MXPA06008355A

MXPA06008355A - Derivados de triazol que inhiben actividad antagonista de vasopresina

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Publication number: MXPA06008355A
Application number: MXPA/A/2006/008355A
Authority: MX
Inventors: Alan Stobie; Justin Stephen Bryans; Patrick Stephen Johnson; Thomas Ryckmans
Original assignee: Justin Stephen Bryans; Patrick Stephen Johnson; Pfizer Inc; Pfizer Limited; Thomas Ryckmans; Alan Stobie
Priority date: 2004-01-22
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2007-04-10

Abstract

Los compuestos de fórmula (I) (ver fórmula (I)). o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:Het representa 2-piridinilo o 2-pirimidinilo;R1 representa H, alquilo de C1-3 o un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que presenta 5ó6átomos en el anillo;R2 representa H, bencilo o alquilo de C1-3;y R3 representa H, metilo, metoxi o cloro, sonútiles para tratar ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo por el movimiento), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), dolor en mitad del ciclo menstrual, preeclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) y enfermedad de Raynaud.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOL QUE INHIBEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE VASOPRESINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a compuestos novedosos útiles en terapia y a procedimientos para la preparación de tales compuestos. También se refiere a composiciones que contienen tales compuestos, su uso e intermedios usados en su preparación. El documento WO 01/87855 describe derivados de triazol como inhibidores de la actividad transportadora de glicina. Los documentos WO 01/58880 y JP2000-63363 describen derivados de triazol útiles como antagonistas de los receptores V1A de arginina vasopresina. Kakefuda y col., Bioorg. Med. Chem. 10 (2002) 1905 - 1912 y Kakefuda y col., J. Med. Chem., 2002, 45, 2589 - 2598 describen la utilidad de derivados de 4,5-difenil-1 ,2,4-triazol como antagonistas selectivos para el receptor V1A humano y comentan que la estructura de 4,5-difenil-1 ,2,4-triazol juega una función esencial en la afinidad por V1A. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacéuticas útiles. Se pueden usar para tratar agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo mareo por el movimiento), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardiaca, retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno de micción, dolor en mitad del ciclo menstrual, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, preeclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino), enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastorno del sueño, lesión de la espina dorsal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis. Particularmente de interés son las siguientes enfermedades o trastornos: ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo por el movimiento), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), dolor en mitad del ciclo menstrual, preeclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) y enfermedad de Raynaud.

En particular, los compuestos de la presente invención muestran actividad antagonista de vasopresina y se pueden usar en el tratamiento de dismenorrea (primaria y secundaria). Existe una necesidad no satisfecha en el área de los trastornos menstruales y se estima que hasta el 90% de todas las mujeres menstruantes están afectadas en algún grado. Hasta el 42% de las mujeres pierden trabajo u otras actividades debido al dolor menstrual y se ha estimado que alrededor de 600 millones de horas laborales al año se pierden en los Estados Unidos como resultado {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrohea. [Revisión] [30 referencias] American Family Physician, 60, 489 - 96} El dolor menstrual en el bajo abdomen se produce por la hiperactividad miometrial y reducción del flujo de sangre uterina. Estos cambios patofisiológicos dan como resultado dolor abdominal que se difunde por la espalda y piernas. Esto puede dar como resultado mujeres que sienten náuseas, que tienen cefaleas y que padecen insomnio. Esta afección se llama dismenorrea y se puede clasificar como dismenorrea bien primaria o secundaria. La dismenorrea primaria se diagnostica cuando no se identifica ninguna anormalidad que produzca la afección. Esta afecta hasta el 50% de la población femenina. {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrohea. [Revisión] [30 referencias] American Family Physician, 60, 489 - 96}; Schroeder, B. y Sanfilippo, J. S. (1999). Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents. [Revisión] [78 referencias]. Pediatríc Clinics of North America, 46, 555 - 71}.

Cuando está presente un trastomo ginecológico subyacente tal como endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica (PID), fibroides o cánceres, se diagnosticará dismenorrea secundaria. La dismenorrea secundaria se diagnostica solamente en el aproximadamente 25% de las mujeres que sufren dismenorrea. La dismenorrea se puede producir junto a la menorragia, que responde de aproximadamente el 12% de las remisiones a los departamentos de pacientes externos de ginecología. Actualmente, las mujeres que padecen dismenorrea primaria se tratan con fármacos antiinflamatorios no esteroides (abreviadamente en inglés NSAID) o la pildora anticonceptiva oral. En los casos de dismenorrea secundaria, la cirugía se puede emprender para corregir el trastorno ginecológico subyacente. Las mujeres que padecen dismenorrea tienen niveles de vasopresina circulante que son mayores que los observados en las mujeres sanas en el mismo momento del ciclo menstrual. La inhibición de las acciones farmacológicas de la vasopresina, en el receptor de la vasopresina uterina, puede evitar la dismenorrea.

De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), (í) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Het representa 2-piridinilo o 2-pirimidinilo; R1 representa H, alquilo de C 3 o un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno; R2 representa H, bencilo o alquilo de C 3; y R3 representa H, metilo, metoxi o cloro. En las definiciones anteriores, los grupos alquilo que contienen tres átomos de carbono, excepto donde se indica, pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n- propilo e i-propilo.

Salvo que se establezca otra cosa, el término anillo heterocíclico, heterocíclico o heterociclo, significa un anillo saturado, no saturado o aromático, de cinco o seis miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O. Los heterociclos preferidos incluidos dentro de la definición anterior son triazolilo, piperidinilo y morfolinilo.

Los aspectos preferidos de la invención son como se establecen a continuación: (i) un compuesto de acuerdo con la fórmula (!) en la que Het representa 2-piridinilo; (ii) un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o aspecto 1 en la que R1 representa 1 ,2,3-triazolilo; (iii) un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o cualquiera de los aspectos (i) o (ii) en la que R2 representa H o metilo; (iv) un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o cualquiera de los aspectos (i) a (iii) en la que R3 representa cloro; (v) un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o aspecto (iii) en la que al menos uno de R1, R2 y R3 representa un grupo distinto de H. (vi) un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la que R1 representa 1 ,2,3-triazolilo y/o R3 representa cloro. Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son: 2-{4-[4-(2-et¡l-fenil)-5-metil-4H-[1 ,2I4]triazoI-3-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-{4-[5-metil-4-(2-propil-fen¡l)-4H-[1 ,2J4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-{4-[4-(2-isopropil-fenil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 4-(5-morfolin-4-ilmetil-4-fenil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡ridinilo; 4-(5-butil-4-fen¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5I6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-fenil-5-piperidin-1 -ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']bipir¡dinilo; 4-(5-metil-4-fenil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridin¡lo; 4-[4-(4-metoxi-2-metil-fenil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(5-metil-4-o-tolil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4Jtriazol-3-¡l]-3,4,5,6-tetrah¡dro- 2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-metoxi-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l]-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-metoxi-fenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-o-tolil-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-2-met¡l-fenil)-5-[1 ,2,3]triazoI-2-ilmetil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-fenil-5-[1 ,2,3]tr¡azol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]- 3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridin¡lo; 4-(5-metil-4-p-tolil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']b¡piridinilo; 4-[4-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ii]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-morfol¡n-4-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡I]- 3,4,5,6- tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención incluyen sales, solvatos, complejos, polimorfos, profármacos, estereoisómeros, isómeros geométricos, formas tautómeras, y las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I).

Preferiblemente, los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) comprenden sales, solvatos, esteres y amidas de los compuestos de fórmula (I). Más preferiblemente, los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son sales y solvatos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y de base de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, isetionato, D- y L- lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L- tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Una sal particularmente adecuada es el derivado besilato de los compuestos de la presente invención. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases, que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Para una revisión sobre las sales adecuadas véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley - VCH, Weinheim, Alemania (2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (l) se puede preparar fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar a partir de la solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante la evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada. Los compuestos de la presente invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como en las formas solvatadas. El término "solvato" se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho solvente es agua. Incluidos dentro del alcance de la invención están los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco - huésped en los que, en contraste con los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y huésped están presentes en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269 - 1288 de Haleblian (agosto 1975). En lo sucesivo todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) y los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen las referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de las sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se ha definido en esta memoria descriptiva anteriormente, polimorfos, profármacos e isómeros de los mismos (¡ncluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen en esta memoria descriptiva más adelante y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I). Como se ha establecido, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en esta memoria descriptiva anteriormente. También dentro del alcance de la presente invención están los también llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Así pues, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) los cuales pueden tener por sí mismos poca o ninguna actividad farmacológica, cuando se administran en el interior o sobre el cuerpo, pueden convertirse en los compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la ¡nvención pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" como se ha descrito, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno con alquilo (Ci - C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno con alcanoiloximetilo (Ci - C6); y (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de amino primario o secundario (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, reemplazo de uno o ambos hidrógenos con alcanoílo (C-i - Cío). Los ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y los ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias anteriormente mencionadas. Por último, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). También dentro del alcance de la invención están los metabolitos de los compuestos de fórmula (I) cuando se forman in vivo después de la administración de un compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétrico pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z E), y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). De esto se entiende que un compuesto individual puede mostrar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina. Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada y cromatografía. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de los enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, HPLC quiral. Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en que los compuestos de fórmula (I) contengan un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1 -feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereómeros se convierten en el (los) enantiómero (s) puro (s) correspondiente (s) mediante medios bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% de isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5% de una alquilamina, típicamente 0.1% de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica -véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I) donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrados en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono tales como 11C, 13C y 14C, de nitrógeno tal como 13N, 15N, de oxígeno tales como 150, 17O y 18O, de fósforo tal como 32P, de azufre tal como 35S, de flúor tal como 18F, de yodo tal como 123l y 125l, y de cloro tal como 36CI. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos de tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y los medios disponibles de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen por una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustratos. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden generalmente preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas que usan reactivos apropiados marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el solvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona y d6-DMSO. Salvo que se proporcione de otra manera en esta memoria descriptiva: Et3N significa trietilamina; AcOH significa ácido acético; MeOH significa metanol, EtOH significa etanol, y EtOAc significa acetato de etilo; THF significa tetrahidrofurano, DCM significa diclorometano, DMF significa N,N-dimetilformamida y NMP significa N-metil-2-pirrolidinona; Boc significa terc-butoxicarbonilo, CBz significa benciloxicarbonilo; Me significa metilo, Et significa etilo, Bu significa butilo, Cl significa cloro, OH significa hidroxi; y LG significa un grupo saliente adecuado; p-TSA significa ácido p-toluenosulfónico; Pd2(Dba)3 significa bis(dibencilidenacetona)paladio; NMM significa N-metilmorfolina; WSCDI significa clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC significa N,N'-diciclohexilcarbodiimida; HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT significa hidrato de -hidroxibenzotriazol; PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfonio; PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio; Reactivo de Mukaiyama significa yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; Base de Hünig significa N-etildiisopropilamina; Prot significa grupo protector; TFA significa ácido trifluoroacético; halo significa halógeno; y anhídrido tríflico significa anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico. Los siguientes esquemas 1.0 a 6.2 ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I), a lo largo de los cuales HET y R1 a R3 son como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente: ESQUEMA 1.0 Las aminas adecuadas para uso como compuesto (lll) están comercialmente disponibles o se conocen en la bibliografía.

ESQUEMA 2 (i) {VJ] Prot representa un grupo protector adecuado para nitrógeno. Se usa la metodología convencional para los grupos protectores de nitrógeno, tal como la encontrada en los libros de texto, (por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz). LG representa un grupo saliente tal como halógeno, preferiblemente Br. Los compuestos adecuados para uso como compuesto (Vll) están comercialmente disponibles o se conocen en la bibliografía.

Etapa (a) La amina (lll) se hace reaccionar con oxadiazol (II y IV) proporcionando un compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo calentando los materiales de partida hasta temperaturas elevadas tales como 100 - 200°C durante 15 minutos a 18 horas y opcionalmente a presiones elevadas, u opcionalmente bajo radiación de microondas, con un catalizador ácido adecuado tal como p-TSA o ácido trifluoroacético, o catalizador de ácido de Lewis tal como cloruro de magnesio, usando opcionalmente un solvente de alto punto de ebullición tal como xileno o tolueno. Las condiciones preferidas son: 1.5 eq. de amina (lll) con 0.1 eq. de cloruro de magnesio a 150°C durante 4 a 18 horas, opcionalmente a presiones elevadas; o 3 a 4 eq. de amina (lll) con 0.25 eq. de pTSA, en xileno a 150°C durante 18 horas; o 2 eq. de amina (lll), 1 eq. de TFA en xileno o tolueno, a entre 110 y 150°C.

Etapa (b) La desprotección del compuesto (V) se lleva a cabo usando metodología convencional, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. Wutz). Cuando Prot es Boc, el método preferido es cloruro de hidrógeno en un solvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano a temperatura ambiente durante 1 a 16 horas, o una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano durante 1 a 2 horas, Cuando Prot es Cbz, el método preferido es hidrogenólisis usando un catalizador de paladio adecuado en un solvente tal como etanol. Cuando Prot es un alil carbamato, las condiciones preferidas son ácido tiobenzoico y un catalizador de paladio adecuado tal como Pd2(Dba)3 con un aditivo de fosfina adecuada tal como 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano en tetrahidrofurano durante 20 minutos.

Etapa (c) La arilación del compuesto (VI) se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio con el compuesto (Vll) usando una base adecuada (t-BuONa), una cantidad catalítica de aditivo adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo y un catalizador de paladio adecuado. La reacción se lleva a cabo en tolueno a una temperatura elevada durante 1 a 24 horas, en una atmósfera inerte, proporcionando el compuesto (I). Como alternativa el compuesto (I) se puede preparar haciendo reacción la amina (VI) con el compuesto (Vll) a una temperatura elevada, tal como 50°C a 140°C, en un solvente adecuado, tal como DMF, NMP o 1 ,4- dioxano, durante aproximadamente 1 a 48 horas en presencia de una base adecuada tal comp carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o base de Hüning. Las condiciones preferidas son: 1.3 eq. de haluro (Vll), 1 a 2 eq. de carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida a 60°C durante 4 a 18 horas. Los compuestos adecuados para uso como compuestos (II) y (IV) se conocen en la bibliografía o se pueden preparar como se muestra en los esquemas 3.1 y 3.2.

ESQUEMA 3.1 ESQUEMA 3.2 Los compuestos (VIII)/(VlH') y (IX) están o bien comercialmente disponibles o se conocen en la metodología tal como la hidrólisis del éster correspondiente (véase la preparación 2).

Etapa (d) La reacción del ácido carboxílico (VIII)/(VIH') con la hidrazida (IX) se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales. El acoplamiento se puede llevar a cabo usando o bien: (i) un derivado de cloruro de acilo del ácido (VIII)/(VIH') + hidrazida (IX), con un exceso de aceptor de ácido en un solvente adecuado; o (ii) el ácido (VIII)/(VIH') con un agente de acoplamiento convencional + hidrazida (IX), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un solvente adecuado. Típicamente las condiciones son las siguientes: (i) el cloruro de ácido del ácido (VIII)/(VIH') (generado in situ), un exceso de hidrazida, opcionalmente con un exceso de amina 3a tal como Et3N, base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentamiento durante 1 a 24 horas; o (ii) el ácido (VIII)/(VIII'), WSCDI/DCC y HOBT/HOAT, un exceso de hidrazida, con un exceso de NMM, Et3N, base de Hünig en THF, DCM, o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 48 horas; o ácido (VIH/VIH'), PYBOP® / PyBrOP ©/reactivo de Mukaiyama, un exceso de hidrazida, con un exceso de NMM, Et3N, base de Hünig en THF, DCM, o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 24 horas. Las condiciones preferidas son: cloruro de ácido del ácido (VIH/VIH') (generado in situ), 1.2 a 2 eq. de hidrazida (IX) en DCM a temperatura ambiente durante 18 horas, en presencia de 1 a 1.2 eq. de N-metilmorfolina; o el ácido carboxílico (VIII/VIII*), 1 eq. de HOBT, 1 eq. de WSCDI, 1 .2 eq. de hidrazida (IX) en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas.

Etapa (e) La ciclación del compuesto (XIX) se lleva a cabo en condiciones adecuadas de deshidratación, a temperaturas elevadas durante hasta 18 horas.

Típicamente, los agentes deshidratantes tales como ácido polifosfórico, oxicloruro de fósforo, o anhídrido tríflico con piridina, opcionalmente en un solvente adecuado tal como diclorometano, se usan a temperaturas entre 50 y 120°C durante 5 minutos a 12 horas. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte. Como alternativa, el oxadiazol (II y IV) se pueden preparar de acuerdo con el método de Rigo, y col. Synthe. Commun. 16 (13), 1665, 1986. Las condiciones preferidas son: oxicloruro de fósforo a 100 a 110°C durante 1 a 2 horas. Las vías alternativas al compuesto (X/X') se muestran más adelante en los esquemas 4.1 y 4.2: ESQUEMA 4.1 ( IIIJ (Xll?) ÍXí«) (X) ESQUEMA 4.2 ) X rt OM a c? (X'> El ácido carboxílico (VIII/VIN') y una hidrazina protegida, donde Prot* es típicamente Boc, se pueden acoplar proporcionando el compuesto (Xlll/Xli ), usando las condiciones descritas para la preparación de (XIX') anterior. Prot* después se retira usando metodología convencional como se describe en la etapa (b), proporcionando (XII/XII'). El compuesto (XIX') se puede después obtener mediante el acoplamiento de la hidrazida (XII/XH') con un ácido carboxílico, o su derivado [R1C(O)X, donde X es OH o Cl], en las condiciones descritas previamente para la etapa (d). Las vías alternativas al compuesto (XII/XIT) se muestran a continuación en los esquemas 5.1 y 5.2: ESQUEMA 5.1 W) ESQUEMA 5.2 (XlV) wr> Etapa (f) El éster (XIV/XIV) se puede hacer reaccionar con hidrazina en un solvente adecuado, tal como metanol a temperatura elevada proporcionando la hidrazida (XII/XII'). Condiciones preferidas: 3 eq. de hidrazina, en metanol, a reflujo durante 18 horas. Cuando R1 representa un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno (representado en los siguientes esquemas como, _f_ i los compuestos de la fórmula (l/V') se pueden preparar de acuerdo con las vías descritas en los esquemas 6.1 y 6.2.

ESQUEMA 6.1 f* •Jf??> (XV ?| íxv; ru ESQUEMA 6.2 Los compuestos adecuados para uso como compuesto (Xlll) y (XVI) están comercialmente disponibles o se conocen en la bibliografía.

Etapa (d) El acoplamiento del compuesto (Xlll) con la hidrazida (XII/XIT) se puede llevar a cabo usando metodología convencional como se ha indicado anteriormente.

Etapa (e) La deshidratación y ciclación del compuesto (XIV/XIV) proporcionando el oxadiazol (XV/XV) se logra mediante la metodología esquematizada anteriormente.

Etapa (fl) El compuesto (XV/XV) se hace reaccionar con la amina (XVI) proporcionando el compuesto (XVII/IV) en presencia de un exceso de base, tal como trietilamina, base de Hünig o carbonato de potasio como aceptor de protones. La reacción se lleva a cabo en un solvente de alto punto de ebullición adecuado, tal como tolueno o DMF, a temperaturas entre 50°C y 100°C durante 1 a 24 horas. Como alternativa, se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio usando una base adecuada (t-BuONa), una cantidad catalítica de aditivo adecuado tal como tri n-butil fosfina, y un catalizador de paladio adecuado en tolueno a reflujo entre 12 y 24 horas en una atmósfera inerte. Las condiciones preferidas son: 1 eq. de amina, 2 eq. de carbonato de potasio en DMF a 60°C durante 3 a 4 horas.

Etapa (a) La aminación del compuesto (XVII/IV) proporcionando el compuesto (l/V') se lleva a cabo usando la metodología esquematizada anteriormente. Los expertos en la técnica apreciarán que, cuando es apropiado, el orden de las etapas (a) y (g) se puede invertir. El compuesto (V) se puede entonces convertir a los compuestos de fórmula (I), de acuerdo con las reacciones descritas en el esquema 2. Será evidente para los expertos en la técnica que se puede necesitar que se protejan y desprotejan los grupos funcionales sensibles y desprotegerse durante la síntesis de un compuesto de fórmula (l/V). Esto se puede lograr mediante técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley y Sons Inc, 1991. Los compuestos de la presente invención son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en animales. En particular son útiles en el tratamiento de numerosas afecciones incluyendo agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo mareo por el movimiento), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardiaca, retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastorno de micción, dolor en mitad del ciclo menstrual, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, preeclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastorno del sueño, lesión de la espina dorsal, trombosis, infección del tracto urogenital, urolitiasis. Particularmente de interés es la dismenorrea (primaria o secundaria), más particularmente, y dismenorrea primaria. De este modo, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de dismenorrea que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que sufre de ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo por el movimiento), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), dolor en mitad del ciclo menstrual, preeclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud. También se proporciona el uso de los compuestos como medicamento y el uso de los compuestos de la presente ¡nvención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ansiedad, enfermedad cardiovascular (¡ncluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (¡ncluyendo mareo por el movimiento), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (¡ncluyendo artritis reumatoide), dolor en mitad del ciclo menstrual, preeclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud, particularmente dismenorrea. Los compuestos de la ¡nvención propuestos para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de obturadores sólidos, polvos, o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secado por evaporación. Se puede usar para este propósito secado por microondas o radiofrecuencia. Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos diferentes de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Los compuestos de la presente ¡nvención se pueden administrar en combinación con un anticonceptivo oral. De este modo, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista V1a y un anticonceptivo oral como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de dismenorrea. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un inhibidor de PDE5. De este modo, en un aspecto adicional en la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1a de acuerdo con la presente invención y un inhibidor de PDEV como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de dismenorrea. Los inhibidores de PDEV útiles para combinar con los antagonistas de V1a incluyen, pero no se limitan a: (i) Los inhibidores de la PDE5 mencionados en las publicaciones de solicitud de patente internacional números WO 03/000691 ; WO 02/64590 WO 02/28865; WO 02/28859; WO 02/38563; WO 02/36593; WO 02/28858 WO 02/00657; WO 02/00656; WO 02/10166; WO 02/00658; WO 01/94347 WO 01/94345; WO 00/15639 y WO 00/15228; (ii) los inhibidores de la PDE5 mencionados en las patentes de Estados Unidos números 6.143.746; 6.143.747 y 6.043.252; (¡ii) las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazolo [4,3-d]pirim¡din-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/06104; las pirazolo [3,4-d]pirimid¡n-4-onas isómeras descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las pirido [3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661 ; las purin-6-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 98/49166; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/54333; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A- 0995751 ; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4- onas descritas en el documento EP-A-0995750; las hexahidropirazino [2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-dionas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 95/19978; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento WO 00/27848; las imidazo [5,1- f][1 ,2,4]triazin-onas descritas en el documento EP-A-1092719 y en la solicitud internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos bicíclicos descritos en la solicitud internacional publicada WO 93/07124; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 01/27112; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719; los compuestos tricíclicos descritos en el documento EP-A-1241170; los compuestos de alquil sulfona descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 02/074774; los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 02/072586; los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 02/079203 y los compuestos descritos en el documento WO 02/074312. (iv) Preferiblemente 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil, por ejemplo, vendido como Viagra®) también conocido como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-5-il)-4-etox¡fen¡l]sulfonil]-4- metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1 -metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A- 0526004); 3-etil- 5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(pirid¡n-2-¡l)metil-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 98/49166); 3-etil-5-[5-(4-et¡lpiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2- il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)- metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-([(1 R)-2- metoxi-1-metiletil]ox¡)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-ona (véase el documento WO 99/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxiet¡l)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-¡l]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 8); 5-[2-isobutoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfoniI)-piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 15); 5-[2-etox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-pir¡din-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 66); 5-(5-acetil-2-propox¡-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isoprop¡l-3-azetid¡nil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, ejemplo 124); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3- azetidin¡l)-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, ejemplo 132); (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6- (3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (tadalafil, IC- 351 , Cialis®), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO 95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1 ,3,7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)fenil]-5-metil-7-prop¡l-3H- imidazo[5,1-f][1 ,2,4]tr¡azin-4- ona (vardenafil, LEVITRA®) también conocida como 1 -[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5, 1 -f]-as-triazin-2-fl)-4- etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada WO 99/24433; el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO 93/07124 (EISAI); los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257; 4-(4-clorobencil)amino-6,7,8-trimetoxiquinazolina; N-[[3-(4,7-dihidro-1 -metil- 7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-propoxifenil]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinapropanamida ["DA-8159" (ejemplo 68 del documento WO 00/27848)]; y 7,8-dihidro-8-oxo-6-[2-propoxifenil]-1 H-imidazo[4,5-g]quinazolina y 1-[3-[1-[(4-fluorofenil)metil]-7,8-dihidro-8-oxo-1 H-imidazol[4,5-g]quinazolin-6-il]-4-propoxifenil]carboxamida. (v) 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]- 3(2H)piridazinona; sal monosódica del ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidin-carboxílico; (+)-cis- 5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)fenilmetil-5-metil-ciclopent- 4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil- 3,4,5,6a,7,8,9,9a,-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1- (2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2- propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-p¡ridilmetilamino)-6-(3-(4- clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; l-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n- propoxifenil)-3-n-propil-1 I6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; sal monosódica del ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2- quinazolinil]-4-piper¡dinacarboxílico; Pharmaprojects N° 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects N° 5051 (Bayer); Phamaprojects N° 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects N° 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 y 38-9456 (Bayer); FR229934 y FR226807 (Fujisawa); y Sch-51866. Los contenidos de las solicitudes de patentes publicadas y artículos de revistas y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y compuestos ejemplificados en los mismos se incorporan en esta memoria descriptiva en su totalidad como referencia a la misma. Preferiblemente, el inhibidor de la PDEV se selecciona entre sildenafil, tadalafil, vardenafil, DA-8159 y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.

Más preferiblemente, el inhibidor de la PDE5 es sildenafil y sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El citrato de sildenafil es una sal preferida. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un donador de NO. De este modo, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1a de acuerdo con la presente invención y un dador de NO como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de dismenorrea. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con L-arginina, o como una sal arginato. De este modo, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1a de acuerdo con la presente invención y L-arginina como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de dismenorrea. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con un inhibidor de la COX. De este modo, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1a de acuerdo con la presente invención y un inhibidor de la COX como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de dismenorrea. Los inhibidores de la COX útiles para combinar con los compuestos de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a: (i) Ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozin, prapoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, diclofenac, fenclofenec, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, ácido acetilsalicílico, indometacina, piroxicam, tenoxicam, nabumetona, cetorolac, azapropazona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, diflunisal, derivados de podofilotoxina, acemetacina, droxicam, floctafenina, oxifenbutazona, fenilbutazona, proglumetacina, fentiazac, clidanac, oxipinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, flufenisal, sudoxicam, etodolac, piprofen, ácido salicílico, trisalicilato colina-magnesio, salicilato, benorilato, fentiazac, clopinac, feprazona, isoxicam y ácido 2-fluoro-a-metil[1 ,1 '-bifenil]-4-acético, 4- (nitrooxi)butil éster (véase Wenk, y col., Europ. J. Pharmacol. 453: 319 - 324 (2002)). (ii) Meloxicam, (número de registro CAS 71125-38-7; descrito en la patente de Estados Unidos N° 4.233.299), o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo; (ii) Los derivados de benzopirano sustituidos que se describen en la patente de Estados Unidos números 6.271.253. También los derivados de benzopirano descritos en las patentes de Estados Unidos números 6.034.256 y 6.077.850 junto con las publicaciones internacionales números WO 98/47890 y WO 00/23433. (iv) Los inhibidores selectivos de la cromeno COX2 descritos en la patente de Estados Unidos N° 6.077.850 y la patente de Estados Unidos N° 6.034.256; (v) Los compuestos descritos en las publicaciones de solicitud de patente internacional números WO 95/30656, WO 95/30652, WO 96/38418 y WO 96/38442, y los compuestos descritos en la publicación de solicitud de patente europea N° 799823, junto con los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; (vi) Ceiecoxib (patente de Estados Unidos N° 5.466.823), valdecoxib (patente de Estados Unidos N° 5.633.272), deracoxib (patente de Estados Unidos N° 5.521.207), rofecoxib (patente de Estados Unidos N° 5.474.995), etoricoxib (publicación de solicitud de patente internacional N° WO 98/03484), JTE-522 (publicación de solicitud de patente japonesa N° 9052882), o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo; (vii) Parecoxib (descrito en la patente de Estados Unidos N° .932.598), que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de la Cox-2 tricíclica valdecoxib (descrito en la patente de Estados Unidos N° 5.633.272), en particular parecoxib de sodio; (viii) ABT-963 (descrito en la publicación de solicitud de patente internacional N° WO 00/24719) (ix) Nimesulida (descrita en la patente de Estados Unidos N° 3.840.597), flosulida (descrita en J. Cárter, Exp. Opin. Ther. patents, 8 (1 ), 21 -29 (1997)), NS-398 (descrito en la patente de Estados Unidos N° 4.885.367), SD 8381 (descrito en la patente de Estados Unidos N° 6.034.256), BMS- 347070 (descrito en la patente de Estados Unidos N° 6.180.651), S-2474 (descrito en la publicación de patente europea N° 595546) y MK-966 (descrito en la patente de Estados Unidos N° 5.968.974); (x) Los compuestos y los derivados farmacéuticamente aceptables descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.395.724, Patente de Estados Unidos N° 6.077.868, Patente de Estados Unidos N° 5.994.381 , Patente de Estados Unidos N° 6.362.209, Patente de Estados Unidos N° 6.080.876, Patente de Estados Unidos N° 6.133.292, Patente de Estados Unidos N° 6.369.275, Patente de Estados Unidos N° 6.127.545, Patente de Estados Unidos N° 6.130.334, Patente de Estados Unidos N° 6.204.387, Patente de Estados Unidos N° 6.071.936, Patente de Estados Unidos N° 6.001.843, Patente de Estados Unidos N° 6.040.450, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/03392, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/24585, Patente de Estados Unidos N° 6.340.694, Patente de Estados Unidos N° 6.376.519, Patente de Estados Unidos N° 6.153.787, Patente de Estados Unidos N° 6.046.217, Patente de Estados Unidos N° 6.329.421 , Patente de Estados Unidos N° 6.239.137, Patente de Estados Unidos N° 6.136.831 , Patente de Estados Unidos N° 6.297.282, Patente de Estados Unidos N° 6.239.173, Patente de Estados Unidos N° 6.303.628, Patente de Estados Unidos N° 6.310.079, Patente de Estados Unidos N° 6.300.363, Patente de Estados Unidos N° 6.077.869, Patente de Estados Unidos N° 6.140.515, Patente de Estados Unidos N° 5.994.379, Patente de Estados Unidos N° 6.028.202, Patente de Estados Unidos N° 6.040.320, Patente de Estados Unidos N° 6.083.969, Patente de Estados Unidos N° 6.306.890, Patente de Estados Unidos N° 6.307.047, Patente de Estados Unidos N° 6.004.948, Patente de Estados Unidos N° 6.169.188, Patente de Estados Unidos N° 6.020.343, Patente de Estados Unidos N° 5.981.576, Patente de Estados Unidos N° 6.222.048, Patente de Estados Unidos N° 6.057.319, Patente de Estados Unidos N° 6.046.236, Patente de Estados Unidos N° 6.002.014, Patente de Estados Unidos N° 5.945.539, Patente de Estados Unidos N° 6.359.182, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 97/13755, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/25928, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/374679, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 95/15316, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 95/15315, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/03385, solicitud de patente internacional N° WO 95/00501 , patente internacional N° WO 94/15932, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 95/00501 , publicación de solicitud de patente internacional N° WO 94/27980, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/25405, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/03388, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/03387, Patente de Estados Unidos N° 5.344.991 , publicación de solicitud de patente internacional N° WO 95/00501 , publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/16934, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/03392, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 96/09304, publicación de solicitud de patente internacional N° WO 98/47890, y publicación de solicitud de patente internacional N° WO 00/24719. Los contenidos de cualquiera de las solicitudes de patentes, y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y compuestos ejemplificados en ellas, y se incorporan en esta memoria descriptiva en su totalidad como referencia a la misma. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en esta memoria descriptiva para describir cualquier ingrediente diferente del (de los) compuesto (s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la distribución de los compuestos de la presente ¡nvención y métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en al técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edición 19 (Mack Publishing Company, 1995). De este modo, de acuerdo con otro aspecto de la presente ¡nvención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la ingestión, de manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como, comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquidos), gomas masticables, multi- y nano-partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo las mucoadhesivas), óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como rellenos en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Los compuestos para uso en la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001 ). Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir entre 1 % en peso y 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos en general contienen un desintegrante. Los ejemplos de desintegrantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetil celulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa alquilo inferior sustituida, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el desintegrante comprenderá entre 1 % en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5% en peso y 20% en peso de la forma de dosificación. En general se usan aglutinantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados ¡ncluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilen glicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xílitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes los tensioactivos pueden comprender entre 0.2% en peso y el 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender entre 0.2% en peso y 1% en peso del comprimido. Los comprimidos también contienen en general lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes en general comprenden entre 0.25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0.5% en peso y 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservadores y agentes enmascaradotes del sabor. Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de desintegrante, y entre aproximadamente 0.25% en peso y aproximadamenle 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas se pueden alternativamente granular en húmedo, seco o estado fundido, coagular en estado fundido o extrudir antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; puede incluso estar encapsulada. La formulación de comprimidos se describe en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Las formulaciones sólidas para la administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para el propósito de la invención se describen en la patente de Estados Unidos N° 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersión de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en la corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrastemal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (que incluyen microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes reguladores de pH (preferiblemente a un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden ser más adecuadamente formuladas en forma de una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, exenta de pirógenos. La preparación de las formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se pueden lograr fácilmente usando las técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de las soluciones parenterales se puede aumentar mediante procesamiento adecuado, por ejemplo, el uso de dispersiones secadas por pulverización de alta energía (véase el documento WO 01/47495) y/o mediante el uso de las técnicas de formulación apropiadas, tales como el uso de agentes potenciadores de solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para la administración como un depósito de liberación prolongada implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen extensores revestidos de fármaco y microesferas de PGLA. Los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía tópica a la piel o mucosa, bien por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos espolvoreares, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955 - 958 de Finnin y Morgan (octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen la distribución mediante iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ™, Bioject ™, etc). Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y /o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (bien solo, o en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezcla con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvos secos o en forma de un pulverizador de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2- tetrafluoroetano o 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosan o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del (de los) compuesto (s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para la liberación por dispersión, solubilización, o extensión del compuesto activo, el (los) propelente (s) como solvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para la distribución mediante inhalación (típicamente menos de 5 mieras). Esto se puede lograr mediante cualquier método de fragmentación apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización por alta presión, o secado por pulverización.

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC), envases blister y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de comportamiento tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en la forma del monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener entre 1 µg y 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 µl y 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilen glicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los solventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilen glicol incluyen glicerol y polietilen glicol. Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio a las formulaciones de la invención propuestas para la administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli-DL-láctico-coglicólico (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos para uso en la ¡nvención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para la administración rectal/vaginal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en forma de dotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica, de pH ajustado, estéril. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y aural ¡ncluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, se puede incorporar junto con un conservador, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones se pueden distribuir también mediante iontoforesis.

Las formulaciones para administración ocular/para el oído se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada ¡ncluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la ¡nvención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados. Por ejemplo, los complejos fármacos-ciclodextrina se encuentran que son útiles generalmente para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden utilizar tanto los complejos de inclusión como los de no inclusión. Como una alternativa a la formación de complejos directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, los ejemplos de las cuales se pueden encontrar en las solicitudes de patentes internacionales números WO 91/11172; WO 94/02518 y WO 98/55148. En tanto en cuenta puede ser deseable administrar una combinación de los compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la ¡nvención, se puede combinar de manera conveniente en la forma de un equipo adecuado para la coadministración de las composiciones. De este modo el equipo de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener de manera separada dichas composiciones, tal como un recipiente, botella dividida, o envase de lámina dividido. Un ejemplo de tal equipo es el envase de blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El equipo de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar a la conformidad, el equipo típicamente comprende instrucciones para la administración y se pueden proporcionar con un llamado recordatorio. Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención típicamente estará en la escala entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, dependiendo del modo de administración. La dosis diaria total se puede administrar en una dosis individual o dosis divididas a lo largo del día. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El medico fácilmente será capaz de determinar las dosis para los sujetos cuyo peso caiga fuera de esta escala, tales como niños y ancianos. Como se usa en esta memoria descriptiva, los términos "tratando" y "tratar", significan aliviar los síntomas, eliminar la causa o bien en una base temporal o permanente, o prevenir o ralentizar la aparición de los síntomas. El término "tratamiento" incluye alivio, eliminación de la causa (o bien en una base temporal o permanente) de, o prevención de los síntomas y trastornos asociados a dismenorrea primaria y/o secundaria. El tratamiento puede ser un pretratamiento así como un tratamiento al comienzo de los síntomas. Los compuestos de la presente invención se pueden ensayar en las selecciones como se establece a continuación: 1.0 Ensayo de unión a filtros de VIA 1.1 preparación de membranas Los ensayos de unión a receptores se realizaron sobre membranas celulares preparadas a partir de células CHO que expresan establemente el receptor humano V1a, (CHO-hV1a). La línea celular CHO-hV?a fue proporcionada amablemente bajo un acuerdo de licencia por Marc Thibonnier, Departamento de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-hV1a se mantuvieron rutinariamente a 37°C en atmósfera humidificada con C02 al 5% en mezcla de nutriente DMEM/Hams F12 supíementada con suero fetal bovino al 10%, L- glutamina 2 mM, HEPES 15 mM y 400 µg/ml de G 418. Para la producción a granel de sedimentos celulares, se dejaron crecer células CHO-hV-?a adherentes hasta una confluencia de 90-100% en frascos rotativos de 850 cm2 que contenían un medio de mezcla de nutriente DMEM/Hams F12 suplementado con suero fetal bovino al 10%, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM. Las células confluentes CHO-hV1a se lavaron con solución salina de pH regulado con fosfato (PBS), se recogieron en PBS enfriado con hielo y se centrifugaron a 1000 rpm. Los sedimentos celulares se almacenaron a -80°C hasta uso. Los sedimentos celulares se descongelaron sobre hielo y se homogeneizaron en regulador de pH de preparación de membranas que consistía en Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM y suplementado con un cóctel inhibidor de la proteasa, (Roche). El homogenato de células se centrifugó a 1000 rpm, 10 minutos, 4°C y el sobrenadante se retiró y se almacenó sobre hielo. El sedimento resultante se homogeneizó y se centrifugó como se ha indicado anteriormente. Los sobrenadantes se recombinaron y se centrifugaron a 25.000 x g durante 30 minutos a 4°C. El sedimento se resuspendió en regulador de pH de congelación que consistía en Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM y glicerol al 20% y se almacenó en pequeñas alícuotas a -80°C hasta uso. La concentración de proteínas se determinó usando reactivo de Bradford y BSA como patrón. 1.2 Unión a filtros de VIA La linealidad de las proteínas seguida de estudios de unión de saturación se realizaron sobre cada nuevo lote de membrana. La concentración de membranas se eligió para que proporcionara unión específica sobre la porción lineal de la curva. Después los ensayos de unión de saturación se realizaron usando diversas concentraciones de [3H]-arginina vasopresina, [3H]-AVP (0.05 nM - 100 nM) y se determinó la Kd y BmáX. Los compuestos se ensayaron para sus efectos sobre la unión de [3H]-AVP a membranas CHO-hV1A, ([3H]-AVP, actividad específica 65.5 Ci / mmoles; NEN Life Sciences). Los compuestos se solubilizaron en dimetiisulfóxido (abreviadamente en inglés DMSO) y se diluyó hasta una concentración operativa de DMSO al 10% con regulador de pH de ensayo que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM y BSA al 0.05%. 25 µl de compuesto y 25 µl de [3H]-AVP, (concentración final a o por debajo de la Kd determinada para el lote de membranas, típicamente 0.5 nM - 0.6 nM) se añadieron a una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocilios. La reacción de unión se inició mediante la adición de 200 µl de membranas y las placas se agitaron suavemente durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se terminó mediante filtración rápida usando un recolector de células Filtermate (Packard Instruments) a través de una placa GF/B UniFilter de 96 pocilios que se había prehumedecido en polietilenimina al 0.5% para evitar la adherencia de péptidos. Los filtros se lavaron tres veces con 1 ml de regulador de pH de lavado enfriado con hielo que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y MgCI2 5 mM. Las placas se secaron y se añadieron a cada pocilio 50 µl de Microscint-0 (Packard instruments). Las placas se cerraron herméticamente y se contaron sobre un contador de centelleo de microplacas TopCount (Packard Instruments). La unión no específica (abreviadamente en inglés NSB) se determinó usandouna concentración 1 µM de d(CH2)5Tyr(Me)AVP no marcada ([ß-mercapto-ß,ß-ciclopentametilenpropionil, 0-Me-Tyr2, Arg8]vasopresina) (ßMCPVP), (Sigma). Los datos de unión de radioligandos se analizaron usando una ecuación logística de cuatro parámetros con el mínimo forzado hasta 0%. La inclinación se ajustó libremente y caía entre -0.75 y -1.25 para las curvas válidas. La unión específica se calculó restando la media de cpm de NSB de la media de cpm total. Para los compuesto de ensayo la cantidad de ligando unido al receptor se expresó como porcentaje unido = (cpm de la muestra - media de cpm de NSB)/cpm de la unión específica x 100. El % unido se representó gráficamente frente a la concentración del compuesto de ensayo y se ajustó a una curva sigmoidal. La constante de disociación inhibitoria (K¡) se calculó usando la ecuación de Cheng - Prusoff: K¡ = CI50/O + [L]/ Kd) donde [L] es la concentración de ligando presente en el pocilio y Kd es la constante de disociación del radioligando obtenida a partir del análisis de la representación gráfica de Scatchard. 2.0 Ensayo funcional de VIA; inhibición de movilización de Ca+2 mediada por AVP / VIA-R mediante FLIPR (lector de placas por formación de imágenes fluorescentes) (Molecular Devices) La liberación del calcio intracelular se midió en células CHO-hV-?A usando FLIPR, que permite la rápida detección de calcio después de la activación de los receptores. La línea celular CHO-hV1A fue proporcionada amablemente bajo un acuerdo de licencia por Marc Thibonnier, Departamento de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-hV1A se mantuvieron rutinariamente a 37°C en atmósfera humidificada con CO2 al 5% en mezcla de nutriente DMEM/Hams F12 suplementada con suero fetal bovino al 10%, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM y 400 µg/ml de G418. La tarde antes del ensayo las células se sembraron en placas a una densidad de 20.000 células por pocilio en placas de 96 pocilios estériles negras con fondos transparentes para permitir la inspección de las células y las mediciones de fluorescencias desde el fondo de cada pocilio. Se prepararon de forma reciente el día del ensayo regulador de pH de lavado que contenía solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (abreviadamente en inglés DPBS) y probenecid 2.5 mM y tinte de relleno constituido por medio de cultivo celular que contenía Fluo-3-AM 4 µM (disuelto en DMSO y ácido plurónico), (Molecular Probes) y probenecid 2.5 mM. Los compuestos se solubilizaron en DMSO y se diluyeron en regulador de pH de ensayo constituido por DPBS que contenía DMSO al 1 %, BSA al 0.1 % y probenecid 2.5 mM. Las células se incubaron con 100 µl de tinte de carga por pocilio durante 1 hora a 37°C en atmósfera humidificada con C02 al 5%. Después de la carga del tinte las células se lavaron tres veces en 100 µl de regulador de pH de lavado usando un lavador de placas Denley. Se dejaron en cada pocilio 100 µl de de regulador de pH de lavado. La fluorescencia intracelular se midió usando FLIPR. Las lecturas de fluorescencia se obtuvieron a intervalos de 2 segundos con 50 µl del compuesto de ensayo añadidos después de 30 segundos. Después se tomaron 155 mediciones adicionales a intervalos de 2 segundos para detectar cualquier actividad agonista del compuesto. Después se añadieron 50 µl de arginina vasopresina (abreviadamente en inglés AVP) de manera que el volumen de ensayo final era de 200 µl. Las lecturas de fluorescencia adicionales se recogieron a intervalos de 1 segundo durante 120 segundos. Las respuestas se midieron como intensidad de fluorescencia pico (abreviadamente en inglés Fl). Para caracterización farmacológica una Fl basal se sustrajo de cada respuesta de fluorescencia. Para las curvas dosis respuesta de AVP, cada respuesta se expresó como un % de la respuesta a la concentración más alta de AVP en esa fila. Para las determinaciones de Cl50, cada respuesta se expresó como % de la respuesta a AVP. Los valores de CI o se convirtieron en el valor de Kb modificado usando la ecuación de Cheng - Prusoff que tiene en cuenta la concentración de los agonistas, [A], la CE50 de los agonistas y la pendiente: Kb = CI5o/(2+[A]/A5o]p)1/p - 1 en la que [A] es la concentración de AVP, A50 es la CE50 de la AVP de la curva de dosis respuesta y n = pendiente de la curva de respuesta a la dosis de AVP.

Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más potentes, tienen una duración más larga de acción, tienen una escala mayor de actividad, son más estables, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos, o tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica anterior. La invención se ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos: PREPARACIÓN 1 2-r4-(5-metil-ri ,3,41oxadiazol-2-il)-piperídin-1-inpirimidina Se añadió clorhidrato de 4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)piperidina (203 mg, 1 mmol) (véase la referencia WO 0039125, preparación 43) a una solución de 2-bromopirimidina (207 mg, 1.3 mmoles) y carbonato de potasio (207 mg, 1.5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0.5 ml). La solución se calentó hasta 60°C durante 4 horas, antes de enfriar y agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida, y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, antes de ser secados sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (25 g) eluyendo con diclorometano y metanol (97.5:2.5) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (75 mg). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.76-1.92 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.05-3.19 (m, 3H), 4.63-4.76 (m, 2H), 6.44 (t, 1 H), 8.26 (d, 2H); EMBR: m/z EP+ 246 [M + H]+ PREPARACIÓN 2 Ácido SAdi?-tetrahidro-Zh-ri ,2'1bipiridinil-4-carboxHico Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio (5M, 24.8 ml, 0.12 moles) a una solución de éster etílico del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']pbipiridinil-4-carboxílico (5.8 g, 24 mmol) (véase la referencia Fármaco, 1993, 48 (10), 1439) en 1 ,4-dioxano (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de intercambio ¡ónico sobre resina Dowex ® 50 WX8 usando metanol:amoníaco 0.88:agua como eluyente (gradiente entre 0:0:100 a 0:5:95 a 5:5:90 ). El material obtenido se trituró con dietiléter proporcionando el compuesto del título (4.42 g); EMCL: m/z EP+ 288 [M + H]+ PREPARACIÓN 3 N'-(2-morfolin-4-il-acetil)-hidrazida del ácido 3A5,6-tetrahidro-2H-H,2'1- bipiridinil-4-carboxílico Se suspendió el ácido de la preparación 2 (0.5 g, 2.4 mmoles) en diclorometano (20 ml) que contenía N,N-dimetilformamida (2 gotas) y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.27 ml, 14 mmoles) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El sólido de color amarillo se suspendió en diclorometano (5 ml) y se añadió cuidadosamente N-metilmorfolina (0.32 ml, 2.9 mmoles). Se añadió hidrazida del ácido morfolin-4-il-acético (462 mg, 2.9 mmoles) (véase la referencia Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 250), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó en diclorometano (100 ml) y se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (306 mg). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.94 (m, 4H), 2.60 (s, 5H), 2.79 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.33 (d, 2H), 6.63 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.22 (s ancho, 1 H); EMBR: m/z EP+ 348 [M + H]+ PREPARACIÓN 4 4-(5-Morfolin-4-ilmet¡l-ri,3,41oxadiazol-2-il)-3.4,5,6-tetrahidro-2H-p.2'1- bipiridinilo Se añadió oxicloruro de fósforo (1.0 ml, 10.73 mmoles) a la hidrazida de la preparación 3 (200 mg, 0.58 mmoles) y la suspensión se calentó hasta 110°C durante 90 minutos. Después de enfriar, se añadió acetonitrilo proporcionando una solución de color marrón a la que se añadió agua, y después se basificó usando carbonato de sodio acuoso. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo (2 x 100 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo y pentano proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color arena. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.91 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (m, 1 H), 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.24 (m, 2H), 6.64 (m, 1 H), 6.86 (m, 1H), 7.56 (ms, 1 H), 8.05 (m, 1 H); EMBR: m/z EP+ 330 [M + Hf PREPARACIÓN 5 N'-acetil-hidrazida del ácido 3A5,6-tetrahidro-2H-ri,2'1-bipiridinil-4- carboxílico Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (17 ml, 0.18 moles) a una suspensión del ácido de la preparación 2 (8.0 g, 38.79 mmoles) en diclorometano (150 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se evaporaron el cloruro de oxalilo y diclorometano a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (200 ml) y se añadió hidrazida acética (3.45 g, 45.57 mmoles) en partes pequeñas, seguido de N-metilmorfolina (4.26 ml, 38.75 mmoles). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso (3 M). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, después se basificó hasta pH 10 con granulos de hidróxido de sodio antes de extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida, y el sólido de color blanco resultante se trituró con dietil éter proporcionando el compuesto del título (4.6 gramos). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.70-1.82 (rn, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.53 (m, 1 H), 2.90 (t, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.63 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H); EMBR: m/z IQPA+ 263 [M + H]' PREPARACIÓN 6 4-(5-metil-ri,3,41oxadiazol-2-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-p,2'l-bipiridinilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (1.38 g, 82% de rendimiento) a partir de la hidrazida de la preparación 5 (1.81 g, 6.9 mmoles) y oxicloruro de fósforo (12 ml, 128 mmoles) siguiendo el método descrito en la preparación 4. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 20 g de Isolute ®, eluyendo con un gradiente de solvente de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5 en volumen). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.88 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.23 (m, 1 H), 4.27 (d, 2H), 6.66 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 8.08 (m, 1H); EMBR: m/z IQPA+ 245 [M + H]+ PREPARACIÓN 7 N'-pentanoil-hidrazida del ácido 3A5,6-tetrahidro-2H-ri,2'1-bipiridinil-4- carboxílico El ácido carboxílico de la preparación 2 (1.5 g, 7.3 mmoles) se suspendió en diclorometano (40 ml) que contiene N,N-dimetilformamida (2 gotas) y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.27 ml, 14 mmoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y después se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en hexano y se evaporó (3 x 20 ml). El residuo se disolvió en diclorometano y se enfrió hasta 0°C y se añadió hidrazida del ácido pentanoico (1.7 g, 14.6 mmoles). Se añadió gota a gota 1-metil-pirrolidin-2-ona (1.6 ml, 14.6 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con dietil éter. El material obtenido se disolvió en agua y se acidificó hasta pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. La solución acida se filtró y el filtrado se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml) después se basificó con carbonato de sodio. El sólido formado se trituró con dietil éter y se aisló mediante filtración proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0.68 g).

EMCL: m/z EF 303 [M-H]" PREPARACIÓN 8 4-(5-butil-ri,3.41oxadiazol-2-il)-3,4,5.6-tetrahidro 2H-p,2'1-bipiridinilo La hidrazida de la preparación 7 (2.5 g, 8.71 mmoles) se combinó con oxicloruro de fósforo (25 ml) y se calentó hasta 100°C durante 2 horas, después de este tiempo la mezcla se vertió en agua con hielo con cuidado. Después la mezcla se extrajo en acetato de etilo, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se evaporó a presión reducida proporcionando un sólido de color beige que se trituró con acetato de etilo, y después se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:pentano (20:80 a 25:75). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (500 mg). EMBR: m/z EP+ 287 [M + Hf PREPARACIÓN 9 Hidrazida del ácido 3A5,6-tetrahidro-2H-r ,2']-bipiridinil-4-carboxílico El éster etílico del ácido 3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-carboxílico (35 g, 150 mmoles) (véase la referencia Fármaco, 1993, 48 (10), 1439) se disolvió en metanol (700 ml) que contenía hidrato de hidrazina (34 ml, 150 mmoles) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de este tiempo, se añadió más hidrato de hidrazina (22.7 ml, 100 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas más. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El sólido formado se trituró con acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.99 (m, 4H), 2.20 (m, 1 H), 2.85 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 6.30 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 8.40 (d, 1 H).

PREPARACIÓN 10 N'-(2-cloro-acetil)-hidrazida del ácido 3A5,6-tetrahidro-2H-p,2'1- bipirídinil-4-carboxílico La hidrazida de la preparación 9 (23.6 g, 0.11 moles) se suspendió en diclorometano (500 ml) y se añadió 4-metiImorfolina (17.7 ml, 0.16 moles). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (12.8 ml, 0.16 moles). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido formado se aisló mediante filtración, se lavó con diclorometano y dietil éter, y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título (20.4 g). EMCL: m/z EP+ 297 [M + Hf PREPARACIÓN 11 4-(5-clorometil-ri.3.41oxadiazol-2-il)-3,4.5.6-tetrahidro-2H-p,2,1-b¡p¡r¡dinilo La hidrazida de la preparación 10 (20.4 g, 69 mmoles) se suspendió en oxicloruro de fósforo (150 ml) a 100°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió a agua. La fase acuosa se basificó mediante la adición de carbonato ácido de sodio sólido y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El material aislado se trituró con dietil éter proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (15 g). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.91 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.30 (m, 1 H), 4.29 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.58 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H).

PREPARACIÓN 12 4-(5-piperidin-1-il-metil-p,3,4loxadiazol-2-il)-3,4.5,6-tetrahidro-2H-ri.2,1- bipiridinilo El compuesto clorometilo de la preparación 11 (0.5 g, 1.8 mmoles) se añadió a piperidina (0.18 ml, 1.8 mmoles) y carbonato de potasio (0.5 g, 3.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8 ml) y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Se lavó la solución orgánica con agua y después con ácido clorhídrico 2 N y las soluciones acuosas combinadas se basificaron con carbonato ácido de sodio sólido. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol:amoníaco 0.88:diclorometano como eluyente (2:0:25:98) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa pálido (0.48 g). EMCL: m/z EP+ 328 [M + Hf PREPARACIÓN 13 4-(5-ri.2,31triazol-2-ilmetil-p,3,41oxadiazol-2-¡l)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- ri.2'1-bipirid¡nilo El compuesto clorometilo de la preparación 11 (5 g, 17.9 mmoles) se combinó con carbonato de potasio (4.97 g, 36.0 mmoles), 1 ,2,3-triazol (1.04 ml, 17.9 mmoles) y N,N-dimetilformamida (70 ml), y después se calentó hasta 60°C con agitación durante 4 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se lavó con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron a presión reducida proporcionando un aceite de color naranja. Este aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (98:2:0.25 a 97:3:0.25 en volumen). El compuesto del título se obtuvo después de trituración en dietil éter en forma de un sólido de color blanco (2.0 g). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.82 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.23 (m, 1 H), 4.22 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.64 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.76 (s, 2H), 8.07 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 312 [M + Hf EJEMPL0 1 2- 4-r4-(2-etilfen¡n-5-metil-4H-ri.2.41triazol-3-inpiperidin-1-il -pirimidina El oxadiazol de la preparación 1 (100 mg, 0.41 mmoles) se combinó con 2-etilfenilamina (0.075 ml, 0.61 mmoles), y cloruro de magnesio (II) (10 mg, 0.10 mmoles) en un recipiente sellado y se calentó hasta 150°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se disolvió en diclorometano y se lavó con ácido cítrico (10% acuoso), y carbonato ácido de sodio (solución acuosa saturada). La fase orgánica se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando Isco Systems Combiflash ® Sg100c sobre un cartucho de 10 g de Isco Systems Redisep, eluyendo con diclorometano y metanol (gradiente entre 100:0 y 95:5). Esto produjo el compuesto del título (43.6 mg). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (t, 3H), 1.76-1.89 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1 H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (c, 2H), 2.56 (m, 1 H), 2.85 (c, 2H), 4.71 (dd, 2H), 6.42 (t, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.49 (m, 2H), 8.24 (d, 2H). EMBR: m/z EP+ 349 [M + Hf EJEMPLOS 2 A 7 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de la fórmula: Se prepararon mediante un método similar al del ejemplo 1 usando el material de partida de oxadiazol apropiado, y las correspondientes anilinas. 2 3 equivalentes de anilina. Recipiente no sellado, 4 horas de calentamiento. El producto se trituró en acetato de etilo. 3 3 equivalentes de anilina (1.26 mmoles), usados 15 mg de MgCI2. Recipiente no sellado. Después de cromatografía el producto se trituró en dietil éter. 4 equivalentes usados de anilina (1.24 mmoles). Recipiente no sellado. Después de cromatografía el producto se cristalizó en acetato de etilo:pentano. 5 usados 2 equivalentes de anilina (2.26 mmoles).

EJEMPLO 8 4-r4-(4-metoxi-2-metil-fenil)-5-metil-4H-p,2,4Uriazol-3-in-3,4,5,6- tetrahidro-2H-ri,2'lbipiridinilo El oxadiazol de la preparación 6 (250 mg, 1.025 mmoles) se combinó con 4-metoxi-2-metilanilina (0.39 ml, 3.07 mmoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (50 mg, 0.26 mmoles), y xileno (3 ml). La mezcla se calentó hasta 150°C con agitación durante 18 horas. Después el solvente se evaporó a presión reducida y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol (90:10). El compuesto del título se obtuvo en forma de una goma incolora (257 mg) después de la trituración con dietil éter. W RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.81 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.63 (m, 1 H), 2.79 (m, 2H), 3.85 (, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.61 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H); EMBR: m/z EP+ 364 [M + Hf EJEMPLOS 9 A 20: Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de la fórmula: se prepararon mediante un método similar al del ejemplo 8, como se describe en las notas a pie de página del siguiente cuadro, usando el material de partida de oxadiazol apropiado, y las correspondientes anilinas. 6 8 ml de xileno usados y calentados durante 18 horas, después el volumen se redujo hasta 3 ml y se calentó durante 12 horas adicionales. 7 2 ml de xileno usados, 20 mg de ácido p-tolueno sulfónico, y 4 equivalentes de anilina. Después de calentar la mezcla de reacción se repartió contra diclorometano y carbonato ácido de sodio (acuoso saturado) antes de la cromatografía. 8 3 ml de xileno usados, 20 mg de ácido p-tolueno sulfónico, y 4 equivalentes de anilina. Después de calentar la mezcla de reacción se repartió contra diclorometano y carbonato ácido de sodio (acuoso saturado) antes de la cromatografía. 9 4.9 mg (20 µmoles) de material de partida de oxadiazol, 0.5 mg de ácido p-tolueno sulfónico, 3 equivalentes de anilina, y 0.2 ml de xileno calentado hasta 120°C en un recipiente sellado durante 24 horas. Purificado mediante HPLC prep. 10 Purificado usando una columna de C18 Phenomenex eluyendo con acuoso (A): [ácido trifluoroacético en agua (0.1 % v/v): acetonitrilo (95/5 v/v)]: orgánico (B):acetonitrilo. Gradiente 0-0.5 minutos 5% de B; 0.5-0.6 minutos 5-10% de B; 0.6- 7.0 minutos 10-95%; 7.0-9.8 minutos 95%; 9.8-9.9 minutos 95-5%; 9.9-11 minutos 5%. Longitud de onda 225 nm; caudal 8 ml/minuto, temperatura ambiente 11 4 equivalentes de anilina usados y nada de xileno.

Todos los compuestos ejemplificados anteriormente mostraron un valor de Ki de menos de 400 nM cuando se ensayaron en tamiz 1 .0 (ensayo de unión a filtro V1A) como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de compuestos específicos se ilustran en el cuadro 2 a continuación. CUADRO 2

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I)

(I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Het representa 2-piridinilo o 2-pirimidinilo; R1 representa H, alquilo de C 3 o un anillo heterocícliclo que contiene nitrógeno que presenta 5 ó 6 átomos en el anillo; R2 representa H, bencilo o alquilo de C 3', y R3 representa H, metilo, metoxi o cloro. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Het representa 2-piridinilo.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado además porque R1 representa 1 ,2,3-triazolilo.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 representa H o metilo.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 representa cloro.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 4, caracterizado además porque al menos uno de R1, R2 y R3 representa un grupo distinto de H.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa 1 ,2,3-triazolilo y/o R3 representa cloro.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona entre: 2-{4-[4-(2-etil-fenil)-5-metil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -il}-pirimidina; 2-{4-[5-metil-4-(2-propil-fenil)- 4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il]-piperidin-1-il}-pirimidina; 2-{4-[4-(2-ísopropil-fenil)-5-metil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -ilfpirimidina; 4-(5-morfolin-4-ilmetil-4-fenil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2'jbipiridinilo; 4-(5-butil-4-fenil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-fenil-5-piperidin-1 -ilmetiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(5-metil-4-fenil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-metoxi- 2-metil-fenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(5-metil-4-o-tolil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-metoxi-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4- metoxi-fenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-o-tolil-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 l2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(4-fenil-5- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- [1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3- il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-(5-metil-4-p-tolil-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ¡ -S^.d.e-tetrahidro^H-tl ^'jbipiridinilo; 4-[4-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[4-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-morfolin-4-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como un medicamento.

10.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre ansiedad, enfermedad cardiovascular (¡ncluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo por el movimiento), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), dolor en mitad del ciclo menstrual, preeclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) y enfermedad de Raynaud.

11.- Uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el trastorno es dismenorrea (primaria y secundaria).

12.- Uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el trastorno es dismenorrea primaria.

13.- Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14.- Un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1 a de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con un compuesto seleccionado entre (a) un anticonceptivo oral, (b) un inhibidor de la PDE5, (c) un donador de NO, (d) L-arginina, o (e) un inhibidor de la COX, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de dismenorrea.