato de metilo (1,81 g, 8,10 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se re-disolvió en diclorometano. La solución se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un aceite. El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadieron ácido trifluoroacético (0,28 ml, 3,68 mmol) y acetohidrazina (1,09 g, 14,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite con un rendimiento del 49%, 1,2 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,57-1,70 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,94-3,01 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,80-4,92 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).

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Preparación 21

1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-ol

28

Una mezcla del producto de la preparación 20 (1,2 g, 3,62 mmol) y una solución 1 M de carbonato potásico (10 ml, 10 mmol) en metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo acuoso se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 90:10, produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 45%, 472,5 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,41-1,55 (m, 2H), 1,71 (s, 1H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 332 [M+H]^{+}.

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Preparación 22

3-[(1-Bencilpiperidin-4-il)oxi1-2-metilpiridina

29

Se añadieron 1-bencil-4-hidroxipiperidina (1,5 g, 7,8 mmol) y 3-hidroxi-2-metilpiridina (1,75 g, 16 mmol) a una mezcla de trifenilfosfina con soporte polimérico (1 g, 3 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,61 g, 16 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió ácido trifluoroacético (16 ml), la mezcla se agitó durante una hora más y después se concentró al vacío. El residuo se suspendió en diclorometano y se basificó con una solución 2 M de hidróxido sódico (5 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, 90:10:1, produjo el compuesto del título en forma de un líquido con un rendimiento del 51%, 1,12 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,79-1,88 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,25-2,41 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,64-2,78 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,28-4,39 (m, 1H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 5H), 8,14 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 283 [M+H]^{+}.

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Preparación 23

2-Metil-3-(piperidin-4-iloxi)piridina

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30

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Se añadió Pd al 10%/C (100 mg, cat.) a una solución del producto de la preparación 22 (1,12 g, 3,96 mmol) en una mezcla de etanol y agua (90:10, 11 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC y a 413,685 kPa (60 psi) de gas hidrógeno durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se re-disolvió en etanol/agua (90:10, 11 ml) y se añadió Pd al 10%/C (100 mg, cat.). Después, la mezcla de reacción se agitó a 60ºC y a 413,685 kPa (60 psi) de gas hidrógeno. Después de 18 horas, la mezcla se filtró a través de Arbocel®, lavando con etanol y el filtrado se concentró al vacío. La trituración del residuo con éter dietílico produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 74%, 565 mg. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,10-2,20 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,29-3,40 (m, 4H), 4,61-4,70 (m, 1H), 7,02-7,13 (m, 2H), 8,12 (m, 1H); EMBR IQPA^{+} m/z 193 [M+H]^{+}.

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Preparación 24

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-[(2-metilpiridin-3-il)oxi]piperidin-1-carbotioamida

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31

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Se añadió 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(172,9 mg, 1,04 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219] a una solución del producto de la preparación 23 (200 mg, 1,04 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con agua, diclorometano y éter dietílico, proporcionando una porción del compuesto del título. Después, el filtrado se diluyó con agua y se acidificó con ácido cítrico al 10%. La fase acuosa se separó, se basificó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando más compuesto del título en forma de un sólido blanco. Los dos sólidos se combinaron, dando un rendimiento total del 48% (180 mg). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,69-1,81 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,87-3,98 (m, 2H), 4,05-4,19 (m, 2H), 4,83-4,90 (m, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,32 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 359 [M+H]^{+}.

\newpage

Preparación 25

2-[(1-Bencilpiperidin-4-il)oxi]-3-metilpiridina

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32

Se añadió terc-butóxido potásico (1,08 g, 8,62 mmol) a una solución de 1-bencil-4-hidroxipiperidina (1,5 g, 7,84 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió 2-fluoro-3-metilpiridina (957 mg, 8,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 70:30, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 85%, 1,9 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,79-1,94 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 2H), 3,61-3,51 (s a, 2H), 5,12-5,20 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,24-7,37 (m, 6H), 7,95 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 283 [M+H]^{+}.

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Preparación 26

4-[(1-Bencilpiperidin-4-il)oxi]piridina

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33

El compuesto del título se preparó a partir de 1-bencil-4-hidroxipiperidina y 4-cloropiridina (979 mg, 8,62 mmol), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 25, en forma de un aceite con un rendimiento del 52%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,81-1,96 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 2H), 2,30-2,48 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 2H), 3,52-3,70 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 1H), 6,72-6,80 (m, 2H), 7,22-7,39 (m, 5H), 8,40 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 269 [M+H]^{+}.

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Preparación 27

4-[(2,3-Dimetilpiridin-4-il)oxi]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

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34

Se añadió terc-butóxido potásico (4,70 g, 42 mmol) a una solución de 1-Boc-4-hidroxipiperidina (4,05 g, 20,1 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió 4-cloro-2,3-dimetilpiridina (3,58 g, 20,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 100:0:0 a 94:6:0,6, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite con un rendimiento del 39%, 2,4 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,44 (s, 9H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,56-3,65 (m, 2H), 4,57-4,62 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 8,21 (d, 1H); EMBR IQPA m/z 307 [M+H]^{+}.

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Preparación 28

4-[(3-Metilpiridin-4-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

35

El compuesto del título se preparó a partir de 1-Boc-4-hidroxipiperidina y clorhidrato de 4-cloro-3-metilpiridina, usando un procedimiento similar al de la preparación 27. La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas, proporcionando el compuesto del título el compuesto deseado con un rendimiento del 87%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,44 (s, 9H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,56-3,65 (m, 2H), 4,57-4,65 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,35 (d, 1H); EMBR IQPA m/z 293 [M+H]^{+}.

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Preparación 29

3-Metil-2-(piperidin-4-iloxi)piridina

36

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 25, usando el mismo procedimiento de la preparación 17, en forma de una goma con un rendimiento del 62%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,79-1,94 (m, 2H), 1,96-2,20 (m, 5H), 2,89-3,00 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 5,24-5,35 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,95 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 193 [M+H]^{+}.

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Preparación 30

4-(Piperidin-4-iloxi)piridina

37

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 2e, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 23, en forma de un sólido con un rendimiento del 82%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,94-2,02 (m, 2H), 2,20-2,29 (m, 2H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,22-3,32 (m, 2H), 4,60-4,67 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 8,43 (d, 2H); EMBR IQPA^{+} m/z 179 [M+H]^{+}.

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Preparación 31

Diclorhidrato de 2,3-dimetil-4-(piperidin-4-iloxi)piridina

38

Se agitó una solución del producto de la preparación 27 (1,3 g, 4,24 mmol) en ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 5 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 91%, 800 mg. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,91-2,02 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,18-3,24 (m, 2H), 5,09-5,15 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,19-9,38 (m, 2H); EMBR IQPA^{+} m/z 207 [M+H]^{+}.

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Preparación 32

Diclorhidrato de 3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)piridina

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39

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 28, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 31, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 82%.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,92-2,05 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 5H), 3,11-3,19 (m, 4H), 5,15-5,17 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,39-9,57 (m, 2H); EMBR IQPA^{+} m/z 193 [M+H]^{+}.

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Preparación 33

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-[(3-metilpiridin-2-il)oxi]piperidin-1-carbotioamida

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40

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 29 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando un procedimiento similar al de la preparación 24. El análisis por ccf mostró que la reacción se había completado después de 18 horas (c.f. 72 horas en la preparación 24), proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 58%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,93-2,00 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,02-4,09 (m, 4H), 5,40-5,45 (m, 1H), 6,72-6,81 (m, 2H), 7,01 (s a, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 359 [M+H]^{+}.

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Preparación 34

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-(piridin-4-iloxi)piperidin-1-carbotioamida

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41

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Se añadió 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(829 mg, 4,99 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219] a una solución del producto de la preparación 30 (890 mg, 4,99 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 43%, 738 mg. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,95-2,05 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 3,93-4,01 (m, 5H), 4,03-4,12 (m, 2H), 4,72-4,79 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,40-8,44 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 345 [M+H]^{+}.

\newpage

Preparación 35

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-(2-metilfenoxi)piperidin-1-carbotioamida

42

Se añadió 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(829 mg, 4,99 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219] a una solución de clorhidrato de 4-(2-metilfenoxi)-piperidina [(990 mg, 4,3 mmol), J. Med. Chem. (1978), 21, 309] y N,N-diisopropiletilamina (0,79 ml, 4,7 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la solución orgánica se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La trituración del residuo con éter dietílico produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 85%, 1,3 g. EMBR IQPA m/z 358 [M+H]^{+}.

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Preparación 36

4-[(2,3-Dimetilpiridin-4-il)oxi]-N-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbotioamida

43

Se añadió 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(476 mg, 2,86 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219] a una solución del producto de la preparación 31 (800 mg, 2,86 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,45 ml, 8,58 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La trituración del residuo con éter dietílico produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 80%, 857 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,92-2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,88-3,97 (m, 5H), 4,10-4,19 (m, 2H), 4,69-4,75 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,22 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 373 [M+H]^{+}.

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Preparación 37

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-[(3-metilpiridin-4-il)oxi]piperidin-1-carbotioamida

44

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 32 usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 36, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 63%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,94-2,01 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,85-3,97 (m, 5H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,72-4,79 (m, 1H), 6,71-6,6,74 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,34 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 359 [M+H]^{+}.

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Preparación 38

N-(6-metoxipiridin-3-il)-4-[(3-metilpiridin-2-il)oxi]piperidina-1-carbimidotioato de metilo

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45

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Se añadió terc-butóxido potásico (160 mg, 1,43 mmol) a una solución del producto de la preparación 33 (465 mg, 1,30 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (271 mg, 1,43 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 93%, 450 mg. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,81-1,95 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 3,59-3,65 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,38-5,43 (m, 1H), 6,69-6,81 (m, 1H), 6,77-7,01 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,79 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 373 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 39

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-(2-metilfenoxi)piperidina-1-carbimidotioato de metilo

\vskip1.000000\baselineskip

46

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 35 y toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 38, en forma de un aceite con rendimiento cuantitativo. EMBR IEN m/z 394 [M+H]^{+}.

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Preparación 40

4-Hidroxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carbimidotioato de metilo

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 19, usando el mismo procedimiento que para la preparación 38. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 57%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,50 (d, 1H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,89-3,99 (m, 4H), 4,00-4,09 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,71 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 282 [M+H]^{+}.

\newpage

Preparación 41

4-[(2,3-Dimetilpiridin-4-il)oxi]-N-(6-metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carbimidotioato de metilo

48

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 3e, usando el mismo procedimiento de la preparación 38, en forma de un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,82-1,95 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,65-3,82 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,63-4,69 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,22 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 387 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 42

1-[5-(Metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-ol

49

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 40, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4, con un rendimiento del 55%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,41 (d, 1H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 5H), 3,73-4,01 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,22 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 320 [M+H]^{+}.

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Preparación 43

1-Bencil-4-(2-clorofenoxi)piperidina

50

Se añadió trifenilfosfina (1,91 g, 7,31 mmol) a una solución enfriada con hielo de di-isopropilazodicarboxilato (1,48 g, 7,31 mmol) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después, se añadió gota a gota una solución de 2-clorofenol (806 mg, 6,27 mmol) y 1-bencil-4-hidroxipiperidina (1 g, 5,22 mmol) en diclorometano (5 ml) a la mezcla de reacción enfriada con hielo y la agitación se continuó durante 72 horas más. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en éter dietílico y se extrajo con una solución saturada de ácido cítrico (5 x 10 ml). Después, la solución acuosa combinada se basificó con hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 89%, 1,4 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,85-1,95 (m, 2H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,32-2,47 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,46-4,34 (m, 1H), 6,87-6,95 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,26-7,37 (m, 6H).

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Preparación 44

1-Bencil-4-(3,5-difluorofenoxi)piperidina

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51

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El compuesto del título se preparó a partir de 1-bencil-4-hidroxipiperidina y 3,5-difluorofenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 43. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 95:5 de diclorometano:metanol, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 63%. EMBR IQPA m/z 304 [M+H]^{+}.

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Preparación 45

Clorhidrato de 4-(2-clorofenoxi)piperidina

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52

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Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,95 g, 6,65 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 43 (1,34 g, 4,43 mmol) y "esponja de protones", 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (951 mg, 4,43 mmol) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se lavó con una solución al 10% de ácido cítrico (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Después, el residuo se disolvió en metanol y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 69%, 890 mg. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,80-1,95 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 4H), 4,70-4,85 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H), 8,70-9,20 (m a, 2H); EMBR IQPA m/z 212/248 [M+H]^{+}.

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Preparación 46

Clorhidrato de 4-(3,5-difluorofenoxi)piperidina

\vskip1.000000\baselineskip

53

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 44, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 45, en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,77-1,88 (m, 2H), 2,02-2,18 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,13-3,23 (m, 2H), 4,62-4,71 (m, 1H), 6,73-6,82 (m, 3H), 9,00-9,19 (m a, 2H); EMBR IQPA m/z 214 [M+H]^{+}.

\newpage

Preparación 47

4-(2-Clorofenoxi)-N-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbotioamida

54

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 45 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(829 mg, 4,99 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219], usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 100:0:0 a 99:1:0,5, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 74%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,95-2,10 (m, 4H), 3,90-4,10 (m, 5H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,15-7,30 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,75-7,90 (m, 1H), 8,05 (s, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 48

4-(3,5-Difluorofenoxi)-N-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbotioamida

55

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 4e y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(829 mg, 4,99 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219], usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, en forma de un sólido con un rendimiento del 85%. EMBR IQPA m/z 380 [M+H]^{+}.

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Preparación 49

4-[Metil(piridin-2-il)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

56

Una mezcla de 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (documento WO 03/089412, pág. 22), (2 g, 9,33 mmol), 2-bromopiridina (1,35 ml, 13,99 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml, 13,99 mmol) se calentó a 130ºC durante 3 horas. Se añadió carbonato potásico (2 g, 14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 8 horas más. Después, a la mezcla se le añadió 2-bromopiridina (1 ml, 10,36 mmol) y el calentamiento se continuó a 130ºC durante 36 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se separó y se extrajo con una solución saturada de ácido cítrico (2 x 15 ml) y la solución acuosa combinada se basificó con hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, de 0:100 a 50:50, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 24%, 646 mg. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,78-2,90 (m, 5H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,65-4,80 (m, 1H), 6,45-6,55 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 292 [M+H]^{+}.

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Preparación 50

Diclorhidrato de N-metil-N-piperidin-4-ilpiridin-2-amina

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57

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Se pasó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 49 (640 mg, 2,19 mmol) en diclorometano (10 ml) hasta que se produjo la saturación. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de que el disolvente se retirara a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (tres veces), se disolvió en metanol y se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con dietil éter y se secó al vacío a 60ºC, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 95%, 550 mg. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,70-1,90 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,70-3,20 (m, 5H), 3,25-3,80 (m, 2H), 4,50-4,70 (m, 1H), 6,80-7,00 (m, 1H), 7,20-7,50 (m, 1H), 7,90-8,20 (m, 1H), 8,90-9,40 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 192 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 51

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-[metil(piridin-2-il)amino]piperidin-1-carbotioamida

\vskip1.000000\baselineskip

58

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El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-2-metoxipiridina, 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona y el producto de la preparación 50, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 2, con rendimiento cuantitativo.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,78-2,10 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,19-3,31 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,77-4,85 (m, 2H), 4,96-5,15 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,15 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 358 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 52

4-(Metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

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59

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió Pd al 10%/C (2 g) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20 g, 100 mmol) en metilamina (al 33% en etanol, 10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y a 413,685 kPa (60 psi) de hidrógeno, durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (tres veces) y después se secó al vacío durante 72 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 98%, 21,1 g. EMBR IQPA m/z 215 [M+H]^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 53

4-[[(Benciloxi)carbonil](metil)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

60

Se añadió en porciones N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (5,5 g, 22,16 mmol) a una solución del producto de la preparación 52 (5 g, 23,33 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 20 ml), una solución saturada de ácido cítrico (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se trituró en pentano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 81%, 6,63 g.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40-1,80 (m, 13H), 2,60-3,00 (m, 5H), 3,95-4,40 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,20-7,50 (m, 5H).

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Preparación 54

Metil(piperidin-4-il)carbamato de bencilo

61

Se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 53 (6,6 g, 19 mmol) en diclorometano (30 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora, dejando que la temperatura alcanzara 25ºC. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución 1 M de hidróxido sódico (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada 1 M de hidróxido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Después, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (dos veces), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite con rendimiento cuantitativo, 4,64 g. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,55-1,75 (m, 4H), 2,15-2,55(m a, 1H), 2,60-2,90 (m, 5H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,80-4,40 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 7,20-7,45 (m, 5H); EMBR IQPA m/z 249 [M+H]^{+}.

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Preparación 55

(1-{[(6-Metoxipiridin-3-il)amino]carbonotioil}piperidin-4-il)-metilcarbamato de bencilo

62

El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-2-metoxipiridina, 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona y el producto de la preparación 54, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 2, con un rendimiento del 77%. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,70-1,90 (m, 4H), 2,75-2,90 (s a, 3H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05-4,50 (m, 1H), 4,70-4,90 (m, 2H) 5,15 (s, 2H), 6,70-6,80 (d, 1H), 7,05-7,15 (s a, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,50-7,60 (d, 1H), 7,95 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 415 [M+H]^{+}.

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Preparación 56

{1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}metilcarbamato de bencilo

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63

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 55, tosilato de metilo y acetohidrazina, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 20. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 93:7, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del e7%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,50-1,80 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,70-3,00 (m, 5H), 3,30-3,45 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 1H), 8,10 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 437 [M+H]^{+}.

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Preparación 57

1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-N-metilpiperidin-4-amina

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64

Se añadió Pd al 10%/C (200 mg) a una solución del producto de la preparación 56 (2,13 g, 4,88 mmol) en una mezcla de etanol (25 ml) y ácido clorhídrico (2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y a 413,685 kPa (60 psi) de hidrógeno durante 80 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y una solución saturada de carbonato sódico (20 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma con un rendimiento del 87%, 1,28 g. EMBR IQPA m/z 303 [M+H]^{+}.

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Preparación 58

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-(piridin-4-iloxi)piperidina-1-carbimidotioato de metilo

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65

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 34 y toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 38, en forma de un aceite con un rendimiento del 99%. EMBR IQPA m/z 359 [M+H]^{+}.

\newpage

Preparación 59

2-(Piperidin-4-iloxi)benzonitrilo

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66

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Se añadieron 1-boc-4-hidroxipiperidina (20 g, 99,35 mmol) y 2-cianofenol (11,82 g, 99,35 mmol) a una mezcla de trifenilfosfina (26,06 g, 99,35 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (19,56 ml, 99,35 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 300 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). Después, la solución acuosa se basificó con una solución 2 M de hidróxido sódico y después se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo. EMBR IEN m/z 203 [M+H]^{+}.

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Preparación 60

4-(2-Cianofenoxi)-N-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbotioamida

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67

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 59 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 75% EMBR IQPA m/z 369 [M+H]^{+}.

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Preparación 61

4-(2-Cianofenoxi)-N-(6-metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carbimidotioato de metilo

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68

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 60 y toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 38. El compuesto en bruto se trituró, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 73%. EMBR IQPA m/z 383 [M+H]^{+}.

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Preparación 62

1-(Difenilmetil)-3-fenoxiazetidina

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69

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Se añadió fenol (6,68 g, 75 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 2,82 g, 75 mmol) en tolueno (50 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después, la temperatura se aumentó a 80ºC y se añadió gota a gota una solución de metanosulfonato de 1-(difenilmetil)-3-azetidinilo (15 g, 47 mol) en tolueno (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80ºC, se enfrió y después se lavó con agua y con una solución diluida de hidróxido sódico. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en agua/isopropanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 84%, 12,4 g. EMBR IQPA m/z 316 [M+H]^{+}.

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Preparación 63

3-Fenoxiazetidina

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70

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A una solución del producto de la preparación 62 (10 g, 37 mmol) en etanol (160 ml) se le añadió Pd(OH)_{2} al 10%/C (500 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC, a 310,264 kPa (45 psi) de gas hidrógeno, durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando con etanol y el filtrado se concentró al vacío. La trituración del residuo con pentano proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 69%, 3,81 g. EMBR IQPA m/z 150 [M+H]^{+}.

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Preparación 64

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-3-fenoxiazetidina-1-carbotioamida

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71

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 63 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, con un rendimiento del 77%. EMBR IEN m/z 316 [M+H]^{+}.

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Preparación 65

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-3-fenoxiazetidina-1-carbimidotioato de metilo

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72

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 64 y p-toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, con un rendimiento del 44%. EMBR IEN m/z 330 [M+H]^{+}.

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Preparación 66

2-[(Dimetilamino)metil]-3,5-difluorofenol

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73

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Se añadió carbonato potásico (7,82 g, 56,73 mmol) a una solución de 3,5-difluorofenol (4,92 g, 37,82 mmol) en acetonitrilo (50 ml). Se añadió yoduro de N,N-dimetilmetileniminio (7,34 g, 39,71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con acetato de etilo y el filtrado se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se separó y se extrajo con una solución saturada de ácido cítrico (2 x 15 ml). La solución acuosa combinada se basificó a pH 7 con hidrogenocarbonato sódico sólido y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 54%, 3,8 g. EMBR IQPA m/z 188 [M+H]^{+}.

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Preparación 67

Acetato de 2-(acetiloxi)-4,6-difluorobencilo

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74

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A una solución del producto de la preparación 66 (3,80 g, 20,30 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió anhídrido acético (5,18 g, 50,75 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 98:2, produjo el compuesto del título con un rendimiento del 61%, 3 g. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,05 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 262 [M+NH]^{+}.

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Preparación 68

3,5-Difluoro-2-metilfenol

75

A una solución del producto de la preparación 67 (2,85 g, 12,08 mmol) en 1,2-dimetoxietano (25 ml) se le añadió borohidruro sódico (2,28 g, 60,40 mmol) y la mezcla se calentó a 45ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo/acetona y se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro amónico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 75%, 1,3 g. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,10 (s, 3H), 5,10-5,20 (s a, 1H), 6,35-6,45 (m, 2H).

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Preparación 69

2-Hidroxiacetohidrazida

76

A una solución de glicolato de metilo (0,84 ml, 11,1 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (1,08 g, 22,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,04 (s, 2H).

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Preparación 70

4-Hidroxi-3-metilbenzonitrilo

77

Una mezcla de 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (530 mg, 3,91 mmol) y cloruro hidroxilamónico (406 mg, 5,81 mmol) en ácido acético (5 ml) se calentó a reflujo durante 90 minutos. Después, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con éter dietílico (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 97,5:2,5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 66%, 345 mg. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,25 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,40 (s, 1H).

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Preparación 71

3-Cloro-4-hidroxibenzonitrilo

78

El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído y cloruro hidroxilamónico, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 70. El compuesto del título se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, de 100:0 a 90:10, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 76%. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (s, 1H).

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Preparación 72

2-Cloro-3-hidroxibenzonitrilo

79

Una mezcla de 2-cloro-3-hidroxibenzaldehído [(2 g, 12,8 mmol), documento WO 2005007633, pág. 34] y cloruro hidroxilamónico (1,33 g, 19,6 mmol) en ácido acético (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un sólido blanco. Después, el sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con rendimiento cuantitativo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7,18 (d, 1H), 7,26 (m, 2H).

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Preparación 73

3-Fluoro-2-(trifluorometil)fenol

80

Una solución de 3-fluoro-2-(trifluorometil)bromobenceno (1 g, 4,1 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió gota a gota a ^{n}butillitio (2,5 M en hexanos, 3,2 ml, 8 mmol), a -78ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió borato de trimetilo (1,84 ml, 16,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a-78ºC durante 30 minutos más y a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, se añadieron una solución 2 M de hidróxido sódico (4 ml) y una solución al 35% de peróxido de hidrógeno (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (100 ml). La fase acuosa se separó y la solución orgánica se lavó con una solución 2 M de hidróxido sódico. Los lavados básicos combinados se acidificaron con ácido clorhídrico 2 M, se extrajeron con éter dietílico (2 x 50 ml) y la solución orgánica se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 40%, 300 mg. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 6,64 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,36 (c, 1H).

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Preparación 74

3-Hidroxi-2-metilbenzonitrilo

81

Una solución de 3-metoxi-2-metilbenzonitrilo [(1 g, 6,79 mmol) documento US 5965766, pág 6] y yoduro de tetra-^{n}butilamonio (4,12 g, 17 mmol) en diclorometano (15 ml) se enfrió a -78ºC y se purgó con nitrógeno. Se añadió gota a gota tricloruro de boro (1 M en diclorometano, 17 ml, 17 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a -78ºC y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío. El residuo acuoso se extrajo con éter dietílico y la solución orgánica se lavó con agua (cinco veces), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 91%, 826 mg. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,20 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 10,10 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 132 [M-H]^{-}.

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Preparación 75

3-Hidroxi-2-metilbenzamida

82

A una solución enfriada con hielo de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (3,62 g, 24 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (4,19 ml, 48 mmol). Después, se añadió N,N-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se concentró tres veces al vacío en tolueno. Después, el residuo se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió a una solución enfriada con hielo de amoniaco 0,88 (10 ml) y se agitó durante 2,5 horas, dejando que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se concentró al vacío en acetona y se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 45%. EMBR IQPA m/z 152 [M+H]^{+}.

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Preparación 76

3-Hidroxi-N,N,2-trimetilbenzamida

83

El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico y dimetilamina, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 75, en forma de un sólido con un rendimiento del 42%.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,95 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,55 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 9,50 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 180 [M+H]^{+}.

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Preparación 77

2-(Metoximetil)fenol

84

Una solución de 2-hidroxibencil alcohol (5 g, 40 mmol) en metanol (25 ml) se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 150ºC durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por destilación fraccionada (90ºC/10 mm de Hg, 1,33 kPa), proporcionando el compuesto del título en forma de un líquido incoloro con un rendimiento del 58%, 3,22 g. EMBR IQPA m/z 137 [M-H]^{-}.

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Preparación 78

3-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)-1-(difenilmetil)azetidina

85

Una mezcla de metanosulfonato de 1-(difenilmetil)-3-azetidinilo (363,8 g, 1,15 mol), carbonato potásico (330 g, 2,38 mol) y 2-cloro-4-fluorofenol (140 g, 0,96 mol) en acetonitrilo (2,5 l) se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (1 l) y agua (500 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo/pentano/diclorometano, 90:10:1, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo, 350 g.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCU) \delta: 3,19 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,18-7,50 (m, 10H).

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Preparación 79

Clorhidrato de 3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)azetidina

86

Una solución del producto de la preparación 78 (5 g, 13,59 mmol) y 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (2,91 g, 13,59 mmol) en dicloroetano (50 ml) se trató con cloroformiato de cloroetilo (4,08 g, 28,54 mmol) y después la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (60 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2 N (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Después, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y diclorometano, se trituró con éter dietílico y se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1):acetonitrilo, de 95:5 a 5:95, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 52%, 1,69 g.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCU) \delta: 4,22 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,30 (m, 1H); EMBR IEN m/z 202 [M+H]^{+}.

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Preparación 80

3-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)-N-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbotioamida

87

Se añadieron en porciones N-metilmorfolina (16,6 ml, 150,8 mmol) y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(20,9 g, 125,7 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219] a una suspensión enfriada con hielo del producto de la preparación 79 [(29,93 g, 125,7 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recristalizó en agua. El sólido resultante se filtró, lavando con agua y éter dietílico y se secó al vacío, a 45ºC, durante 18 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 74%, 34 g. EMBR IQPA m/z 368 [M+H]^{+}.

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Preparación 81

3-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)-N-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbimidotioato de metilo

88

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 80 y terc-butóxido potásico, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, con rendimiento cuantitativo. EMBR IQPA m/z 382 [M+H]^{+}.

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Preparación 82

1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-3-ol

89

Una mezcla del producto de la preparación 4 (1 g, 2,95 mmol) y una solución 2 M de hidróxido sódico (10 ml) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 50:50, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo con un rendimiento del 26%, 200 mg.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,17 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H); EMBR IEN m/z 262 [M+H]^{+}.

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Preparación 83

3-Metoxi-4-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi1benzonitrilo

90

Se añadieron en porciones 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (12 g, 80,2 mmol) y trifenilfosfina (21 g, 80,2 mmol) a una solución enfriada con hielo de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (15 g, 80,2 mmol) en tetrahidrofurano (225 ml). Después, se añadió gota a gota una solución de diisopropilazodicarboxilato (16,2 g, 80,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 250 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y la solución acuosa combinada se lavó con acetato de etilo (2 x 150 ml), se basificó a pH 10 con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido crema con un rendimiento del 67%, 11,8 g. EMBR IEN m/z 219 [M+H]^{+}.

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Preparación 84

Clorhidrato de (3R)-3-(2-clorofenoxi)pirrolidina

91

Se añadieron en porciones azodicarboxil ato de diisopropilo (21 ml, 107 mmol) y 4-hidroxi-3-clorofenol (11,1 ml, 107 mmol) a una solución enfriada con hielo de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (20 g, 107 mmol) y trifenilfosfina (28,1 g, 107 mmol) en tetrahidrofurano (320 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 250 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y la solución acuosa combinada se lavó con acetato de etilo (2 x 300 ml), se basificó a pH 9 con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Después, la solución orgánica combinada se lavó con agua (3 x 300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El aceite residual se disolvió en éter dietílico (60 ml), se trató gota a gota con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 25 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 55%, 13,69 g. EMBR IQPA m/z 198 [M+H]^{+}.

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Preparación 85

Clorhidrato de (3R)-3-(2-metoxifenoxi)pirrolidina

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92

El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-metoxifenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 45%. Microanálisis: encontrado (%) C (57,43), H (7,05), N (6,08); C_{11}H_{15}NO_{2} requiere: (%) C (57,50), H (6,96), N (6,09).

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Preparación 86

Clorhidrato de (3R)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidina

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93

El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y o-Cresol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido rosa pálido con un rendimiento del 54%. EMBR IQPA m/z 178 [M+H]^{+}.

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Preparación 87

Maleato de 2-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi1benzonitrilo

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94

Se añadieron en porciones 2-hidroxibenzonitrilo (9,5 g, 80,2 mmol) y trifenilfosfina (21 g, 80,2 mmol) a una solución enfriada con hielo de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (15 g, 80,2 mmol) en tetrahidrofurano (225 ml). Después, se añadió gota a gota una solución de diisopropilazodicarboxilato (16,2 g, 80,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 250 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y la solución acuosa combinada se lavó con acetato de etilo (2 x 150 ml), se basificó a pH 10 con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se trató con una solución de ácido maleico (6,5 g) en acetato de etilo (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, el precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con acetato de etilo y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido crema con un rendimiento del 49%, 12 g. EMBR IEN m/z 189 [M+H]^{+}.

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Preparación 88

Maleato de 4-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi1benzonitrilo

95

Se añadieron en porciones 4-hidroxibenzonitrilo (9,5 g, 80,2 mmol) y trifenilfosfina (21 g, 80,2 mmol) a una solución enfriada con hielo de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (15 g, 80,2 mmol) en tetrahidrofurano (225 ml). Después, se añadió gota a gota una solución de diisopropilazodicarboxilato (16,2 g, 80,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 250 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y la solución acuosa combinada se lavó con acetato de etilo (2 x 150 ml), se basificó a pH 10 con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 97:3:1 a 90:10:1. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se trató con una solución de ácido maleico (5 g) en acetato de etilo (140 ml). Después, el precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con acetato de etilo y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido crema con un rendimiento del 65%, 9,87 g. EMBR IEN m/z 189 [M+H]^{+}.

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Preparación 89

(3R)-3-(4-Fluorofenoxi)pirrolidina

96

A una mezcla enfriada con hielo de (S)-(-)-1-bencil-3-pirrolidinol (56,72 g, 320 mmol), 4-fluorofenol (39,45 g, 352 mmol) y trifenilfosfina (100,7 g, 384 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió azodicarboxilato de dietilo(60,5 ml, 384 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejando que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en 90:10 de pentano:diclorometano. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y una porción del residuo (5 g) se disolvió en metanol (100 ml). Se añadieron Pd al 10%/C (0,5 g) y formiato amónico (5,8 g, 92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 95:5:0,5 a 90:10:1, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,03 (m, 2H), 3,10-3,29 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H).

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Preparación 90

Clorhidrato de (3S)-3-(2-metoxifenoxi)pirrolidina

97

El compuesto del título se preparó a partir de (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-metoxifenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido rosa pálido con un rendimiento del 40%. CLEM IQPA m/z 194 [M+H]^{+}.

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Preparación 91

Clorhidrato de (3S)-3-(2-clorofenoxi)pirrolidina

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98

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El compuesto del título se preparó a partir de (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-clorofenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido rosa pálido con un rendimiento del 54%. CLEM IQPA m/z 198 [M+H]^{+}.

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Preparación 92

Clorhidrato de (3S)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidina

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99

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El compuesto del título se preparó a partir de (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-metilfenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 40%. CLEM IQPA m/z 178 [M+H]^{+}.

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Preparación 93

(3S)-3-Hidroxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-carbotioamida

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100

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El compuesto del título se preparó a partir de (S)-3-hidroxipirrolidina y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, con un rendimiento del 99%.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,91-2,22 (m, 2H), 3,69-3,81 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,40-4,52 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H); CLEM m/z 254 [M+H]^{+}.

\newpage

Preparaciones 94 a 100

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, usando los compuestos de las preparaciones 83-89 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219).

101

102

Preparación 101

(3S)-3-(2-Metoxifenoxi)-N-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-carbotioamida

103

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 90 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, con un rendimiento del 90%. EMBR IQPA m/z 360 [M+H]^{+}.

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Preparación 102

(3S)-3-hidroxi-N-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidina-1-carbimidotioato de metilo

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104

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 93 y p-toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3. El compuesto en bruto se recristalizó en éter dietílico/ciclohexano, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 94%. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,91-2,20 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,63-3,75 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H); CLEM m/z 268 [M+H]^{+}.

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Preparaciones 103 a 109

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, usando los compuestos de las preparaciones 94 a 100 y p-toluenosulfonato de metilo.

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105

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106

107

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Preparación 110

(3S)-1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]pirrolidin-3-ol

108

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 102 y acetilhidrazida, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4. El compuesto en bruto se trituró con pentano, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 44%. RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,78-1,87 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,18-3,30 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,78{dd, 1H), 8,23 (m, 1H); CLEM m/z 276 [M+H]^{+}.

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Preparación 111

2-(Benciloxi)-6-fluoropiridina

109

A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 458 mg, 19,11 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió alcohol bencílico(1,88 g, 17,38 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 2,6-difluoropiridina (2 g, 17,38 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Después, el residuo se concentró al vacío en diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 98%, 3,48 g.

EMBR IQPA m/z 204 [M+H]^{+}.

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Preparación 112

4-{[6-(Benciloxi)piridin-2-il]oxi}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

110

Se añadió gota a gota una solución de 1-boc-4-hidroxipiperidina (501 mg, 2,49 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 65 mg, 2,74 mmol) y la mezcla se calentó a 55ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución del producto de la preparación 111 (506 mg, 2,49 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y a 70ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml), la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, de 100:0 a 90:10, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 49%, 470 mg. EMBR IQPA m/z 385 [M+H]^{+}.

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Preparación 113

4-[(6-Oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)oxi1piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

111

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 112, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 17, con un rendimiento del 96%. EMBR IQPA m/z 295 [M+H]^{+}.

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Preparación 114

4-[(1-Metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)oxi1piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

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112

A una solución del producto de la preparación 113 (276 mg, 0,93 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 27 mg, 1,12 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (192 mg, 1,03 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió más p-toluenosulfonato de metilo (87,3 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 97:3, proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 59%, 170 mg. EMBR IQPA m/z 309 [M+H]^{+}.

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Preparación 115

Clorhidrato de 1-metil-6-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona

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113

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 114, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 50, en forma de un sólido con rendimiento cuantitativo. EMBR IQPA m/z 209 [M+H]^{+}.

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Preparación 116

N-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)oxi]piperidin-1-carbotioamida

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114

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 115 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, con un rendimiento del 50%. EMBR IQPA m/z 375 [M+H]^{+}.

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Preparación 117

1-[5-Metoximetil-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-4H-[1.2.4]triazol-3-il]-pirrolidin-3-ol

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115

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 102 y el compuesto de la preparación 5, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4. El compuesto en bruto se trituró con pentano, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 58%. CLEM m/z 306 [M+H]^{+}.

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Preparación 118

1-[5-Metoximetil-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-4H-[1.2.4]triazol-3-il]-azetidin-3-ol

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116

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El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 6, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 82, con un rendimiento del 68%. EMBR IEN m/z 292 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 1

5-{3-[3-(4-Fluorofenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina

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117

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A una solución de 4-fluorofenol (33 mg, 0,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 12 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la efervescencia. Después, se añadió el producto de la preparación 4 (50 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 40 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y diclorometano y la fase orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 41%, 21,8 mg. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,18 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H); EMBR IEN m/z 356 [M+H]^{+}.

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Ejemplos 2 a 31

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 1, usando el producto de la preparación 4 (ejemplos 2-14) o el producto de la preparación 6 (15-31) y fenoles disponibles en el mercado o compuestos conocidos en la bibliografía que se muestran a continuación.

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119

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121

122

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Ejemplo 3: Puede prepararse 4-hidroxi-3-metil-benzonitrilo como se describe en J. Med. Chem:, 1999, 42, 3572.

Ejemplo 31: Puede prepararse 3-metoxi-2-metil-fenol como se describe en J. Org. Chem., 1990, 55 (5), 1466-71.

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Ejemplo 25A

(Cristalización del Ejemplo 25)

El compuesto del Ejemplo 25 se disolvió en acetato de etilo caliente y se dejó enfriar, con agitación suave, a temperatura ambiente. El material cristalino se aisló por filtración.

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Experimento de difracción por rayos X de monocristal

La estructura cristalina se determinó por difracción de rayos X de monocristal a temperatura ambiente y a humedad relativa ambiental usando un difractómetro de rayos X de monocristal SMART APEX de Braker y radiación Mo K\alpha. Las intensidades se integraron con los programas (SMART v5.622 (control) y SAINT v6.02 (integración), Bruker AXS Inc., Madison, Wl 1994) a partir de varias series de exposiciones donde cada exposición cubría 0,3º en \omega, con un tiempo de exposición de 30 s y el conjunto de datos totales era mayor que una esfera. Los datos se corrigieron para absorción usando el procedimiento de multiexploraciones (SADABS, Programa para cambiar de escala y corregir los datos del detector de área, G. M. Sheldrick, Universidad de Gottingen, 1997 (basado en el procedimiento de R. H. Blessing, Acta Cryst. 1995, A51, 33-38)).

La estructura cristalina se resolvió satisfactoriamente mediante procedimientos directos usando SHELXS-97 (SHELXS-97, Programa para la resolución de la estructura cristalina. G. M. Sheldrick, Universidad de Gottingen, Alemania, 1997, publicación 97-2), en el Grupo Espacial P 1 y refinado por el procedimiento de mínimos cuadrados usando SHELXL-97 (SHELXL-97, Programa para el refinamiento de la estructura cristalina. G. M. Sheldrick, Universidad de Gottingen, Alemania, 1997, publicación 97-2), hasta un Factor R refinado final de 5,16% (I > 3\sigmaI).

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Difracción de Rayos X en Polvo

Los datos de difracción de rayos X en polvo se recogieron a temperatura ambiente usando un difractómetro de rayos X en polvo Bruker AXS D4 (radiación Cu K\alpha) equipado con un cambia-muestras automático, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia automática del rayo, un monocromador secundario y un contador de centelleo. El polvo se montó sobre una oblea de silicio de 12 mm de diámetro de sujeción de la muestra. La muestra se giró mientras se irradiaba con rayos X de cobre K\alpha1 (longitud de onda = 1,5406 Angstroms) funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40 mA. Los análisis se realizaron con el goniómetro funcionando en modo continuo ajustado para un conteo de 5 segundos por incremento de 0,02º en un intervalo de dos theta de 2º a 55º. El patrón PXRD del Ejemplo 25A presentó los siguientes picos de difracción característicos

124

Cálculo del Patrón de Difracción de Rayos X en polvo a partir de la Estructura Cristalina

Se calcularon los ángulos 2\theta, espaciados d e intensidades relativas (Tabla I) a partir de la estructura de monocristal del Ejemplo 25A usando el modulo "Reflex Powder Diffraction" de Accelrys MS Modelling^{TM} [versión 3,0]. Los parámetros de estimulación pertinentes fueron:

Longitud de onda = 1,5406 \ring{A} (Cu K\alpha)

Factor de Polarización = 0,5

Perfil de Pseudo-Voigt (U = 0,01, V = -0,001, W = 0,002)

El patrón calculado representa el de una fase pura del Ejemplo 25A ya que se deriva de una estructura cristalina única. Una comparación de los patrones medido y calculado se muestra en la Figura I y demuestra que el grueso está representado por la estructura de monocristal. Las ligeras discrepancias entre intensidades de picos pueden atribuirse a los efectos de orientación preferida en el patrón medido.

125

Ejemplo 32

Metanosulfonato de 1-[5-isopropil-4-(6-metoxipiridin-3-il]-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-3-ilo

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126

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 7 y 3-fluorofenol, usando un procedimiento similar al del ejemplo 1. Después de 16 horas (c.f. 40 horas en el ejemplo 1), el análisis por ccf indicó que la reacción se había completado, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 38%.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,23 (d, 6H), 2,67 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H); EMBR IEN m/z 384 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 33

3-{3-[3-(5-Fluorofenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-6-metoxi-2-metilpiridina

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127

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A una solución de 5-fluorofenol (62,8 mg, 0,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 22,4 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la efervescencia. Después, se añadió el producto de la preparación 16 (100 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 18 horas. Después, se añadieron más hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 11,2 mg, 0,28 mmol) y 5-fluorofenol (31,4 mg, 0,28 mmol) y el calentamiento se continuó durante 24 horas más. Después, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (20 ml) y salmuera (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Después, la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 27%, 30 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,15 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,14 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,41 (d, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 369
[M+H]^{+}.

\newpage

Ejemplo 34

3-{3-[3-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)azetidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-6-metoxi-2-metilpiridina

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128

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 16 y 4-fluoro-3-metilfenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 33, con un rendimiento del 34%.

H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,39 (d, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 383 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 35

5-{3-[3-(3-Fluorofenoxi)-3-metilazetidin-1-il]-5-metil-4fl-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina

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129

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Una solución del producto de la preparación 12 (75 mg, 0,2 mmol), acetilhidrazida (44,4 mg, 0,6 mmol) en etanol (3 ml) se calentó sobre tamices moleculares de 4 \ring{A} a 50ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 26%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,65 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 6,40 (m, 2H), 6,66 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,16 (d, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 369 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 36

5-[3-[3-(3-Fluorofenoxi)-3-metilazetidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina

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130

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El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos de las preparaciones 12 y 5, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 35, con un rendimiento del 27%.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,63 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,38 (m, 2H), 6,65 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,21 (d, 1H); EMBR IEN^{+} m/z 400 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 37

5-{3-[4-(3,4-Difluorofenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina

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131

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A una mezcla de trifenilfosfina con soporte polimérico (403 mg, 0,61 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (107 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadieron el producto de la preparación 21 (67,4 mg, 0,23 mmol) y 3,4-difluorofenol (50,85 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió ácido trifluoroacético (0,78 ml) y la mezcla se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se basificó con una solución 2 M de hidróxido sódico (5 ml) y la fase orgánica se separó y se concentró al vacío. La purificación del residuo por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1):acetonitrilo, de 95:5 a 5:95, proporcionó el compuesto del título en forma de una goma con un rendimiento del 32%, 29,8 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,69-1,80 (m, 2H), 1,89-1,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,31-3,40 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,30-4,80 (m, 1H), 6,52-6,60 (m, 1H), 6,64-6,70 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H); EMBR IEN m/z 402 [M+H]^{+}.

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Ejemplos 38 a 53

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon a partir de los compuestos de la preparación 21 (ejemplos 38-45) y de la preparación 45 (ejemplos 39-53) y del fenol apropiado disponible en el mercado o del fenol conocido en la bibliografía que se muestra a continuación, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 37.

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132

133

134

\newpage

Ejemplo 40: Se usó azodicarboxilato de diisopropilo en lugar de azodicarboxilato de di-terc-butilo.

Ejemplos 43: Los compuestos brutos se purificaron por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con ácido fórmico al 0,1% (acuoso): ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo, de 100:0 a 2:98.

Ejemplo 44: Puede prepararse 3-hidroxi-4-metil-benzonitrilo como se describe en el documento WO 96/24609, pág. 20.

Ejemplo 45: Puede prepararse 3-fluoro-2-metil-fenol como se describe en el documento EP 511036, pág. 32.

Ejemplos 46-52: Los compuestos brutos se purificaron por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con ácido fórmico al 0,1% (acuoso):ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo, de 100:0 a 2:98.

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Ejemplo 54

2-Metoxi-5-{3-[4-(2-metoxifenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}piridina

136

Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (176 \mul, 0,69 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a una mezcla enfriada con hielo del producto de la preparación 21 (200 mg, 0,69 mmol), 2-metoxifenol (86 mg, 0,69 mmol) y trifenilfosfina con soporte polimérico (238 mg, 0,83 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml)/diclorometano (0,6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se basificó con una solución 2 M de hidróxido sódico y se pasó a través de un tubo de separación de fases. La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 99:1:0,1 a 95:5:0,5. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó de nuevo por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1):acetonitrilo, de 95:5 a 5:95. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un aceite. La trituración del aceite produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 21%, 58 mg.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,70-1,79 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,29-4,35 (m, 1H), 6,82-6,96 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H), 8,12 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 396 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 55

3-({1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}oxi)-2-metilpiridina

137

A una solución del producto de la preparación 24 (90,1 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (31 mg, 0,28 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (51,4 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se re-disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se re-disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), se añadieron ácido trifluoroacético (una gota) y acetohidrazina (42 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se re-disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 90:10 de diclorometano:metanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite rojo con un rendimiento del 52%, 46,5 mg.

RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,69-1,81 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,15 (m, 1H); EMBR IQPA m/z 381 [M+H]^{+}.

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Ejemplos 56 a 63

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 55. Los productos de las preparaciones 37, 47 y 51 se trataron con acetohidrazina, proporcionando los ejemplos 56 a 58. De igual forma, los compuestos de las preparaciones 35, 37, 47, 48 y 51 se trataron con 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5), proporcionando los ejemplos 59 a 63.

138

139

140

141

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Ejemplo 58: Más ácido trifluoroacético (unas gotas) y 2,0 equiv. de acetohidrazina después de calentar a reflujo durante 2 horas.

Ejemplo 63: Más ácido trifluoroacético (unas gotas) y 2,0 equiv. de 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5) después de calentar a reflujo durante 2 horas.

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Ejemplos 64 a 72

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4. Los compuestos de las preparaciones 38, 39, 41, 58 y 61 se trataron con acetohidrazina, proporcionando los ejemplos 64 a 68, De igual forma, los compuestos de las preparaciones 38, 41, 58 y 61 se hicieron reaccionar con 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5), proporcionando los ejemplos 69 a 72.

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142

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143

144

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Ejemplo 73

N-{1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}-N-metilpirimidin-2-amina

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145

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Una mezcla del producto de la preparación 57 (101 mg, 0,33 mmol), 2-cloropirimidina (46 mg, 0,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (87 \mul, 0,5 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. Se añadieron más 2-cloropirimidina (46 mg, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (87 \mul, 0,5 mmol) y el calentamiento se continuó a 100ºC durante 4 horas y a 120ºC durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 5 ml). La solución acuosa se basificó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, de 99:1:0,1 a 95:5:0,5, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma con un rendimiento del 56%, 70 mg.

EMBR IQPA 381 [M+H]^{+}.

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Ejemplos 74 a 108

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 1, usando el producto de la preparación 4 (ejemplos 74-91) o el producto de la preparación 6 (ejemplos 92-108) con 3 a 5 equivalentes de fenoles disponibles en el mercado o compuestos conocidos en la bibliografía, que se muestran a continuación.

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146

147

148

149

150

151

Ejemplo 84: Puede prepararse 3-metoxi-2-metil-fenol como se describe en J. Med. Chem. 1990, 33, 614.

Ejemplos 95-98: Los compuestos brutos se trituraron con éter dietílico.

Ejemplo 106: Puede prepararse 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ol como se describe en Tetrahedron, 1998, 54, 9393.

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Ejemplo 109

4-({1-[4-(6-Metoxi-2-metilpiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidiin-3-ii}oxi)-3-metiilbenzonitrilo

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152

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El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos de las preparaciones 16 y 70, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 1, en forma de un sólido pardo pálido con un rendimiento del 51%.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,88 (s, 1H), 3,95 (s, 4H), 4,06 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,40 (m, 2H).

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Ejemplo 110

2-Metoxi-5-[3-metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]piridina

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153

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 65 y acetilhidrazida, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4, con un rendimiento del 89%. EMBR IEN m/z 358 [M+H]^{+}.

\newpage

Ejemplo 111

[5-[3-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]metanol

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154

Una mezcla de los compuestos de las preparaciones 81 (300 mg, 0,8 mmol) y 80 (360 mg, 4 mmol) en butanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1):acetonitrilo, de 95:5 a 5:95, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 6%. EMBR IEN m/z 406 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 112

5-[3-[3-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina

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155

A una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 80 (10,86 g, 29,52 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió en porciones terc-butóxido potásico (4 g, 35,42 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (51,4 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se re-disolvió en tetrahidrofurano (75 ml), y ácido trifluoroacético (1,2 ml) y se añadió 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5, 6,15 g, 59,04 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se re-disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un aceite. Después, el aceite se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 52%, 6,5 g.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,29 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,05 (dd, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,50 (m, 1H),6,85 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H); EMBR IQPA m/z 420/422 [M+H]^{+}.

\newpage

Ejemplos 113 a 124

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156

Una mezcla del fenol apropiado [disponible en el mercado, a menos que se indique a continuación, (1 equiv.), carbonato de cesio (4 equiv.) y el producto de la preparación 4 (1 equiv.) o de la preparación 6 (1 equiv.) en acetonitrilo (2 ml) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura de reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla bruta se repartió entre diclorometano y agua y se pasó a través de un tubo de separación de fases. La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC usando una columna Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/ácido fórmico al 0,1%:acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%, de 95:5 a 5:95, proporcionando el compuesto del
título.

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157

158

159

Ejemplo 120: Se preparó 3,5-difluoro-2-metilfenol como se ha descrito en la preparación 68.

Ejemplo 121: Se preparó 2-cloro-3-hidroxibenzonitrilo como se ha descrito en la preparación 72.

Ejemplo 122: Se preparó 3-cloro-4-hidroxibenzonitrilo como se ha descrito en la preparación 71.

Ejemplo 123: Se preparó 3-fluoro-2-(trifluorometil)fenol como se ha descrito en la preparación 73.

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Ejemplo 125

1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]azetidin-3-ol

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160

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Una mezcla del producto de la preparación 82 (135 mg, 0,52 mmol) y 3,4,5-tricloropiridina (94 mg, 0,52 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se agitó a 5 temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino con un rendimiento del 43%, 90 mg.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,21 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H); EMBR IEN m/z 409 [M+H]^{+}.

\newpage

Ejemplos 126 a 128

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 125, usando el producto de la preparación 82 con fenoles disponibles en el mercado o compuestos conocidos en la bibliografía, que se muestran a continuación.

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161

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162

Ejemplo 127: El compuesto en bruto se trituró dos veces con éter dietílico

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Ejemplos 129 a 138

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon a partir de los compuestos de la preparación 21 (ejemplos 129-133) y de la preparación 42 (ejemplos 134-138) y de 1 a 2 equivalentes del fenol apropiado disponible en el mercado (o un fenol conocido en la bibliografía que se muestra a continuación), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 37.

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163

164

166

Ejemplo 129: Se preparó 3-hidroxi-2-metilbenzonitrilo como se ha descrito en la preparación 74.

Ejemplo 131: Se preparó 3-hidroxi-2-metilbenzamida como se ha descrito en la preparación 75.

Ejemplo 132 y 135: Se preparó 3-hidroxi-N,N,2-trimetilbenzamida como se ha descrito en la preparación 76.

Ejemplo 133: Se preparó 2-(metoximetil)fenol como se ha descrito en la preparación 77.

Ejemplo 136: Puede prepararse 2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinol como se describe en el documento EP 138464, pág. 22.

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Ejemplo 139

5-{3-[(3S)-3-(2-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il}-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina

167

Una mezcla del producto de la preparación 110 (200 mg, 0,73 mmol), 2-clorofenol (112 mg, 0,87 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (235 mg, 1,02 mmol) y trifenilfosfina con soporte polimérico (610 mg, 1,83 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 92:8, proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio con un rendimiento del 74%, 209 mg.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,10 (m, 5H) 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,80 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,10 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 386 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 140

2-Metoxi-5-{3-metil-5-[(35)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]-4H-1,2,4-triazol-4-il}piridina

168

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 110 y 2-metilfenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 139. El compuesto en bruto se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agualacetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1):acetonitrilo, de 95:5 a 5:95, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 31%. EMBR IQPA m/z 367 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 141

3-({1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il]oxi)ftalonitrilo

169

A una solución del producto de la preparación 21 (150 mg, 0,52 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (42 mg, 0,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se i añadió 3-fluoroftalonitrilo (76 mg, 0,52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, produjo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 37%, 79 mg.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,80 (m, 2H) 2,10 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,15 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 416
[M+H]^{+}.

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Ejemplo 142

3-({1-[5-(Metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}oxi)ftalonitrilo

170

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 42 y 3-fluoroftalonitrilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 141 en forma de un aceite con un rendimiento del 31%. EMBR IQPA m/z 446 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 143

6-({1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}oxi)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

171

El compuesto del título se preparó mediante tratamiento secuencial del producto de la preparación 116 con terc-butóxido potásico y acetilhidrazida, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 55, en forma de un sólido con un rendimiento del 76%. EMBR IQPA m/z 397 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 144

6-({1-[5-(Metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}oxi)-1-metilpiridin-2(1H)-ona

172

El compuesto del título se preparó por tratamiento secuencial del producto de la preparación 116 con terc-butóxido potásico y 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 55, en forma de un sólido con un rendimiento del 62%. EMBR IQPA m/z 427 [M+H]^{+}.

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Ejemplos 145 a 157

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito en la preparación 4. Los compuestos de las preparaciones 103-109 se trataron con acetilhidrazida, proporcionando los ejemplos 145 a 150 y con 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5), proporcionando los ejemplos 151 a 157.

173

174

175

176

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Ejemplos 158 a 159

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 55. El producto de la preparación 101 se trató secuencialmente con terc-butóxido potásico y acetilhidrazida, proporcionando el ejemplo 158 o con 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5), proporcionando el ejemplo 159. Los compuestos brutos se trituraron con éter dietílico, proporcionando el compuesto deseado.

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177

178

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Ejemplo 160

5-[3-[(3S)-3-(2-Clorofenoxi)pirrolidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxi]piridina

179

A una solución del producto de la preparación 91 [(387 mg, 1,95 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,84 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(306 mg, 1,84 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219] y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (5 ml), una solución saturada de ácido cítrico (5 ml) y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (217 mg, 1,93 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (360 mg, 1,93 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se re-disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se re-disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadieron ácido trifluoroacético (67 \mul) y 2-metoxiacetilhidrazida (183 mg, 1,76 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se separó, se lavó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 25%, 191 mg.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,00-2,10 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,85-4,90 (m, 1H), 6,78-6,90 (m, 3H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,30-7,35 (d, 1H), 7,55-7,60 (d, 1H), 8,20 (s, 1H); IQPA m/z 416 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 161

2-Metoxi-5-[3-(metoximetil)-5-[(3S)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidin-1-il]-4H-1,2,4-triazol-4-il]piridina

180

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 92, 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219) y 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 160, en forma de una espuma con un rendimiento del 52%. EMBR IQPA m/z 396 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 162

5-(1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il]oxi)-4-metilpirimidina

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181

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 21 y 4-metilpirimidin-5-ol [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl), 1989, 25, 530], usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 37, con un rendimiento del 41%. EMBR IQPA m/z 382 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 163

5-({1-[5-(Metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}oxi)-4-metilpirimidina

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182

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 42 y 4-metilpirimidin-5-ol [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl), 1989, 25, 530], usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 37, con un rendimiento del 24%.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,78-1,90 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,38-3,50 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,50-4,62 (m, 1H), 6,88-6,92 (d, 1H), 7,70-7,76 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,25-8,30 (s, 1H), 8,70 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 412 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 164

5-{3-[4-(3,5-Difluoro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il}-2-metoxipiridina

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183

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 21 y 68, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 37, con un rendimiento del 48%.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,70-1,85(m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,35-4,40 (m, 1H), 6,30-6,42 (m, 2H), 6,88-6,92 (d, 1H), 7,50-7,55 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 416 [M+H]^{+}.

\newpage

Ejemplo 165

5-[3-[4-(3,5-Difluoro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina

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184

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 42 y 68, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 37, con un rendimiento del 32%.

RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,72-1,85 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,38-4,42 (m, 1H), 6,30-6,42 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,25 (s, 1H); EMBR IQPA m/z 446 [M+H]^{+}.

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Ejemplos 166 a 171

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 139, usando el producto de la preparación 117 con fenoles disponibles en el mercado.

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185

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186

\newpage

Ejemplo 172

4-Cloro-6-{1-[5-metoximetil-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-4H-[1.2.4]triazol-3-il]-azetidin-3-iloxi}-5-metil-pirimidina

\vskip1.000000\baselineskip

187

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El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 118 y 4,6-dicloro-5-metilpirimidina, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 55, con un rendimiento del 100%. EMBR IQPA m/z 418 [M+H]^{+}.

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Ejemplos 173 a 177

Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 139, usando el producto de la preparación 110 con fenoles disponibles en el mercado.

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188

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189

\newpage

Ejemplo 178

5-{3-[3-(2-Cloro-4-fluoro-fenoxi)-azetidin-1-il]-5-metoximetil-[1.2.4]triazol-4-il)-piridin-2-ol

190

A una solución del compuesto del ejemplo 25 (100 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió yoduro de trimetilsililo (86 \mul, 0,29 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 18 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y después se lavó con HCI 2 N (ac.) (10 ml) y salmuera. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, después con MeOH puro y después con 100:10:1 de diclorometano:metanol:NH_{3}, proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 15%, 15 mg. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,35 (s, 3H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,30-4,40 (m, 4H), 4,95-5,00 (m, 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 6,70-6,75 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,65-7,80 (m, 1H), 8,10-8,15 (s, 1H); IQPA m/z 406 [M+H]^{+}.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

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191

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en la que

R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo o naftilo;

(iii): un anillo heterocíclico, aromático, bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y N-óxidos de los mismos; y

(iv): 2-piridonilo;

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)OH y C(O)NH_{2};

R^{2} se selecciona entre:

(i): H e hidroxi;

(vi): un heterociclo de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado y N-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo N y pudiendo incorporar dicho anillo opcionalmente uno o dos grupos carbonilo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)OH, C(O)NH_{2} y C(O)OCH_{2}Ph; y

(vii): un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)OH, C(O)NH_{2} y C(O)OCH_{2}Ph;

cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2} y O-alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{8} se selecciona entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), CH_{2}OH, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), CH_{2}N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, CN, C(O)NH_{2}, C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}) y C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}; un tautómero del mismo o una sal, farmacéuticamente aceptable de dicho compreso o tautómetro.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que m es 1 ó 2 y n es 1 ó 2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que m y n son ambos 1, o m y n son ambos 2, o m es 1 y n es 2.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C_{1}-C_{3}) y N(SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3})).

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que X es O o NCH_{3}.

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6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo o naftilo;

(ii): un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y N-óxidos del mismo;

(iii): un anillo heterocíclico aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno; y

(iv): 2-piridonilo;

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)OH y C(O)NH_{2}.

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7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R^{1} se selecciona entre:

(i): un anillo de fenilo;

(ii): un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; y

(iii): 2-piridonilo;

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2} y C(O)NH_{2}.

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8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R^{1} se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, C(O)N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2} y C(O)NH_{2}.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^{1} se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, ciano, CF_{3}, N(CH_{3})_{2}, C(O)N(CH_{3})_{2} y C(O)NH_{2}.

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10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R^{2} se selecciona entre:

(i): H o hidroxi;

(vii): un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, siendo al menos un heteroátomo N.

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11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que R^{2} se selecciona entre:

(i): H o hidroxi;

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12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que R^{2} se selecciona entre H, hidroxi, metilo, metoxi y etoxi.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que R^{3} es H o alquilo (C_{1}-C_{3}).

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que R^{3} es H o CH_{3}.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{3}) y O-alquilo (C_{1}-C_{3}).

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en el que R^{4} es H o metilo; R^{5} es hidroxi o metoxi; y R^{6} y R^{7} son ambos H.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que R^{8} se selecciona entre H, metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo, metoxietilo, CH_{2}OH, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHCH_{3}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CN, C(O)NH_{2}, C(O)NHCH_{3} y C(O)N(CH_{3})_{2}.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que R^{8} se selecciona entre H, metilo, etilo, metoximetilo, metoxietilo y CN.

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19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre:

2-metoxi-5-(3-(metoximetil)-5-{4-[(3-metilpiridin-4-il)oxi]piperidin-1-il}-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina;

3-({1-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}oxi)-2-metilbenzonitrilo;

5-[3-[3-(3-clorofenoxi)azetidin-1-il]-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2-metoxipiridina; tautómeros de los mismos; y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros.

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20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I):

192

en la que

m es 1 ó 2 y n es 1 ó 2;

X se selecciona entre O y N-alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{1} se selecciona entre

(i): un anillo de fenilo;

(iii): 2-piridonilo;

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), ciano, CF_{3}, C(O)N-(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2} y C(O)NH_{2};

R^{2} se selecciona entre H, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{3} se selecciona entre H y alquilo (C_{1}-C_{6});

cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente entre H, alquilo (C_{1}-C_{6}) y O-alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{8} se selecciona entre H y alquilo (C_{1}-C_{6});

un tautómero del mismo o una sal, farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula:

193

un tautómero del mismo o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

23. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.

24. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección en el que se sabe o puede demostrarse que la inhibición de oxitocina produce un efecto beneficioso.

25. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 21 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección en el que se sabe o puede demostrarse que la inhibición de oxitocina produce un efecto beneficioso.

26. Uso de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25, en el que el trastorno o afección se selecciona entre disfunción sexual, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico, trastorno de dolor sexual, eyaculación precoz, parto prematuro, complicaciones en el parto, trastornos del apetito y de la alimentación, hiperplasia prostática benigna, nacimiento prematuro, dismenorrea, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, hipertensión nefrótica, hipertensión ocular, trastorno obsesivo compulsivo y trastornos neuropsiquiátricos.

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 26 en el que el trastorno o afección se selecciona entre trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico, trastorno de dolor sexual y eyaculación precoz.