JP4124805B1 - オキシトシンアンタゴニストとしての置換トリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
mは、1〜4の範囲にあり、nは、1又は2であり(但し、m+nは、2〜5の範囲にある);
Xは、O、NH、N(C1−C6)アルキル、NC(O)(C1−C6)アルキル、N(SO2(C1−C6)アルキル)、S、及びSO2より選択され;
R1は:
(i)フェニル又はナフチル環;
(ii)N、O、及びSより独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環とそのN−オキシド;
(iii)N、O、及びSより独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含有する9〜10員の二環系芳香族複素環式環とそのN−オキシド;及び
(iv)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、CO(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は:
(i)H及びヒドロキシ;
(ii)O(C1−C6)アルキル又はフェニルにより置換されていてもよい(C1−C6)アルキル;
(iii)O(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C6)アルキル;
(iv)NH(C1−C6)アルキル{前記アルキル基は、O(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい};
(v)N((C1−C6)アルキル)2{前記アルキル基の一方又は両方は、O(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい};
(vi)N、O、及びSよりそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する、5〜8員のN連結飽和又は一部飽和複素環{ここで少なくとも1つのヘテロ原子はNであり、前記環は、1又は2のカルボニル基を取り込んでいてよく;前記環は、CN、ハロ、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、C(O)NH2、及びC(O)OCH2Phより選択される1以上の基で置換されていてもよい};及び
(vii)N、O、及びSよりそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する、5〜7員のN連結芳香族複素環{ここで少なくとも1つのヘテロ原子はNであり、前記環は、CN、ハロ、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、C(O)NH2、及びC(O)OCH2Phより選択される1以上の基で置換されていてもよい}より選択され;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより選択され;
R4、R5、R6、及びR7は、H、ハロ、ヒドロキシ、CN、(C1−C6)アルキル、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、及びO(C1−C6)アルキルよりそれぞれ独立して選択され;
R8は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1−C6)アルキル、CH2N((C1−C6)アルキル)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C6)アルキル、及びC(O)N((C1−C6)アルキル)2より選択される]の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
複素環は、飽和、一部飽和、又は芳香族であってよい。飽和複素環式基の例は、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル、及びジアザパニルである。芳香族の複素環式基の例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1−オキサ−2,3−ジアゾリル、1−オキサ−2,4−ジアゾリル、1−オキサ−2,5−ジアゾリル、1−オキサ−3,4−ジアゾリル、1−チア−2,3−ジアゾリル、1−チア−2,4−ジアゾリル、1−チア−2,5−ジアゾリル、1−チア−3,4−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルである。二環系の芳香族複素環式基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、及びイソキノリニルである。
他に示さなければ、用語「置換」は、1以上の定義された基により置換されることを意味する。基をいくつかの代替可能な基より選択してよい場合、選択される基は、同じであっても異なってもよい。
[式中、mは、1〜4の範囲にあり、nは、1又は2であり(但し、m+nは、2〜5の範囲にある);
Xは、O、NH、N(C1−C6)アルキル、及びN(SO2(C1−C6)アルキル)より選択され;
R1は:
(i)フェニル環;
(ii)1〜3の窒素原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環;及び
(iii)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、CO(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は:
(i)H又はヒドロキシ;
(ii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい(C1−C3)アルキル;
(iii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C3)アルキル;
(iv)NH(C1−C3)アルキル{前記アルキル基は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい};
(v)N((C1−C3)アルキル)2{前記アルキル基の一方又は両方は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい};
(vi)1〜2の窒素原子を含有する、5〜6員のN連結飽和複素環{前記環は、1又は2のカルボニル基を取り込んでいてよく;前記環は、C(O)NH2又はC(O)OCH2Phにより置換されていてもよい};及び
(vii)N、O、及びSよりそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する、5〜6員のN連結芳香族複素環{ここで少なくとも1つのヘテロ原子はNである}より選択され;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより選択され;
R4、R5、R6、及びR7は、H、ハロ、ヒドロキシ、CN、(C1−C6)アルキル、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、及びO(C1−C6)アルキルよりそれぞれ独立して選択され;
R8は、H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1−C3)アルキル、CH2N((C1−C3)アルキル)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C3)アルキル、及びC(O)N((C1−C3)アルキル)2より選択される]の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
[式中、mは、1〜3の範囲にあり、nは、1又は2であり;
Xは、O、NH、N(C1−C3)アルキル、及びN(SO2(C1−C3)アルキル)より選択され;
R1は:
(i)フェニル環;
(ii)1〜3の窒素原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環;及び
(iii)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、O(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は:
(i)H又はヒドロキシ;
(ii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい(C1−C3)アルキル;
(iii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C3)アルキル;
(iv)NH(C1−C3)アルキル{前記アルキル基は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい};及び
(v)N((C1−C3)アルキル)2{前記アルキル基の一方又は両方は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい}より選択され;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより選択され;
R4、R5、R6、及びR7は、H、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)アルキルよりそれぞれ独立して選択され;
R8は、H、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CN、C(O)NH2、C(O)NHCH3、及びC(O)N(CH3)2より選択される]の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
[式中、mは、1又は2であり、nは、1又は2であり;
Xは、O、NH、NCH3、及びN(SO2CH3)より選択され;
R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び2−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、N((C1−C6)アルキル)2、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、及びC(O)NH2より独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
R2は:
(i)H又はヒドロキシ;
(ii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい(C1−C3)アルキル;及び
(iii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C3)アルキルより選択され;
R3は、H又は(C1−C3)アルキルであり;
R4、R5、R6、及びR7は、H、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシよりそれぞれ独立して選択され;そして
R8は、H又はメチルである]の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
[式中、mとnは、ともに1である、又はmとnは、ともに2である、又はmは1であって、nは2である;
Xは、O又はNCH3であり;
R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び2−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、及びC(O)NH2より独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
R2は、H、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、及びエトキシより選択され;
R3は、H又はCH3であり;
R4は、H又はメチルであり;
R5は、ヒドロキシ又はメトキシであり;
R6とR7は、ともにHであり;そして
R8は、H又はメチルである]の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
[式中、mとnは、ともに1である、又はmとnは、ともに2である、又はmは1であって、nは2である;
Xは、Oであり;
R1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び2−ピリドニルより選択され、このそれぞれは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、及びC(O)NH2より独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよく;
R2は、H、メチル、メトキシ、及びエトキシより選択され;
R3、R4、R6、R7、及びR8は、Hであり;そして
R5は、メトキシである]の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を提供する。
(i)フェニル又はナフチル環;
(ii)N、O、及びSより独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環とそのN−オキシド;
(iii)1〜4の窒素原子を含有する9〜10員の二環系芳香族複素環式環;及び
(iv)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、CO(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)フェニル環;
(ii)1〜3の窒素原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環;及び
(iii)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、CO(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)フェニル環;
(ii)1〜3の窒素原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環;及び
(iii)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、CO(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)フェニル環;
(ii)1〜3の窒素原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環;及び
(iii)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、N((C1−C6)アルキル)2、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
(i)H又はヒドロキシ;
(ii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい(C1−C3)アルキル;
(iv)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C3)アルキル;
(v)NH(C1−C3)アルキル{前記アルキル基は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい};
(vi)N((C1−C3)アルキル)2{前記アルキル基の一方又は両方は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい};
(vii)1〜2の窒素原子を含有する、5〜6員のN連結飽和複素環{前記環は、1又は2のカルボニル基を取り込んでいてよく;前記環は、C(O)NH2又はC(O)OCH2Phにより置換されていてもよい};及び
(viii)N、O、及びSよりそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する、5〜6員のN連結芳香族複素環(ここで少なくとも1つのヘテロ原子は、Nである)より選択される。
(i)H又はヒドロキシ;
(ii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい(C1−C3)アルキル;
(iii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C3)アルキル;
(iv)NH(C1−C3)アルキル{前記アルキル基は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい};及び
(v)N((C1−C3)アルキル)2{前記アルキル基の一方又は両方は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい}より選択される。
(i)H又はヒドロキシ;
(ii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい(C1−C3)アルキル;及び
(iii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C3)アルキルより選択される。
1つの態様において、R4、R5、R6、及びR7は、H、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)アルキルよりそれぞれ独立して選択される。さらなる態様において、R4、R5、R6、及びR7は、H、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C3)アルキル、及びO(C1−C3)アルキルよりそれぞれ独立して選択される。なおさらなる態様において、R4、R5、R6、及びR7は、H、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、及びメトキシよりそれぞれ独立して選択される。なおさらなる態様において、R4は、H又はメチルであり;R5は、ヒドロキシ又はメトキシであり;そしてR6とR7は、ともにHである。なおさらなる態様において、R4、R6、及びR7は、Hであり、R5は、メトキシである。
5−[3−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
2−メトキシ−5−{3−(メトキシメチル)−5−[4−(2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}ピリジン;
5−[3−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−[3−[4−(2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
3−{3−[3−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−6−メトキシ−2−メチルピリジン;
5−[3−[4−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[4−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
2−メトキシ−5−{3−メチル−5−[4−(2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}ピリジン;
5−{3−[4−(2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−[3−[4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[3−(2−エチル−4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−[3−[3−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−[3−[3−(2,3−ジメチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−[3−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[3−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−{3−[3−(2,3−ジメチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
2−メトキシ−5−(3−(メトキシメチル)−5−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピリジン;
5−{3−[3−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
2−メトキシ−5−(3−(メトキシメチル)−5−{4−[(3−メチルピリジン−4−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピリジン;
3−({1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−2−メチルベンゾニトリル;
2−メトキシ−5−{3−[4−(3−メトキシ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}ピリジン;及び
5−[3−[3−(3−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン
とその互変異性体、及び前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び多形である。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を生成する酸より生成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシラート、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩(hibenzate)、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート(palmoate)、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、及びキシナホ酸塩の塩が含まれる。
好適な塩に関する概説については、Stahl and Wermuth による「医薬塩の手引き:性質、選択、及び使用(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)」(Wiley-VCH, ワインハイム、ドイツ、2002)を参照のこと。
(i)式(I)の化合物を望まれる酸又は塩基と反応させることによる;
(ii)望まれる酸又は塩基を使用して、式(I)の化合物の好適な前駆体より酸又は塩基に不安定な保護基を外すことによる;又は
(iii)適切な酸又は塩基との反応によるか、又は好適なイオン交換カラムにより、式(I)の化合物のある塩を別の塩へ変換することによる。
生じる塩におけるイオン化の度合いは、完全にイオン化〜ほとんど非イオン化まで変動する場合がある。
本発明の化合物には、上記に定義される式(I)の化合物が含まれ、そのすべての多形及び晶癖、上記に定義されるそのプロドラッグ及び異性体(光学、幾何、及び互変異性体が含まれる)、及び式(I)の同位体標識化合物が含まれる。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、そのエステル(例えば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1−C8)アルキルに置き換わっている化合物);及び
(ii)式(I)の化合物が一級又は二級のアミノ官能基を含有する場合、そのアミド(例えば、場合により、式(I)の化合物のアミノ官能基の一方又は両方の水素が(C1−C10)アルカノイルに置き換わっている化合物)が含まれる。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH):
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH);
(iii)式(I)の化合物が三級アミノ基を含有する場合、その二級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1又は−NHR2);
(iv)式(I)の化合物が二級アミノ基を含有する場合、その一級誘導体(−NHR1→−NH2);
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH);及び
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)が含まれる。
個別のエナンチオマーの製造/単離の慣用技術には、光学的に純粋な好適な前駆体からのキラル合成、又は、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(又は、塩又は誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。
また、本発明の範囲内には、式(I)の化合物について上記に定義されるように、上記に定義される中間化合物、そのすべての塩、溶媒和物、及び複合体、そして、その塩のすべての溶媒和物及び複合体が含まれる。本発明には、上記の分子種のすべての多形とその晶癖が含まれる。
一般式(I)(式中、m、n、X、及びR1〜R8は、本明細書に記載の通りである)の化合物は、スキーム1に記載のように製造することができる。
a)1当量の好適なアミノピリジンと1当量の1’1−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドンをジクロロメタンにおいて0〜25℃で1時間反応させること、次いで
b)ジクロロメタン中に1当量の化合物(II)と1当量のトリエチルアミンを加えて、周囲条件下で18時間撹拌することを含む。
式(VI)の化合物は、市販されているか、又は文献に知られている。
Zは、OH又はハロゲンのような好適な官能基を表す。Y=Oであるとき、Zは、典型的には、OHであり;Y=N(C1−C6)アルキルであるとき、Zは、典型的には、ハロゲン、特にクロロ又はブロモである。
式(VIII)の化合物は、M. G. Banwell (J. Org. Chem. 2003, 68, 613) により使用される方法との類似によって製造することができる。
あるいは、式(X)の化合物は、式(IX)及び(VII)の化合物より、スキーム2に記載の方法工程(v)によって製造することができる。
一般式(XII)の化合物は、一般式(XI)の化合物より、スキーム1に記載の方法工程(iii)によって製造することができる。
PG=ベンジルであるとき、典型的な条件は、1当量の化合物(XI)を10% Pd/Cのような好適な触媒の存在下に、エタノール/水(90:10)又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒において、60psiの水素下に室温で2〜18時間反応させることを含む。
Z=OHであるとき、式(I)の化合物は、トリ−n−ブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのような好適なホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジtert−ブチルのような好適なアゾ化合物の存在下に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はN,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒における25〜115℃の間の温度で1〜48時間の化合物(XIII)及び(XIV)の間の好適な反応、典型的には Mitsunobu(光延)反応によって入手することができる。典型的な条件は、1当量の化合物(I)、2当量の化合物(XIV)、3当量のトリフェニルホスフィン、及び2当量のアゾジカルボン酸ジtert−ブチルをジクロロメタンにおいて25℃で4時間反応させることを含む。
PG”は、好適なアミン保護基、典型的にはベンジルを表す。
Y=Oであるとき、一般式(XV)の化合物は、市販されている。
一般式(XVI)の化合物は、式(XV)及び(VI)の化合物より、スキーム3に記載の方法工程(viii)によって製造してよい。
一般式(XVIII)の化合物は、式(XVII)の化合物より、スキーム1に記載の方法工程(i)によって製造してよい。
一般式(XIX)の化合物は、式(XVIII)の化合物より、スキーム1に記載の方法工程(ii)によって製造してよい。
あるいは、一般式(I)の化合物は、式(XVIII)の化合物より、スキーム1に記載のように、方法工程(ii)及び(iii)の組合せによってワンポット合成で製造してよい。
式(XX)の化合物は、市販されている。
式(XXI)の化合物は、式(XX)の化合物より、方法工程(ix)によって製造してよく、これは、「活性化」アルキル(R8MgI、R8MgCl、又はR8Liのような有機金属アルキル)とケトン(XX)の反応により、式(XXI)の対応する三級アルコールを得ることを含む。典型的な条件は、1当量の化合物(XX)と2〜2.5当量のR8MgIをテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような好適な溶媒において0〜25℃で1〜8時間反応させることを含む。
式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物より、スキーム3に記載の方法工程(vi)によって製造してよい。
式(XXV)の化合物は、式(XXIV)の化合物より、スキーム1に記載の方法工程(ii)によって製造してよい。
あるいは、スキーム6は、式(I)の化合物の製造への経路を提供する。
式(XXVII)の化合物は、式(XXVI)の化合物より、方法工程(x)によって製造してよく、これは、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒において周囲条件下で1〜18時間、好適なチオカルボニル転移剤、1’1−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドン(J. Org. Chem. 1986, 51, 2613)のようなチオ尿素での化合物(XXVI)の処理を含む。典型的な条件は、1.0当量の化合物(XXVI)と1.0当量の1’1−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドンをジクロロメタンにおいて室温で18時間反応させることを含む。
式(XXIX)の化合物は、一般式(XXVIII)の化合物より、スキーム1に記載の方法工程(ii)によって製造することができる。
式(I)の化合物は、一般式(XXX)及び(VI)の化合物より、スキーム1に記載の方法工程(iv)によって製造することができる。
FSADは、閉経の前、間、及び後の(±HRT)女性が罹患する、きわめて蔓延した性的障害である。これは、うつ病、心臓血管系疾患、糖尿病、及びUG障害のような併発疾患に関連する。
・パートナーのオルガスムとの関連
・挿入と射精の間の時間
・突きの回数と随意コントロールの能力
PEには心因性の要因が絡む場合があり、関係の問題、不安、うつ病、過去のセックスの失敗がいずれもある役割を担っている。
オキシトシンは、摂食においてある役割を担っていて、それは食欲を低下させる(Arletti et al., Peptides, 1989, 10, 89)。オキシトシンを阻害することによって、食欲を高めることが可能である。故に、オキシトシン阻害剤は、食欲及び摂食の障害を治療するのに有益である。
オキシトシンは、良性前立腺肥大症(BPH)の原因の1つとして示唆されている。前立腺組織の分析により、BPHの患者がオキシトシンの増加レベルを有することが示された(Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol., 1995, 395, 529)。オキシトシンアンタゴニストには、この状態を治療することに役立つ可能性がある。
オキシトシンは、子宮血管収縮因子としてのその活性により、月経困難症の原因においてある役割を担っている(Akerlund, Ann. NY Acad. Sci., 1994, 734, 47)。オキシトシンアンタゴニストには、この状態に対して治療効果を及ぼす可能性がある。
本明細書における治療への言及には、治癒的、一次緩和的、及び予防的な治療が含まれると理解されたい。
1)ダポキセチン、パロキセチン、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−[4−(メチルスルファニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド(実施例28,WO0172687)、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−[3−メチル−4−(メチルスルファニル)フェノキシ]ベンゼンスルホンアミド(実施例12,WO0218333)、N−メチル−N−({3−[3−メチル−4−(メチルスルファニル)フェノキシ]−4−ピリジニル}メチル)アミン(実施例38,PCT特許出願番号PCT/IB02/01032)のような、1以上の選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI);
2)1以上の局所麻酔薬;
3)1以上のα−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト(α−アドレナリン受容体ブロッカー、α−受容体ブロッカー、又はα−ブロッカーとしても知られる);好適なα1−アドレナリン受容体アンタゴニストには、フェントラミン、プラゾシン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンズアミン、ラウオルフィアアルカロイド、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、ドキサゾシン、WO9830560の実施例19、テラゾシン、及びアバノキルが含まれ;好適なα2−アドレナリン受容体アンタゴニストには、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン、クロニジン、及びジベナルニンが含まれ;好適な非選択的α−アドレナリン作用性受容体アンタゴニストには、ダピプラゾールが含まれ;さらなるα−アドレナリン作用性受容体アンタゴニストは、PCT特許出願WO99/30697(1998年6月14日公開)と米国特許第4,188,390;4,026,894;3,511,836;4,315,007;3,527,761;3,997,666;2,503,059;4,703,063;3,381,009;4,252,721、及び2,599,000号(このいずれも参照により本明細書に組み込まれる)に記載される;
4)スタチン(例、アトルバスタチン/Lipitor(商標))及びフィブラートのような、1以上のコレステロール低下剤;
5)WO−09902159、WO−00002550、及び/又はWO−00028993号に記載されるものが含まれる、1以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター、より特別には、例えば、5HT1A、5HT2A、5HT2C、5HT3、5HT6、及び/又は5HT7受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、又はモジュレーター;
6)1以上のNEP阻害剤、好ましくは、ここで前記NEPは、EC3.4.24.11であり、より好ましくは、ここで前記NEP阻害剤は、EC3.4.24.11の選択阻害剤であり、より好ましくは、NEP選択阻害剤は、100nM未満のIC50を有するEC3.4.24.11の選択阻害剤である(例、オムパトリラト、サムパトリラト)。好適なNEP阻害化合物は、EP−A−1097719に記載され;NEP及びACEに対するIC50値は、特許出願公開公報EP1097719−A1,パラグラフ[0368]〜[0376]に記載の方法を使用して決定してよい;
7)レルコバプタン(SR49059)、コニバプタン、アトシバン、VPA−985、CL−385004、Vasotocinのような、バソプレッシン受容体の1以上のアンタゴニスト又はモジュレーター;
8)アポモルヒネ−アポモルヒネの医薬品としての使用に関する教示は、US−A−5945117に見出し得る;
9)Pramipexole(ファルマシア・アップジョン、化合物番号PNU95666)、ロピニロール、アポモルヒネ、スルマニロール、キネロラン、PNU−142774、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、Lisurideのようなドパミンアゴニスト(特に、選択的D2、選択的D3、選択的D4、及び選択的D2様剤);
10)メラノコルチン受容体アゴニスト(例、Melanotan II及びPT141)と選択的MC3及びMC4アゴニスト(例、THIQ);
11)ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取込み阻害剤(NRI)[具体的には、レボキセチン、そのラセミ(R,R/S,S)型又は光学的に純粋な(S,S)エナンチーマー型のいずれか一方、特に(S,S)−レボキセチン]、他のセロトニン再取込み阻害剤(SRI)(例、パロキセチン、ダポキセチン)、又はドパミン再取込み阻害剤(DRI)のようなモノアミン輸送阻害剤;
12)5−HT1Aアンタゴニスト(例、ロバルゾタン);及び
13)PDE2のようなPDE阻害剤(例、エリスロ−9−(2−ヒドロキシル−3−ノニル)−アデニン)、及び、参照により本明細書に組み込まれるEP0771799の実施例100と、特に、EP−A−0463756に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP−A−0526004に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開公報WO93/06104に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開公報WO93/07149に開示される異性体のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開公報WO93/12095に開示されるキナゾリン−4−オン;国際特許出願公開公報WO94/05661に開示されるピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開公報WO94/00453に開示されるプリン−6−オン;国際特許出願公開公報WO98/49166に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開公報WO99/54333に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP−A−0995751に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開公報WO00/24745に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP−A−0995750に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開公報WO95/19978に開示される化合物;国際特許出願公開公報WO99/24433に開示される化合物、及び国際特許出願公開公報WO93/07124に開示される化合物;国際特許出願公開公報WO01/27112に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開公報WO01/27113に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;EP−A−1092718に開示される化合物、及びEP−A−1092719に開示される化合物のような、PDE5阻害剤。
1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)(EP−A−0463756を参照のこと);
5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照のこと);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照のこと);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照のこと);
3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られる(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照のこと);
1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジニルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113,実施例8を参照のこと);
5−[2−イソブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113,実施例15を参照のこと);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113,実施例66を参照のこと);
5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112,実施例124を参照のこと);
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112,実施例132を参照のこと);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351)、即ち国際特許出願公開公報WO95/19978の実施例78及び95の化合物、並びに実施例1、3、7、及び8の化合物;
1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られる2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、即ち国際特許出願公開公報WO99/24433の実施例20、19、337、及び336の化合物;及び、国際特許出願公開公報WO93/07124(エーザイ)の実施例11の化合物;及び、Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257 からの化合物3及び14が含まれる。
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351);
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル);及び
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、又は5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとこれらの医薬的に許容される塩より選択される。
化合物のオキシトシンアンタゴニスト活性を定量するのに適したアッセイを下記に詳述する。
材料
細胞培養/試薬
A:細胞培養
栄養混合物(Nutrition Mix)
ハムF12
胎仔ウシ血清(FBS)
ジェネティシン
ゼオシン
トリプシン/EDTA
PBS(リン酸緩衝化生理食塩水)
HEPES
B:試薬
オキシトシン
OT受容体特異アンタゴニスト
分子生物学用グレードのジメチルスルホキシド(DMSO)
トリパンブルー溶液(0.4%)
CCF4−AM(溶液A)
Pluronic F127s(溶液B)
24% PEG,18% TR40(溶液C)
プロベネシド(200mM NaOHに200mMで溶かす、溶液D)。
細胞培養:使用する細胞は、CHO−OTR/NFAT−β−ラクタマーゼである。NFAT−β−ラクタマーゼ発現構築体をCHO−OTR細胞系へトランスフェクトして、クローン集団を蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)により単離した。このアッセイを進展させるのに適したクローンを選択した。
増殖培地
90% F12栄養混合物、15mM HEPES
10% FBS
ジェネティシン 400μg/ml
ゼオシン 200μg/ml
2mM L−グルタミン
アッセイ培地
99.5% F12栄養混合物、15mM HEPES
0.5% FBS。
1日目:細胞プレート調製
80〜90%の集密度で増殖した細胞を採取して、計数した。増殖培地1mlにつき2x105細胞の細胞懸濁液を調製して、30μlの細胞懸濁液を384ウェル、黒色、透明底のプレートに加えた。各試薬由来の希釈剤を含有するブランクプレートをバックグランド控除に使用した。プレートを37℃,5% CO2で一晩インキュベートした。
・10μlのアンタゴニスト/化合物(1.25% DMSOを含有するアッセイ培地=アンタゴニスト希釈液で希釈する)を適切なウェルへ加えて、37℃,5% CO2で15分間インキュベートした。
・アッセイ培地で作製した10μlオキシトシンをすべてのウェルへ加えて、37℃,5% CO2で4時間インキュベートした。
・別の384ウェル細胞プレートを使用して、オキシトシン用量応答曲線を作成した。(各ウェルへ10μlアンタゴニスト希釈液を加えた。次いで、10μlのオキシトシンを加えた。次いで、この細胞をアンタゴニスト/化合物細胞プレートと同様に処理した)。
・12μlの溶液A(乾燥DMSO中1mM CCF4−AM)を60μlの溶液B(DMSO中100mg/ml Pluronic−F127+0.1%酢酸)へ加えて、激しく撹拌した。
・生じる溶液を925μlの溶液C(水中24%(w/w)PEG400,18%(v/v))TR40へ加えた。
・75μlの溶液D(200mM NaOH中200mMプロベネシド)を加えた。
・すべてのウェルへ
10μlの6xローディング緩衝液を加えて、暗所において室温で1.5時間〜2時間インキュベートした。
・LJL Analyst(励起405nm,放射450nm及び530nm、最適ゲイン、ラグタイム0.40μsインテグレーション、4フラッシュ、ボトム読取り)を使用して、プレートを読取った。
Arbocel(登録商標) 濾過剤、J. Rettenmaier & Sohne(ドイツ)製
APCI+ 大気圧化学イオン化(ポジティブスキャン)
CDCl3 クロロホルム−d1
d 二重項
dd 二重項の二重項
DMSO ジメチルスルホキシド
ES+ エレクトロスプレーイオン化、ポジティブスキャン
eq 当量
1H NMR プロトン核磁気共鳴分光法
HRMS 高解像質量スペクトル
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
LRMS 低解像質量スペクトル
MS (低解像)質量分析法
m 多重項
PXRD 粉末X線回折
m/z 質量スペクトルピーク
q 四重項
s 一重項
t 三重項
δ 化学シフト
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]アゼチジン−1−カルビミドチオ酸メチル
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.50(d, 1H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.92-2.00(m, 2H), 2.10(s, 3H), 3.21-3.29(m, 2H), 3.89-3.99(m, 4H), 4.00-4.09(m, 2H), 6.65(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.71(s, 1H); LRMS APCI m/z 282 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.82-1.95(m, 2H), 2.01-2.10(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.65-3.82(m, 4H), 3.82(s, 3H), 4.63-4.69(m, 1H), 6.62(d, 1H), 6.69(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.76(m, 1H), 8.22(m, 1H); LRMS APCI m/z 387 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.41(d, 1H), 1.47-1.55(m, 2H), 1.77-1.85(m, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.28-3.35(m, 5H), 3.73-4.01(m, 1H), 3.98(s, 3H), 4.30(s, 2H), 6.82(d, 1H), 7.62(m, 1H), 8.22(m, 1H); LRMS APCI m/z 320 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.85-1.95(m, 2H), 1.97-2.08(m, 2H), 2.32-2.47(m, 2H), 3.58(s, 2H), 4.46-4.34(m, 1H), 6.87-6.95(m, 2H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.26-7.37(m, 6H)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.90(m, 2H), 2.00-2.20(m, 2H), 2.70-3.20(m, 5H), 3.25-3.80(m, 2H), 4.50-4.70(m, 1H), 6.80-7.00(m, 1H), 7.20-7.50(m, 1H), 7.90-8.20(m, 1H), 8.90-9.40(m, 2H); LRMS APCI m/z 192 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.78-2.10(m, 4H), 2.84(s, 3H), 3.19-3.31(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.77-4.85(m, 2H), 4.96-5.15(m, 1H), 6.50(d, 1H), 6.58(m, 1H), 6.74(d, 1H), 7.04(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.99(m, 1H), 8.15(m, 1H); LRMS APCI m/z 358 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.40-1.80(m, 13H), 2.60-3.00(m, 5H), 3.95-4.40(m, 3H), 5.15(s, 2H), 7.20-7.50(m, 5H)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.90(m, 4H), 2.75-2.90(brs, 3H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.05-4.50(m, 1H), 4.70-4.90(m, 2H) 5.15(s, 2H), 6.70-6.80(d, 1H), 7.05-7.15(brs, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.50-7.60(d, 1H), 7.95(s, 1H);LRMS APCI m/z 415 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.50-1.80(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.70-3.00(m, 5H), 3.30-3.45(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.05-4.20(m, 1H), 5.10(s, 2H), 6.85-6.95(m, 1H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.45-7.55(m, 1H), 8.10(s, 1H);LRMS APCI m/z 437 [M+H]+。
LRMS APCI m/z 303 [M+H]+。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.10(s, 3H), 5.10-5.20(brs, 1H), 6.35-6.45(m, 2H)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.25(s, 3H), 6.84(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.40(s, 1H)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.10(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.66(s, 1H)。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 7.18(d, 1H), 7.26(m, 2H)。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 6.64(m, 1H), 6.75(d, 1H), 7.36(q, 1H)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.20 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 10.10 (s, 1H); LRMS APCI m/z 132 [M-H]-。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.95(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.95(s, 3H), 6.55(d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.00(m, 1H), 9.50(s, 1H); LRMS APCI m/z 180 [M+H]+。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.19(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.45(m, 1H), 4.78(m, 1H), 6.60(m, 1H), 6.83(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.18-7.50(m, 10H)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.22(m, 2H), 4.58(m, 2H), 5.18(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.04(m, 1H), 7.30(m, 1H); LRMS ESI m/z 202 [M+H]+。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.17(s, 3H), 3.80(m, 2H), 3.95(m, 2H), 4.03(s, 3H), 4.57(m, 1H), 6.88(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.11(d, 1H); LRMS ESI m/z 262 [M+H]+。
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.91-2.22(m, 2H), 3.69-3.81(m, 4H), 3.88(s, 3H), 4.40-4.52(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 8.00(m, 1H); LCMS m/z 254 [M+H]+。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法83〜89の生成物と5−イソチオシアネート−2−メトキシピリジン(J. Org. Chem. (1980), 45, 4219)を使用して、製法35の記載と同じ方法を使用して製造した。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法94〜100の生成物とp−トルエンスルホン酸メチルを使用して、製法3の記載と同じ方法を使用して製造した。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法4の生成物(実施例2〜14)又は製法6の生成物(15〜31)のいずれかと市販のフェノール類、又は下記に概説される文献で知られた化合物を使用して、実施例1の記載と同じ方法を使用して製造した。
実施例31:3−メトキシ−2−メチル−フェノールは、J. Org. Chem., 1990, 55(5), 1466-71 に記載のように製造することができる。
実施例25の化合物を温酢酸エチルに溶かして、穏やかに撹拌しながら、そのまま室温へ冷やした。結晶材料を濾過により単離した。
Bruker SMART APEX単結晶X線回折計とMo Kα照射を使用する、室温と周囲の相対湿度での単結晶X線回折によって、結晶構造を決定した。数系列の曝露(ここで各曝露は、0.3°のωを網羅し、曝露時間は30秒で、全体のデータセットは、球面以上である)より強度を積分した(SMART v5.622(対照)及びSAINT v6.02(積分)ソフトウェア、Bruker AXS社、ウィスコンシン州マジソン、1994)。データは、マルチスキャン法を使用して吸収を補正した(SADABS,エリア検出データのスケーリング及び補正用プログラム,G. M. Sheldrick, ゲッチンゲン大学、1997(R. H. Blessing, Acta Cryst. 1995, A51, 33-38 の方法に基づく))。
X線回折データは、自動試料チェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、二次モノクロメーター、及びシンチレーションカウンターを取り付けたBruker AXS D4粉末X線回折計(Cu Kα照射)を使用して、室温で収集した。粉末は、12mm径のシリコンウェーハー標本ホルダー上に載せた。X線管を40kV/40mAで操作しながら銅Kα1 X線(波長=1.5406オングストローム)で照射する間に、試料を回転させた。ゴニオメーターを2°〜55°の2θ範囲で0.02°幅につき5秒のカウントを設定した連続モードで操作して、解析を実施した。実施例25AのPXRDパターンは、以下の特徴的な回折ピークを明示した。
Accelrys MS ModellingTM[バージョン3.0]の「Reflex Powder Diffraction」モジュールを使用して、実施例25Aの単結晶構造より2θ角、格子面間隔、及び相対強度を計算した(表I)。関連するシミュレーション変数は:
波長=1.5406オングストローム(Cu Kα)
偏光因子=0.5
擬フォークトプロファイル(U=0.01,V=−0.001,W=0.002)であった。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23(d, 6H), 2.67(m, 1H), 3.92(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.12(m, 2H), 4.85(m, 1H), 6.38(d, 1H), 6.44(dd, 1H), 6.66(m, 1H), 6.91(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.49(dd, 1H), 8.11(d, 1H); LRMS ESI m/z 384 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.15(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.92(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.90(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.44(d, 1H), 6.70(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.41(d, 1H); LRMS ESI+m/z 369 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 2.13(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.91(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.99(s, 3H), 4.04(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.85(m, 1H), 6.32(m, 1H), 6.75(m, 2H), 6.84(m, 1H), 7.39(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 383 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.65(s, 3H), 2.21(s, 3H), 3.82(d, 2H), 4.04(s, 3H), 4.18(d, 2H), 6.40(m, 2H), 6.66(t, 1H), 6.92(d, 1H), 7.19(m, 1H), 7.59(m, 1H), 8.16(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 369 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.63(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.84(d, 2H), 3.99(s, 3H), 4.18(d, 2H), 4.30(s, 2H), 6.38(m, 2H), 6.65(t, 1H), 6.86(d, 1H), 7.17(m, 1H), 7.62(m, 1H), 8.21(d, 1H); LRMS ESI+ m/z 400 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.69-1.80(m, 2H), 1.89-1.95(m, 2H), 2.31(s, 3H), 3.02-3.12(m, 2H), 3.31-3.40(m, 2H), 4.01(s, 3H), 4.30-4.80(m, 1H), 6.52-6.60(m, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.08(s, 1H); LRMS ESI m/z 402 [M+H]+。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法21の生成物(実施例38〜45)と製法42の生成物(実施例39〜53)と適切な市販のフェノール、又は下記に概説される文献で知られたフェノールより、実施例37の記載と同じ方法を使用して製造した。
実施例43:0.1%ギ酸(水溶液):0.1%ギ酸/アセトニトリル(100:0〜2:98)で溶出させるPhenomenex Luna C18システムを使用するHPLCにより粗生成物を精製した。
実施例44:3−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾニトリルは、WO96/24609,p20に記載のように製造することができる。
実施例45:3−フルオロ−2−メチル−フェノールは、EP511036,p32に記載のように製造することができる。
実施例46〜52:0.1%ギ酸(水溶液):0.1%ギ酸/アセトニトリル(100:0〜2:98)で溶出させるPhenomenex Luna C18システムを使用するHPLCにより粗製の化合物を精製した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.70-1.79(m, 2H), 1.90-1.97(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.34-3.40(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.29-4.35 (m, 1H), 6.82-6.96(m, 5H), 7.55(dd, 1H), 8.12(m, 1H); LRMS APCI m/z 396 [M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.69-1.81(m, 2H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.00-3.10(m, 2H), 3.30-3.39(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.40(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.12(m, 2H), 7.55(d, 1H), 8.10(m, 1H), 8.15(m, 1H); LRMS APCI m/z 381 [M+H]+。
下記に示す一般式の以下の化合物は、実施例55の記載と同じ方法を使用して製造した。製法37、47、及び51の生成物をアセトヒドラジドで処理して、実施例56〜58を得た。同様に、製法35、37、47、48、及び51の生成物を2−メトキシアセチルヒドラジド(製法5)で処理して、実施例59〜63を得た。
実施例63:還流で2時間加熱後、さらなるトリフルオロ酢酸(数滴)と2.0当量の2−メトキシアセチルヒドラジド(製法5)。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法4の記載と同じ方法を使用して製造した。製法38、39、41、58、及び61の生成物をアセトヒドラジドで処理して、実施例64〜68を得た。同様に、製法38、41、58、及び61の生成物を2−メトキシアセチルヒドラジド(製法5)で処理して、実施例69〜72を得た。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法4の生成物(実施例74〜91)又は製法6の生成物(実施例92〜108)のいずれかを3〜5当量の市販のフェノール類、又は下記に概説される文献で知られた化合物とともに使用して、実施例1の記載と同じ方法を使用して製造した。
実施例95〜98:粗製の化合物をジエチルエーテルで摩砕した。
実施例106:1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−オールは、Tetrahedron, 1998, 54, 9393 に記載のように製造することができる。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.29(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.05(dd, 2H), 4.18(m, 2H), 4.31(s, 2H), 4.92(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.85(m, 2H), 7.15(dd, 1H), 7.61(dd, 1H), 8.22(d, 1H); LRMS APCI m/z 420/422 [M+H]+。
実施例121:2−クロロ−3−ヒドロキシベンゾニトリルは、製法72の記載のように製造した。
実施例122:3−クロロ−4−ヒドロキシベンゾニトリルは、製法71の記載のように製造した。
実施例123:3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェノールは、製法73の記載のように製造した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.21(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.07(m, 2H), 4.14(m, 2H), 4.96(m, 1H), 6.88(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.10(d, 1H); LRMS ESI m/z 409 [M+H]+。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法82の生成物を市販のフェノール類、又は下記に概説される文献で知られた化合物とともに使用して、実施例125の記載と同じ方法を使用して製造した。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法21(実施例129〜133)及び製法42(実施例134〜138)の生成物と1〜2当量の適切な市販フェノール(又は、下記に概説される文献で知られたフェノール)より、実施例37の記載と同じ方法を使用して製造した。
実施例131:3−ヒドロキシ−2−メチルベンズアミドは、製法75の記載のように製造した。
実施例132及び135:3−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチルベンズアミドは、製法76の記載のように製造した。
実施例133:2−(メトキシメチル)フェノールは、製法77の記載のように製造した。
実施例136:2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−5−ピリミジノールは、EP138464,p22に記載のように製造してよい。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.10(m, 5H) 3.20(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.50(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.80(m, 1H), 6.80(m, 3H), 7.15(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.50(d, 1H), 8.10(s, 1H); LRMS APCI m/z 386 [M+H]+。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.80(m, 2H) 2.10(m, 2H), 2.25(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.60(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.35(d, 1H), 7.60(m, 2H), 8.15(s, 1H); LRMS APCI m/z 416 [M+H]+。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法4の記載と同じ方法を使用して製造した。製法103〜109の生成物をアセチルヒドラジドで処理して実施例145〜150を得て、2−メトキシアセチルヒドラジド(製法5)で処理して実施例151〜157を得た。
下記に示す一般式の以下の化合物は、実施例55の記載と同じ方法を使用して製造した。製法101の生成物をカリウムtert−ブトキシドと、アセチルヒドラジド又は2−メトキシアセチルヒドラジド(製法5)のいずれかで連続的に処理して、それぞれ実施例158又は実施例159を得た。粗製の化合物をジエチルエーテルで摩砕して、望まれる生成物を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.10(m, 2H), 3.20-3.60(m, 7H), 3.98(s, 3H), 4.25(s, 2H), 4.85-4.90(m, 1H), 6.78-6.90(m, 3H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.30-7.35(d, 1H), 7.55-7.60(d, 1H), 8.20(s, 1H); APCI m/z 416 [M+H]+。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.90(m, 2H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.45(s, 3H), 3.12-3.25(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.38-3.50(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.35(s, 2H), 4.50-4.62(m, 1H), 6.88-6.92(d, 1H), 7.70-7.76(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.25-8.30(s, 1H), 8.70(s, 1H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]+。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.70-1.85(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.28-3.38(m, 2H), 4.00(s, 3H), 4.35-4.40(m, 1H), 6.30-6.42(m, 2H), 6.88-6.92(d, 1H), 7.50-7.55(d, 1H), 8.12(s, 1H); LRMS APCI m/z 416 [M+H]+。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法117の生成物を市販のフェノール類とともに使用して、実施例139の記載と同じ方法を使用して製造した。
下記に示す一般式の以下の化合物は、製法117の生成物を市販のフェノール類とともに使用して、実施例139の記載と同じ方法を使用して製造した。
Claims (33)
- 式(I):
mは、1〜4の範囲にあり、nは、1又は2であり(但し、m+nは、2〜5の範囲にある);
Xは、O、NH、N(C1−C6)アルキル、N(SO2(C1−C6)アルキル)、S、及びSO2より選択され;
R1は:
(i)フェニル又はナフチル環;
(ii)N、O、及びSより独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環とそのN−オキシド;
(iii)N、O、及びSより独立して選択される1〜4のヘテロ原子を含有する9〜10員の二環系芳香族複素環式環とそのN−オキシド;及び
(iv)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、CO(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は:
(i)H及びヒドロキシ;
(ii)O(C1−C6)アルキル又はフェニルにより置換されていてもよい(C1−C6)アルキル;
(iii)O(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C6)アルキル;
(iv)NH(C1−C6)アルキル{前記アルキル基は、O(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい};
(v)N((C1−C6)アルキル)2{前記アルキル基の一方又は両方は、O(C1−C6)アルキルにより置換されていてもよい};
(vi)N、O、及びSよりそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する、5〜8員のN連結飽和又は一部飽和複素環{ここで少なくとも1つのヘテロ原子はNであり、前記環は、1又は2のカルボニル基を取り込んでいてよく;前記環は、CN、ハロ、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、C(O)NH2、及びC(O)OCH2Phより選択される1以上の基で置換されていてもよい};及び
(vii)N、O、及びSよりそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する、5〜7員のN連結芳香族複素環{ここで少なくとも1つのヘテロ原子はNであり、前記環は、CN、ハロ、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、C(O)NH2、及びC(O)OCH2Phより選択される1以上の基で置換されていてもよい}より選択され;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより選択され;
R4、R5、R6、及びR7は、H、ハロ、ヒドロキシ、CN、(C1−C6)アルキル、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、及びO(C1−C6)アルキルよりそれぞれ独立して選択され;
R8は、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1−C6)アルキル、CH2N((C1−C6)アルキル)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C6)アルキル、及びC(O)N((C1−C6)アルキル)2より選択される]の化合物、その互変異性体、又は前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。 - mが1又は2であり、nが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
- mとnがともに1である、又はmとnがともに2である、又はmが1でありnが2である、請求項2に記載の化合物。
- Xが、O、NH、N(C1−C3)アルキル、及びN(SO2(C1−C3)アルキル)より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- XがO又はNCH3である、請求項4に記載の化合物。
- R1が:
(i)フェニル又はナフチル環;
(ii)N、O、及びSより独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環とそのN−オキシド;
(iii)1〜4の窒素原子を含有する9〜10員の二環系芳香族複素環式環;及び
(iv)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、NH(C1−C6)アルキル、N((C1−C6)アルキル)2、CO(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、C(O)NH(C1−C6)アルキル、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、C(O)OH、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が:
(i)フェニル環;
(ii)1〜3の窒素原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環;及び
(iii)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、N((C1−C6)アルキル)2、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。 - R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び2−ピリドニルより選択され、そのそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、N((C1−C6)アルキル)2、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。
- R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、及び2−ピリドニルより選択され、そのそれぞれは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シアノ、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、及びC(O)NH2より独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物。
- R2が:
(i)H又はヒドロキシ;
(ii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい(C1−C3)アルキル;
(iii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C3)アルキル;
(iv)NH(C1−C3)アルキル{前記アルキル基は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい};
(v)N((C1−C3)アルキル)2{前記アルキル基の一方又は両方は、O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい};
(vi)1〜2の窒素原子を含有する、5〜6員のN連結飽和複素環{前記環は、1又は2のカルボニル基を取り込んでいてよく;前記環は、C(O)NH2又はC(O)OCH2Phにより置換されていてもよい};及び
(vii)N、O、及びSよりそれぞれ独立して選択される1〜3のヘテロ原子(ここで少なくとも1つのヘテロ原子は、Nである)を含有する、5〜6員のN連結芳香族複素環より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が:
(i)H又はヒドロキシ;
(ii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよい(C1−C3)アルキル;及び
(iii)O(C1−C3)アルキルにより置換されていてもよいO(C1−C3)アルキルより選択される、請求項10に記載の化合物。 - R2が、H、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及びエトキシより選択される、請求項11に記載の化合物。
- R3がH又は(C1−C3)アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH又はCH3である、請求項13に記載の化合物。
- R4、R5、R6及びR7が、H、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C3)アルキル、及びO(C1−C3)アルキルよりそれぞれ独立して選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がH又はメチルであり;R5がヒドロキシ又はメトキシであり;そして、R6とR7がともにHである、請求項15に記載の化合物。
- R8が、H、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CN、C(O)NH2、C(O)NHCH3及びC(O)N(CH3)2より選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、H、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びCNより選択される、請求項17に記載の化合物。
- 5−[3−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
2−メトキシ−5−{3−(メトキシメチル)−5−[4−(2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}ピリジン;
5−[3−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−[3−[4−(2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
3−{3−[3−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−6−メトキシ−2−メチルピリジン;
5−[3−[4−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[4−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
2−メトキシ−5−{3−メチル−5−[4−(2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}ピリジン;
5−{3−[4−(2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−[3−[4−(3,4−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[3−(2−エチル−4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−[3−[3−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−[3−[3−(2,3−ジメチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−[3−[4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジン;
5−{3−[3−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
5−{3−[3−(2,3−ジメチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
2−メトキシ−5−(3−(メトキシメチル)−5−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピリジン;
5−{3−[3−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}−2−メトキシピリジン;
2−メトキシ−5−(3−(メトキシメチル)−5−{4−[(3−メチルピリジン−4−イル)オキシ]ピペリジン−1−イル}−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピリジン;
3−({1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−イル}オキシ)−2−メチルベンゾニトリル;
2−メトキシ−5−{3−[4−(3−メトキシ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}ピリジン;及び
5−[3−[3−(3−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]−2−メトキシピリジンより選択される請求項1に記載の化合物、その互変異性体;及び、前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び多形。 - 式(I):
mは、1又は2であり、nは、1又は2であり;
Xは、O及びN(C1−C6)アルキルより選択され;
R1は:
(i)フェニル環;
(ii)1〜3の窒素原子を含有する5〜6員の芳香族複素環式環;及び
(iii)2−ピリドニルより選択され;
このそれぞれは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、CF3、C(O)N((C1−C6)アルキル)2、及びC(O)NH2より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、H、ヒドロキシル、(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)アルキルより選択され;
R3は、H及び(C1−C6)アルキルより選択され;
R4、R5、R6、及びR7は、H、(C1−C6)アルキル、及びO(C1−C6)アルキルよりそれぞれ独立して選択され;
R8は、H及び(C1−C6)アルキルより選択される]の化合物、その互変異性体、又は、前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形と、医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形。
- オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の哺乳動物における治療のための医薬組成物であって、請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含んでなる、前記医薬組成物。
- オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の哺乳動物における治療のための医薬組成物であって、請求項21に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形を含んでなる、前記医薬組成物。
- オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬品の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の使用。
- 請求項21に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は多形の、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療のための医薬品の製造における使用。
- 障害又は状態が、性機能不全、男性の性機能不全、女性の性機能不全、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、出産合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大症、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈高血圧、肝硬変、腎性高血圧、眼圧亢進、強迫異常症、及び神経精神系障害より選択される、請求項24又は25に記載の医薬組成物。
- 障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、及び早漏より選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 障害又は状態が、性機能不全、男性の性機能不全、女性の性機能不全、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、出産合併症、食欲及び摂食障害、良性前立腺肥大症、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈高血圧、肝硬変、腎性高血圧、眼圧亢進、強迫異常症、及び神経精神系障害より選択される、請求項26又は27に記載の使用。
- 障害又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、及び早漏より選択される、請求項30に記載の使用。
- 障害又は状態が、良性前立腺肥大症である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 障害又は状態が、良性前立腺肥大症である、請求項30に記載の使用。
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2016
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Cited By (1)
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JPH06284516A (ja) * | 1993-03-31 | 1994-10-07 | Mitsubishi Electric Corp | 電気車制御装置 |
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