MXPA06003158A - Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina. - Google Patents

Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.

Info

Publication number
MXPA06003158A
MXPA06003158A MXPA06003158A MXPA06003158A MXPA06003158A MX PA06003158 A MXPA06003158 A MX PA06003158A MX PA06003158 A MXPA06003158 A MX PA06003158A MX PA06003158 A MXPA06003158 A MX PA06003158A MX PA06003158 A MXPA06003158 A MX PA06003158A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
methoxypyridin
triazol
fluoro
pyridine
Prior art date
Application number
MXPA06003158A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Ronald Smith
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0322159A external-priority patent/GB0322159D0/en
Priority claimed from GB0403150A external-priority patent/GB0403150D0/en
Priority claimed from GB0415110A external-priority patent/GB0415110D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MXPA06003158A publication Critical patent/MXPA06003158A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a una clase de 1,2,4-triazoles sustituidos de formula (I) (ver formula (I)) con actividad como antagonistas de oxitocina, a sus usos, a procesos para su preparacion y a composiciones que contienen dichos inhibidotes; estos inhibidores tienen utilidad en una diversidad de areas terapeuticas incluyendo la disfuncion sexual, particularmente la eyaculacion precoz (P.E.).

Description

DERIVADOS DE TRIAZOL SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE OXITOCINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una clase de 1 ,2,4-triazoles sustituidos con actividad como antagonistas de oxitocina, a los usos de los mismos, a procesos para su preparación y a composiciones que contienen dichos inhibidores. Estos inhibidores tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas incluyendo la disfunción sexual, particularmente la eyaculación precoz (E.P.). El documento Eur. J. Med. Chem. 1985, 20 (3), pág. 257-266 se refiere a derivados de 1,2,4-triazoles que tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias. El documento WO 03/053437 se refiere a 1,2,4-triazoles que tienen actividad como antagonistas de oxitocina. El documento EP 1 ,293,503 se refiere a derivados de 1,2,4-triazoles que tienen propiedades inhibidoras del transportador de glicina. . El primer aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que V, W, X e Y, que pueden ser iguales o diferentes, representan C- R o N; Z es C-H o N; R1 se selecciona entre: (i) un anillo fenilo sustituido con dos o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C CQ), alcoxi (C C6), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; y (ii) un anillo heterocíclico aromático de cinco a siete miembros que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y los N-óxidos del mismo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halo, alquilo (C C6), alcoxi (C C6), ciano, C(0)NR R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; R2 se selecciona entre: (i) H, OH, OR9, NR7R8, NR7C(O)R10 y N[C(O)R10]2; (ii) un heterociclo de 5-7 miembros unido a N, que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C C6), alcoxi (C C6) y C(O)NR7R8; y (iii) alquilo (C-i-C-e) opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5-7 miembros unido a N, que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados entre N. O y S; R3 se selecciona entre H y alquilo (C-i-Ce); R4 se selecciona entre H, alquilo (C-i-C6) y OR9; R5 se selecciona entre halo, alquilo (C-i-Ce), alcoxi (CrC6), NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R 0]2; R6 se selecciona entre H, halo, alquilo (C-i-C-6), alcoxi (?-??e), ciano, NR7R8, NR7C(0)R10, N[C(O)R10]2 y C(0)NR7R8; R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre H y alquilo (Ci-Ce); R9 es alquilo (C C6), que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos cada uno seleccionado independientemente entre alcoxi (CrC6) y un heterociclo de 5-7 miembros unido a N, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y R10 se selecciona entre alquilo (C-i-C6) y alcoxi (CrC6); un tautómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 3-etil-5-(4-imidazol-1-ilfenil)-4-(4-metoxifenil)-4H-[1 ,2,4]triazol, 3-(3',5'-diclorobifenil-4-il)-4-(2-metoxifenil)-5-metiI-4H- [ ,2,4]triazol, 3-(3',5'-bis-tr¡fluorometilbifeniI-4-il)-4-(2-fluorofenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol, o 3-(3',5'-bis-trifluorometilbifenil-4-¡l)-5-metil-4-(3- trifluorometilbifenil)-4H-[1 ,2,4]triazol. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alcoxi pueden ser lineales o ramificados y contienen de 1 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi. Halo significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente es flúor. Un heterociclo puede estar saturado, parcialmente saturado o ser aromático. Son ejemplos de grupos heterocíclicos tiolanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, sulfolanilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, plrazolinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y diazapanilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo. A menos que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso'en el que los grupos puedan seleccionarse entre un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. Los aspectos preferidos de la invención se definen a continuación.
En un aspecto preferido, la presente invención comprende compuestos de fórmula (I) en la que 1 ó 2 de los grupos V, W, X e Y representan N cuando los restantes representan C-R6; Z es C-H o N; R1 se selecciona entre: (i) un anillo fenilo sustituido con dos o más sustituyentes, que pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; y (ii) un anillo heterocíclico aromático de cinco a siete miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y los N-óxidos del mismo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halo, alquilo (C C6), alcoxi (CrCe), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; Preferiblemente, R2 se selecciona entre: (i) H, alcoxi (Ci-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (Ci-C6), NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R 0]2; y (ii) un heterociclo de 5a 7 miembros unido a N, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (Ci-C6), alcoxi (C C6) y C(0)NR7R8; R3 se selecciona entre H y alquilo (CrC6); R4 se selecciona entre H, alquilo (CrC6) y OR9; R5 es alquilo (C C3), alcoxi (C^-C3) o NR7R8; R6 es H, halo, alquilo (C C6), alcoxi (CrC6), ciano o NR7R8; R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre H y alquilo (CrC6); R9 es alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C-i-C6); y R10 se selecciona entre alquilo (CrC6) y alcoxi (C C6); un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero. En otro aspecto preferido, la presente invención comprende compuestos de fórmula (I) en la que: 1 ó 2 de los grupos V, W e Y representan N cuando los restantes representan C-R6 y X es CH; Z es C-H o N; R1 se selecciona entre: (i) un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (CrC3), alcoxi (C C3) y ciano; y (ii) un anillo piridilo o N-óxido del mismo, cada uno sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C1-C3), alcoxi (C-1-C3) y ciano; R2 se selecciona entre: (i) H, alcoxi (C C3), alcoxi (C C3)-alcoxi (C1-C3) y N(alquilo (C c3))2; y (ii) un heterociclo de 5 miembros unido a N, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con C(0)NR7R8; R3 se selecciona entre H y alquilo (CrC6); R4 se selecciona entre H, alquilo (CrC6) y OR9; R5 es alquilo (CrC3), alcoxi (C C3) o NR7R8; R6 es alquilo (C C6), alcoxi (C C6) o NR7R8; R7 y R8, que pueden ser ¡guales o diferentes, se seleccionan entre H y alquilo (C1-C6); y R9 es alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con metoxi; un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero. En otro aspecto preferido, la presente invención comprende compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de W e Y es independientemente CH o N y cada uno de X y V es CH; Z es N; R1 es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre flúor, cloro, metilo, metoxl y ciano; R2 se selecciona entre H, metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, dimetilamino, 1 ,2,3-triazol-2-ilo y pirrolidinilo, estando este último opcionalmente sustituido con CONH2; R3 se selecciona entre H y alquilo (d-C6); R4 es H; y R5 es metoxi; un tautomero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautomero. Las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los aspectos anteriores son aquellas que incorporan dos o más de las siguientes preferencias. Preferiblemente, 1 ó 2 de los grupos V, W, X e Y representan N cuando los restantes representan C-R6. En una modalidad preferida, X es CH. En una modalidad preferida, 1 ó 2 de los grupos V, W e Y representan N cuando los restantes representan C-R6 y X es CH. Preferiblemente, Y es N o CR6. Más preferiblemente, cada uno de V, W e Y es independientemente CH, C-OCH3 o N. Más preferiblemente, cada uno de W e Y es independientemente CH o N. En la modalidad más preferida, cada uno de W e Y es independientemente CH o ? y cada uno de X y V es CH. En una modalidad preferida, Z es N. En otra modalidad preferida, Z es CH. Preferiblemente, R1 se selecciona entre: (i) un anillo fenilo sustituido con dos o más sustituyentes, que pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C C6), alcoxi (C C6), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; y (ii) un anillo heterocíclico aromático de cinco a siete miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y los N-óxidos del mismo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halo, alquilo (d-Ce), alcoxi (C C6), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; Más preferiblemente, R1 se selecciona entre: (i) un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C C6), alcoxi (CrC6), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; y (ii) un anillo piridilo o un N-óxido del mismo, cada uno sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (CrC-e), alcoxi (CrC6), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R 0]2.
Aún más preferiblemente, R se selecciona entre: (i) un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C1-C3), aicoxi (C1-C3) y ciano; y (ii) un anillo piridilo o N-óxido del mismo cada uno sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C C3), aicoxi (C C3) y ciano. En una modalidad preferida, R es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre flúor, cloro, metilo, metoxi y ciano. En otra modalidad preferida, R1 es N-óxido de piridina sustituido con dos grupos metilo. Preferiblemente, R2 se selecciona entre: (i) H, aicoxi (C Ce), aicoxi (C C6)-alcoxi (C C6), NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; y (ii) un heterociclo de 5-7 miembros unido a N, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C C6), aicoxi (C C6) y C(0)NR7R8. Más preferiblemente, R2 se selecciona entre: (i) H, aicoxi (C1-C3), aicoxi (C C3)-alcoxi (CrC3) y N(alquilo (C C3))2; y (i¡) un heterociclo de 5 miembros unido a N, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con C(0)NR7R8. Aún más preferiblemente, R2 se selecciona entre H, metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, dimetilamino, 1 ,2,3-triazol-2-iIo y pirrolidinilo, estando este último opcionalmente sustituido con CONH2. Más preferiblemente, R2 se selecciona entre H y metoxi. Preferiblemente, R3 es H o alquilo (C1-C3). Más preferiblemente, R3 es H. Preferiblemente, R4 es H, alquilo (C C3) o OR9. Más preferiblemente, R4 es H, alquilo (CrC3) o alcoxi (C1-C3). Más preferiblemente, R4 es H, metilo o metoxi. En una modalidad preferida, R4 es H. Preferiblemente, R5 es alquilo (C C3), alcoxi (C C3) o NR7R8. Más preferiblemente, R5 es alcoxi (CrC3) o NRrR8. Más preferiblemente, R5 es metoxi o NHCH3. En una modalidad preferida, R5 es metoxi. Preferiblemente, R6 es H, alquilo (C-i-C6), alcoxi (CrC6), ciano o NR7R8. Más preferiblemente, R6 es H, alquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C6) o NR7R8. Aún más preferiblemente, R6 es H, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C-p C3).
Más preferiblemente, R es H, metilo o metoxi. En una modalidad preferida, R6 es H o metilo. En una modalidad más preferida, R6 es H. Preferiblemente, R7 es H o alquilo (C1-C3). Más preferiblemente, R7 es H o metilo. Preferiblemente, R8 es H o alquilo (C1-C3). Más preferiblemente, R8 es H o metilo. Preferiblemente, R9 es alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con alcoxi (CrC6). Más preferiblemente, R9 es alquilo (C-i-C6) opcionalmente sustituido con metoxi. Más preferiblemente, R9 es metilo. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son: 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-(5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pir¡dina; 2-(2,3-dimetilfenil)-5-(5-metox¡metil-4-(6-metoxip¡ridin-3-¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(5-metox¡metil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-p¡ridina; 5-(2,3-dimetilfenil)-2-(5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pir¡dina; amida del ácido 1-[5-[5-(2,3-dimetilfenil)-piridin-2-il]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; 5-(2,3-dimetiIfen¡l)-2-(5-pirrolid¡n-1-ilmet¡l-4-(6-metoxipir¡din-3-il)- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 2-(4-fluoro-2-metilfeni1)-5-[5-metox¡meíi -4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l)-piraz¡na; 2-(2>3-d¡m?t??fen??)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiG?din-3-il)-4l-^- [1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-p¡razina; 2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-¡l)-pirazina; 2-(2,3-d¡metilfen¡l)-5-[4-(6-metox¡piridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piraz¡na; 2-(4-ciano-2-metilfenn)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-meíil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-iI)-5-met¡l-4H-[ ,2,4]tr¡azol-3-il)-pirazina; 2-(4-ciano-2-metilfenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metox¡p¡ridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-piraz¡na; 5-(4-ciano-2-met¡lfenil)-2-[5-metoximetil-4-(6-metoxipirid¡n-3-¡l)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-pir¡dina; 2-(5-fluoro-2-metoxifen¡l)-5-[5-metox¡metil-4-(6-metox¡pir¡d¡n-3-iI)-4H-[1 ,2,4]triazo!-3-il)-pirid¡na; 2-(2-fluoro-5-metoxifen¡l)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-piraz¡na; 2-(2-fluoro-5-metilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-p¡raz¡na; 2-(2,5-difluorofen¡l)-5-[4-(6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)-5-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(3,5-dimetilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(2,5-dimetilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-pirazina; 2-(2,5-diclorofen¡l)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-¡l)-5-metil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l)-piraz¡na; 2-(2-fluoro-5-metox¡fen¡l)-5-[4-(6-metox¡p¡r¡din-3-il)-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-¡l)-pirazina; 2-(3,5-difluoro-fenil)-5-[4-(6-metox¡pir¡d¡n-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-piraz¡na; 2-(2,3-d¡met¡lfen¡l)-5-[5-[(2-metoxietox¡)met¡l]-4-(6-metoxip¡r¡din-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]pirid¡na; 2-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-[5-[(2-metox¡etoxi)met¡l]-4-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-il]piridina; 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-4/-/-1,2,4-triazol-3-il]p¡rid¡na; 2-(5-fluoro-2-metoxifen¡l)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metoxip¡ridin-3-¡l)-4/-/-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]p¡rid¡na; 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-[5-[(2-metox¡etoxi)met¡l]-4-(6-metoxipÍridín-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]pirid¡na; 2-metoxi-5-{3-[(2-metoxietoxi)metil]-5-[6-(2-metoxi-5-metilfenil)piridin-3-il]-4W-1 ,2,4-triazol-4-il}piridina; 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metox¡pir¡din-3-il)-4f/-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]piridina; 2-(3,5-difluoroetil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina; 2-(2,5-d¡metox¡fen¡l)-5-[5-[(2-metox¡etox¡)met¡l]-4-(6-metoxipir¡d¡n-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina; 2-(3-cloro-4-trifluorofenil)-5-[5-[(2-m6toxietoxi)metil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l]piridina; y 2-(3-fluoro-2-metox¡fen¡l)-5-[5-metox¡metil-4-(6-metoxip¡r¡din-3-iI)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piraz¡na; 2-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-5-metiI-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il]-piraz¡na; y tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o tautomero. Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son: 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-(5-metoximet¡l-4-(6-metoxip¡ridin-3-¡l)-4H-[1 ,2I4]triazol-3-il)-piridina; 2-(2,3-dimetilfeniI)-5-(5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 5-(4-fluoro-2-metilfeniI)-2-(5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)- H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pindina; 5-(2,3-d¡meti]fen¡l)-2-(5-metox¡metil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H- [ ,2,4]triazol-3-il)-piridina; amida del ácido 1-[5-[5-(2,3-dimetilfenii)-piridin-2-il]-4-(6- metoxipir¡din-3-¡)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-ilmetil]-pirrolid¡na-(2S)-2-carboxílico; 5-(2,3-d¡metilfen¡l)-2-(5^irrolidin-1-ilmet¡l-4-(6-metox¡pirid¡n-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina; 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[ ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(2,3-dimetilfenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(4-fIuoro-2-met¡lfen¡l)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-pirazina; 2-(2,3-dimetilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(4-ciano-2-metilfenn)-5-[4-(6-meioxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[ ,2,4]triazol-3-iI)-pirazina; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-iI)-5-metil-4H-[ ,2,4]triazoi-3-il)-p¡raz¡na; 2-(4-ciano-2-metilfenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)- H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-p¡razina; 5-(4-ciano-2-metilfenil)-2-[5-metoximetiI-4-(6-metoxipirid¡n-3-il)- H-[1,2J4]íriazol-3-il)-piridina; 2-(5-fIuoro-2-metoxifenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; y 2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-pirazina; 2-(3-fluoro-2-metox¡-fenil)-5-[4-(6-metoxi-p¡r¡din-3-il)-5-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-pirazina; y tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o tautómero. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato. gluceptaío, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. También pueden formarse hemisales de ácidos, por ejemplo, sales hemisulfato. Como revisión de las sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido deseado; (ii) retirando un grupo protector lábil a ácidos de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) usando el ácido deseado; o (¡ii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi sin ionizar. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como en forma solvatada. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco-enclaustrador en los que el fármaco y el enclaustrador están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Como revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci. 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (agosto de 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, soivatos y complejos de los mismos y a los soivatos y complejos de sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante y compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos. Como se ha indicado, los denominados "pro-fármacos" de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. De esta manera, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en Pro-druqs as Novel Deliverv Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B.
Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen (i) aquellos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), o un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I) se ha reemplazado por alcanoiloximetilo (CrC6); y (¡i) aquellos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), o una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o los dos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) se ha(n) reemplazado con alcanoílo (C1-C10). En las referencias mencionadas anteriormente pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). También se incluyen dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen (i) aquellos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, o un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 ? -CH2OH); (ii) aquellos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, o un derivado hidroxi del mismo (-OR -» -OH); (iii) aquellos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, o un derivado amino secundario del mismo (-NR R2 ? -NHR o -NHR2); (iv) aquellos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, o un derivado primario del mismo (-NHR1 ? -NH2); (v) aquellos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, o un derivado fenol del mismo (-Ph - -PhOH); y (vi) aquellos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, o un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -?· COOH). Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o aiqueniieno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Esta tautomería puede tomar forma de tautomería de protones en compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De esto se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato, o racémicas, por ejemplo, d/-tartrato. Los isómeros cls/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fráccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC). Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros puede(n) convertirse en el/los correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos para un especialista. Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, típicamente 0.1% de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Qrganic Compounds por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos se han reemplazado por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 3C y 14C, de cloro, tales como 36C, de flúor, tales como 8F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 5N, de oxígeno, tales como 150, 70 y 80, de fósforo, tales como 32P y de azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de que se incorporan fácilmente y de que se dispone de medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 8F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Generalmente, los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo, D20, d6-acetona y d6-DMSO. También se incluyen dentro del alance de la invención compuestos intermedios como se definen más adelante, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de las sales de los mismos, como se ha definido anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (I). La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y sus hábitos cristalinos. Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, el especialista en la técnica sabrá seleccionar de manera rutinaria la forma del intermedio que proporciona la mejor combinación de características para este fin. Tales características incluyen el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que puede purificarse el producto tras el aislamiento.
Producto de Fármaco Los compuestos de la invención destinados para el uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como lechos sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por aspersión o secado por evaporación. Para este fin, puede usarse secado por microondas o por radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente del compuesto o de los compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán evidentes para los especialistas en la técnica. Pueden encontrarse tales composiciones y métodos para su preparación, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995).
Administración Oral Los compuestos de la invención pueden administrase por vía oral. La administración oral puede implicar la ingestión, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por reconstitución de un sólido, por ejemplo, desde un sobre. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida, tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, de Liang y Chen (2001). Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de 1% en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximet.il celulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante constituirá de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secada por aspersión, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioacíivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden constituir de 0.2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0.2% en peso a 1 % en peso del comprimido. Generalmente, los comprimidos también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de cinc, estearii fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Generalmente, los lubricantes constituyen de 0.25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0.5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles incluyen agentes anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor. Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0.25% en peso a aproximadamente 0% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar los comprimidos. Como alternativa, las mezclas o porciones de mezclas de comprimidos pueden granularse en húmedo, granularse en seco, granularse en estado fundido, coagularse en estado fundido o eximirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980). Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación en películas finas solubles en agua o hinchables en agua y flexibles que pueden disolverse rápidamente o que son mucoadhesivas y que típicamente comprenden un compuesto de fórmula (I), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o un emulsionante, un agente para modificar la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o insolubie en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente constituye de 1 % en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden constituir una proporción mayor de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede estar en forma de perlas multiparticuladas. El polímero formador de película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos, y típicamente está presente en el intervalo de 0.01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros ingredientes posibles incluyen agentes .anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes y agentes para mejorar el sabor, conservantes, agentes estimuladores de las glándulas salivares, agentes de refrigeración, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes para proporcionar volumen, agentes anti-espumantes, tensioactivos y agentes para enmascarar el sabor. Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente mediante secado por evaporación de películas finas acuosas aplicadas como un recubrimiento sobre un soporte o papel del que pueden desprenderse. Esto puede llevarse a cabo en un horno o túnel de secado, típicamente un secador-revestidor combinado, o por liofilización o aplicación de vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En la Patente de Estados Unidos N° 6,106,864 se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención. Pueden encontrarse detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, de Verma eí al (2001). En el documento WO 00/35298 se describe el uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada.
Administración Parenteral Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en la corriente sanguínea, en un músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Típicamente, las formulaciones parenterales son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes para mejorar la solubilidad. Las formulaciones para la administración parenteral pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta manera, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para la administración como un depósito implantado que proporcione una liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos de fármaco y microesferas de ácido pol¡( //-Iáctico-coglicól¡co) (PGLA).
Administración Tópica Los compuestos de la invención también pueden administrarse tópicamente en la piel o en la mucosa, es decir, dérmica o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de dispersión, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilengiicol y propilenglicol. Pueden incorporarse agentes para mejorar la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Administración Inhalada/lntranasal Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que use la electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosana o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la liberación por dispersión, solubilización o extensión del compuesto activo, uno o más propelentes como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto de fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para suministrarse por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse mediante cualquier método de trituración apropiado, tal como molido de chorro en espiral, molido de chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización a alta presión o secado por aspersión. Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blisteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, siendo preferible esto último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador usando la electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de la actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. A las formulaciones de la invención destinadas a la administración inhalada/intranasal se les pueden añadir aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica. Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención típicamente se disponen para administrar una dosis medida o "pulverización" que contiene de 2 a 30 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 50 a 100 mg, que puede administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Administración Rectal/lntravaginal Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas cuando sea apropiado. Las formulaciones para la administración rectal/vaginal pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Administración Ocular/Ótica Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo o en el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, isotónica y con el pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol poliviniiico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metil celulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden liberarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/ótica pueden formularse de manera que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada.
Otras Tecnologías Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de los mismos o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascarado del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Se ha descubierto que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como complejos que no son de inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las usadas más comúnmente para estos fines son las alfa-, beta- y gamma- ciclodextrinas, de las que pueden encontrarse ejemplos en las Solicitudes de Patente Internacional N° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Kit de Partes Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para tratar una enfermedad o afección particular, se contempla dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de acuerdo con la invención, pueden combinarse de forma conveniente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta manera, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener de forma separada dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o paquete laminado dividido. Un ejemplo de tal kit es el blister familiar usadas para envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del régimen terapéutico, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un denominado recordatorio.
Dosis Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención típicamente está en el intervalo de 50 mg a 100 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración y de la eficacia. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 50 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas y puede estar, a criterio del médico, fuera del intervalo típico proporcionado en este documento. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar toda duda, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Procesos Los compuestos de fórmula general (I) en la que R2 es H, R3 es H y donde R1, R4, R5, R6, X, V, W, Y y Z son como se ha descrito anteriormente pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 1.
ESQUEMA 1 (ll) (III) (IV) halo= CI o Br Los compuestos de fórmula (II) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por analogía con los métodos descritos en J. Org.
Chem., 66 (2), 605-608; 2001 y en la Solicitud de Patente del Reino Unido N° 2219793, 20 de diciembre de 1989. Como alternativa, cuando V, X, X o Y = CR6, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos disponibles en el mercado usando reacciones y transformaciones químicas convencionales de R6.
Cuando R6 es alcoxi y preferiblemente metoxi, R6 se incorpora por sustitución de un grupo funcional, preferiblemente cloro, como se ejemplifica en las preparaciones 84-86. Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) mediante la etapa de proceso (i), que comprende la reacción con hidrazina monohidrato en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol a una temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura de reflujo. Las condiciones típicas comprenden calentar 1 equivalente de éster de arilo (II) y 1 , 2-3 equivalentes de hidrazina monohidrato en metanol a temperatura de reflujo durante 18-48 horas. Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III) mediante la etapa de proceso (ii), que comprende la reacción con ?,?-dimetilacetamida dimetil acetal (disponible en Aldrich) en un disolvente adecuado tal como ?,?-dimetilformamida, N-metil pirrolidina o tolueno, seguido de la adición de un catalizador ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético, ácido para-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico o ácido clorhídrico. Las condiciones típicas comprenden calentar 1 equivalente de aril hidrazina (III) y 1.3 equivalentes de ?,?-dimetilacetamida dimetil acetal en ?,?-dimetilformamida a 60°C durante 2 horas, seguido de concentración al vacío, adición de tolueno y 0.025 equivalentes de ácido para-toluenosulfónico, que después se calienta a reflujo durante 2 horas. Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) mediante la etapa de proceso (iii), que comprende la reacción con una anilina o 3-aminopiridina adecuada en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, ácido para-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico o ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, tal como xileno, calentado a 150°C. Las condiciones típicas comprenden calentar 1 equivalente de 1 ,2,4-oxadiazol (IV), 2-3 equivalentes de anilina o aminopiridina y 0.04-0.1 equivalentes de ácido para-toluenosulfónico en xileno a 150°C durante 8-23 horas. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (V) mediante la etapa de proceso (¡v), que comprende una reacción de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico adecuado tal como ácido 2,3-dimetilfenil borónico (disponible en el mercado), en un disolvente adecuado, en presencia de una base y un catalizador de paladio tal como [2-[(dimetilamino-KN)metil]fenil-KC](tríciclohexilfosfina)(trifluoroacetato-KO-(SP-4-3)-paladio, preparado como se describe en Organometallics, 2003, 22 (5), 987-999. La reacción de acoplamiento de Suzuki puede realizarse como se describe en la bibliografía: Suzuki, A. Puré. & Appl. Chem. 1985, 57, 749 y las referencias contenidas en ese documento; Angew. Chem. Int. Ed. 2002 41, 4176-4211 y las referencias contenidas en ese documento. Las condiciones típicas comprenden calentar 1 equivalente de bromuro de arilo (V), 2.5 equivalentes de ácido borónico, 3 equivalentes de carbonato de cesio y 0.06 equivalentes del catalizador de paladio de la preparación 3 en 1 ,4-dioxano a 120°C durante 4 horas.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que R3 es H y en la que R1, R2, R4, R5, R6, X, V, W, Y y Z son como se han descrito en este documento, con la excepción de que R2 ? H, pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 2.
ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse a partir de aril hidrazidas de fórmula (III) mediante la etapa de proceso (v), que comprende la reacción con un cloruro de ácido, tal como cloruro de metoxiacetilo (para R2 = OCH3), en presencia de una base tal como trietilamina, N-metil morfolina, carbonato sódico o hidróxido potásico. Las condiciones típicas comprenden calentar 1.0 equivalente de aril hidrazida (III), 1.0-1.3 equivalentes de cloruro de ácido y 1.2-2.0 equivalentes de N-metil morfolina en diclorometano a 0-25°C durante 3-18 horas. Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir del compuesto (VI) mediante la etapa de proceso (vi), que comprende la reacción con un agente deshidratante adecuado tal como oxicloruro de fósforo, anhídrido trifluorometanosulfónico o pentacloruro de fósforo a una temperatura comprendida entre 25°C y 110°C. Las condiciones típicas comprenden calentar 1.0 equivalente de (VI) en oxicloruro de fósforo a 110°C durante 4 horas. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VII) mediante la etapa de proceso (iii), que comprende la reacción con una anilina o 3-aminopiridina adecuada en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, ácido para-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico o ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como xileno, que se calienta a 150°C. Las condiciones típicas comprenden calentar 1 equivalente de 1 ,2,4-oxadiazol (VII), 3 equivalentes de anilina/aminopiridina y 0.04-0.1 equivalentes de ácido para-toluenosulfónico en xileno a 150°C durante 18-22 horas. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) mediante la etapa de proceso (iv), que comprende una reacción de acoplamiento de Suzuki como se ha descrito en el esquema 1.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que R2 es NR7R8 o un heterociclo de 5-7 miembros unida a N como se ha descrito en este documento, R3 es H y en la que R1, R4, R5, R6, R7, R8, X, V, W, Y y Z son como se han descrito en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 3.
ESQUEMA 3 Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse a partir de aril hidrazidas de fórmula (III) mediante la etapa de proceso (v), que comprende la reacción con un cloruro de ácido adecuado, tal como cloruro de cloroacetilo, en presencia de una base, tal como trietilamina, N-metil morfolina, carbonato sódico o hidróxido potásico. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1.0 equivalentes de aril hidrazida (III), 1.0-1.3 equivalentes de cloruro de cloroacetilo y 1.2-2.0 equivalentes de N- metilmorfolina en diclorometano a 25°C. Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IX) mediante la etapa de proceso (vi), que comprende la reacción con un agente deshidratante adecuado tal como oxicloruro de fósforo, anhídrido trifluorometanosulfónico o pentacloruro de fósforo a una temperatura comprendida entre 25°C y 110°C. Las condiciones típicas comprenden calentar 1.0 equivalentes del compuesto (IX) en oxicloruro de fósforo a 110°C durante 4 horas. Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse a partir de cloruros de alquilo de fórmula (X) mediante la etapa de proceso (vii), que comprende la reacción con una amina primaria o secundaria adecuada (NHR7R8) o un heterociclo de 5-7 miembros unido a N, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, mediante calentamiento a 25-50°C durante 2-18 horas. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente de cloruro de alquilo (X), 1.5 equivalentes de amina (NHR7R8) o heterociclo de 5-7 miembros unido a N y 2 equivalentes de carbonato potásico en acetonitrilo durante 18 horas a 25°C. Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XI) mediante la etapa de proceso (iii), que comprende la reacción con una anilina o 3-aminopiridina adecuada, en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, ácido para-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico o ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como xileno, calentado a 150°C. Las condiciones típicas comprenden calentar 1 equivalente de 1 ,2,4-oxadiazol (XI), 3 equivalentes de anilina/aminopiridina y 0.04-0.1 equivalentes de ácido para-toluenosulfónico en xileno a 150°C durante 18-24 horas. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII) mediante la etapa de proceso (iv), que comprende la reacción con un ácido borónico adecuado tal como ácido 2,3-dimetilfenilborónico (disponible en el mercado), en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada y un como catalizador de paladio como se ha descrito en el esquema 1. Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) en la que R , R2, R3, R4, R5, R6, X, V, W, Y y Z son como se han descrito en este documento pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 4.
ESQUEMA 4 Los compuestos de fórmula (II) se preparan como se ha descrito en el esquema 1. Los compuestos de fórmula general (XIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (II) mediante la etapa de proceso (iv) como se ha descrito en el esquema 1. Los compuestos de fórmula general (XIV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XIII) mediante la etapa de proceso (i) como se ha descrito en el esquema 1. Cuando R2 = H, los compuestos de fórmula general (XV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XIV) mediante la etapa de proceso (viii), usando un método análogo al de la etapa de proceso (ii), como se ha descrito en el esquema 1. Cuando R2 ? H, los compuestos de fórmula general (XV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XIV) mediante la etapa de proceso (viii), usando métodos análogos a los de las etapas (v) y (vi), como se ha descrito en el esquema 2 o a los de las etapas (v), (vi) y (vii) como se ha descrito en el esquema 3. Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XV) mediante la etapa de proceso (¡i¡), como se ha descrito en el esquema 1. Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) en la que X es C-R6, R3 es H y en la que R1, R2, R4, R5, R6, V, W, Y y Z son como se han descrito en este documento pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 5.
ESQUEMA 5 Los compuestos de fórmula (III) se preparan como se ha descrito en el esquema 1. Cuando R2 = H, los compuestos de fórmula general (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (III) mediante la etapa de proceso (viii), usando un método análogo al de la etapa de proceso (ii), como se ha descrito en el esquema 1. Cuando R2 ? H, los compuestos de fórmula general (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (III) mediante la etapa de proceso (viii), usando métodos análogos a los de las etapas (v) y (vi), como se ha descrito en el esquema 2 y a los de las etapas (v), (vi) y (vii) como se ha descrito en el esquema 3. Los compuestos de fórmula general (XV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (IV) mediante la etapa de proceso (iv) como se ha descrito en el esquema 1. Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XV) mediante la etapa de proceso (iii) como se ha descrito en el esquema 1. Los compuestos de fórmula general (I) y (VIII) en la que R1, R2, R4, R5, V, W, X e Y son como se han descrito en este documento y R3 = H, pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 6.
ESQUEMA 6 Los compuestos de fórmula (I) y (VIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIV) y (III) respectivamente mediante la etapa de proceso (ix), que comprende la reacción secuencial con una dimetilacetamida dimetilacetal en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o ácido acético calentado a 55-60°C seguido de la reacción con una anilina o aminopiridina adecuada en presencia de un ácido adecuado tal como ácido acético calentado a 90-100°C. Las condiciones típicas comprenden calentar 1.0 equivalente de acil hidrazida y 1.5 equivalentes de dimetilacetamida dimetilacetal (Aldrich) en THF a 55°C durante 2 horas seguido de la adición de 1.5 equivalentes de 2-metoxi-5-aminopiridina (Aldrich) y calentamiento en ácido acético a 90°C durante 5 horas. Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida descritos en los métodos precedentes son reactivos y condiciones de reacción convencionales y apropiados para su modalidad o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los especialistas en la técnica con referencia a los precedentes bibliográficos y a los Ejemplos y Preparaciones de los mismos.
Utilidad Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en mamíferos, incluyendo seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento o prevención de un trastorno en el que la modulación de los niveles de oxitocina podría proporcionar un efecto beneficioso. Los estados de enfermedad que pueden mencionarse incluyen disfunción sexual, particularmente eyaculación precoz, parto prematuro, complicaciones en el parto, trastornos del apetito y de la alimentación, hiperplasia prostética benigna, nacimiento prematuro, dismenorrea, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, hipertensión nefrótica, hipertensión ocular, trastorno obsesivo compulsivo y trastornos neuropsiquiátricos. La disfunción sexual (SD) es un problema clínico significativo que puede afectar tanto al sexo masculino como al sexo femenino. Las causas de SD pueden ser tanto orgánicas como psicológicas. Los aspectos orgánicos de la SD se producen típicamente por enfermedades vasculares subyacentes, tales como las asociadas con hipertensión o diabetes mellitus, por medicación de prescripción y/o por enfermedades psiquiátricas tales como depresión. Los factores psicológicos incluyen temor, ansiedad secundaria de la aprensión al fracaso sexual y conflicto interpersonal. La SD afecta al comportamiento sexual, disminuye la auto-estimulación y altera las relaciones personales, por lo que induce un malestar personal. En la clínica, los trastornos de SD se han dividido en trastornos de disfunción sexual femenina (FSD) y trastornos de disfunción sexual masculina (MSD) (Melman et al., J. Urology, 1999, 161 , 5- 1). La FSD puede definirse como la dificultad o incapacidad de una mujer para encontrar satisfacción en la expresión sexual. FSD es un término colectivo para varios trastornos sexuales femeninos (Leiblum, S. R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., iO, S104-S106; Berman, J. R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54. 385-391). La mujer puede tener falta de deseo, dificultad con la excitación u orgasmo, dolor en el acto sexual o una combinación de estos problemas. Varios tipos de enfermedad, medicaciones, lesiones o problemas psicológicos pueden provocar FSD. Los tratamientos en desarrollo se dirigen a tratar subtipos específicos de FSD, predominantemente trastornos de deseo y excitación. Las categorías de FSD se definen mejor contrastándolas con las fases de la respuesta sexual femenina normal: deseo, excitación y orgasmo (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). El deseo o la libido es el desencadenante de la expresión sexual. Sus manifestaciones normalmente incluyen pensamientos sexuales tanto en compañía de un- compañero interesado como tras la exposición a otro estímulo erótico. La excitación es la respuesta vascular a la estimulación sexual, un componente importante del cual es la dilatación genital e incluye aumento de la lubricación vaginal, alargamiento de la vagina y mayor sensación/sensibilidad genital. El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que se ha acumulado durante la excitación. Por lo tanto, se produce FSD cuando una mujer tiene una respuesta inadecuada o ¡nsatisfactoria en cualquiera de estas fases, normalmente, deseo, excitación u orgasmo. Las categorías de FSD incluyen trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastornos orgásmicos y trastornos de dolor sexual. Aunque los compuestos de la invención mejorarán la respuesta genital a la estimulación sexual (como en el trastorno de excitación sexual femenina), al hacerlo también pueden mejorar el dolor asociado, las molestias y la incomodidad asociados con el acto sexual y de esta manera tratar otros trastornos sexuales femeninos. De esta manera, de acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual, más preferiblemente para el tratamiento o profilaxis del trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual, y aún más preferiblemente en el tratamiento o profilaxis del trastorno de excitación sexual. Está presente un trastorno de deseo sexual hipoactivo si una mujer no tiene o tiene poco deseo sexual, y no tiene o tiene pocas fantasías o pensamientos sexuales. Este tipo de FSD puede deberse a bajos niveles de testosterona, debido a una menopausia natural o a una menopausia quirúrgica. Otras causas incluyen enfermedad, medicaciones, fatiga, depresión y ansiedad. El trastorno de excitación sexual femenino (FSAD) se caracteriza por una respuesta genital inadecuada a la estimulación sexual. Los genitales no experimentan la dilatación que caracteriza a la excitación sexual normal.
Las paredes de la vagina se lubrican poco, por lo que el acto sexual es doloroso. Pueden impedirse los orgasmos. El trastorno de excitación puede deberse a una reducción de estrógenos en la menopausia o después del parto y durante la lactancia, así como por enfermedad, con componentes vasculares tales como diabetes y aterosclerosis. Otras causas resultan del tratamiento con diuréticos, antihistamínicos, antidepresivos, por ejemplo SSRI o agentes antihipertensivos. Los trastornos de dolor sexual (incluyendo dispareunia y vaginismo) se caracterizan por dolor resultante de la penetración y pueden deberse a medicaciones que reducen la lubricación, endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatoria del intestino o problemas del tracto urinario.
La prevalencia de FSD es difícil de calibrar porque el término incluye varios tipos de problemas, de los que algunos son difíciles de medir, y porque el interés en el tratamiento de la FSD es relativamente reciente. Muchos problemas sexuales de la mujer están asociados directamente con el proceso de envejecimiento femenino o con enfermedades crónicas tales como diabetes e hipertensión. Como la FSD consta de varios subtipos que expresan síntomas en fases separadas del ciclo de respuesta sexual, no hay una terapia única. El tratamiento actual de la FSD se centra principalmente en cuestiones psicológicas o de relación. El tratamiento de la FSD está evolucionando gradualmente según se realizan más estudios clínicos y de ciencia básica dedicados a la investigación de este problema médico. Todas las dolencias sexuales femeninas no son de patofisiología psicológica, especialmente en los individuos que pueden tener un componente de disfunción vasculogénica (por ejemplo FSAD) que contribuye a la dolencia sexual femenina global. Actualmente no existen fármacos autorizados para el tratamiento de la FSD. La terapia de fármacos empírica incluye la administración de estrógenos (tópicamente o como terapia de reemplazo hormonal), andrógenos o agentes para alterar el estado de ánimo tales como buspirona o trazodona. A menudo, estas opciones de tratamiento son insatisfactorias debido a la baja eficacia o a los efectos secundarios inaceptables. El Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV de la American Psychiatric Association define el Trastorno de Excitación Sexual Femenino (FSAD) como: "una incapacidad persistente o recurrente para alcanzar o mantener hasta la conclusión de la actividad sexual, una respuesta adecuada de aumento de lubricación-dilatación de excitación sexual. El trastorno debe provocar una notable angustia o dificultad interpersonal". La respuesta de excitación consta de la vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y dilatación de los genitales externos. El trastorno provoca una notable angustia y/o dificultad interpersonal. El FSAD es un trastorno sexual muy prevalente que afecta a las mujeres antes, durante y después de la menopausia (±HRT). Se asocia con trastornos concomitantes tales como depresión, enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos UG. Las consecuencias primarias del FSAD son la falta de dilatación/hinchamiento, la falta de lubricación y la falta de sensación genital placentera. Las consecuencias secundarias del FSAD son una reducción del deseo sexual, dolor durante el acto sexual y dificultad para alcanzar un orgasmo. La disfunción sexual masculina (MSD) se asocia generalmente con la disfunción eréctil, también conocida como disfunción eréctil masculina (MED) y/o trastornos de eyaculación tales como eyaculación precoz, anorgasmia (incapacidad de alcanzar el orgasmo) o trastornos del deseo tales como trastorno de deseo sexual hipoactivo (falta de interés en el sexo). La PE es una disfunción sexual relativamente común en los hombres. Se ha definido de varias formas diferentes, pero la aceptada más comúnmente es la de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, que indica que: "La PE es una eyaculacion recurrente o persistente durante toda la vida con una estimulación sexual mínima antes, durante o poco después de la penetración y antes de que el paciente lo desee. El médico debe tener en cuenta factores que afecten a la duración de la fase de excitación, tales como edad, novedad del compañero sexual o estimulación, y frecuencia de actividad sexual. El trastorno provoca una notable angustia o dificultad interpersonal". La definición 10 de la International Classification of Diseases establece que: "Existe una incapacidad para retrasar la eyaculacion lo suficiente como para disfrutar del las relaciones sexuales, que se manifiesta como lo siguiente: (1) aparición de eyaculacion antes o muy poco después del comienzo del acto sexual (si se requiere un tiempo límite: antes o en 15 segundos desde el comienzo del acto sexual); (2) la eyaculacion se produce en ausencia de una erección suficiente para hacer posible el acto sexual. El problema no es el resultado de una abstinencia prolongada de actividad sexual". Otras definiciones que se han usado incluyen la clasificación según el siguiente criterio: • Relacionado con el orgasmo del compañero • Duración entre penetración y eyaculacion.
• Número de penetraciones y capacidad de control voluntario. En la PE pueden estar implicados factores psicológicos, jugando un papel los problemas de relación, ansiedad, depresión o insuficiencia sexual previa. La eyaculación depende de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. Los impulsos eferentes mediante el sistema nervioso simpático al vas deferens y al epidídimo producen una concentración del músculo liso que mueve el esperma hacia el interior de la parte posterior de la uretra. Unas contracciones similares de las vesículas seminales, glándulas prostéticas y glándulas bulbouretrales aumentan el volumen y contenido de líquido del semen. La expulsión del semen está mediada por impulsos eferentes que proceden de una población de células espinotalámicas lumbares en la médula espinal lumbosacra (Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 1566) que pasan a través del sistema nervioso parasimpático y producen contracciones rítmicas de los músculos bulbocavernosos, isquiocavernosos y del suelo pélvico. El control cortical de la eyaculación aún se debate en seres humanos. En la rata, el área pre-óptica media y el núcleo paraventricular del hipotálamo parecen estar implicados en la eyaculación. La eyaculación comprende dos componentes separados -emisión y eyaculación. La emisión es la deposición del fluido seminal y del esperma desde el epidídimo distal, vas deferens, vesículas seminales y próstata en la uretra prostática. Posteriormente a esta deposición, está la expulsión contundente del contenido seminal desde el meatus uretral. La eyaculacion es distinta del orgasmo, que es puramente un suceso cerebral. Normalmente, los dos procesos son coincidentes. Un pulso de oxitocina en el suero periférico acompaña a la eyaculacion en los mamíferos. En los hombres, las concentraciones en plasma de oxitocina pero no de vasopresina aumentan en o cerca de la eyaculacion. La oxitocina no induce la propia eyaculacion; este proceso está 100% bajo control nervioso mediante adrenoceptores a1 /nervios simpáticos que proceden de la región lumbar de la médula espinal. El pulso sistémico de la oxitocina puede tener un papel en la respuesta eyaculatoria periférica. Podría servir para modular la contracción de los conductos y lóbulos glandulares a lo largo del tracto genital masculino, influyendo de esta manera, por ejemplo, sobre el volumen de fluido de los diferentes componentes eyaculados. La oxitocina liberada centralmente en el cerebro podría influir sobre eí comportamiento sexual, la apreciación subjetiva de la excitación (orgasmo) y la latencia hasta la siguiente eyaculacion. Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin la condición, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la disfunción sexual, preferiblemente disfunción sexual masculina, más preferiblemente eyaculacion precoz. Se ha demostrado en la bibliografía científica que el número de receptores de oxitocina en el útero aumenta durante el embarazo, más notablemente antes del inicio del parto (Gimpl & Fahrenholz, 2001 , Physiological RevieWs, 81 (2), 629-683). Sin limitarse por ninguna teoría, se sabe que la inhibición de la oxítocina puede ayudar a prevenir el parto prematuro y a resolver complicaciones del parto. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin la condición, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento del parto prematuro y complicaciones en el parto. La oxitocina tiene un papel en la alimentación; reduce el deseo de comer (Arletti et al., Peptides, 1989, 0, 89). Por medio de la inhibición de la oxitocina, es posible aumentar el deseo de comer. Por consiguiente, los inhibidores de oxitocina son útiles en el tratamiento de trastornos del apetito y de la alimentación. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin la condición, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos del apetito y de la alimentación. La oxitocina está implicada como una de las causas de hiperplasia prostática benigna (BPH). El análisis del tejido prostático ha demostrado que los pacientes con BPH tienen mayores niveles de oxitocina (Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol., 1995, 395, 529). Los antagonistas de oxitocina pueden ayudar a tratar esta afección. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin la condición, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la hiperplasia prostética benigna. La oxitocina tiene un papel en las causas de la dismenorrea debido a su actividad como vasoconstrictor uterino (Akerlund, Ann. NYAcad. Sci., 994, 734, 47). Los antagonistas de oxitocina pueden tener un efecto terapéutico sobre esta afección. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin la condición, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la dismenorrea. Se apreciará que todas las referencias en este documento al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Los compuestos de la presente invención pueden coadministrarse con uno o más agentes seleccionados entre: 1 ) uno o más inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) tales como dapoxetina, paroxetina, 3-[(dimetilamino)metil]- 4-[4-(metilsulfan¡I)fenoxi]bencenosulfonamida (Ejemplo 28, documento WO 0 72687), 3-[(dimetilamino)metil]-4-[3-metil-4-(met¡lsulfanii)fenoxi]ben-cenosulfonamida (Ejemplo 12, documento WO 0218333), N-metil-A/-({3-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoxi]-4-piridinii}metil)amina (Ejemplo 38, Solicitud PCT N° PCT/IB02/01032). 2) uno o más anestésicos locales; 3) uno o más antagonistas del receptor oc-adrenérgico (también conocidos como bloqueantes de -adrenoceptores, bloqueantes de a-receptores o a-bloqueantes); los antagonistas de receptores a adrenérgicos adecuados incluyen: fentolamina, prazosina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina, indoramina, naftopidilo, tamsulosina, fenoxibenzamina, alcaloides de rauwolfia, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591 , doxazosina, Ejemplo 19 del documento WO9830560, terazosina y abanoquil; los antagonistas de los receptores a2- adrenérgicos adecuados incluyen dibenamina, tolazolina, trimazosina, efaroxano, yohimibina, idazoxan clonidina y dibenamina; los antagonistas de receptores a-adrenérgicos no selectivos adecuados incluyen dapiprazol; otros antagonistas de receptores a-adrenérgicos se describen en la solicitud PCT WO99/30697 publicada el 14 de junio de 1998 y en las patentes de Estados Unidos: 4,188,390; 4,026,894; 3,511 ,836; 4,315,007; 3,527,761 ; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; 3,381,009; 4,252,721 y 2,599,000, cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia; 4) uno o más agentes reductores del colesterol tales como estatinas (por ejemplo, atorvastatina/Lipitor - marca comercial) y fibratos; 5) uno o más agonistas, antagonistas o moduladores del receptor de serotonina, más particularmente, agonistas, antagonistas o moduladores, por ejemplo de los receptores 5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 y/o 5HT7, incluyendo los descritos en los documentos WO-09902159, WO-00002550 y/o WO-00028993; 6) uno o más inhibidores de NEP, preferiblemente en los que dicho NEP es EC 3.4.24.11 y más preferiblemente en los que dicho inhibidor de NEP es un inhibidor selectivo para EC 3.4.24.11, más preferiblemente un inhibidor de NEP selectivo es un inhibidor selectivo para EC 3.4.24.11, que tiene una CI5o menor de 100 nM (por ejemplo, ompatrilat, sampatrilat). Se describen compuestos inhibidores de NEP adecuados en el documento EP-A- 10977 9; los valores de Cl50 contra NEP y ACE pueden determinarse usando métodos descritos en la solicitud de patente publicada EP 0977 9-A1 , párrafos
[0368] a
[0376]; 7) uno o más de un antagonista o modulador para receptores de vasopresina, tales como relcovaptan (SR 49059), conivaptan, atosiban, VPA-985, CL-385004 y Vasotocina. 8) apomorfina - pueden encontrarse enseñanzas sobre el uso de apomorfolina como compuesto farmacéutico en el documento US-A-5945117; 9) agonistas de dopamina (en particular, agentes D2 selectivos, D3 selectivos, D4 selectivos y de tipo D2 selectivos) tales como Pramipexol (Pharmacia Upjohn, número de compuesto PNU95666), ropinirol, apomorfina, surmanirol, quinelorano, PNU-142774, bromocriptina, carbergolina, Lisurida; 10) agonistas del receptor de melanocortina (por ejemplo, Melanotan II y PT 41) y agonistas de MC3 y MC4 selectivos (por ejemplo, THIQ); 11 ) inhibidores del transporte de monoaminas, particularmente Inhibidores de la Recaptación de Noradrenalina (NRI) (por ejemplo, Reboxetina), otros Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (SRI) (por ejemplo, paroxetina, dapoxetina) o Inhibidores de la Recaptación de Dopamina (DR1); 12) antagonistas de 5-HT1A (por ejemplo, robalzotan); y 13) inhibidores de PDE tales como PDE2 (por ejemplo, eritro- 9-(2-hidroxil-3-nonil)-adenina) y el Ejemplo 10 del documento EP 0771799 incorporado en este documento como referencia) y en particular un inhibidor de PDE5 tal como las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las p¡razolo-[4,3-d]pirim¡din-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/06104; las pirazolo-[4,3-d]pirimidin-4-onas isoméricas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las pirido[3,2-d]pirimid¡n-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661 ; las purin-6-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 98/49166; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/54333; las pirazolo[4,3-d]pir¡midin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745; las pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750; los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO95/19978; los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 93/07124; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud internacional publicada WO 01/27112; las p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud internacional publicada WO 01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A- 1092719. Inhibidores de PDE5 preferidos para uso con la invención: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil- ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil) también conocido como 1 -[[3-(6,7-dihidro-1 -metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-5-¡l)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento"EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-d¡h¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]plrimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526604); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-iIsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]plrimidin-7-ona (véase el documento WO98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(pirid¡n-2-il)metil-2)6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona (véase el documento WO99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metox¡-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-diriidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡l]-2-([(1 R)-2- metoxi-1-metiIetil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-ona (véase el documento W099/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsuIfonil)piridin-3-¡l]-3-etiI-2-[2- metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-et¡l-6,7-dihidro-2-(2-metoxiet¡l)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il]-3-piridiIsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 8); 5-[2-/so-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridiñ-3-¡l]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 15); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 66); 5-(5-Acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -lsopropil-3-azetidinil)- 2,6-dihidro-7f/-pirazolo[4,3-c/]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 124); 5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-d¡hidro-7H-p¡razolo[4,3-c/]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 132); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexah¡dro-2-metil-6-(3,4-meti!enodioxifenil)-pirazino[2',1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-351 ), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada W095/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1 , 3, 7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil) también conocido como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f|-as-triazin-2-il)-4-etoxifen¡l]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada W099/24433; y el compuesto del ejemplo 1 1 de la solicitud internacional publicada WO93/07124 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257. Otros inhibidores de PDE5 para uso con la invención incluyen: 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)pir¡dazinona; ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidina-carboxíl¡co, sal monosodica; (+)-cis-5,6a, 7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(tr¡fluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a, 7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2, -b]purin-4-ona; 3-acetil-1 -(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1 -metil-5-(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidinacarboxílico, sal monosodica; Pharmaprojects N° 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects N° 5051 (Bayer); Pharmaprojects N° 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects N° 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) y Sch-5 866. Los contenidos de las solicitudes de patente publicadas y los artículos de revistas y, en particular, las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y compuestos ejemplificados en ellas se incorporan en este documento en su totalidad como referencia. Los inhibidores de PDE5 más preferidos para uso con la invención se seleccionan entre el grupo: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperaz¡nilsulfon¡l)fenil]-1-met¡l-3-n-propil-1 ,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil); (6R.12aR)-2,3,6,7, 12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (IC-35 ); 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1 -il-1 -sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil- 3H-imidazo[5,1-fJ[1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil); y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfoniI)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridin¡l)-3-et¡l-2-(1-etN-3-azetidin¡l)-2,6^ ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un inhibidor particularmente preferido de PDE5 es 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)fenil]-1 -met¡l-3-n-propi!-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil) (también conocido como 1-[[3-(6,7- dih¡dro-1-met¡l-7-oxo-3^ropil- H-p¡razolo[4,3-d]pirimicl¡n-5-¡l)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metiIpiperazina) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Son agentes preferidos para coadministración con los compuestos de la presente invención inhibidores de PDE5, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), antagonistas de vasopresina VIA, antagonistas de receptores -adrenérgicos, inhibidores de NEP, agonistas de dopamina y agonistas del receptor de melanocortina como se ha descrito anteriormente. Son agentes particularmente preferidos para la coadministración inhibidores de PDE5, SSRI y antagonistas de V-|A como se ha descrito en este documento.
Ensayo Más adelante en este documento se detalla un ensayo adecuado para determinar la actividad antagonista de oxitocina de un compuesto. Ensayo Becta-lactamasa del Receptor de Oxitocina Materiales Cultivo Celular/Reactivos A: cultivo celular Mezcla Nutriente Ham F12 Suero Bovino Fetal (FBS) Geneticina Zeociná Tripsina/EDTA PBS (solución salina tamponada con fosfato) HEPES B: reactivos Oxitocina antagonista específico del receptor OT Dimetil Sulfóxido (DMSO) de calidad molecular Solución de Azul Trípano al 0.4% CCF4-AM (Solución A) Pluronic F127s (Solución B) PEG al 24%, TR40 al 8% (Solución C) Probenecid (disuelto a 200 mM en NaOH 200 mM, Solución D) Métodos Cultivo Celular Las células usadas son CHO-OTR/NFAT-p-Lactamasa. La construcción de expresión de NFAT-p-lactamasa se introdujo por transfección en la línea celular CHO-OTR y se aislaron poblaciones clónales por separación de células activada por fluorescencia (FACS). Para desarrollar el ensayo se seleccionó un clon apropiado.
Medio de Crecimiento 90% de Mezcla Nutriente F12, HEPES 15 Mm 10% de FBS Geneticina 400 9/??? Zeocina 200 µg/ \ L-Glutamina 2 mM Medio de ensayo 99.5% de Mezcla Nutriente F12, HEPES 15 mM 0.5% de FBS Recuperación de las células - Un vial de células congeladas se descongela rápidamente en un baño de agua a 37°C, la suspensión celular se transfiere a un matraz T225 con 50 mi de medio de crecimiento nuevo y después se incuba a 37°C, con 5% de C02 en un incubador hasta que las células se adhieren al matraz. Ai día siguiente se reemplaza el medio por 50 mi de medio de crecimiento nuevo. Cultivo de células - Se cultivaron células CHO-OTR-NFAT-pLactamasa en medio de crecimiento. Las células se recogieron cuando alcanzaron una confluencia de 80-90% retirando el medio y lavando con PBS precalentada. Después se retiró la PBS y se añadió Tripsina/EDTA (3 mi en el caso de un matraz T225cm2) antes de incubar durante 5 minutos a 37°C en un incubador con 5% de CO2. Cuando las células se separaron, se añadió medio de crecimiento precalentado (7 mi en el caso de un matraz T225cm2) y las células se resuspendieron y se mezclaron suavemente por medio del uso de una pipeta para conseguir una sola suspensión celular. Las células se repartieron en matraces T225 en una relación 1 :10 (para 3 días de crecimiento) y 1 :30 (para 5 días de crecimiento) en 35 mi de medio de crecimiento.
Método de ensayo de 3-Lactamasa DÍA 1 - Preparación de placa de células Se recogieron y contaron células desarrolladas hasta una confluencia de 80-90%. Se prepararon suspensiones de células a 2x105 células/ml en medio de crecimiento y se añadieron 30 µ? de suspensión de células en placas de 384 pocilios de fondo oscuro transparente. Para restar el efecto de fondo se usó una placa blanco que contenía diluyentes de cada reactivo. Las placas se incubaron a 37°C con 5% de C02 durante una noche.
DÍA 2 - Estimulación de células • Se añadieron 10 µ? de antagonista/compuesto (diluido en medio de ensayo que contenía DMSO al 1.25% = diluyente de antagonista) a los pocilios apropiados y se incubaron durante 15 minutos a 37°C con 5% de C02. • Se añadieron 10 µ? de oxitocina, preparada en medio de ensayo, a todos los pocilios y se incubaron durante 4 horas a 37°C con 5% de C02. • Se usó una placa de células de 384 pocilios separada para generar una curva de dosis de oxitocina-respuesta. (Se añadieron 10 µ? de diluyente de antagonista a cada pocilio. Después se añadieron 10 µ? de oxitocina. Después las células se trataron como en las placas de células de antagonista/compuesto). Preparación de 1 mi de 6x Tampón de Carga con Un Protocolo de Carga Mejorado (esto requiere el aumento a escala de acuerdo con el número de placas a investigar) • Se añadieron 12 µ? de solución A (CCF4-AM 1 mM en DMSO seco) a 60 µ? de solución B ( 00 mg/ml de Pluron¡c-F 27 en DMSO + 0.1% de Ácido Acético) y se agitaron vorticialmente. • La solución resultante se añadió a 925 µ? de solución C (24% p/p de PEG400, 18% v/v de TR40 en agua). • Se añadieron 75 µ? de solución D (probenecid 200 mM en NaOH 200 mM). • Se añadieron 10 µ? de 6x Tampón de Carga a todos los pocilios y se incubaron durante 1.5 h-2 h a temperatura ambiente en la oscuridad. • Las placas se leyeron usando un LJL Analyst, Excitación 405 nm, Emisión 450 nm y 530 nm, aumento óptimo, integración de tiempo de retraso 0.4 µß, 4 destellos, lectura desde abajo. Usando el ensayo descrito anteriormente, los compuestos de la presente invención presentan actividad antagonista de oxitocina, expresada con un valor de Ki menor de 500 nM. Los ejemplos preferidos tienen valores de Ki menores de 200 nM y los ejemplos particularmente preferidos tienen valores de Ki menores de 50 nM. El compuesto del ejemplo 8 tiene un valor de Ki de 3 nM. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos no limitantes en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones: Arbocel® Agente de filtración, de J. Rettenmaier & Sohne, Alemania APCI+ Ionización Química a Presión Atmosférica (exploración positiva) CDCI3 Cloroformo-di d Doblete dd Doblete de dobletes DMSO Dimetilsulfóxido ES+ Exploración positiva de ionización por electronebulización eq Equivalente 1H RMN Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de protón MS Espectroscopia de Masas (Baja resolución) m Multiplete m/z Pico del espectro de masas c Cuadruplete s Singlete t Triplete d Desplazamiento químico PREPARACION 1 Bisr2-r(Dimetilamino- N)metil]fenil- C]bis^-(trifluoroacetato-KO:KO')'| paladio A una suspensión de cloruro de paladio (3.43 g, 9.4 mmoles) en metanol (200 mi) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió N,N-dimetilbenc¡lamina (5.28 mi, 38.7 mmoles) mediante una jeringa. La suspensión roja/parda resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La nueva suspensión verde/parda se concentró al vacío para retirar el metanol, se disolvió de nuevo en diclorometano ( 50 mi) y se pasó a través de una capa de gel de sílice lavando a su través con diclorometano. El filtrado amarillo brillante resultante se concentró al vacío y se recristalizó en diclorometano:éter para dar el producto deseado, 4.66 g. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 2.86 (s, 6H), 2.89 (s, 6H), 3.95 (s, 4H), 6.84-7.24 (m, 8H) PREPARACION 2 bis-r2-r(Dimetilamino-KN)metinfenil-KC1bisru-(trifluoroacetato-KO: O')1- paladio A una solución de trifluoroacetato de plata (4.48 g, 20.3 mmoles) i en acetona (30 mi) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió una solución del complejo de la preparación 1 (5.60 g, 10,15 mmoles) en diclorometano (100 mi). Durante la adición apareció un precipitado viscoso blanco. La suspensión se agitó durante 15 minutos, y entonces se filtró a través de una capa de gel de sílice lavando con diclorometano. La concentración al vacío dio un polvo amarillo brillante que se recristalizó en diclorometano:éter para dar el producto deseado, 7.06 g. H RMN (CDCI3) 300 MHz) d: 2.05 (s, 6H), 2.88 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 3.63 (d, 2H), 6.89-6.97 (m, 6H), 7.00-7.10 (m, 2H) PREPARACION 3 r2-r(Dimetilamino-KN)metinfenil-^ KO-(SP-4-3)-paladio A una solución del producto de la preparación 2 (6.43 g, 9.10 mmoles) en diclorometano (50 mi) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió una solución de triciclohexilfosfina (6.89 g, 24 5 mmoles) en diclorometano (20 mi). Después de agitarse durante 1 hora, la solución se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice (7 cm x 2 cm) lavando con diclorometano (400 mi) y el filtrado amarillo pálido se concentró al vacío. La recristalización en diclorometano.éter dio el complejo deseado, 10.53 g. 1H RMN (CDCI3> 300 MHz) d: 1.05-2.30 (m, 33H), 2.57 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.86-6.98 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 1 H).
PREPARACION 4 2-(4-Bromo-fenil)-5-metil-ri.3.41oxadiazoJ Se disolvieron hidrazida del ácido 4-bromo-benzoico (12.90 g, 60 mmoles) y ?,?-dimetilacetamida dimetil acetal (12 mi, 82.0 mmoles) en N,N- dimetilformamida ( 00 mi) y la solución se calentó a 60°C durante 2 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se recogió en tolueno (80 mi) y se trató con ácido para-toluenosulfónico monohidrato (200 mg, 1.50 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar, y el producto se cristalizó de la solución y se recogió por filtración. El producto bruto se lavó con éter y se secó al vacío para producir un sólido blanco. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se combinó con el sólido blanco, se disolvió en tolueno (50 mi) y se trató con ácido para-toluenosulfónico monohidrato (100 mg, 0.75 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo 80:20 a 40:60 para producir el producto del título, 12.00 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.61 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.88 (d, 2H). MS ES+ m/z 239 [MH]+.
PREPARACION 5 3-(4-Bromo-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-met¡!-4H-ni2,41triazol Se añadió el producto de la preparación 4 (5.00 g, 20.9 mmoles) a una solución de ácido para-toluenosulfónico monohidrato (100 mi, 0.75 mmoles) y 4-metoxifenilamina (7.70 g, 62.5 mmoles) en xileno (150 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en diclorometano y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 100:0:0 a 97:3:0.3 para producir el producto del título, 7.05 g. 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) d: 2.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (m, 2H). MS APCI+ m/z 344 [MH]+.
PREPARACION 6 Hidrazida del ácido 5-bromo-pir¡d¡na-2-carboxílico Se disolvieron éster metílico del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (J. Org. Chem., 2001 , 66(2), 605-608, compuesto 4) (18.10 g, 83 mmoles) e hidrazina monohidrato (12.5 mi, 250 mmoles) en metanol (400 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y el precipitado recogido se secó al vacío para producir el producto del título, 15.40 g. 1H RMN (DMSO-De, 400 MHz) d: 4.57 (d, 2H), 7.91 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 9.98 (m, 1 H).
MS ES+ m/z 217 [MH]+. PREPARACION 7 Hidrazida del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico El compuesto del título se preparó mediante el método de la preparación 6 usando éster metílico del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico. Se produjeron 5.01 g, rendimiento de 50%, del producto deseado. 1H RMN (CDCI3l 400 MHz) d: 4.09 (d, 2H), 8.52 (s, 1 H), 8.66 (s a, 1 H), 9.14 (s, 1H). Microanálisis: C5H5CIN4O requiere; C 34.80; H 2.92; N 32.47; encontrado C 34.89; H 2.91; N 32.32. MS APCI+ m/z 173 [MH]+.
PREPARACION 8 N'-(2- etoxi-acet¡P-hidrazida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico Se disolvieron el producto de la preparación 6 (2.0 g, 9.3 mmoles) y N-metilmorfolina (1.3 mi, 12.0 mmoles) en diclorometano (60 mi) y la solución se trató con cloruro de metoxiacetilo (868 µ?, 9.50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se lavó con agua y se concentró al vacío para producir 2.41 g, rendimiento de 90%, del producto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.46 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.98 (dd, 1 H), 8.02 (dd, 1H), 8.61 (d, 1 H), 8.89 (d, 1H), 9.95 (d, 1 H). MS ES+ m/z 289 [MH]+.
PREPARACION 9 N'-(2- etoxi-acetil)-hidrazida del ácido 6-cloro-nicotínico El producto del título se preparó por el método de la preparación 8 usando hldrazida del ácido 6-cloronicotínico. Se produjeron 19.0 g, rendimiento de 90%, del producto deseado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.36 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 7.68 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.99 (s, 1H), 10.61 (s, 1H). MS ES+ m/z 246 [MH]+.
PREPARACION 10 N'-(2- etoxi-acetil)-hidrazida del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico El producto del título se preparó por el método dé-la preparación 8 usando la hidrazida de la preparación 7. Se produjeron 3.90 g, rendimiento de 70%, del producto deseado. MS APCI+ m/z 245 [MH]+.
PREPARACION 11 N'-Acetil-hidrazida del ácido 5-cloro-p¡razina-2-carboxíl¡co El producto del título se preparó por el método de la preparación 8 usando la hidrazida de la preparación 7 y cloruro de acetilo. Se produjeron 4.0 g, rendimiento de 64%, del producto deseado. MS APCI+ m/z 215 [MH]+.
PREPARACION 12 N'-(2-Cloro-acetil)-hidrazida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico El producto del título se preparó por el método de la preparación 8 usando la hidrazida de la preparación 6 y cloruro de cloroacetilo. Se produjeron 4.30 g, rendimiento de 59%, del producto deseado. H RMN (CDCI3l 400 MHz) d: 4.20 (s, 2H), 8.00 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H).
MS APCI+ m/z 293 [MH]+. PREPARACION 13 5-Bromo-2-(5-metoximetil-ri,3,41oxadiazol-2-il)-pirldina Se combinaron el producto de la preparación 8 (2.41 g, 8.4 mmoles) y oxicloruro de fósforo (7 mi) y la mezcla se calentó a 110°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. La mezcla se neutralizó por la adición de una solución de carbonato sódico al 10% y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para producir el producto del título, 1.01 g, rendimiento de 45%. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.48 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 8.01 (dd, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 8.81 (dd, 1 H). MS APCI+ m/z 272 [MH]+.
PREPARACION 14 El compuesto del título se preparó por el método de la preparación 13 usando el producto de la preparación 9, proporcionando 7.93 g, rendimiento de 70%, del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo-herrumbre. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5: 3.52 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 8.32 (dd, 1 H), 9.06 (d, 1H). Microanálisis: C9H8CIN3O2 requiere; C 47.91 ; H 3.57; N 18.62; encontrado C 47.75; H 3.50, N 8.46. MS APCI+ m/z 226 [MHf.
PREPARACION 15 2-Cloro-5-(5-metox¡met¡l-ri,3,4]oxadiazol-2-il)-pirazina El compuesto del título se preparó por el método de la preparación 13 usando el producto de la preparación 10. Se produjeron 1.38 g, rendimiento de 38%, del producto deseado en forma de un sólido pardo claro. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.52 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 8.75 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).
MS APCI+ m/z 227 [MH]+.
PREPARACION 16 2-Cloro-5-(5-metil-[1,3,41oxadiazol-2-il)-pirazina El compuesto del título se preparó por el método de la preparación 13 usando el producto de preparación 1. Se produjeron 30 g, rendimiento de 35%, del producto deseado en forma de un sólido pardo. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.68 (s, 3H), 8.71 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). MS APCI+ m/z 97 [MH]+.
PREPARACION 17 5-Bromo-2-(5-cloromet¡l-ri,3,4 oxadiazol-2-il)-piridína El compuesto del título se preparó por el método de la preparación 13 usando el producto de preparación 12. Se obtuvieron 2.3 g, rendimiento de 57%, del producto deseado en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (DMSO-D6l 400 MHz) d: 4.80 (s, 2H), 8.05 (d, 1 H), 8.15 (d, 1H), 8.85 (s, H). MS APCI+ m/z 276 [MH]+.
PREPARACION 18 5-Bromo-2-f5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-112,4-triazol-3- ¡l]piridina Se disolvieron el producto de la preparación 13 (1.01 g, 3.74 mmoles), 5,amino-2-metoxipiridina (1.40 g, 11.3 mmoles) y ácido paral o toluenosulfónico monohidrato (50 mg, 0.37 mmoles) en xileno (25 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 90:10 para producir el producto del título, 1.0 g, rendimiento de 72%, en forma 15 de una goma púrpura. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.82 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.90 (dd.1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H). MS ES+ m/z 398 [MH]+.
PREPARACION 19 2-(4-Fluoro-2-metil-fen¡l)-5-(5-metoximetil-ri,3,41oxadiazol-2-il)-piridina Se disolvieron el compuesto de cloro de la preparación 14 (500 mg, 2.22 mmoles), ácido 4-fluoro-2-metilfenil borónico (361 mg, 2.65 mmoles), el complejo de paladio de la preparación 3 ( 0 mg, cat.) y carbonato de cesio (2.16 g, 6.66 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió más complejo de paladio (10 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora más. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir el producto del título, 690 mg con un rendimiento cuantitativo. MS APCI+ m/z 300 [MH]+.
PREPARACION 20 2-(2,3-Dimetil-fenil)-5-(5-metoximeti^ El producto del título se preparó por el método de la preparación 19 usando ácido 2,3-dimetilfenil borónico (399 mg, 1.2 eq) y el producto de la preparación 14 (500 mg, 2.22 mmoles). Se produjeron 712 g, rendimiento cuantitativo, del producto deseado. MS APCI+ m/z 296 [MH]+.
PREPARACION 21 2-(2,3-Dimetil-fenil)-5-(5-metoximetil-ri,3,41oxad¡azol-2-il)-p¡razina El producto del título se preparó por el método de la preparación 19 usando ácido 2,3-dimetilfenil borónico y el compuesto de cloro de la preparación 15. Se produjeron 466 mg, rendimiento cuantitativo, del producto deseado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.23-7.37 (m, 3H), 8.84 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 297 [MH]+ PREPARACION 22 2-(4-Fluoro-2-metil-fen¡l)-5-(metoximetil-f1,3,4loxad¡azol-2-il)-pirazina El producto del título se preparó por el método de la preparación 19 usando el ácido 4-f!uoro-2-met¡l-fenil borónico y el compuesto de cloro de la preparación 15. Se produjeron 450 mg, rendimiento de 90%, del producto deseado. MS APCI+ m/z 301 [MH]+ PREPARACION 23 2-(2,3-Dimetil-fenil)-5-(5-metíl-n,3,41oxadiazol-2-il)-pirazina El producto del título se preparó por el método de la preparación 19 usando ácido 2,3-dimetilfenil borónico y el compuesto de cloro de la preparación 16. Se produjeron 404 mg, rendimiento cuantitativo, del producto deseado. MS APCI+ m/z 267 [MH]+ PREPARACION 24 2-(4-Fluoro-2-met¡l-fenil)-5-(5-metil-f1,3,41oxadiazol-2-il)-pirazina El producto del título se preparó por el método de la preparación 19 usando ácido 4-fluoro-2-metil-fenil borónico y el compuesto de cloro de la preparación 16. Se produjeron 377 mg, rendimiento cuantitativo, del producto deseado. MS APCI+ m/z 271 [MH]+ PREPARACION 25 Amida del ácido 1-r5-(5-bromo-piridin-2-il)-n,3,41oxad¡azol-2-ilmetil1- pírrol¡dína-(2S)-2-carboxílico Se disolvieron el compuesto de cloro de la preparación 17 (500 mg, 1.82 mmoles) y (S)-prolinamida (312 mg, 2.73 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) y la mezcla se trató con carbonato potásico (503 mg, 3.64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. El precipitado formado se retiró por filtración y la capa orgánica del filtrado se lavó con agua, con una solución 1 M de hidruro sódico y con salmuera. Después, la capa orgánica se concentró al vacío para producir el producto del título, 540 mg, rendimiento de 84%. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.60 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.20 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 7.00-7.20 (d, 2H), 8.10 (d, 1 H), 8.30 (d, 1H), 8.90 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 26 5-Bromo-2-(5-pirrolidin-1-llmetil-ri.3,4loxadiazol-2-il)-pirid¡na Se añadió pirrolidina (324 mg, 0.38 mi, 4.56 mmoles) a una solución agitada del compuesto de cloro de la preparación 17 (500 mg, 1.82 mmoles) en acetonltrilo (15 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 M, seguido de agua y de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró al vacío para producir 107 mg, rendimiento de 72%, del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.90 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 8.00 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 27 Amida del ácido 1-r5-(5-bromo-pir¡din-2-in-4-(6-metoxi-pirídín-3-}|)-4H- f1.2,41triazol-3-ilmet¡n-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico Se disolvieron el producto de la preparación 25 (500 mg, 1.20 mmoles) y 5-amino-2-metox¡piridina (224 mg, 1.81 mmoles) en xileno ( 5 mi) y la solución se trató con ácido para-toiuenosulfónico monohidrato catalizado y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua, una solución de ácido cítrico 2 M y una solución de hidróxido sódico 2 M, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 95:5 para producir el producto del título, 252mg, rendimiento de 46%. 1H RMN (CDCIg, 400 MHz) d: 1.80 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.20 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.00 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.90 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.40 (s, 1H). MS ES+ m/z 458 [ Hf.
PREPARACION 28 5-Bromo-2-(((5^irrolidín-1-ilmetil)-4-(6-metoxipirid¡n-3-¡í))-4H- [1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-piridina Se prepararon 412 mg, rendimiento de 77%, del compuesto del título por el método de preparación 27 usando el producto de la preparación 26. MS ES+ m/z 417 [MH]+ PREPARACION 29 3- etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-ri,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo Se añadieron acetato de paladio (II) (224 mg, 5 mol%), acetato potásico (3.68 g, 6.12 mmoles) y bis(p¡nacolato)diboro (5.4 g, 21.4 mmoles) a una solución de 1-bromo-4-ciano-2-metilbenceno (4.0 g, 20.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (40 mi) y la mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas. Después de este tiempo la mezcla se enfrió y se filtró a través de una capa de Celite lavando con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir un sólido pardo. El sólido se purificó por trituración en pentano, se filtró y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido beige (2.68 g, rendimiento de 54%). 1H RMN (CDCI3j 400 MHz) d: 1.35 (s, 12H), 2.55 (s, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.82 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 261 [MNH4]+ PREPARACION 30 2-Cloro-5-r4-(6-metoxi-piridin-3Hn-5-metii-4H-ri,2.41triazol-3-¡n-Piraz¡n El producto del título se preparó por el método de la preparación 18 usando el compuesto de oxadiazol de la preparación 16 y 5-amino-2-metoxipiperidina. Se produjeron 4.3 g, rendimiento de 44%, del producto deseado en forma de un sólido beige. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.36 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.86 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1H), 8.02 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 9.23 (d, 1 H).
PREPARACION 31 2-Cloro-5-r5-metoximetíl-4-(6-metoxi-pir»din-3-il H-ri,2,4]tr¡a2ol-3-il7- pirazina El producto del título se preparó por el método de la preparación 18 usando el compuesto de oxadiazol de la preparación 15 y 5-amino-2-metoxipiridina. Se produjeron 10.5 g, rendimiento de 59%, del producto deseado forma de un sólido beige. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.33 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.30 (d, 1 H), 9.25 (d, H). MS APCI+ m/z 333 [MH]+ PREPARACION 32 2-(5-Fluoro-2-metoxi-fenN)-5-5(5-metoximeti[-f1,3,41oxadiazol-2-il)-piridina El producto del título se preparó por el método de la preparación 19 usando ácido 5-fluoro-2-metoxi-fenil borónico (565 mg, 3.33 mmoles) y el compuesto de cloro de la preparación 14 (500 mg, 2.22 mmoles). Se produjeron 669 mg, rendimiento de 96%, del producto deseado. 1H RMN (CDCI3| 400 MHz) d: 3.51 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.97 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.37 (dd, H), 9.34 (d, 1H). MS APCI+ m/z 316 [MH]+ PREPARACION 33 N'-(2-Cloro-acetil)-hidrazida del ácido 6-cloro-nicotínico Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (2.8 mi, 34.9 mmoles) a una solución enfriada con hielo de hidrazida del ácido 6-cloronicotínico (5 g, 29.1 mmoles) y 4-metilmorfolina (4.8 mi, 43.7 mmoles) en diclorometano (100 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, el precipitado resultante se retiró por filtración, se suspendió con diclorometano, se filtró de nuevo, se lavó con diclorometano (x3) y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido beige en un rendimiento de 57%, 4.1 g. H RMN (DMSO-D6l 400 MHz) d: 4.20 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.23 (d, H), 8.84 (m, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 248/250 [MH]+ PREPARACION 34 N'-(2-Cloro-acetil)-hidrazida del ácido 5-cloro-pirazina-2-carboxílico El producto del título se preparó a partir del producto de la preparación 7 y cloruro de cloroacetilo, usando el método de la preparación 33, en forma de un sólido con un rendimiento de 37%. MS APCI+ m/z 249/251 [MH]+ PREPARACION 35 N'-Acetil-hidrazida del ácido 6-cloro-nicotínico El compuesto del título se preparó a partir de hidrazida del ácido 6-cloronlcotínico y cloruro de acetilo, usando el método de la preparación 33, en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 64%. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 1.91 (s, 3H), 7.68 (d, 1H), 8.24 (dd, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 10.00 (s, 1H), 10.58 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 214 [MH]+ PREPARACION 36 N'-[2-(2-Metoxi-etoxi)-acetil1-h¡drazida del ácido 6-cloro-nicotínico Se añadió cloruro de (2-metoxi-etoxi)-acetilo (2.13 g, 13.99 mmoles) a una solución enfriada con hielo de hidrazida del ácido 6-cloronicotínico (2 g, 11.66 mmoles) y N-metilmorfolina (1.92 mi, 17.49 mmoles) en diclorometano (60 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla se trató con una solución de hidrogenocarbonato sódico y se concentró al vacío. El residuo acuoso se extrajo con diclorometano (x2) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un residuo amarillo claro. Después, el residuo se agitó en éter dietílico durante 2 horas, se filtró y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 51%, 1.7 g. H RMN (CDCIs, 400 MHz) d: 3.46 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.42 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.28 (s a, 1 H), 9.83 (s a, 1 H). MS APCI+ m/z 288 [MH]+ PREPARACION 37 N'-(2-Etoxi-acetil)-hidrazida del ácido 6-cloro-nicotínico Se añadió cloruro de (2-etoxi)-acetilo [(1.72 g, 13.99 mmoles), Tett. Lett., 35, (39), 7269; 1994)] a una solución enfriada con hielo de hidrazida del ácido 6-cloron¡cotínico (2 g, 11.66 mmoles) y N-metilmorfolina (1.92 mi, 17.49 mmoles) en diclorometano (60 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla se lavó con ácido nítrico, una solución de hidrogenocarbonato sódico y salmuera y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 880 mg algo del producto del título en forma de un sólido blanco. Los lavados acuosos combinados se extrajeron con acetato de etilo (x2) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para producir una extracción adicional del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro, 1.6 g (rendimiento total de 83%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.21 (t, 3H), 3.55 (c, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.38 (d, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.99 (s a, 1 H), 9.15 (s a, 1 H). MS APCI+ m/z 258/260 [MH]+ PREPARACIONES 38 A 42 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por el método de preparación 13 usando la hidrazida apropiada (preparaciones 33-37) y oxicloruro de fósforo.
La preparación 42 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano. -acetato de etilo, 00:0 a 90:10.
PREPARACION 43 2-Cloro-5-(5-n .2.3nriazol-2-ilmetil-n,3,41oxadiazol-2-il)-piridina Se añadió 1 H-1 ,2,3-triazol (264 mg, 3.85 mmoles) a una suspensión del compuesto de cloro de la preparación 38 (800 mg, 3m5 mmoles) y carbonato potásico (1.4 mg, 7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 71 %, 650 mg. 1HMRN (CDCIs, 400 MHz) d: 6.08 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.38 (dd, 1 H), 8.99 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 263 [MH]+ PREPARACIONES 44 A 45 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon a partir de los productos de las preparaciones 38 y 39 usando el método de la preparación 43.
PREPARACIONES 46 A 52 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por el método de preparación 18 usando el oxadiazol apropiado (preparación 14 y 40-45) y 5-amino-2-metoxipiridina.
La Preparación 46 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano 25:75 a 50:50 a 75:25.
La Preparación 48 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 99:1 :0.1 a 97:3:0.1 , seguido de trituración con éter dietílico. La Preparación 49 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 10:90 a 100:0, seguido de trituración con éter dietílico. La Preparación 50 se purificó por re-cristalización en acetato de etilo. La Preparación 51 se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con dicIorometano:metanoI:amoniaco 0.88, 100:0:0 a 99:1 :0.1.
PREPARACION 53 1 -Oxido de 4-bromo-2,3-dimetil-piridina Una mezcla de N-óxido de 2,3-dimetil-4-nitropir¡dina (5 g, 29.7 mmoles) y bromuro de hidrógeno (30% en peso en ácido acético, 100 mi) se calentó durante 48 horas a 100°C. Después, la mezcla se filtró, se lavó a través de hidróxido sódico 2 M y el filtrado se extrajo con diclorometano (x3). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 50:50, para producir el producto del título en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 8.01 (d, 1H) MS APCI+ m/z 202/204 [MH]+ PREPARACION 54 Ester metílico del ácido 4-(2,3-dimetil-1-oxi-pirid¡n-4-íl)-benzoico Una mezcla del producto de la preparación 53 (765 mg, 3.78 mmoles), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (750 mg, 4.16 mmoles), carbonato de cesio (3.7 mg, 11, 34 mmoles) y el producto de la preparación 3 (50 mg, cat.) en 1,4-dioxano (20 mi) se calentó a 1 0°C durante 3 horas. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (x3). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un sólido amarillo oscuro. Este sólido se trituró con acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro con un rendimiento de 87%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.24 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.22 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 258 [MH]+ PREPARACIÓN 55 Hidrazida del ácido 4-(2,3-dimetil-1-oxi-piridín-4-¡l)-benzoico Una mezcla del producto de la preparación 54 (850 mg, 3.3 mmoles) e hidrazina monohidrato (482 pl, 9.9 mmoles) en metanol (15 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una cantidad adicional de hidrazina monohidrato (428 µ?, 9.9 mmoles) y se continuó calentando durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó a su través con metanol y el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se suspendió en acetato de etilo, se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico (x2) y se secó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 94%, 800 mg. 1HMRN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.18 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.58 (m 2H), 7.14 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (d, 1 H), 9.85 (s, 1H). MS APCI+ m/z 285 [MH]+ PREPARACION 56 1 ,1 A ,2-Tetrametoxi-etano Se disolvió metoxiacetonitrilo (50.0 g, 704 mmoles) en una mezcla de metanol (34 mi) y éter d ¡etílico (210 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se burbujeó gas de cloruro de hidrogeno a través de la solución durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se burbujeó gas de cloruro de hidrogeno a través de la mezcla una segunda vez y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y el sólido blanco resultante se lavó con éter dietílico, se disolvió en metanol (340 mi) y se agitó durante 90 minutos. Después, la solución se diluyó con éter (370 mi), se calentó a reflujo durante 6 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más éter (200 mi) y la mezcla se retiró por filtración. El filtrado se lavó con una solución de carbonato sódico al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir el producto del título, 34.5 g. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.29 (s, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.50 (s, 2H) PREPARACION 57 1 -Oxido de 4-r4-(5-metoximetil-n .3.41oxad¡azol-2-¡l)-fen¡n-2,3-dimetil- piridina A una mezcla de los productos de las preparaciones 55 (400 mg, 1.56 mmoles) y 56 (470 mg, 3.12 mmoles) en metanol (8 mi) se le añadió ácido para-toluenosulfónico (200 mg, cat.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Después, la mezcla se trató con una solución de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar el producto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 25%, 122 mg. HMRN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.04 (d, 1 H), 7.41 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.25 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 312 [MH]+ PREPARACION 58 Ester metílico del ácido 6-cloro-piridazina-3-carboxíl¡co A una suspensión enfriada con hielo de ácido 6-cloro-piridazina-3-carboxílico [(1.9 mg, 1 1.9 mmoles) J. Het. Chem. 29(6), 1583; 1992] en una mezcla de diclorometano (50 mi) y N,N-dimetilformamida (1 gota) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.14 mi, 13.09 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (30 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadió metanol (485 µ?, 11.9 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Después, a la mezcla se le añadió una solución de hidrogenocarbonato sódico y la capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (x2). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato se sodio y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 65%, 1.33 g. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) 5: 4.09 (s, 3H), 7.67 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 173 [MHf PREPARACION 59 Ester metílico del ácido 6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridazina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 58 y ácido 4-fluoro-2-metilfenil borónico, usando el método de la preparación 54. La purificación del producto bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilormetanol, 75:25:1 a 50:50:1 produjo el producto deseado en forma de un sólido beige con un rendimiento de 16%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.44 (s, 3H), 4. 1 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.47 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1H), 8.26 (d, 1H). MS APCI+ m/z 247 [MH]+ PREPARACION 60 Hldrazida del ácido 6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridazina-3-carboxílico .
A una suspensión del producto de la preparación 59 (290 mg 1.18 mmoles) en metanol (5 mi) se le añadió hidrazina monohidrato (69 µ?, 1.42 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color melocotón con un rendimiento de 83%, 240 mg. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.42 (s, 3H), 4.18 (s a, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.33 (d, 1 H), 9.18 (s MS APCI+ m/z 247 [MH]+ PREPARACION 61 N'-(2-Metoxi-acetil)-hldrazida del ácido 6-(4-fluoro-2-metil-fenil)- piridazina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 60 y cloruro de metoxiacetilo, usando el método de la preparación 8, en forma de una espuma beige con un rendimiento de 95%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.43 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.33 (d, 1 H), 8.80 (s a, 1 H), 10.06 (s a, 1H). MS APCI+ m/z 319 [MH]+ PREPARACION 62 3-(4-Fluoro-2-metH-fenil)-6-(5-metoximetil-[1,3,41oxadiazol-2-íl)-p¡r¡dazina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 61 y oxicloruro de fósforo, usando el método de la preparación 13. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99:1 a 98:2, para producir el compuesto deseado en forma de un sólido beige con un rendimiento de 5%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.43 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 301 [MH]+ PREPARACION 63 5-Bromo-p¡rimidina-2-carbonitrilo A una mezcla de cianuro sódico (2.59 mg, 51.8 mmoles) y trietilenodiamina (1.2 g, 10.4 mmoles) en dimetiisulfóxido (14 mi) y agua (28 mi) se le añadió una solución de 5-bromo-2-cloropirimidina (10 g, 51.8 mmoles) en dimetiisulfóxido (26 mi). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con agua (130 mi) y se extrajo con éter dietílico (3 x 150 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un sólido amarillo pálido. La re-cristalización del sólido en diclorometano caliente produjo el producto del título con un rendimiento de 99%, 9.4 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 8.84 (s, 2H).
PREPARACION 64 Ácido 5-bromo-p¡rimidina-2-carboxílico Una mezcla de hidróxldo sódico (4.88 g, 120 mmoles) y el producto de la preparación 63 (7.5 g, 40.8 mmoles) en agua (122 mi) se calentó a 60°C durante 1 hora. Después, la mezcla resultante se acidificó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo y diclorometano y se concentró al vacío para producir 300 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. La solución acuosa se evaporó también a presión reducida y el residuo se extrajo en diclorometano:metanol, 90:10, El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir más compuesto del título en forma de un sólido blanco, 5.5 g. H RMN (DMSO-Ü6, 400 MHz) d: 9.10 (s, 2H), 13.8 (s a, 1 H). MS APCI+ m/z 203 [MH]+ PREPARACION 65 Ester metílico del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico Se pasó ácido clorhídrico fumante a través de una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 64 (5.5 g, 27 mmoles) en metanol (50 mi) hasta que se saturó. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y con una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 57%, 35 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5: 4.05 (s, 3H), 9.00 (s, 2H). MS APCI+ m/z 218 [MH]+ PREPARACION 66 Hidrazida del ácido 5-bromo-pirim¡dina-2carboxíHco El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 65 e hidrazina monohidrato, usando el método de la preparación 6, en forma de un sólido amarillo con un rendimiento cuantitativo. 1H RMN (CDC , 400 Hz) 5: 4.20 (s, 2H), 8.90 (m, 3H). MS APCI+ m/z 217 [MH]+ PREPARACION 67 -(2- etoxi-acetiO-hidrazida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 66 y cloruro de metoxiacetilo, usando el método de la preparación 8, en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 45%. 1H RMN (DMSO-D6l 400 MHz) d: 3.32 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 10.02 (s, 1 H), 10.66 (s, 1H). MS APCI+ m/z 290 [MH]+ PREPARACION 68 Bromo-2-(5-metoximetil-ri,3,41oxadíazol-2-ll)-pirimidina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 67, usando el método de la preparación 13. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99.5:0.5 a 99:1 , para producir el compuesto deseado en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 45%. H RMN (CDC , 400 MHz) d: 3.52 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 9.02 (s, 2H). MS APCI+ m/z 271 [MHf PREPARACION 69 (4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-(5-metoxim A una solución del producto de la preparación 68 (376 mg, 1.39 mmoles), ácido 4-fluoro-2-metilfenil borónico (320 mg, 2.08 mmoles) y trlfenilfosfina de paladio (48 mg, cat.) en 1 ,2-dimetoxietano (3 mi) se le añadió una solución de carbonato sódico (295 mg, 2.78 mmoles) en agua (3 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó a su través con agua, acetato de etilo y éter dietílico, y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido beige con un rendimiento de 59%, 332 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.33 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.90 (s, 2H). MS APCI+ m/z 301 [MH]+ PREPARACION 70 Bromo-2-(5-metil-ri,3,41oxadiazol-2-il)-piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 6 y ?,?-dimetilacetamida dimetil acetal, usando el método de la preparación 4, en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 47%. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.65 (s, 3H), 8.01 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.80 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 240/242 [MH]+ PREPARACION 71 r3-(5-Bromo-piridin-2-il)-5-metH 1^ Se repartió monohidrocloruro de 3-amino-2,6-dimetox¡p¡ridina (2 g, 13 mmoles) entre una solución de carbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir la base libre. Después, la base se disolvió en xileno (30 mi) y se añadieron el producto de la preparación 70 (1.8 g, 7.5 mmoles) y ácido para-toluenosulfónico (50 mg, cat). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con dicIorometano:metanol 100:0 a 98:2 para producir el producto del título en forma de un sólido púrpura con un rendimiento de 23%, 628 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.49 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.41 (d, H), 7.45 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 377 [MH]+ PREPARACION 72 (4-Fluoro-2-metil-fenil)-2-(5-metil-ri,3,4 oxadiazol-2-H)-piridina Una mezcla del producto de la preparación 40 (545 mg, 2.79 mmoles), ácido 4-fluoro-2-metilfenil borónico (643 mg, 4.18 mmoles), carbonato de cesio (2.7 mg, 8.29 mmoles) y el producto de la preparación 3 (10 mg, cat) en 1 ,4-dioxano (25 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento cuantitativo. 1H RMN (CDC , 400 MHz) d: 2.40 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.29 (d, 1 H).
MS APCI+ m/ 270 [MH]+ PREPARACION 73 a 81 Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada a continuación se prepararon con un rendimiento cuantitativo por el método de preparación 72, usando el oxadiazol apropiado (preparaciones 14- 6) y ácido borónico. El progreso de las reacciones se controló mediante análisis por TLC y las mezclas se calentaron a reflujo hasta que se consumieron todos los materiales de partida.
PREPARACION 82 Metil-(5-nitro-piridin-2-il)amina Se burbujeó gas metilamina a través de una solución agitada se 2-cloro-5-nitropiridina (4 g, 25.2 mmoles) en diclorometano (60 mi), a temperatura ambiente, hasta que se produjo la saturación. Después, el precipitado amarillo resultante se retiró por filtración, se lavó con diclorometano y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 80%, 3.07 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.05 (d, 3H), 5.41 (s a, 1 H), 6.37 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.03 (d, 1H). MS APCI+ m/z 154 [MH]+ PREPARACION 83 N*2*-Metil-piridina-2,5-diamina Se agitaron el producto de la preparación 82 (3.0 g, 19.5 mmoles) y Pd al 10%/C (300 mg, cat.) en etanol (150 mi) a una presión de 60 psi (413.68 kPa) de gas hidrógeno durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para producir el producto del título con un rendimiento de 17%, 400 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.85 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 4.11 (s, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.69 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 269 [MNaf PREPARACION 84 Ester metílico del ácido 4,6-dicloro-nicotínico Se añadió por porciones ácido 3-piridinacarboxílico [(27 g, 160 mmoles) J.Het. Chem, 20, 1363; 1983] a oxicloruro de fósforo (180 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla se concentró al vacío hasta un volumen reducido y el residuo se inactivo con agua. La mezcla acuosa se neutralizó con una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con cloroformo (3 x 150 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite rojo con un rendimiento de 83%, 27.2 g. 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) d: 3.96 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 206 [MH]+ PREPARACIONES 85 Y 86 Se añadió gota a gota metóxido sódico (0.5 M en metanol, 48 mi, 24.3 mmoles) a una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 84 (5.0 g, 24.3 mmoles) en metanol (20 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (50 mi) y cloroformo (50 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 75 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron después sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un aceite naranja. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano (100%) para producir el producto de la preparación 85 en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 7.6%, 370 mg. Después se aisló el producto de la preparación 86 en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 27%, 1.32 g, mediante la elución adicional con diclorometano.
PREPARACION 85 Ester metílico del ácido 4-cloro-6-metoxi-nicotínico 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.81 (s, 1 H), 8.71 (s, 1H). MS APCI+ m/z 202 [MH]+ PREPARACION 86 Ester metílico del ácido 6-cloro-4-metoxi-nicotínico 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.90 (s, H), 8.68 (s, 1H). MS APCI+ m/z 202 [MH]+ PREPARACION 87 Hidrazida del ácido 6-cloro-4-metoxi-nicotínico A una suspensión del producto de la preparación 86 (2.7 g, 13.4 mmoles) en metanol (35 mi), enfriada a -5°C, se le añadió hidrazina monohidrato (690 µ?, 14.2 mmoles) a y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó para producir 990 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. El análisis por TLC del filtrado enseñó que no se había consumido todo el material de partida, por lo que se añadió más hidrazina monohidrato (267 µ?, 5.51 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para producir una extracción adicional del compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 832 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.92 (s, 3H), 4.55 (d a, 2H), 7.29 (s, H), 8.37 (s, 1 H), 9.38 (m, H). MS APCI+ m/z 247 [MH]+ PREPARACION 88 N'-(2- etoxi-acetil)-hidrazida del ácido 6-cloro4-metoxi-nicotínico A una suspensión enfriada con hielo del producto de la preparación 87 (1.16 g, 5.73 mmoles) en diclorometano (20 mi) y trietilamina (1.2 mi, 8.61 mmoles) se le añadió cloruro de metoxiacetilo (733 µ?, 8.02 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar una goma amarilla pálida. La goma se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eiuyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 95:5, para dar el compuesto del título en forma de un vidrio transparente con un rendimiento de 31 %, 480 mg. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.48 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.96 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.25 (d, 1 H), 9.99 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 274/276 [MH]+ PREPARACION 89 2-Cloro-4-metoxi-5-f5-metoxímetil-f1,3.41oxadiazol-2-il)-piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 88 y oxocloruro de fósforo, usando el método de la preparación 13, en forma de un aceite amarillo con un rendimiento cuantitativo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.49 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.01 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 256 [MH]+ PREPARACION 90 2-Cloro-4-metoxi-5-[5-metoximetil-4-(6-metox¡metil-4-(6-metoxi-piridin-3- ¡l)-4H-n,2,41triazol-3-m-pir¡d¡na El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 89 y 5-amino-2-metoxipiridina, usando el método de la preparación 18, en forma de una espuma amarilla pálida con un rendimiento de 29%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.37 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.43 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.42 (s, 1H). MS APCI+ m/z 362 [MH]+ PREPARACION 91 Ester metílico del ácido 5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazina-2-carboxílico A una solución de 5-cloropirazina-2-metilcarbox¡lato (15 g, 86.7 mmoles) en 1,4-dioxan (2 I) se le añadieron ácido 4-fluoro-2-metilfenil borónico (17.36 g, 112.7 mmoles), carbonato de cesio (70.8 g, 216.8 mmoles) y el producto de la preparación 3 (1.5 g, 8.76 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título con un rendimiento de 99%, 21.33 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.40 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.45 (m, 1 H), 8.80 (1 , 1 H), 9.35 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 247 [MH]+ PREPARACION 92 Hidrazida del ácido 5-(4-fluoro-2-metil-fen¡l)-pirazina-2-carboxílico Una mezcla del producto de la preparación 91 (42.5 g, 172 mmoles) e hidrazina monohidrato (9.46 mi, 207.3 mmoles) en metanol se calentó a reflujo durante 30 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título con un rendimiento de 75%, 7.10 g. 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) d: 2.35 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.80 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 10.2 (s, 1 H).
Se suspendieron el compuesto de bromo de la preparación 5 (100 mg, 0.29 mmoles), el complejo de paladio de la preparación 3 (10 mg, cat.), carbonato de cesio (440 mg, 1.35 mmoles) y el ácido bórico apropiado (0.73 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 90 minutos. Se añadió más 1,4-dioxano (4 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 horas más. La mezcla de reacción se filtró al vacío, lavándola a su través con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purifico por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 95:5:0.5 para producir el producto deseado.
EJEMPLO 5 2-(4-Fluoro-2-metilfenin-5-f5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3Hl)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-pirid¡na El producto del título se preparó por el método de la preparación 18 usando el producto de la preparación 19 y 5-am¡no-3-metoxipiridina. Se produjeron 140 mg, rendimiento de 15%, del producto deseado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.36 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.88 (d, 1 H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.36 (dd, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.56 (dd, H), 8.00 (dd, 1 H), 8.15 (d,1 H), 8.64 (d, 1 H). Microanállsís: C22H20FN5O2 requiere; C 65.18, H 4.97, N 17.27; encontrado C 65.01 , H 4.96 , N 17.27. MS APCI+ m/z 406 [ H]+ EJEMPLO 6 2-(2.3-Dimetiifenil)-5-(5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H- n.2.41triazol-3-¡l)-piridina El producto del título se preparó por el método de la preparación 18 usando el producto de la preparación 20 y 5-am¡no-2-metoxipiridina. Se produjeron 325 mg, rendimiento de 36%, del producto deseado. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.21 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.40 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1H), 8.16 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H). Microanálisis: C23H23N5O2.O.I H20 requiere; C 68.50, H 5.80, N 17.37; encontrado C 68.24, H 5.90, N 17.05. MS APCI+ m/z 402 [MH]+ EJEMPLO 7 5-(4-Fluoro-2-metilfen¡l)-2-((5-metoximet¡l-4-(6-metoxipir¡din-3-¡l))-4H- f 1 ,2,41triazol-3-il)-piridina Se añadieron el compuesto de bromo de la preparación 18 (250 mg, 0.66 mmoles), ácido 2-metil-4-fluoro-fenilborónico (235 mg, 1.53 mmoles), el complejo de paladio de la preparación 3 (10 mg, cat.) y carbonato de cesio (1.00 g, 3.07 mmoles) a 1 ,4-dioxano (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavándose a su través con diclorometano y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purifico por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 95:5 para producir el producto del título, 128 mg, rendimiento de 48% en forma de un sólido rosa pálido. H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d: 2.21 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.94 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H). MS APCI+ m/z 406 [MH]+ EJEMPLO 8 5-f2,3-Dimetilfenil)-2-r5-fmetoximetil -(6-metoxlpiridin-3-H)-4H-1.2,4- triazol-3-illpiridina El producto del título se preparó por el método del ejemplo 7 usando ácido 2,3-dimetilfenilborónico. Se prepararon 132 mg, rendimiento de 49%, del producto deseado en forma de un sólido rosa pálido.' 1H RMN .(DMSO-D6l 400 MHz) d: 2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.15 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.82 (m, H), 7.90 (m, 1 H), 8.15 (m, 1H), 8.24 (m, 1 H), 8.28 (m, H). MS APCI+ m/z 402 [MH]+ EJEMPLO 9 Amida del ácido 1-r5-r5-(2,3-d¡metilfen!l)-piridin-2-in-4-(6-metoxipirid¡n-3 in-4H-ri,2,41triazol-3-ilmet¡n-pirroiidina-(2S)-2-carboxílico Se disolvieron el compuesto de bromo de la preparación 27 (125 mg, 0.27 mmoles), ácido 2,3-dimetilfenil borónico (61 mg, 0.41 mmoles) y el complejo de paladio de la preparación 3 (10 mg) en 1,2-dimetoxietano (4 mi) y la solución se trató con carbonato sódico (58 mg, 0.55 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 horas y después se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (25 mi) y se lavó con agua (25 mi), una solución de hldróxido sódico 2 M (25 mi) y salmuera (25 mi). La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 100:0:0 a 97:3:0.3 para producir el producto del título, 95 mg, rendimiento de 72%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.20 (m,1 H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (m, 1 H), 3.20 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.00 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.20 (m, 2H).
MS ES+ m/z 484 [MH]+ EJEMPLO 10 5-f2.3-Dimetoxifenil)-2-(5-pirroHdin-l lmet¡l-4-(6-metox¡piridm Se prepararon 80 mg, rendimiento de 38%, del producto del título or el método del ejemplo 9 usando el compuesto de bromo de la preparación 8. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.80 (s, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, H), 2.50 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.20 (m, H), 7.70 (t, 2H), 8.10 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H). MS ES+ m/z 441 [MH]+ EJEMPLO 11 2-(4-Fluoro-2-metox!fenil)-5-r5-metoximetH-4-(6-metoxip¡ridin-3-il)-4H- Se añadieron el producto de la preparación 22 (450 mg, 1.50 mmoles), ácido para-toluenosulfónico monohidrato (30 mg) y 5-amino-2- metoxipiridina (205 mg, 1.65 mmoles) a xileno (8 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 145°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 100:0:0 a 99.5:0.5:0.05 a 99:1 :0.1 para producir el producto del título, 300 mg, con un rendimiento de 49%, en forma de un sólido verde. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d: 2.38 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 (d, 1 H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.40 (s, H), 9.48 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 407 [MH]+ EJEMPLO 12 2-(2,3-Dimetoxífenil)-5-r5-metoximetil-4-(6-metoxipir¡din-3-¡l)-4H- G1 ,2,41triazol-3-il]-piraz¡na Se prepararon 42 mg, rendimiento de 7%, del producto del título por el método del ejemplo 1 , usando el producto de la preparación 21. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.23 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.50 (m, 2H), 6.86 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 9.49 (d, 1 H). MS APCI+ 403 [MH]+ EJEMPLO 13 2-(2,3-Dimetilfenil)-5-r4-(6-metoxipiri^ pirazina El producto del título se preparó por el método del ejemplo 11 usando el producto de la preparación 23. Se produjeron 14 mg, rendimiento de 3%, del producto deseado en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.22 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.88 (d, 1 H), 7.18-7.25 (dd, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 373 [MH]+ EJEMPLO 14 2-f4-Fluoro-2-metilfen!i)-5-r4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-met¡l-4H-ri,2,41triazol- 3-inpirazina Se añadieron el compuesto de cloro de la preparación 30 (800 mg, 2.60 mmoles), ácido 4-fluoro-2-metilfen¡l borónico (470 mg, 3.12 mmoles), el complejo de paiadio de la preparación 3 (5 mg) y carbonato de cesio (2.50 g, 7.90 mmoles) a 1 ,4-dioxano (80 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de un tubo de filtro y después se filtró a través de una capa de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 96:4. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 95:5 para dar el producto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 66%, 646 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.38 (dd, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 9.49 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 377 [MH]+ Método alternativo A una suspensión del producto de la preparación 92 (31.5 g, 127.9 mmoles) en ácido acético glacial (315 mi) se le añadió dimetilacetamida dimetiiacetai (28 mi, 192.1 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C durante 5 horas. Se añadió 5-amino-2-metox¡ piridina (23.9 g, 192 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 6 horas más. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano (750 mi) y se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 I). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Después, la recristalización del residuo en acetona caliente produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 31%, 14.81 g.
EJEMPLO 15 2-(4-Ciano-2-metoxifenil)-5-r4-(6-metoxipirid¡n-3-¡l)-5-metil-4H- G1 ,2,41triazol-3-ill-pirazina El producto del título se preparó por el método del ejemplo 14 usando el compuesto de cloro de la preparación 30 (200 mg, 0.66 mmoles) y el producto de la preparación 29 (240 mg, 0.99 mmoles). Se prepararon 68 mg, rendimiento de 27%, del producto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.90 (d, 1 H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.57 (s, H), 7.60 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 9.55 (d, 1 H). Microanálisis: Ci2H17N7Q 0.1 H20 requiere; C 65.79, H 4.47, N 5.57; encontrado C 65.23, H 4.48, N 25.09. MS APCI+ m/z 384 [MH]+ EJEMPLO 16 2-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-r4-(6-metoxiD¡r¡din-3-il)-5-metil-4H [1 ,2,41triazol-3-¡n-pirazina El producto del título se preparó por el método del ejemplo 14 usando el compuesto de cloro de la preparación 30 (200 mg, 0.66 mmoles) y ácido 5-fluoro-2-metoxifen¡l borónico (168 mg, 0.99 mmoles). Se prepararon 150 g, rendimiento de 58%, del producto del título en forma de un sólido de color crema. 1H RMN (CDC , 400 MHz) d: 2.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.09 (m,1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 9.46 (d, 1 H).
EJEMPLO 17 2-(4-Ciano-2-metoxifenil)-5 5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H G1 ,2,41triazol-3-il]-p¡raz!na El producto del título se preparó por el método del ejemplo 14 usando el compuesto de cloro de la preparación 31 (1.0 g, 3.0 mmoles) y de la preparación 29 (1.02 g, 4.2 mmoles). Se prepararon 814 mg, rendimiento de 66% del producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.35 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.95 (d, 1 H), 7.65-7.90 (m, 4H). MS APCI+ m/z 414 [MH]+ EJEMPLO 18 5-(4-Ciano-2-metoxifenH)-3-f5-metoximetil-4-(6-metoxip¡ridin-3-il)-4H- G1 ,2,41triazol-3-in-piridina El producto del título se preparó por el método del ejemplo 7 usando el producto de la preparación 29 (100 mg, 0.41 mmoles) y el compuesto de bromo de la preparación 18 (155 m, 0.41 mmoles). Se prepararon 67 mg, rendimiento de 39%, del producto deseado en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.62 (dd, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.28 (dd, 1 H), 8.33 (1 H, d). Microanálisis: C^HaoNeO? 0.5H2O requiere; C 66.55, H 5.02, N 19.94; encontrado C 66.02, H 4.90, N 19.83. MS APCI+ m/z 413 [MH]+ EJEMPLO 19 2-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-5-r5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H- f 1 ,2,41triazol-3-¡n-piridina El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 11, usando el compuesto de oxadlazol de la preparación 32 y 5-amino-2-metox¡ piridina, en forma de un sólido verde pálido (325 mg, 30 %). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.36 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.87 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1H), 7.06 (m, H), 7.54 (dd, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.96-8.00 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.60 (d, 1H). MS APCI+ m/z 422 [MH]+ EJEMPLOS 20-22 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por el método de los ejemplos 1-4 usando los productos de las preparaciones 46 o 47 y el ácido borónico apropiado. Los compuestos brutos se purificaron inicialmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metano:amoniaco 0.88, 100:0:0 a 99:1:0.1 a 95:5:0.5, seguido de purificación por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eiuyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.1 ):acetonitrilo, 95:5 a 5:95.
EJEMPLO 23 4-f5-r5 Metoximetil)-4-f6-metox¡pir¡din-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-¡npíridin-2- il}-3-metilbenzonitrilo Se suspendieron el compuesto de cloro de la preparación 49 (170 mg, 0.87 mmoles), el complejo de paladio de la preparación 3 (5 mg, cat.), carbonato de cesio (847 mg, 2.61 mmoles) y el producto de la preparación 29 (317 mg, 1.31 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de Celite®. Las capas del filtrado se separaron y la solución acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x2). Las soluciones orgánicas combinadas después se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 100:0:0 a 97.5:2.5:0.25 para producir el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 45%, 160 mg. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.38 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.90 (d, 1 H), 7.45 (d, 1H), 7.48 (d, 1 H), 7.55-7.60 (m, 3H), 8.03 (dd, H), 8.15 (d, 1 H), 8.70 (dd, 1 H).
MS APCI+ m/z 413 [MH]+ EJEMPLO 24-28 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por el método del ejemplo 23, usando el apropiado compuesto de triazol (preparaciones 31 y 50-51) y ácidos borónicos.
EJEMPLO 29 r5 6-(4-Fluoro-2-met¡l-fenil)-p¡rid¡n-3-ill-4-(6-metoxi-pir¡din-3-¡n-4H- f1,2,41triazol-3-ilmet¡n-dimet¡l-amina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 48 y ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico, usando el método de los ejemplos 1-4, en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 70%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.25 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.86 (d, H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 8.16 (d, 1H), 8.63 (d, 1 H). Microanálisis: Cash FNeO 0.25 H20 requiere; C 65.31 , H 5.60, N 19.87, encontrado C 65.19, H 5.63, N 19.58. MS APCI+ m/z 419 [MHf EJEMPLO 30 5-{3-(Etoximetm-5 6-(4-fiuoro-2-metoxifem^ 4-il}-2-metoxipiridina Se suspendieron el compuesto de cloro de la preparación 52 (230 mg, 0.67 mmoles), el complejo de paladio de la preparación 3 (10 mg, cat), carbonato de cesio (648 mg, 2.01 mmoles) y ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico (143 mg, 0.94 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 2 horas. Se añadió una cantidad adicional del producto de la preparación 3 (5 mg) y se continuó calentando durante 3.5 horas. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C 8, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.1 ): aceto nitri lo, 95:5 a 5:95 para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 16%, 44 mg. 1H RMN (CDC , 400 MHz) d: 1.16 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.54 (c, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.88 (d, 1 H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.56 (dd, H), 8.00 (dd, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H). Microanálisis: C23H22FN5O2 0.5 H20 requiere; C 64.48, H 5.41 , N 16.35 encontrado C 64.46, H 5.27, N 16.40. MS APCI+ m/z 420 [MH]+ EJEMPLO 31 4-(5-r5-(Etoximetil)-4-f6-metoxip!ridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il1pirid 3-metilbenzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 52 y el producto de la preparación 29, usando el método del ejemplo 30, en forma de un sólido beige con un rendimiento de 15%. 1H RMN (CDCI3> 400 MHz) d: 1.16 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.52 (c, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.89 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.58 (m, 3H), 8.02 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H). Microanálisis: C24H22N6O2 0.5 H20 requiere; C 66.19, H 5.32, N 19.30, encontrado C 66.57, H 5.17, N 19.53. MS ES+ m/z 427 [MH]+ EJEMPLO 32 2-(3,4-Dimetil-fenil)-5-f5-metoximetil-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-4H- f 1 ,2,4Jtriazol-3-in-pirazina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 31 y ácido 3,4-dimetilbenceno borónico, usando el método del ejemplo 30. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 96:4:0.4 seguido de acetato de etilo al 100%, para producir el compuesto deseado en forma de un sólido beige con un rendimiento de 68%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.31 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.58 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.11 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.42 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 403 [MH]+ EJEMPLO 33 1 -Óxido de 4-M-r5-metox¡metil-4-f6-metoxi-piridin-3-il)-4H-ri,2,41tr¡azol-3- in-fenil -2.3-dimetíl-piridina Una mezcla del producto de la preparación 57 (230 mg, 0.74 mmoles), 5-amino-2-metox¡ piridina (100 mg, 0.81 mmoles) y ácido para-toluenosulfónico (30 mg, caí.) en xileno (4 mi) se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se lavó con acetato de etilo y la capa orgánica se desechó. La solución acuosa se basificó con una solución de hidróxido sódico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un aceite pardo. La purificación del aceite por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 100:0:0 a 08:2:0.1 , produjo el compuesto del título en forma de una espuma beige con un rendimiento de 24%, 74 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.16 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.81 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.08 (d, 1 H), 8.16 (d, 1H). MS APCI+ m/z 418 [ H]+ EJEMPLO 34 2-(4-Fluoro-2-metoxifenil)-5-r4-f6-metox¡pirídin-3-il)-5-met¡ 4 -1,2,4- triazol-3-illpiridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 72 y 5-amino-2-metoxi piridina, usando el método del ejemplo 33, en forma de un sólido pardo con un rendimiento de 54%. 1HRM (CDCI3, 400 ??)d: 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.87-7.01 (m, 3H), 7.35 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.11 (d, 1H), 8.59 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 376 [MH]+ EJEMPLOS 35 A 45 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por el método del ejemplo 34 usando el oxadiazol apropiado (preparaciones 73-81) y aminopiridina. Ei progreso de las reacciones se controló por análisis de TLC y las mezclas se calentaron a reflujo hasta que se había consumido todo el material de artida.
Ejemplo 42: el producto bruto se re-purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 98:2. Ejemplos 35, 37, 38, 41 , 43, 44 y 45: los productos brutos se purificaron por trituración con éter dietílico.
EJEMPLO 46 5-(3-r5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-p¡razin-2-¡n-5-metil-ri,2,41triazol-4-i»>- pir¡din-2-il)-metil-amina Una mezcla del producto de la preparación 74 (437 mg, 1.62 mmoles) y de la 83 (434 mg, 3.52 mmoles) y ácido para-toluenosulfónico en xileno (10 mi) se calentó a reflujo durante 100 horas. Después, la mezcla se filtró la mezcla a través de Celite®, se lavó a través de diclorometano y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, 98:2:0.2, seguido de acetato de etiio:metanol, 98:2, produjo el compuesto del título en forma de un sólido beige con un rendimiento de 9%, 57 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.38 (m, 6H), 2.98 (d, 3H), 4.89 (m, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.97 (d, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 9.41 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 376 [MH]+ EJEMPLO 47 3-(4-Fluoro-2-metil·fen¡l)-6-G5-metoximetil-4-f6-metox!-p¡r8d¡n-3-il)-4H- G1 ,2,41triazol-3-il1-piridazina Se disolvieron el producto de la preparación 62 (40 mg, 013 mmoles), 5-amino-2-metoxip¡rldina (16 mg, 0.13 mmoles) y ácido para-toiuenosulfónico monohidrato (5 mg, cat) en xileno (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una solución de hidrogenocarbonato sódico y la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C 8, eiuyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.1):aceton¡trilo, 95:5 a 5:95 para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 8%, 4 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.33 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.83 (d, 1 H), 7.02 (m, 2H), 7.39 (d, 1 H), 7.70 (m, 2H), 8.1 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H).
EJEMPLO 48 5-(4-Fluoro-2-metH-fenil)-2-r5-metoximetil-4-(6-metoxi-piridin-3-il)-4H- [1 ,2,41tr¡azol-3-ill-pirimidiria Se disolvieron el producto de la preparación 69 (80 mg, 0.27 mmoles), 5-am¡no-2-metoxip¡ridina (50 mg, 0.39 mmoles) y ácido para-toluenosulfónico monohidrato (10 mg, cat) en xileno (3 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadió más ácido para-toluenosulfónico monohidrato (10 mg, cat) y se continuó calentando durante 18 horas más. Después, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución 1 M de ácido clorhídrico, una solución de hidrogenocarbonato sódico y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 97:3, produjo el compuesto del título con un rendimiento de 46%, 49.3 g. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.23 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.82 (d, 1 H), 6.98 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.60 (d, 1H), 8.11 (s, 1 H), 8.67 (s, 2H). MS APCI+ m/z 407 [MH]+ EJEMPLOS 49 A 52 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por el método del ejemplo 48, usando el producto de la preparación 71 y el ácido borónico apropiado.
EJEMPLO 53 3-(5-r4-í6-Metoxi-piridin-3-¡n-5-metil-4H-ri.2,41triazol-3-il1-pirazm metil-benzonitrilo Una mezcla de 3-cloro-4-metilbenzonitrilo (1 g, 6.6 mmoles), bis(pinacolato)d¡boro (1.8 g, 7.0 mmoles), carbonato de cesio (6.4 g, 19.8 mmoles) y el producto de la preparación 3 (5 mg, cat) en 1 ,4-dioxano (50 mi) a reflujo durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. Se disolvieron una parte del residuo (145 mg, 0.6 mmoles), el producto de la preparación 30 (90 mg, 0.3 mmoles), carbonato de cesio (293 mg, 0.9 mmoles) y el producto de la preparación 3 (2 mg, cat) en 1 ,4-dioxano y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 97:3, produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 3%, 3 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.90 (d, H), 7.43 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.70 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.41 (d, 1H), 9.55 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 383 [MHf EJEMPLO 54 2-(4-Fluoro-2-metil-feni0-4-metoxi-5-f5-m il)-4H-n,2.41triazol-3-in-piridina Una mezcla del producto de la preparación 90 (60 mg, 0.17 mmoles) y de la preparación 3 (10 mg, cat), ácido 4-fluoro-2-metilbenceno borónico (33 mg, 0.21 mmoles) y carbonato de cesio (110 mg, 0.34 mmoles) en dioxano (4 mi) a reflujo durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron cantidades catalíticas de ácido 4-fluoro-2-metilbenceno borónico y del producto de la preparación 3 y se continuó calentando durante 3 horas más. La mezcla se diluyó con diclorometano y se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 96:4, para obtener el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 54%, 39 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.34 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H). MS APCI+ m/z 436 [MH]+ EJEMPLO 55 2-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-4-metoxi-5-r5-metox¡metil-4-(6-metox¡-p¡rid¡n 3-il)-4H-M,2,4Kriazol-3-in-piridina El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 90 y ácido 5-fluoro-2-metoxibenceno benzoico, usando el método del ejemplo 54, en forma de una espuma amarilla con un rendimiento de 53%. 1HMRN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.39 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.76 (d, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.49 (dd, H), 7.63 (dd, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H). MS APCI+ m/z 452 [MH]+.
EJEMPLO 56 2-(3-Fluoro-2-metoxi-fenil)-5-r4-f6-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-4H- G1 ,2,41triazol-3-il1-p¡razina El producto del título se preparó por el método del ejemplo 14 usando el compuesto de cloro de la preparación 30 (108 mg, 0.32 mmoles) y ácido 2-metoxi-3-fluoro-benceno borónico (72 mg, 0.48 mmoles). Se prepararon 107 mg, rendimiento de 79%, del producto del título en forma de un sólido blanco. 1HMRN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.35 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 6.85 (d, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 8.15 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H). Microanálisis: C2iH19FN603 0.2H2O requiere; C 59.21 , H 4.59, N 19.73; encontrado C 59.27, H 4.69, N 19.33. EM APCI+ m/z 423 [MH]+.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) en la que V, W, X e Y, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan C-R o N; Z es C-H o N; R se selecciona entre: (i) un anillo fenilo sustituido con dos o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (C-|-C6), alcoxi (CrC6), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; y (¡i) un anillo heterocíclico aromático de cinco a siete miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y los N-óxidos del mismo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados entre halo, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; R2 se selecciona entre: (i) H, OH, OR9, NR7R8, NR7C(O)R10 y N[C(O)R10]2; (ii) un heterociclo de 5-7 miembros unido a N, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C-i-C-6), alcoxi (?-?-?e) y C(0)NR7R8; y (iii) alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5-7 miembros unido a N, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; R3 se selecciona entre H y alquilo (CrC6); R4 se selecciona entre H, alquilo (C-i-C-6) y OR9; R5 se selecciona entre halo, alquilo (CrC6), alcoxi (d-Cs), NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2; R6 se selecciona entre H, halo, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6), ciano, NR7R8, NR7C(0)R1°, N[C(O)R10]2 y C(0)NR7R8; R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre H y alquilo (C C6); R9 es alquilo (Ci-C6), que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada uno seleccionado independientemente entre alcoxi (CrC6) y un heterociclo de 5-7 miembros unido a N, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; y R10 se selecciona entre alquilo (C C6) y alcoxi (C C6); un tautómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 3-etil-5-(4-imidazol-1-¡lfenil)-4-(4-metoxifen¡l)-4H-[1 ,2,4]tr¡azol, 3-(3',5'-diclorob¡feniI-4-il)-4-(2-metoxifenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol, 3-(3',5'-bis-trifluorometilbifenil-4-il)-4-(2-fluorofenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol, o 3-(3',5'-bis-tr¡fluorometilbifen¡I-4-¡l)-5-metil-4-(3-trifluorometilbifenil)-4H-[1 ,2,4]triazol.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X es CH.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque cada uno de V, W e Y es independientemente CH, C-OCH3 o N.
4. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque cada uno de W e Y es independientemente CH o N y cada uno de X y V es CH.
5. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Z es N.
6. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Z es CH.
7. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R se selecciona entre: (i) un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (d-Ce), alcoxi (C-i-Ce), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R 0]2; y (¡i) un anillo piridilo o N-óxido del mismo, cada uno sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser ¡guales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre halo, alquilo (CrC-6), alcoxi (C-i-Ce), ciano, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 y N[C(O)R10]2.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R es un anillo fenilo sustituido con dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente entre flúor, cloro, metilo, metoxi y ciano.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R1 es N-óxido de piridina sustituido con dos grupos metilo.
10. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R2 se selecciona entre: (i) H, alcoxi (CrC3), alcoxi (C C3)-alcoxi (C C3) y N(alquilo (C1-C3))2; y (ii) un heterociclo de 5 miembros unido a N, que contiene 1-3 átomos de nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con C(0)NR7R8.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 se selecciona entre H, metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, dimetilamino, 1 ,2,3-triazol-2-¡lo y pirrolidinilo, estando este último opcionalmente sustituido con CONH2.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R2 se selecciona entre H y metoxi.
13. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque R3 es H.
14. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque R4 es H, metilo o metoxi.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R4 es H.
16. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque R5 es metoxi o NHCH3.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R5 es metoxi.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre: 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5- (5-metox¡metil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 2-(2,3- dimetilfenil)-5-(5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il)- piridina; 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(5-metox¡metil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H- [ ,2,4]triazol-3-¡l)-pirid¡na; 5-(2,3-dimetilfenil)-2-(5-metoximet¡l-4-(6- metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; amida del ácido 1-[5-[5-(2,3- dimetilfenil)-piridin-2-il]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil]- pirrol¡dina-(2S)-2-carboxíl¡co; 5-(2,3-dimetilfenil)-2-(5-pirrolidin-1-ilmetil-4-(6- metox¡pirid¡n-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-[5- metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-p¡razina; 2-(2,3-dimetilfenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-m^ pirazina; 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-[4-(6-metoxipir¡din-3-il)-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piraz¡na; 2-(2,3-dimetiIfenll)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(4-c¡ano-2-metilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-p¡raz¡na; 2-(5-fIuoro-2-metoxifenil)-5-[4-(6-metoxipir¡din-3-¡l)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piraz¡na; 2-(4-ciano-2-metilfenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 5-(4-ciano-2-met¡lfenil)-2-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[ ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 2-(5-fluoro-2-metox¡fenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-[4-(6-metoxip!ridin-3-¡I)-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(2-fluoro-5-metilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3H'l)-5-meti1-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(2,5-difluorofenil)-5-[4-(6-metoxipir¡d¡n-3-il)-5-metil-4H-[1 ,24]tr¡azol-3-¡I)- pirazina; 2-(3,5-dimetilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 )2,4]triazol- 3-il)-pirazina; 2-(2,5-dimetilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(2,5-diclorofenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3- i!)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(3,5-difluoro-fenil)-5-[4-(6- metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(2,3-dimetilfenil)-5- [5-[(2-metoxietoxi)metiI]-4-(6-metox 2- (5-cloro-2-metoxifenil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il]piridina; 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4/- ,2,4-triazol-3-il]piridina; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-meto 2-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)me^ 1 , 2 ,4-triazo ?-3-i I] p i rid i n a ; 2-metoxi-5-{3-[(2-metoxietoxi)m6til]-5-[6-(2-metoxi-5-rnet¡lfenil)piridin-3-ÍI]-4W-1 ,2,4-triazol-4-Íl}piridina; 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metoxipiridin-3-iI)-4/- -1 ,2,4-triazol-3-il]piridina; 2-(3,5-difluoroetil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-^ triazol-3-il]piridina; 2-(2,5-dimetoxifenil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metoxipiridin-3-!l)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina; 2-(3-cloro-4-trifluorofenil)-5-[5-[(2-metoxietoxi)metil]-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]p¡rid¡na; y 2-(3-fluoro-2-metoxffenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-pirazina; 2-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l]-piraz¡na; y tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o tautómero.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque se selecciona entre: 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5- (5-metoximetil-4-(6-metoxiplridin-3-il)-4H-[1 l2,4]triazoI-3-il)-piridina; 2-(2,3-dimetilfenil)-5-(5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1,2,4]tr¡azoI-3-iI)-piridina; 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 5-(2,3-dimetiIfenil)-2-(5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; amida del ácido 1-[5-[5-(2,3-dimetilfenil)-piridin-2-il]-4-(6-metoxipiridin-3-i)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iImetil]-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; 5-(2,3-dimetilfenil)-2-(5-pirrolidin-1-ilmetil-4-(6-metoxipirid¡n-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-[5-metoximet¡l-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]?p3???-3-??)-??G3???3; 2-(2,3-dimetilfenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(2,3-dimet¡lfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2I4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(4-ciano-2-metilfenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metiI-4H-[1,2,4]triazol-3-¡l)-p¡razina; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 2-(4-ciano-2-metiIfenii)-5-[5-metoximetiI-4-(6-metoxipiridin-3-¡I)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirazina; 5-(4-ciano-2-metilfeniI)-2-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-[1,2,4]tr¡azol-3-il)-piridina; 2-(5-fIuoro-2-metox¡fenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipirid¡n-3-il)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; 2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-5-[5-metoximetil-4-(6-metoxipiridin-3-¡l)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piraz¡na; 2-(3-fluoro-2- metoxi-fenil)-5-[4-(6-metoxi-pir¡d¡n-3-¡l)-5-metn-4H-[1 ,2,4]triazol-3-i1]-pirazin y tautómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o tautómero.
20. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o polimorfos del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. - Un compuesto de fórmula (I) como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, para uso como un medicamento.
22. - El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, sin la condición, o de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección en el que se sabe o puede demostrarse que la inhibición de oxitocina produce un efecto beneficioso.
23. - El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde el trastorno o afección se selecciona entre disfunción sexual, disfuncion sexual masculina, disfunción sexual femenina, trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico, trastorno de dolor sexual, eyaculación precoz, parto prematuro, complicaciones en el parto, trastornos del apetito y de la alimentación, hiperplasia prostética benigna, nacimiento prematuro, dismenorrea, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, hipertensión nefrótica, hipertensión ocular, trastorno obsesivo compulsivo y trastornos neuropsiquiátricos.
24.- El uso que se reclama en la reivindicación 23, en donde el trastorno o afección se selecciona entre trastorno de excitación sexual, trastorno orgasmico, trastorno de dolor sexual y eyaculacion precoz.
MXPA06003158A 2003-09-22 2004-09-10 Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina. MXPA06003158A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0322159A GB0322159D0 (en) 2003-09-22 2003-09-22 New substituted triazoles for use as novel pharmaceuticals
GB0403150A GB0403150D0 (en) 2004-02-12 2004-02-12 Novel pharmaceuticals
GB0415110A GB0415110D0 (en) 2004-07-05 2004-07-05 Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
PCT/IB2004/002977 WO2005028452A1 (en) 2003-09-22 2004-09-10 Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06003158A true MXPA06003158A (es) 2006-06-05

Family

ID=34381637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06003158A MXPA06003158A (es) 2003-09-22 2004-09-10 Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1673355A1 (es)
JP (1) JP2007505888A (es)
AR (1) AR045791A1 (es)
BR (1) BRPI0414663A (es)
CA (1) CA2539297C (es)
MX (1) MXPA06003158A (es)
NL (1) NL1027084C2 (es)
PA (1) PA8613001A1 (es)
PE (1) PE20050950A1 (es)
TW (1) TW200526606A (es)
UY (1) UY28524A1 (es)
WO (1) WO2005028452A1 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
RS52642B (en) * 2004-11-18 2013-06-28 Synta Pharmaceuticals Corp. TRIAZOLE COMPOUNDS MODULATING HSP90 ACTIVITY
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
WO2006100557A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2006100588A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP4651714B2 (ja) 2005-07-09 2011-03-16 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
JP2009504628A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 ファイザー・リミテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE102006059710A1 (de) * 2006-12-18 2008-06-19 Freie Universität Berlin Substituierte 4-Hydroxypyridine
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
PE20110843A1 (es) 2008-09-22 2011-12-08 Cayman Chem Co Derivados de 5-(1h-imidazol-5-il)-2-fenilpirimidina, como inhibidores de prostaglandina d sintasa hematopoyetica
EP3037101B1 (en) 2014-12-22 2019-03-06 Ferring B.V. Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies
RU2019118993A (ru) * 2016-12-21 2021-01-22 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Производное азациклобутилтриазола с конденсированной кольцевой группой, способ его получения и его применение в медицине
CN113149961B (zh) 2016-12-28 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 氮杂双环基取代的三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019242642A1 (zh) * 2018-06-20 2019-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种otr抑制剂的可药用盐、晶型及制备方法
CN113004250B (zh) * 2019-12-19 2022-07-26 上海森辉医药有限公司 一种制备取代的三唑衍生物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体
WO2001058880A1 (fr) * 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de triazole
RU2002133666A (ru) * 2000-05-19 2007-05-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные триазола
ATE297913T1 (de) * 2001-07-05 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Sulfonyl-heteroaryl-triazole als entzündungshemmende und analgetische mittel
SI1458381T1 (sl) * 2001-12-20 2006-04-30 Applied Research Systems Triazoli kot oksitocinski antagonisti

Also Published As

Publication number Publication date
UY28524A1 (es) 2005-04-29
WO2005028452A9 (en) 2005-07-21
NL1027084A1 (nl) 2005-03-24
AR045791A1 (es) 2005-11-16
PE20050950A1 (es) 2005-11-11
BRPI0414663A (pt) 2006-11-21
EP1673355A1 (en) 2006-06-28
CA2539297A1 (en) 2005-03-31
JP2007505888A (ja) 2007-03-15
PA8613001A1 (es) 2005-08-04
WO2005028452A1 (en) 2005-03-31
NL1027084C2 (nl) 2006-01-24
CA2539297C (en) 2010-07-20
TW200526606A (en) 2005-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4124805B1 (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての置換トリアゾール誘導体
US20080214622A1 (en) Substituted Triazole Derivatives As Oxytocin Antagonists
US20070185078A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20110092529A1 (en) 1,2,4-Triazole Derivatives and Their Use as Oxytocin Antagonists
WO2005082866A2 (en) Substituted 1, 2, 4- triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP2007534740A (ja) バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
MXPA06003158A (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
US7449462B2 (en) Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
US7875615B2 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CA2602198C (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20100222365A1 (en) Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists
MXPA06008355A (es) Derivados de triazol que inhiben actividad antagonista de vasopresina

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration