MXPA06006155A - Derivados de triazol como antagonistas de vasopresina - Google Patents

Derivados de triazol como antagonistas de vasopresina

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MXPA06006155A
MXPA06006155A MXPA/A/2006/006155A MXPA06006155A MXPA06006155A MX PA06006155 A MXPA06006155 A MX PA06006155A MX PA06006155 A MXPA06006155 A MX PA06006155A MX PA06006155 A MXPA06006155 A MX PA06006155A
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phenyl
mmol
triazol
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compound
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MXPA/A/2006/006155A
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Stephen Bryans Justin
Richard Roberts Lee
Stephen Johnson Patrick
Ryckmans Thomas
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Stephen Bryans Justin
Stephen Johnson Patrick
Pfizer Inc
Pfizer Limited
Richard Roberts Lee
Ryckmans Thomas
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (ver fórmula (I)) o derivados del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que:X representa -[CH2]a-Ró-[CH2]a-O-[CH2]b-R;a representa un número elegido entre 0 y 6;b representa un número elegido entre 0 y 6;R representa H, CF3 o Het;Het representa un anillo heterocíclico de 5ó6 miembros, saturado, parcialmente saturado o aromático;Y representa uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre -[O]C-[CH2]d-R1, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparición;c en cada aparición representa independientemente un número elegido entre 0ó1;d en cada aparición representa independientemente un número elegido entre 0 y 6;R1 en cada aparición representa independientemente H, halo, CF3, CN o Het1;Het1 en cada aparición representa independientemente un anillo heterocíclico insaturado de 5ó6 miembros;V representa un enlace directoó-O-;el anillo A representa un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;o un grupo fenileno;Q representa un enlace directoó-N(R2)-;R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6;Z representa -[O]e-[CH2]f-R3, un anillo (opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o Het2, y además siendo el grupo en su conjunto opcionalmente sustituido), o Het3 (opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o Het4, y además siendo el grupo en su conjunto un grupo opcionalmente sustituido);R3 representa alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido), cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, fenilo (opcionalmente sustituido), Het5óNR4R5;e representa un número elegido entre 0ó1;f representa un número elegido entre 0 y 6;Het2 y Het5 representan independientemente anillos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o aromáticos, de 5ó6 miembros;Het3 representa un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido;R4 y R5 representan independientemente alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8 (opcionalmente fusionado con cicloalquilo C3-C8), Het6óhidrógeno;Het6 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5ó6 miembros opcionalmente sustituido;sonútiles para tratar un trastorno para el cual estáindicado un antagonista de V1a, en particular la dismenorrea.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOL COMO ANTAGONISTAS DE VASOPRESINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de triazol y a procedimientos para preparar tales derivados, productos intermedios usados en la preparación de tales derivados, y composiciones que los contienen, así como a los usos de tales derivados.
Los derivados de triazol de la presente invención son antagonistas de la vasopresina. En particular son antagonistas del receptor V1a y tienen varias aplicaciones terapéuticas, en particular en el tratamiento de la dismenorrea (primaria y secundaria).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe una necesidad insatisfecha en el campo de los trastornos menstruales y se estima que hasta el 90% de las mujeres en la menstruación están afectadas por ella en cierto grado. Hasta el 42% de las mujeres con la menstruación faltan al trabajo o a otras actividades debido al dolor menstrual, y se ha estimado que aproximadamente 600 millones de horas de trabajo se pierden en los EE.UU. como consecuencia de ello {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Revisión] [30 ref.], American Family Physician, 60, 489-96}.
El dolor menstrual en la parte baja del abdomen es causado por la hiperactividad miometrial y la reducción del flujo sanguíneo uterino. Estos cambios patológicos tienen por resultado un dolor abdominal que irradia hacia la espalda y las piernas. Esto puede hacer que la mujer experimente náuseas, que tenga jaquecas y sufra de insomnio. Esta condición se denomina dismenorrea y puede clasificarse como dismenorrea primaria o secundaria.
La dismenorrea primaria se diagnostica cuando no se identifica ninguna anomalía que provoque la condición. Esto afecta hasta a un 50% de la población femenina {Coco, A. S. (1999). Primary dysmenorrhoea. [Revisión] [30 ref.], American Family Physician, 60, 489-96; Schroeder. B y Sanfilippo, J. S. (1999), Dismenorrhoea and pelvic pain in adolescents [revisión] [8 ref.], Pediatric Clinics of North America, 46, 555-71}. Cuando está presente un trastorno ginecológico subyacente, como una endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica (PID, por sus siglas en inglés: Pelvic Inflammatory Disease), fibroides o cáncer, se diagnosticará dismenorrea secundaria. La dismenorrea secundaria se diagnostica solamente en aproximadamente un 25% de las mujeres que sufren de dismenorrea. La dismenorrea puede ocurrir junto con menorragia, lo que representa alrededor del 12,5% de los casos de los departamentos ambulatorios de ginecología.
Actualmente, las mujeres que padecen dismenorrea primaria son tratadas con fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID por sus siglas en inglés, Non-Steroidal Anti-lnflammatory Drugs) o la pildora anticonceptiva oral. En casos de dismenorrea secundaria, puede recurrirse a cirugía para corregir el trastorno ginecológico subyacente.
Las mujeres que padecen dismenorrea tienen niveles de vasopresina en la circulación que son más elevados que los que se observan en mujeres sanas en el mismo tiempo del ciclo menstrual. La inhibición de las acciones farmacológicas de la vasopresina, en el receptor uterino de vasopresina, puede prevenir la dismenorrea.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención son por tanto potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, en particular agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo el mal del movimiento o cinetosis), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardiaca, retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastornos de la micción, dolor pélvico intermenstrual conocido como "mittelschmerz", neoplasmo, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de la insulina, obesidad, trastorno obsesivo-compulsivo, hipertensión ocular, preclampsia, eyeculación precoz, parto prematuro, enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastornos del sueño, lesiones de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis.
En particular son de interés las siguientes enfermedades o trastornos: ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo la cinetosis), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), dolor pélvico intermenstrual o "mittelschmerz", preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro y enfermedad de Raynaud.
Los compuestos de la invención y sus sales y solvatos aceptables farmacéuticamente tienen la ventaja de que son inhibidores selectivos del receptor V1a (o así se supone que tienen efectos secundarios reducidos), pueden tener un establecimiento de su acción más rápido, pueden ser más potentes, pueden ser de acción más prologada, pueden tener una mayor biodisponibilidad y pueden tener otras propiedades más deseables que los compuestos de la técnica anterior.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que: X representa -[CH_]a-R ó -[CH2]a-0-[CH2]b-R; a representa un número elegido entre 0 y 6; b representa un número elegido entre 0 y 6; R representa H, CF3 o Het; Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente saturado o aromático, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W; Y representa uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre -[0]c-[CH2]d-R1, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparición; c en cada aparición representa independientemente un número elegido entre 0 ó 1 ; d en cada aparición representa independientemente un número elegido entre 0 a 6; R1 en cada aparición representa independientemente H, halo, CF3, CN o Het1; Het1 en cada aparición representa independientemente un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno; V representa una enlace directo ó -O-; El anillo A representa un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, o represente un grupo fenileno; estando el anillo A opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre alquilo C C6, fenilo o hidroxi; Q representa un enlace directo ó -N(R2)-; R2 representa hidrógeno o alquilo CrC6; Z representa -[Ok-fCH^r 3, un anillo de fenilo (opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o Het2, y además siendo el grupo en su conjunto un grupo opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W), o Het3 (opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o Het4, y además siendo el grupo en su conjunto un grupo opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W); R3 representa alquilo C C6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W), cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W), Het5 ó NR R5; e representa un número elegido entre 0 ó 1 ; f representa un número elegido entre 0 y 6; Het2 y Het5 representan independientemente un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre W; Het3 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de 4 a 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre W; Het4 representa un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre W; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo alquiloxi cicloalquilo C3-C8 (opcionalmente fusionado con cicloalquilo C3-Cß), o Het6; estando R4 y R5 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos entre alquilo C C6, alquiloxi C.-C6, cicloalquilo C3-C8 (opcionalmente fusionado con cicloalquilo C3-C8), o fenilo; Het6 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre W; W, independientemente en cada aparición, representa halo, [0]gR6, S02R6, SR6, S02NR6R7, [0]h[CH2]iCF3, [0]jCHF2, fenilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C C6 o alquiloxi CrC6), CN, fenoxi (opcionalmente sustituido con halo), OH, bencilo, NR6R7, NCOR6, benciloxi, oxi, CONHR6, NS02R6R7, COR6, alquileno C C6-NCOR7, Het7; R6 representa hidrógeno, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6 o (alquileno CrC6)-0-(alquiio C Ce); R7 representa hidrógeno o alquilo C?-C6; i representa un número elegido entre 0 y 6; h representa un número elegido entre 0 ó 1; g representa un número elegido entre 0 ó 1 ; j representa un número elegido entre 0 ó 1 ; Het7 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con R6 y/o R7 y/o un grupo oxo.
En una modalidad alternativa se proporciona un compuesto de fórmula (I'): o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que: X representa -[CH2]a-R ó -[CH2]a-0-[CH2]b-R; a representa un número elegido entre 0 y 6; b representa un número elegido entre 0 y 6; R representa H, CF3 o Het; Het representa un anillo heterocícllco de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno; Y representa -[0]c-[CH_]d-R1; Y' representa -[0]c-[CH2]d-R1; c y c' representan independientemente un número elegido entre 0 ó 1 ; d y d' representan independientemente un número elegido entre 0 y 6; R1 y R1' representan independientemente H, halo, CF3, CN o Het1; Het1 en cada aparición representa un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno; El anillo A representa un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que comprende al menos un átomo de nitrógeno; Z representa -[0]T-[CH2]-R2, un anillo de fenilo (opcionalmente fusionado con un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, y/o opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W), o un anillo heterocícllco aromático de 6 miembros (opcionalmente fusionado con un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros, y/o opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W); R2 representa alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C6; e representa un número elegido entre 0 ó 1 ; f representa un número elegido entre 0 y 6; W representa halo, [0]gR3, S02R3, SR3, S02NR3R4, [0]h[CH2]¡CF3, OCHF2, fenilo, CN, fenoxi (opcionalmente sustituido con halo), OH, bencilo, NCOR3, benclloxi, oxi, CONHR3, NS02R3R4, COR3, (alquileno CrC6)-NCOR3, Het2; R3 representa hidrógeno, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6 o (alquileno CrC6)-0-(alquilo C C6); R4 representa hidrógeno o alquilo C C6; i representa un número elegido entre 0 y 6; h representa un número elegido entre 0 ó 1 ; g representa un número elegido entre 0 ó 1; Het2 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, estando el grupo heterocícllco opcionalmente sustituido con R3 y/o R4 y/o un grupo oxi.
En las anteriores definiciones, halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo, alquileno y alcoxl, que contienen el número requerido de átomos de carbono, pueden ser no ramificados o ramificados. Los ejemplos de grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ¡-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos de alquiloxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1 ,1-etileno, 1 ,2-etileno, 1 ,1 -propileno, 1 ,2-propileno, 1 ,3-proplleno y 2,2-propileno. Het representa un grupo heterocíclico y entre los ejemplos del mismo se incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahldrotiopiranilo, piperidinilo, 1 ,4-dloxanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, piperazinilo, 1 ,4-azatianilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imldazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, 1-oxa-2,3-diazolilo, 1 -oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tla-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Un compuesto preferido es uno en el que X representa CH2OCH3. Es más preferido un compuesto en el que X representa -[CHJaR.
Un compuesto preferido es uno en el que a representa un número elegido entre 0 y 5. Más preferido es un compuesto en el que a representa un número elegido entre 0 y 4. Aún más preferido es un compuesto en el que a representa un número elegido entre 0 y 3. Todavía más preferido es un compuesto en el que a representa un número elegido entre 0 y 2. El más preferido es un compuesto en el que a representa el número 1.
Un compuesto preferido es uno en el que R representa H. Un compuesto más preferido es uno en el que R representa Het. Aún más preferido es un compuesto en el que R representa triazolilo.
Un compuesto preferido es uno en el que Y representa uno o dos sustituyentes. Un compuesto más preferido es uno en el que Y representa un solo sustituyente. Un compuesto preferido es uno en el que Y representa halo. Un compuesto más preferido es uno en el que Y representa cloro y/o fluoro.
Un compuesto preferido es uno en el que V representa un enlace directo. Un compuesto preferido es uno en el que Q es un enlace directo. Un compuesto más preferido es uno en el que tanto V como Q representan un enlace directo.
Un compuesto preferido es uno en el que el anillo A contiene 2 átomos de nitrógeno. Un compuesto más preferido es uno en el que el anillo A contiene 1 átomo de nitrógeno.
Un compuesto preferido es uno en el que el anillo A representa un anillo de 5 miembros. Un compuesto más preferido es uno en el que el anillo A representa un anillo de 6 miembros. Un compuesto aún preferido es uno en el que el anillo A representa plperidinileno.
Un compuesto preferido es uno en el que el anillo A está unido a V mediante un átomo de nitrógeno. Un compuesto más preferido es uno en el que el anillo A está unido a Q mediante un átomo de nitrógeno. Un compuesto preferido es uno en el que el anillo A está unido tanto a Q como a V mediante un átomo de nitrógeno.
Un compuesto preferido es uno en el que Z representa Het3. Het3 puede representar un grupo opcionalmente sustituido elegido entre indazolilo, indolilo, indenilo, pirazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolllo, benzotienilo, benzotiazolilo, qulnoleinilo, benzoxazinilo, isoxazolilo, imidiazolilo, furilo, benzofurilo, cinolinilo, morfolinilo, cromenilo o derivados de los mismos. Un compuesto más preferido es uno en el que Z representa fenilo.
Un compuesto preferido es uno en el que Z es mono o disustituido. Un compuesto más preferido es uno en el que Z es monosustituido.
Un compuesto preferido es uno en el que Z está sustituido con trifluorometilo. Un compuesto más preferido es uno en el que Z está sustituido con halo. Un compuesto más preferido es uno en el que Z está sustituido con cloro y/o fluoro.
Los compuestos específicos preferidos de acuerdo con la Invención son los que se exponen en la sección de ejemplos más adelante, y sus sales aceptables farmacéuticamente.
En particular: (3-Cloro-fenil)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-¡lmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-fen¡l)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona; (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]-triazol-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-plperidin-1 -il}-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fen¡l)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperldin-1-il}-(3,5-d¡fluoro-fenil)-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazoI-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-p¡peridin-1 -il}-(3-fluoro-fenil)-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fen¡l)-5-[1 ,2,3]triazol-2-¡lmetil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il]-piperidin-1-il}-(2,3-dlfluoro-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-{4-[4-(4-cloro-feniI)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetll-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazoI-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-plperidin-1 -il}-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-trlfluorometil-fenil)-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-iImetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-(3-trifluorometil-fenil)-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-(2-trifluorometil-fenil)-metanona; (3-Cloro-5-fluoro-fenil)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ll]-p¡peridin-1-il}-(4-difluorometil-fenil)-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]trlazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l]-piperidin-1 -il}-(1 H-indazol- 3-il)-metanona; y sus derivados aceptables farmacéuticamente.
Los derivados aceptables farmacéuticamente de los compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención incluyen sales, solvatos, complejos, formas polimórficas, profármacos, estereoisómeros, isómeros geométricos, formas tautómeras, y variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I). Preferentemente, los derivados aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I) comprenden sales, solvatos, esteres y amidas de los compuestos de fórmula (I). Más preferentemente, los derivados aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I) son sales y solvatos.
Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y básicas de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, borato, camsilato, citrato, edisllato, esilato, formlato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmltato, palmoato, fosfato, hidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L-tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Una sal particularmente adecuada es el derivado besilato de los compuestos de la presente invención.
Las sales con bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumína, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertles, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002). Una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de fórmula (I) puede ser preparada fácilmente mezclando soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o la base deseados, según el caso. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración, o puede recuperarse evaporando el disolvente. El grado de ionización en la sal variará desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma solvatada como no solvatada. El término "solvato", se usa en el presente texto para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente aceptable farmacéuticamente, por ejemplo etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es el agua.
Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-hospedador en los que, al contrario que los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el hospedador están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ser ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) y derivados aceptables farmacéuticamente incluyen referencias a sus sales, solvatos y complejos de los mismos y a los solvatos y complejos de las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se definieron anteriormente, formas polimórficas, profármacos, e isómeros de los mismos (incluyendo los isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se describen más adelante, y compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos.
Como se ha señalado, la invención incluye todas las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) como se definieron anteriormente.
También están dentro del alcance de la invención los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Así, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener por sí mismos una escasa o nula actividad farmacológica, cuando se administran al organismo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo por división hídrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información acerca del uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, prepararse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos", como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno con alquilo CrC8; (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno con alcanolloxlmetilo CrC6; y (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amina primaria o secundaria (-NH2 ó -NHR en donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, sustitución de uno o los dos hidrógenos con alcanoílo C C10.
Otros ejemplos de grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos precedentes y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias antes mencionadas.
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
También están dentro del alcance de la presente invención los metabolitos de los compuestos de fórmula (I) cuando se forman in vivo.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede existir isomería tautomérica ("tautomería"). Se desprende que un compuesto individual puede mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente Invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mecías de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o de base en las que el ion contrario es ópticamente activo, por ejemplo D-lactato o L-lisina, o racémicos, por ejemplo DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden ser separados por métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo cristalización fraccionada y cromatografía.
Las técnicas o métodos convencionales para la preparación y el aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, HPLC quiral.
Alternativamente, el racemato (o precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo un alcohol, o, en el caso en el que los compuestos de fórmula (I) contienen un resto ácido o básico, un ácido o una base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamlna. La mezcla diaestereómera resultante puede ser separada por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o los dos diaestereómeros ser convertidos en el o los correspondientes enantiómeros puros por medios bien conocidos por los profesionales experimentados.
Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) pueden obtenerse en forma enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil consistente en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% de isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5% de una alquilamina, típicamente 0,1 % de dietilamina. La concentración del eluido proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisómeros pueden separarse por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds", de E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente Invención incluye también todas las variaciones isotópicas aceptables farmacéuticamente de un compuesto de fórmula (I) en el que uno o más átomos han sido reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico distinto de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos del hidrógeno tales como 2H y 3H, del carbono tales como 11C, 13C y 14C, del nitrógeno tales como 13N y 15N, del oxígeno tales como 150, 170 y 180, del fósforo tal como 32P, del azufre tal como 35S, del flúor tal como 18F, del yodo tales como 123l y 125l, y del cloro tal como 36CI.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados con Isótopos, por ejemplo aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución en los tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito a causa de la facilidad de su incorporación y los medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la vida mitad in vivo o reducción de los requerimientos de dosis, y por ello puede preferirse en ciertas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones tales como 11C, 18F, 150 y 13N puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET, por sus siglas en inglés) para examinar la ocupación sustrato receptor.
Los compuestos de fórmula (I) marcados con Isótopos pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los profesionales expertos o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que acompañan al presente texto, usando los apropiados reactivos marcados isotópicamente en vez de los reactivos no marcados empleados con anterioridad.
Los solvatos aceptables farmacéuticamente de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, p. ej. D20, d6-acetona y d6-DMSO.
Los compuestos de la Invención son útiles en terapia. Por consiguiente, otro aspecto de la Invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, como medicamento.
Los compuestos de la presente invención muestran actividad como antagonistas de V1a. En particular, son útiles en el tratamiento de varias condiciones que incluyen la agresión, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosls, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, Insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo el mal del movimiento o cinetosis), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, enfermedad cardiaca, retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, enfermedad cardiaca isquémica, tumor pulmonar, trastornos de la micción, dolor pélvico intermenstrual conocido como "mittelschmerz", neoplasmo, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de la insulina, obesidad, trastorno obsesivo-compulsivo, hipertensión ocular, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro, enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastornos del sueño, lesiones de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis. En particular es de interés la dismenorrea (primaria y secundaria), más concretamente la dismenorrea primaria.
Por consiguiente, otro aspecto de la Invención es el método de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar un trastorno para el que está indicado un agonista de V1a, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente. En particular, los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar la ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo cinetosis), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), dolor pélvico intermenstrual ("mittelschmerz"), preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro, o enfermedad de Raynaud. Incluso más en particular son útiles en el tratamiento de la dismenorrea (primaria y secundaria).
Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que está indicado un antagonista del receptor V1a.
Todos los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por los procedimientos descritos en los métodos generales presentados más adelante o por los métodos específicos descritos en la sección de Ejemplos y la sección de Preparaciones, o por modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invención comprende también cualquier o uno o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), además de cualquier nuevo producto intermedio usado en la misma.
A menos que se indique otra cosa, en el presente texto: WSCDI significa hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiim¡da, DCC significa N.N'-dicliclo-exilarbodiimida, HOAT significa 1-hidroxi-7-aza benzotriazol, y HOBT significa hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol; PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio, PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, y HBTU significa hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; mCPBA significa ácido meta-cloroperbenzolco, AcOH significa ácido acético, HCl significa ácido clorhídrico, TFA significa ácido trifluoroacético, y p-TSA significa ácido p-toluenosulfónico; Et3N significa trietilamina y NMM significa N-metilmorfollna; K2C03 significa carbonato potásico y KO-'Bu significa terc-butóxldo potásico; NaOH, KOH y LiOH significan hidróxido de sodio, potasio y litio, respectivamente; Boc significa terc-butoxicarbonilo y CBz significa benciloxicarbonilo; PTFE significa politetrafluoroetano; Mel significa yoduro de metilo; MeTosilato significa p-toluenosulfonato de metilo; MeOH significa metanol, EtOH significa etanoly n-BuOH significa n-butll alcohol; EtOAc significa acetato de etilo, MeCN significa acetonitrilo, THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa dimetilsulfóxido, DCM significa diclorometano, DMF significa N,N-dimet¡lformam¡da, NMP significa N-metil-2-pirrolldinona, y DMA significa dimetilacetamida; Me significa metilo, Et significa etilo, Cl significa cloro y OH significa hidroxl; cat significa catalizador o catalítico.
En los métodos generales que siguen, R, R1, R2, R3, anillo A, V, X, Q, Z, Y, Y', Het, Het1 y Het2 son como se definieron anteriormente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se Indique otra cosa. Cuando Q representa NR2, o Q representa un enlace directo unido a un átomo de nitrógeno dentro del añilo A, entonces los compuestos de fórmula (l) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1.
Esquema 1 PG representa un grupo protector de N adecuado, típicamente un grupo bencilo, BOC o CBz, y preferentemente BOC.
Pueden obtenerse compuestos de fórmula (II) como se describe en el documento WO 9703986 A1 19970206, o por reacción del correspondiente éster de alquilo inferior (p. ej. metilo o etilo) con hidrazlna bajo condiciones estándar, como se ejemplifica en las preparaciones más adelante.
Etapa (a): Pueden prepararse compuestos de fórmula (III) por reacción de hidrazina (II) con un acetal adecuado (p. ej. N,N-dimetilacetamida dimetil acetal) en un disolvente adecuado tal como THF o DMF, a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 60°C, durante un tiempo de hasta 18 horas. El producto intermedio resultante puede entonces tratarse bajo catálisis acida (p. ej. p-TSA o TFA) en un disolvente de punto de ebullición elevado (p. ej. tolueno o xileno) durante aproximadamente 18 horas, para proporcionar el compuesto de fórmula (III). Las condiciones preferidas son 1 ,5-2,0 eq. de acetal (p. ej. N,N-dimet¡lacetamida dimetil acetal, ortopropionato de trietilo) en THF o DMF a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60°C durante aproximadamente 18 horas, seguido por p-TSA o TFA (cat), en tolueno a reflujo, durante 18 horas.
Etapa (b): La formación de triazol (IV) puede conseguirse por reacción del compuesto (III) con una anilina adecuada, en presencia de un catalizador ácido adecuado, tal como TFA o p-TSA, en un disolvente de punto de ebullición elevado adecuado (p. ej. tolueno o xileno), a una temperatura elevada. Condiciones preferidas: 0,5-1 ,0 eq. de TFA, 1 ,0-2,0 eq. de anilina en tolueno, aproximadamente a la temperatura de reflujo durante un tiempo de hasta 18 horas.
Etapa (c): La desprotección del compuesto (IV) se realiza usando metodología estándar, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P. Wutz. Cuando PG representa BOC, las condiciones preferidas son: HCl 4M en dioxano en MeOH, dioxano o DCM, a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 50°C, durante un tiempo de hasta 18 horas, o HCl 2,2 M en MeOH durante un tiempo de hasta 18 horas temperatura ambiente; o TFA en DCM a temperatura ambiente aproximadamente 1 hora.
Alternativamente, cuando PG representa BOC, el compuesto (V) puede prepararse directamente a partir del compuesto (III) mediante tratamiento con un exceso de TFA, típicamente 1 ,1-1 ,5 eq.) y la anilina apropiada en tolueno, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante un tiempo de hasta 4 días.
Etapa (d): Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de la amina (V) con un ácido o cloruro de ácido adecuado en donde T representa OH o Cl). El acoplamiento puede realizarse usando (i) un cloruro de acilo + amina (V), con un exceso de ácido-base en un disolvente adecuado; o bien (ii) un ácido ZC02H con un agente de acoplamiento convencional + amina (V), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de base en un disolvente adecuado.
Típicamente las condiciones son como sigue: (i) cloruro de ácido amina (V) (opcionalmente con un exceso de 3o amina tal como Et3N, base de Hünig o NMM) en DCM o THF, sin calentamiento, durante 1 a 24 horas; o (ii) ácido ZC02H, WSCDI/DCC y HOBT/HOAT, amina, un exceso de NMM, Et3N o base de Hünig, en THF, DCM, DMA o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 48 horas; o (iii) ácido ZC02H, PYBOP®/PyBrOP®/0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, exceso de amina, exceso de NMM, Et3N, o base de Hünig, en THF, DCM, DMA o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 24 horas.
Las condiciones preferidas son: 1 eq. de amina (V), 1 ,0-1 ,5 eq. de 1 ,5-5 eq. de Et3N o base de Hünig en DCM a temperatura ambiente durante un tiempo de hasta 18 horas; o 1 eq. de amina (V), 1 ,2 eq. de ZC02H, 1 ,2-1 ,5 eq. de HOBT, 1 ,2-1 ,5 eq. de WSCDI, 2-4 eq. de Et3N en DCM a temperatura ambiente durante 24 horas; o 1 eq. de amina (V), 1 ,2-1 ,5 eq. de ZC02H, 1 ,2-2,0 eq. de HBTU, 5 eq. de Et3N o NMM en DMA o DCM, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60°C durante un tiempo de hasta 24 horas.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que Q representa NR2 o Q representa un enlace directo unido a un átomo de nitrógeno dentro del anillo A que a su vez está unido al anillo de triazol mediante un átomo de nitrógeno, pueden prepararse alternativamente como se describe en el Esquema 2, que sigue, y se representan como (IVA).
Etapa (e): Los compuestos de fórmula (VIIIA) pueden prepararse por reacción de cantidades aproximadamente equimolares de isotiocianato (VI) y amina (Vil) en un disolvente adecuado (p. ej. EtOH o DCM) a temperatura ambiente durante un tiempo entre 2 y 72 horas.
Condiciones preferidas: 1-1 ,1 eq. de (VI), 1 eq. de (Vil), en EtOH o DCM, a temperatura ambiente, durante 0,5 a 2 horas.
Los compuestos de fórmulas (VI) y (Vil) son disponibles comercialmente, o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos usando transformaciones químicas estándar.
Etapa (f): Los compuestos de fórmula (IXA) pueden prepararse por metilaclón de tiourea (VIIIA) usando un agente de metllación adecuado (p. ej. Mel o Me Tosilato) en presencia de una base adecuada (p. ej. KO-'Bu) en un disolvente adecuado (p. ej. THF u otro) a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante aproximadamente 18 horas. Condiciones preferidas: 1 eq. de (VIIIA), 1-1 ,2 eq. de KO-'Bu, 1-1 ,2 eq. de Mel o Me Tosilato, en THF a una temperatura entre 10°C y la temperatura ambiente, durante un tiempo de hasta 18 horas.
Etapa (g): Los compuestos de fórmula (IVA) pueden prepararse mediante la reacción de compuestos (IXA) con una hidrazida adecuada (XCONHNH2), opcionalmente bajo condiciones de catálisis acida (p. ej. TFA o p-TSA) en un disolvente adecuado (p. ej. THF o n-BuOH) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Condiciones preferidas: 0,5 eq. de TFA, exceso de hidrazida (XCONHNH2), en THF a reflujo durante un tiempo de hasta 18 horas.
Los compuestos de fórmula (VINA) en la que Q representa NR2 o Q representa un enlace directo unido a un átomo de nitrógeno dentro del anillo A, que a su vez está unido al anillo de triazol a través de un átomo de nitrógeno, puede prepararse alternativamente como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3 (VI) (XI) (VIIIA) Los compuestos de fórmula (X) son disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos usando transformaciones químicas estándar.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse a partir de isotiocianato (VI) y amina (X) por analogía con los métodos descritos anteriormente para la Etapa (e) anterior.
Etapa (h): Los compuestos de fórmula (VINA) pueden obtenerse mediante protección del átomo de nitrógeno reactivo, usando metodología estándar, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P. Wutz. Cuando PG representa BOC, las condiciones preferidas son: 1 eq. de amina (XI), 1 eq. de dicarbonato de di-í-butilo, en DCM y dioxano, a temperatura ambiente, durante aproximadamente 3 horas.
Los compuestos de fórmula (VIII) en la que Q representa NR o Q representa un enlace directo unido a un átomo de nitrógeno dentro del anillo A que a su vez está unido al anillo de triazol mediante un átomo de carbono, pueden prepararse como se describe en el Esquema 4, y se representan como (VI I IB).
Esquema 4 Etapa (i): Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse medíante el acoplamiento de anilina (Xlll) con ácido (XII), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (d). Condiciones preferidas: 1 eq. de ácido (XII), 1 ,1 eq. de amina (Xlll), 1 ,2 eq. de WSCDI, 3 eq. de Et3N en MeCN a temperatura ambiente, durante aproximadamente 3 días.
Etapa (j): El compuesto de fórmula (VIIIB) se prepara mediante tionación del compuesto (XIV) por tratamiento con un agente de tionación adecuado, tal como reactivo de Lawesson, en un disolvente de punto de ebullición elevado (p. ej. tolueno) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Condiciones preferidas: 1 eq. de (XIV), 0,5 eq. de reactivo de Lawesson en tolueno, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, durante un tiempo de hasta 18 horas.
Los compuestos de fórmula (III) en la que Q representa NR2 o Q representa un enlace directo que está unido a un átomo de nitrógeno dentro del anillo A, pueden prepararse alternativamente como se muestra en el Esquema 5.
Esquema 5 (Jl) (XV) (III) Etapa (k): Pueden prepararse di-acilhidrazidas (XV) acoplando hidrazidas (II) con un ácido o un cloruro de ácido en donde T representa Cl o OH), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (d). Condiciones preferidas: 1 eq. de hidrazida (II), 1 ,1 eq. de XC02H, 1 ,1 eq. de WSCDI, 1 ,1 eq. de HOBT, 1 ,2 eq. de Et3N en DMF a temperatura ambiente durante 18 horas.
Etapa (I): Puede prepararse oxadiazol (III) por ciclización del compuesto (XV), típicamente bajo catálisis acida (p. ej. ácido polifosfórico, POCI3, anhídrido tríflico/piridina, o 1-metilimidazol), opcionalmente en un disolvente adecuado (p. ej. DCM), a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Condiciones preferidas: 1 eq. de (XV), exceso de piridina o 1-metilimidazol, 1 ,5-2 eq. de anhídrido tríflico, en DCM, a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente, durante un tiempo de hasta 3 horas.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse alternativamente acoplando ácido (XII) con una hidrazida adecuada (XCONHNH2), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (d). Condiciones preferidas: 1 eq. de ácido (XII), 1 eq. de hidrazida, 1 ,02 eq. de WSDCI, en DCM a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (III) en la que X representa Het-enlazado-CH2N pueden ser preparados alternativamente como se muestra en el Esquema 6.
Esquema 6.
Etapa (m): Los compuestos de fórmula (XVI) pueden ser preparados por reacción de hidrazida (II) con cloruro de cloroacetilo, en presencia de una base de amina 3o adecuada (p. ej. Et3N o NMM) en un disolvente adecuado (p. ej. EtOAc o DCM) a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente, durante aproximadamente 18 horas. Condiciones preferidas: 1 eq. de (II), 1 eq. de cloruro de acetilo, 1 ,1 eq. de NMM, en DCM, a una temperatura entre 10°C y la temperatura ambiente, durante un tiempo de hasta 18 horas.
Los compuestos de fórmula (XVll) pueden ser preparados por cicllzación del compuesto (XVI), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (I) anterior.
Etapa (n): Los compuestos de fórmula (III) pueden ser preparados por reacción del compuesto (XVll) con un Het adecuado (que contiene un átomo de N reactivo), en presencia de una base adecuada (p. ej. Et3N, o K2C03), en un disolvente adecuado (p. ej. DMF o MeCN), a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante aproximadamente 18 horas. Condiciones preferidas: 1 eq. de (XVll), 1 ,4 eq. de K2C03, 2 eq. de Het, en DMF, a temperatura ambiente, durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Q representa NR2 o Q representa un enlace directo que está unido a un átomo de nitrógeno dentro del anillo A, pueden prepararse alternativamente como se muestra en el Esquema 7.
Esquema 7 Ra representa alquilo CrC4 o bencilo, y es preferentemente Me o Et.
Etapa (o): El compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse por reacción de la amina (XVlll) con un ácido o cloruro de ácido adecuado en donde T representa OH o Cl), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (d). Condiciones preferidas: 1 eq. de (XVlll), 0,9 eq. de ZCOCI, 1 ,1 eq. de Et3N, en DCM, a una temperatura entre 10°C y la temperatura ambiente, durante aproximadamente 3 horas.
Etapa (p): La hidrazida de fórmula (XX) puede prepararse tratando el éster (XIX) con exceso de hidrazina en un disolvente adecuado (p. ej. EtOH o MeOH), a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante un tiempo de hasta 18 horas. Condiciones preferidas: 1 eq. de (XIX), 2-4 eq. de hidrazina, en MeOH a reflujo, durante un tiempo entre 10 y 48 horas.
Los compuestos de fórmula (XXI) pueden prepararse por reacción de la hidrazida (XX) con usando los métodos descritos anteriormente en la Etapa (k).
Los compuestos de fórmula (XXII) pueden prepararse por clclización del compuesto (XXI), usando los métodos descritos anteriormente en la Etapa (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de oxadiazol (XXII) con una anilina adecuada, como se describió anteriormente en la Etapa (b).
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula (XXII) directamente a partir del compuesto (XX) por reacción con un acetal apropiado (p. ej. trietil ortopropionato, N,N-dimetilacetamida dimetil acetal) por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (a).
Los compuestos de fórmula (XXII) en la que X representa Het-llgado-CH2-N- pueden prepararse alternativamente como se muestra en el Esquema 8.
Esquema 8.
Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden prepararse por reacción de la hldrazida (XX) con cloruro de cloroacetilo, por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (m).
El oxadiazol (XXIV) puede prepararse por ciclización del compuesto (XXIII), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (I).
El compuesto (XXII) puede prepararse por reacción del compuesto (XXIV) con un Het adecuado (que contiene un átomo de N reactivo), como se describió anteriormente en la Etapa (n).
Los compuestos de fórmula (I) en la que el anillo A está unido al anillo de triazol a través de un átomo de nitrógeno, puede prepararse alternativamente como se muestra en el Esquema 9.
Esquema 9.
(VI) (XXVI) Los compuestos de fórmula (XXV) son disponibles comercialmente o bien pueden prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente, usando transformaciones químicas estándar.
Los compuestos de fórmula (XXVI) pueden prepararse por reacción del compuesto (XXV) con el isotiocianato apropiado (VI), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (e).
El compuesto de fórmula (XXVII) puede prepararse por alquilación del compuesto (XXVI), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (f).
El compuesto de fórmula (I) puede prepararse por reacción del compuesto (XXVII) con una hídrazida adecuada, como se describió anteriormente en la Etapa (g).
Los compuestos de fórmula (I) en la que Q representa un enlace directo que está unido a un átomo de carbono en el anillo A, que a su vez está unido al anillo de triazol a través de un átomo de nitrógeno en el anillo A, y Z representa NR4R5, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10.
Esquema 10 Ra representa alquilo CrC4 o bencilo, y es preferentemente Me o Et.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) son comerclalmente disponibles o bien pueden prepararse a partir de compuestos comerclalmente disponibles, usando transformaciones químicas estándar.
Los compuestos de fórmula (XXIX) pueden prepararse por reacción del compuesto (XXVIII) con el isotiocianato apropiado (VI), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (e).
El compuesto de fórmula (XXX) puede prepararse por alquilación del compuesto (XXIX), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (f).
El compuesto de fórmula (XXXI) puede prepararse por reacción del compuesto (XXX) con una hidrazida adecuada, como se describió anteriormente en la Etapa (g).
Etapa (q): Hidrólisis del éster (XXXI) usando un catalizador ácido o básico adecuado, preferentemente una base de metal alcalino (p. ej. NaOH, KOH o LiOH) en un disolvente acuoso adecuado (p. ej. dioxano o MeOH) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante un tiempo entre 2 y 48 horas. Condiciones preferidas: 1 eq. de (XXXI), 5-10 eq. de solución de NaOH, en dioxano, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, durante un tiempo entre 2 y 16 horas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de Z-H (que contiene un átomo de N reactivo) con ácido (XXXII), por analogía con los métodos descritos anteriormente para la Etapa (d). Condiciones preferidas: 1 eq. de ácido (XXXII), 1,5 eq. de amina (ZH), 4 eq. de Et3N, 1 ,5 eq. de WSCDI, 1 ,5 eq. de HOBT, en DCM a temperatura ambiente, durante 24 horas.
Los compuestos de fórmula (XXXII) pueden ser preparados alternativamente por hidrólisis del correspondiente compuesto nitrilo (XXXIII), bajo condiciones estándar (p. ej. 5 eq. de KOH, 1 eq. de nitrilo (XXXIII), en etanol/etilenglicol dimetil éter a reflujo).
Los compuesto de fórmula (XXXIII) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 11.
(XXXIII) Los compuestos de fórmula (XXXIII), en la que Q es un enlace directo y el anillo A está unido directamente al anillo de triazol mediante un átomo de nitrógeno, pueden prepararse a partir del isotiacianato apropiado (VI) y un nitrilo que contienen un anillo A, por analogía con los métodos descritos en el Esquema 9.
Los compuestos de fórmula (I), en la que V representa un átomo de oxígeno, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 12.
Esquema 12 Etapa (r): El compuesto de fórmula (XXXV) puede prepararse por reacción de la hidrazida (XCONHNH2) con isotiocianato (VI), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (e). Condiciones preferidas: 1 eq. de isotiocianato, 1 eq. de hidrazida, en EtOH a temperatura ambiente durante 72 horas.
Etapa (s): Los compuestos de fórmula (XXXVI) pueden prepararse por ciclización del compuesto (XXXV), típicamente bajo catálisis acida o básica, preferentemente catálisis básica, (p. ej. hidróxido de metal alcalino) en un disolvente acuoso (p. ej. agua/EtOH), a una temperatura elevada, durante aproximadamente 24 horas. Condiciones preferidas: 1 eq. de (XXXV), 10 eq. de NaOH(ao.) en EtOH a 80°C durante 18 horas.
Etapa (t): La alquilación del compuesto (XXXVI) para proporcionar el compuesto (XXXVII) puede conseguirse por tratamiento con un agente de alquilación adecuado (p. ej. Mel, o Me Tosilato), por analogía con los métodos descritos anteriormente en la Etapa (f). Condiciones preferidas: 1 eq. de (XXXVI), 1 eq. de KOt-Bu, 1 eq. de Me Tosilato, en THF a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, durante 3 horas.
Etapa (u): Los compuestos de fórmula (XXXVIII) pueden obtenerse por oxidación del compuesto (XXXVII) mediante tratamiento con un agente oxidante adecuado (p. ej. mCPBA, o peróxido de hidrógeno) en un disolvente adecuado (p. ej. DCM) a temperatura ambiente, durante aproximadamente 18 horas. Condiciones preferidas: 1 eq. de (XXXVII), 4 eq. de mCPBA, en DCM a temperatura ambiente durante 18 horas.
Etapa (v): Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción del sulfóxido (XXXVIII) con un exceso de alcohol (XXXIX) en presencia de una base adecuada (p. ej. NaH o KOf-Bu), en un disolvente adecuado (p. ej. THF o éter) a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente durante un tiempo de hasta 18 horas. Condiciones preferidas: 1 eq. de (XXXVIII), 2 eq. de NaH, 2 eq. de alcohol (XXXIX), en THF durante 18 horas a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXXIX) son disponibles comercialmente o bien pueden prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente, usando transformaciones químicas estándar.
Ciertos compuestos de fórmula (I), (III), (IV), (V), (XXII) y (XXXI) pueden experimentar interconversiones de grupos funcionales (p. ej. alquilación o hidrólisis) para proporcionar compuestos alternativos de fórmula (I), (III), (IV), (V), (XXII) y (XXXI), respectivamente. Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden ser administrados como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos, o películas, por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporatlvo. También puede usarse el secado por microondas o radiofrecuencia para este fin.
Pueden administrarse solos o en combinación con otro o más compuestos de la invención o en combinación con otro o más fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, serán administrados en forma de formulación en asociación con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. El término "excipiente" se usa en el presente texto para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran parte de factores tales como el modo de administración en particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Otro aspecto más de la invención es una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, junto con un excipiente, diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente. En otra modalidad, se proporciona la formulación farmacéutica para su administración, bien sea preventivamente o cuando comienza el dolor.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a ed. (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de forma que el compuesto entra en el tubo gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual, por la cual el compuesto entra en el torrente circulatorio directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen los materiales en partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo las rellenas de líquido), masticables, materiales en multi y nano-partículas, geles, solución sólida, liposomas, películas, óvulos, aerosoles y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina blanda o dura, y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilengllcol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también por reconstitución de un sólido, por ejemplo a partir de una bolsita.
Los compuestos de la presente invención pueden también usarse en formas de dosificación de disolución rápida, de desintegración rápida, tales como las que se describen en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 1 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde el 1 % en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente desde el 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un agente desintegrante. Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen gllcolato de almidón sódico, carboxímetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmalosa sódica, crospovidona, pollvinllpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo Inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el agente desintegrante comprenderá de 1 % en peso a 25% en peso, preferentemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación.
Generalmente se usan aglutinantes para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados Incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, pollvinllplrrolidona, almidón pregelatlnizado, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos pueden también contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón o fosfato calcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos pueden también contener opcionalmente agentes tensioactivos tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los agentes de deslizamiento pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos contienen también generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato calcico, estearato de zinc, estearil fumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente de 0,25% en peso a 10% en peso, preferentemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles Incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% de agente desintegrante, y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas para comprimidos pueden ser prensadas directamente o mediante rodillo para formar los comprimidos. Las mezclas para comprimidos o porciones de mezclas pueden ser alternativamente granuladas en húmedo, en seco o en estado fundido, coaguladas desde el fundido o eximidas antes de formar el comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas y puede ser recubierta o no recubierta; incluso puede encapsularse.
La formulación de comprimidos se discute en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1 , de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles, para uso humano o veterinario, son típicamente formas de dosificación flexibles en película delgada, solubles en agua o hinchables con el agua, que pueden ser de disolución rápida o mucoadherentes y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (I), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente de modificación de la viscosidad, y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden desempeñar más de una función.
El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble en agua o insoluble. Un compuesto soluble en agua comprende típicamente de 1 % en peso a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) puede estar en forma de esferas de multipartículas.
El polímero formador de película puede elegirse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos, y está típicamente presente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, saborizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes de estimulación salivar, agentes refrescantes, co-solventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de volumen, agentes antiespumantes, agentes tensioactivos y agentes de enmascaramiento del sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado evaporativo de películas acuosas delgadas aplicadas sobre un soporte de respaldo desprendible o papel. Esto puede hacerse en una estufa o túnel de secado, típicamente un secador apllcador combinado, o por liofilización o tratamiento en vacío.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas, para los fines de la presente invención, se describen en la patente de EE.UU. n° 6.106.864. Se pueden encontrar detalles de otras técnicas de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas, en Pharmaceutical Technology On-Line, 25 (2), 1-14, de Verma et al. (2001 ). El uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención pueden también ser administrados directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen los medios intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, ¡ntracranial, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampón (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de solución no acuosa estéril, o en forma seca para utilizar junto con un vehículo adecuado, tal como agua estéril libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo por liofilización, puede llevarse a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en este campo.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes mejoradores de la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Así, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, un semisólido o un líquido tixotrópico para la administración como depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen dispositivos "stent" recubiertos de fármaco y microesferas de ácido poli(a7-láctico-coglicólico) (PGLA).
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse tópicamente en la piel o la mucosa, esto es, dérmicamente o trasdérmicamente. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse mejoradores de la penetración (véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, ¡ontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o libre de aguja (p. ej. Powderject™, Bioject™, etc.).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones para liberación modificada incluyen la liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la presente invención pueden también ser administrados por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (bien sea solo o en forma de mezcla, por ejemplo, en mezcla seca con lactosa, o como partícula de componente mixto, por ejemplo mezclados con fosfolípidos tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o en forma de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 , 2,3,3, 3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo chitosán o clclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, contiene una solución o suspensión de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o liberar el ingrediente activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un agente tensioactivo opcional, tal como tioleato de sorbitán, ácido olelco o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación en polvo seco o suspensión, el producto fármaco es micronizado a un tamaño adecuado para su suministro por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier método de reducción de tamaño apropiado, tal como molienda en chorro en espiral, molienda en chorro en lecho fluido, procesamiento con fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogenelzación a alta presión, o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o de hidroxipropilmetllcelulosa), blísters y cartuchos para ser usados en un inhalador o insuflador, pueden ser formulados para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como .lactosa o almidón, y un agente de modificación del comportamiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferentemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para ser usada en un atomizador que emplea electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 µg del compuesto de la invención por actuación, y el volumen de la actuación puede variar entre 1 µl y 100 µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en vez de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención que están destinadas a administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden ser formuladas para que sean de liberación Inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se establece por medio de una válvula, que proporciona una cantidad medida. La dosis diaria global estará típicamente en el intervalo de 0,01 ? a 15 mg, que pueden administrarse en una dosis única o, más normalmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados rectalmente o vaginalmente, por ejemplo en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas si es el caso.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal pueden ser formuladas para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente en los oídos o en los ojos, típicamente en forma de gotas de una suspensión micronizada o una solución en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (p. ej. esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (p. ej. silicona), obleas, lentes y sistemas en partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohoI vinílico), ácido hialourónico, un polímero celulósico, por ejemplo hidroxipropilmetllcelulosa, hidroxietilcelulosa o metil celulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo goma gelan, junto con un conservante tal como el cloruro de benzalconio. Tales formulaciones pueden también ser suministradas por iontoforesls.
Las formulaciones para administración ocular o aural pueden ser formuladas para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la presente invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados de la misma adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilldad y/o estabilidad, para su uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.
Se observa que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayor parte de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la clclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos fines son las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las solicitudes de patente internacional números WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Ya que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o condición en particular, está dentro del alcance de la presente Invención el que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadmlnistración de las composiciones.
Así, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de hoja dividida. Un ejemplo de tal kit es el familiar envase blísíer (o alveolado) usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas una frente a la otra. Para facilitar el cumplimiento, el kit contiene típicamente instrucciones para la administración y puede ser dotado de lo que se denomina una ayuda a la memoria o recordatorio.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la presente invención está típicamente en el intervalo de 0,01 mg a 15 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración. La dosis diaria total puede administrarse en dosis individuales o divididas y, según el criterio del médico, puede caer fuera del intervalo típico dado en el presente texto.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano de tipo medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá fácilmente determinar las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este margen, tales como lactantes y ancianos.
Para evitar dudas, las referencias hechas en el presente texto a "tratamiento" incluyen las referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Los compuestos de la presente invención pueden ser ensayados en las pruebas expuestas a continuación: 1.0 Ensayo de unión filtro V .A. 1.1 Preparación de membranas. Se realizaron ensayos de unión con el receptor en membranas celulares preparadas a partir de células CHO que expresan establemente el receptor V1A humano, CHO-hV1A. La línea de células CHO-hV1A fue proporcionada gentilmente bajo un acuerdo de licencia por Marc Thibonnier, Dept. of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-hViA fueron mantenidas rutinariamente a 37°C en atmósfera humidificada con 5% de C02 en mezcla nutriente DMEM/Hams F12 suplementada con 10% de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM y 400 µg/ml de G418. Para la producción masiva de pellas o sedimentos de células, se desarrollaron hasta confluencia de 90-100% células adherentes CHO-hV1A en frascos rodantes de 850 cm2 que contienen un medio mezcla nutriente DMEM/Hams F12 suplementado con 10% de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM y HEPES 15 mM. Las células CHO-hV1A confluyentes se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se recolectaron en PBS enfriado con hielo y se centrifugaron a 1.000 rpm. Los sedimentos de células se almacenaron a -80°C hasta su uso. Los sedimentos celulares se descongelaron en hielo y se homogeneizaron en tampón para preparación de membranas consistente en Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM, y suplementado con un cóctel Inhibidor de la proteasa (Roche). El homogeneizado de células se centrifugó a 1000 rpm, 10 minutos, a 4°C, y el líquido sobrenadante se retiró y se almaceno en hielo. El sedimento que queda se homogenizó y se centrifugó como antes. Los líquidos sobrenadantes se agruparon y se centrifugaron a 25.000 x g durante 30 minutos a 4°C. El sedimento se resuspendió en tampón para congelación consistente en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCI2 5 mM y 20% de glicerol, y se almacenó en pequeñas partes alícuotas a -80°C hasta su uso. La concentración de proteína se determinó usando reactivo de Bradford y BSA como patrón. 1.2 Unión filtro Vía. La linealidad de proteína seguida por estudios de unión de saturación se realizaron en cada nuevo lote de membranas. Se eligió la concentración de membrana que diese unión específica en la porción lineal de la curva. Después se realizaron estudios de unión de saturación usando varias concentraciones de [3H]-arginina vasopresina, [3H]-AVP (0,05 nM - 100 nM) y se determinaron Kd y Bmax.
Los compuestos fueron ensayados en cuanto sus efectos sobre la unión de [3H]-AVP a membranas de CHO-hV1A (3H-AVP, actividad específica 65,5 Ci/mmol; NEN Life Sciences). Los compuestos se solubilizaron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyeron a la concentración de trabajo de 10% de DMSO con tampón de ensayo que contiene Tris-HCl 50 mM pH 7,4, MgCI2 5 mM y 0,05% de BSA. Se añadieron 25 µl de compuesto y 25 µl de [3H]-AVP (concentración final en o por debajo del Kd determinado para el lote de membranas, típicamente 0,5 nM - 0,6 nM) a una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocilios. La reacción de unión se inició mediante la adición de 200 µl de membranas y las placas se agitaron suavemente durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se terminó mediante filtración rápida usando un recolector de células Filtermate (Packard Instruments) a través de una placa Unifilter GF/B de 96 pocilios que había sido previamente empapada en polietilenimina al 0,5% para prevenir el pegado de péptidos. Los filtros se lavaron tres veces con 1 ml de tampón de lavado enfriado en hielo que contiene Tris- HCl 50 mM pH 7,4 y MgCl2 5 mM. Las placas se secaron y se añadieron a cada pocilio 50 µl de Microscint-0 (Packard Instruments). Las placas se sellaron y se hizo su recuento en un contador de centelleo TopCount Microplate (Packard Instruments). La unión no específica (NSB) se determinó usando d(CH2)5Tyr(Me)AVP no marcada 1 µM ([ß-mercapto-ß.ß-ciclopentametilenpropionil.O-Me-Tyr2,Arg2]-vasopresina) (ßMCPVP) (Sigma). Los datos de unión de radioligando se analizaron usando una ecuación logística de cuatro parámetros con el mínimo forzado a 0%. La pendiente de ajustó libremente y cayó entre -0,75 y -1 ,25 para las curvas válidas. La unión específica se calculó restando el valor medio de cpm de la NSB del valor medio de cpm total. Para compuestos de ensayo la cantidad de ligando unido al receptor se expresó como % de unión = (cpm de la muesta - cpm NSB media)/cpm unión específica x 100. El % de unión se representó frente a la concentración de compuesto de ensayo y se ajustó una curva sigmoidal. La constante de disociación inhibidora (K¡) se calculó usando la ecuación de Cheng-Prusoff: K¡ = IC50/(1 + [L]/Kd) en donde [L] es la concentración de ligando presente en el pocilio y Kd es la constante de disociación del radloligando obtenida del análisis de la representación de Scatchard. 2.0 Ensayo funcional de V./.: Inhibición de la movilización de Ca2* mediada por AVP / V. „-R por FLIPR (Lector de placas de imagen fluorescente: Florescent Imaging Píate Reader) (Molecular Devices). La liberación de calcio intracelular se midió en células CHO-hV-?A usando FLIPR, que permite la detección rápida del calcio después de la activación del receptor. La línea de células CHO-hV1A fue proporcionada gentilmente bajo un acuerdo de licencia por Marc Thibonnier, Dept. of Medicine, Case Western Reserve Uníversity School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-hV1A fueron mantenidas rutinariamente a 37°C en atmósfera humldificada con 5% de C02 en mezcla nutriente DMEM/Hams F12 suplementada con 10% de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM y 400 µg/ml de G418. La tarde anterior al ensayo las células se pusieron en placas a una densidad de 20.000 células por pocilio en placas estériles negras de 96 pocilios con fondo transparente para permitir la Inspección de las células y las medidas de fluorescencia desde el fondo de cada pocilio. El tampón de lavado conteniendo solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS) y probenecid 2,5 mM y colorante de carga consistente en medio de cultivo de células que contiene Fluo-3-AM 4 µM (disuelto en DMSO y ácido plurónico) (Molecular Probes) y probenecid 2,5 mM, se preparó reciente el día del ensayo. Los compuestos fueron solubilizados en DMSO y se diluyeron en tampón para ensayo consistente en DPBS que contiene 1% de DMSO, 0,1% de BSA y probenecid 2,5 mM. Las células se incubaron con 100 µl de colorante de carga por pocilio durante 1 hora a 37°C, en atmósfera humidificada con 5% de C02. Después de ia carga de colorante, las células se lavaron tres veces en 100 µl de tampón para lavado usando una lavador de placas Denley. Se dejaron en cada pocilio 100 µl de tampón para lavado. La fluorescencia intracelular se midió usando FLIPR. Las lecturas de la fluorescencia se obtuvieron en intervalos de 2 s con 50 µl del compuesto de ensayo añadido después de 30 s. Se hicieron 155 medidas adicionales en intervalos de 2 s para detectar cualquier actividad agonista del compuesto. Después se añadieron 50 µl de vasopreslna de arginina (AVP) de forma que el volumen final de ensayo fuese 200 µl. Se recogieron más lecturas de fluorescencia en intervalos de 1 s durante 120 s. Las respuestas se midieron como intensidad pico de fluorescencia (Fl). Para la caracterización farmacológica, se restó una Fl basal de cada respuesta de fluorescencia. Para las curvas de respuesta a la dosis de AVP, cada respuesta se expresó como % de la respuesta a la concentración más alta de AVP en esa fila. Para las determinaciones de IC50, cada respuesta se expresó como % de la respuesta a AVP. Los valores de IC50 fueron convertidos en un valor de Kb modificado usando la ecuación de Cheng-Prusoff, que tiene en cuenta la concentración de agonista, [A], el valor de la EC50 del agonista y la pendiente: Kb = IC50/(2 + [A]/A503n)1/p - 1 en donde [A] es la concentración de AVP, A50 es la EC50 de AVP a partir de la curva de respuesta a la dosis y n es la pendiente de la curva de respuesta a la dosis de AVP.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o en combinación con otro u otros compuestos de la invención, o en combinación con otro u otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en combinación con un anticonceptivo oral. Así, en otro aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1a y un anticonceptivo oral en forma de preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuenclal en el tratamiento de la dismenorrea.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en combinación con un inhibidor de PDE5. Así, en otro aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1a y un inhibidor de PDEV en forma de preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la dismenorrea.
Los inhibidores de la PDEV útiles para combinar con antagonistas de V1a incluyen, pero sin limitarse a ellos: (i) Los inhibidores de PDE5 mencionados en las publicaciones de solicitud de patente internacional números WO 03/000691 , WO 02/64590, WO 02/28865, WO 02/28859, WO 02/38563, WO 02/36593, WO 02/28858, WO 02/00657, WO 02/00656, WO 02/10166, WO 02/00658, WO 01/94347, WO 01/94345, WO 00/15639 y WO 00/15228. (ii) Los inhibidores de PDE5 mencionados en las patentes de EE.UU. números 6.143.746, 6.143.747 y 6.043.252. (iii) las plrazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004; las pirazolo [4,3-d]pirlmidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/06104; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas isómeras descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149, las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095, las plrido [3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661 ; las purin-6-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 98/49166; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/54333; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 00/24745; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en el documento EP-A-0995750; las hexahidropirazino [2',1': 6,1]plrido [3,4-b]indol-1 ,4-dionas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 95/19978; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-4-onas descritas en WO 00/27848; las imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazinonas descritas en el documento EP-A-1092719 y en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos bicíclicos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07124; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 01/27112; las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 01/27113; los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719; los compuestos tricíclicos descritos en el documento EP-A-1241170; los compuestos de alquil-sulfona descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 02/074774; los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 02/072586; los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 02/079203 y los compuestos descritos en el documento WO 02/074312. (iv) Preferentemente 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-plperazinil sulfon¡l)fenil]-1-metil-3-n-prop¡l-1 ,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil, p. ej. como se comercializa como Viagra®) también conocido como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); 5-[2-etoxi-5-morfolinoacetiIfenil)-1-metil-3-n-prop¡l-1 ,6-d¡hidro-7H-plrazolo[4,3-d]p¡rimid¡n-7-ona (véase el documento EP-A-0526004); 3-etil-5-[5-(4-etllpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(p¡ridin-2-¡l)metil-2,6-d¡hidro-7H-p¡razolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona (véase el documento WO 98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(p¡ridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirlmidin-7-ona (véase ei documento WO 99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfoniI)-2-(2-metoxi-1 (R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona, también conocido como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-iIsulfonil]-2-{[(1R)-2-metoxi-1- metiletil]oxi)pirldin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperaz¡n-1-¡lsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-d]pirimidin-7-ona también conocido como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2- metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 8); 5-[2-iso-butoxi-5-[4-etilpiperazin-1-ilsuIfonil]piridin-3-iI]-3-etil-2-(1-met¡lpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 15); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡l)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, Ejemplo 66); 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etiI-2-(1-isoprop¡l-3-azet¡dinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 124); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etii-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, Ejemplo 132); (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-met¡lendioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (tadalafil, IC-351 , Cialis®), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud de patente internacional publicada WO 95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1 , 3, 7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazín-1-il-1-sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafil, LEVITRA®) también conocido - como 1-[[3-(3,4-dihicro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-tiazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional de patente publicada WO 99/24433; el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional de patente publicada WO 93/07124 (EISAI); los compuestos 3 y 14 de Rotella, D. P. J. Med. Chem., 2000, 43, 1257; 4-(4-clorobencil)amlno-6,7,8-trimetoxiquinazol¡na; N-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propiI-1 H-pirazolo[4,3-d]-pirimidin-5-il)-4-propoxifenll]sulfonil]-1-metil-2-pirrolidinapropanamida ["DA-8159" (Ejemplo 68 del documento WO 00/27848)]; y 7,8-dihidro-8-oxo-6-[2-propoxifenil]-1 H-imidazo[4,5-g]quinazolina y 1-[3-[1-[(4-fluorofenil)metil]-7,8-dihidro-8-oxo-1H-imidazo[4,5-g]quinazolin-6-il]-4-propoxifenil]carboxamida. (v) 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)piridazinona; ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidina carboxílico, sal monosódica; (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fen¡lmetil-5-metil-clclopent-4,5]¡midazo[2,1-b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-met¡l-3,4,5,6a,7,8,9,9a- octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindol-6-carboxilato; 3-acetiI-1-(2-clorobencil)-2-prop¡Iindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; l-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil- 1 ,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimldin-7-ona; ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-iImetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-plper¡dina carboxílico, sal monosódica; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; véase el documento WO 96/26940); Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 y 38-9436 (Bayer); FR229934 y FR226807 (Fujisawa); y Sch-51866.
El contenido de las solicitudes de patente publicadas y trabajos de revistas, y en particular las fórmulas generales de los compuestos activos terapéuticamente de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados en el presente texto, se incorporan a dicho texto en su totalidad como referencia.
Preferentemente el inhibidor de PDEV se elige entre sildenafil, tadalafil, vardenafil, DA-8159 y 5-[2-etoxl-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pir¡din-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3-d]plrimidin-7-ona.
Lo más preferentemente el inhibidor de PDE5 es sildenafil y sus sales aceptables farmacéuticamente. El citrato de sildenafll es una sal preferida.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un donador de NO. Así, en otro aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1a y un donador de NO en forma de preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la dismenorrea.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con L- arginina, o como sal arginato. Así, en otro aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1a y L-arginina en forma de preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la dismenorrea.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un inhibidor de COX. Así, en otro aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que contiene un antagonista de V1a y un inhibidor de COX en forma de preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la dismenorrea.
Los inhibidores de COX útiles para combinar con los compuestos de la presente Invención incluyen, pero sin limitarse a ellos: (i) ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, prapoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, almlnoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxlco, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, ácido actilsalicílico, indometacina, piroxicam, tenoxicam, nabumetona, cetorolac, azapropazona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, diflunisal, derivados de podofilotoxina, acemetacina, droxicam, floctafenina, oxifenbutazona, fenilbutazona, proglumetacina, acetamicina, fentiazac, clidanac, oxipinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, flufenisal, sudoxicam, etodolac, priprofeno, ácido salicilico, trisalicilato de colina y magnesio, salicilato, benorllato, fentiazac, clopinac, feprazona, isoxicam y ácido 2-fluoro-a-metil[1 ,1'-bifeniI]-4-acético, 4-(nitrooxi)butiI éster (véase Wenk et al., Europ. J. Pharmacol. 453: 319-324 (2002)); (¡i) meloxlcam, número de registro CAS 71125-38-7, descrito en la patente de EE.UU. n° 4.233.299) o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente; (iii) derivados de benzopirano sustituidos que se describen en la patente de EE.UU. n° 6.271.253. También los derivados de benzopirano descritos en la patente de EE.UU. n° 6.034.256 y 6.077.850, junto con la publicación internacional n° WO 98/47890 y n° WO 00/23433; (iii) inhibidores selectivos de cromeno COX2 descritos en la patente de EE.UU. n° 6.077.850 y en la patente de EE.UU. n° 6.034.256; (iv) los compuestos descritos en las publicaciones de solicitud de patente internacional números WO 95/30656, WO 95/30652, WO 96/38418 y WO 96/38442, y los compuestos descritos en la publicación de solicitud de patente europea n° 799823, junto con sus derivados aceptables farmacéuticamente; (v) celecoxib (patente de EE.UU. n° 5.466.823), valdecoxib (patente de EE.UU. n° 5.633.272), deracoxib (patente de EE.UU. n° 5.521.207), rofecoxib (patente de EE.UU. n° 5.474.995), etoricoxib (publicación de solicitud de patente internacional n° WO 98/03484), JTE-522 (publicación de solicitud de patente japonesa n° 9052882), o una sal o profármaco de los mismos aceptables farmacéuticamente; (vi) parecoxib (descrito en la patente de EE.UU. n° 5.932.598), que es un profármaco terapéuticamente activo del inhibidor selectivo de Cox-2 tricíclíco valdecoxib (descrito en la patente de EE.UU. n° 5.633.272), en particular parecoxib sódico; (vii) ABT-963 (descrito en la publicación de solicitud de patente internacional n° WO 00/24719); (viii) nimesulida (descrito en la patente de EE.UU. n° 3.840.597), flosulida (discutido en J. Cárter, Exp. Opin. Ther. Patents, 8 (1), 21-29 (1997)), NS-398 (descrito en la patente de EE.UU. n° 4.885.367), SD 8381 (descrito en la patente de EE.UU. n° 6.034.256), BMS-347070 (descrito en la patente de EE.UU. n° 6.180.651 ), S-2474 (descrito en la publicación de patente europea n° 595546), y MK-966 (descrito en la patente de EE.UU. n° 5.968.974); (ix) los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente descritos en la patente de EE.UU. n° 6.395.724, patente de EE.UU. n° 6.077.868, patente de EE.UU. n° 5.994.381), patente de EE.UU. n° 6.362.209, patente de EE.UU. n° 6.080.876, patente de EE.UU. n° 6.133.292, patente de EE.UU. n° 6.369.275, patente de EE.UU. n° 6.127.545, patente de EE.UU. n° 6.130.334), patente de EE.UU. n° 6.204.387, patente de EE.UU. n° 6.071.936, patente de EE.UU. n° 6.001.843, patente de EE.UU. n° 6.040.450, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 96/03392, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 96/24585, patente de EE.UU. n° 6.340.694, patente de EE.UU. n° 6.376.519, patente de EE.UU. n° 6.153.787, patente de EE.UU. n° 6.046.217, patente de EE.UU. n° 6.329.421 , patente de EE.UU. n° 6.239.137, patente de EE.UU. n° 6.136.831 , patente de EE.UU. n° 6.297.282, patente de EE.UU. n° 6.239.173, patente de EE.UU. n° 6.303.628, patente de EE.UU. n° 6.310.079, patente de EE.UU. n° 6.300.363, patente de EE.UU. n° 6.077.869, patente de EE.UU. n° 6.140.515, patente de EE.UU. n° 5.994.379, patente de EE.UU. n° 6.028.202, patente de EE.UU. n° 6.040.320, patente de EE.UU. n° 6.083.969, patente de EE.UU. n° 6.306.890, patente de EE.UU. n° 6.307.047, patente de EE.UU. n° 6.004.948, patente de EE.UU. n° 6.169.188, patente de EE.UU. n° 6.020.343, patente de EE.UU. n° 5.981.576, patente de EE.UU. n° 6.222.048, patente de EE.UU. n° 6.057.319, patente de EE.UU. n° 6.046.236, patente de EE.UU. n° 6.002.014, , patente de EE.UU. n° 5.945.539, patente de EE.UU. n° 6.359.182, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 97/13755, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 96/25928, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 96/37469, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 95/15316, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 95/15315, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 96/03385, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 95/00501, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 94/15932, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 95/00501 , publicación de solicitud de patente internacional n° WO 94/27980, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 96/25405, publicación de solicitud de patente Internacional n° WO 96/03388, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 96/03387, patente de EE.UU. n° 5.344.991 , publicación de solicitud de patente internacional n° WO 95/00501 , publicación de solicitud de patente Internacional n° WO 96/16934, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 96/03392, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 96/09304, publicación de solicitud de patente internacional n° WO 98/47890 y publicación de solicitud de patente internacional n° WO 00/24719.
El contenido de cualquiera de la solicitudes de patente, y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados en el presente texto, se incorporan al presente texto en su totalidad como referencia.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (NMR) fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se dan en partes por millón campo abajo del tetrametllsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: p. ej. s, singulete; d. doblete; t, trlplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho {broad). Los espectros de masas (m/z) se registraron usando ionización por electropulverización (ESI) o bien ionización química a presión atmosférica (APCI). Se han usado las abreviaturas que siguen para los disolventes comunes: CDCI3, deuterocloroformo; D6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; CD3OD, deuterometanol; THF, tetrahidrofurano. "Amoníaco" se refiere a una solución concentrada de amoníaco en agua que tiene un peso específico de 0,88. Cuando se ha usado cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se refiere a TLC en gel de sílice usando placas 60 F254, Rf es la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia total recorrida por el frente de disolvente en una placa de TLC. Cuando se emplea radiación de microondas, los dos microondas usados son el Emrys Creator y el Emrys Liberator, ambos suministrados por Personal Chemistry Ltd. El intervalo de potencia es 15-300 W a 2,45 GHz. La potencia real suministrada varía durante el curso de la reacción con el fin de mantener una temperatura constante.
Preparación 1 : terc-butil éster del ácido 4-(5-metiI-[1 ,3,4]oxadiazol-2-iI)-piperidina-1-carboxílico. k A una solución de 9,0 g de terc-butil éster de ácido 4-hidrozinocarbonil-piperidina-1- carboxílico (véase la referencia WO 9703986 A1 19970206) (37 mmoles, 1 eq.) en 40 ml de THF, se añadieron 8,1 ml de dimetilformamida dimetil acetal (55,4 mmoles, 1 ,5 eq.). La mezcla de reacción de agitó después a 50°C durante 4 horas bajo nitrógeno. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, se disolvió el residuo en 40 ml de tolueno, y se añadieron 400 mg de ácido paratoluenosulfónico. Después se calentó la mezcla a 100°C bajo nitrógeno durante 18 horas, se eliminaron las sustancias volátiles bajo presión reducida y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno/metanol como eluyente (98:2 v/v a 95:5 v/v) para dar 8,07 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco (81 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1,42 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 3,00 (m, 2H); 3,15 (m, 1 H); 4,05 (m, 2H); LCMS: m/z APCI+, 268 [MH]*. Encontrado: C, 58,26%; H, 7,96%; N, 15,78%; C13H21 N303 requiere C, 58,41%; H, 7,92%; N, 15,72%.
Preparación 2a: 4-[4-(4-Cloro-feniI)-5-metil-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il]-piperidina: Se disolvieron 4,0 g del compuesto de la preparación 1 (15 mmoles, 1 eq.) en 100 ml de tolueno. Se añadieron 2,1 g de paracloroanilina (16,5 mmoles, 1 ,1 eq.) seguidos por 2 ml de TFA. La solución se calentó a 110°C durante 16 horas, se añadieron 2 ml de TFA y se calentó la solución a 110°C durante 48 horas más. La mezcla de reacción se enfrió después, se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico, y la fase orgánica se decantó. La fase acuosa se alcalinizó con carbonato potásico y se extrajo cuatro veces con cloruro de metileno (50 ml). La solución en cloruro de metileno se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó bajo vacío, para dar 2,90 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,60-2,00 (m); 2,20 (s, 3H); 2,40-2,80 (m, 5H); 3,10 (m, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); LCMS: m/z APCI*, 277 [MH]*.
Preparación 2b: Hidrocloruro de 4-[4-(4-clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazoI-3-il]piperidina.
Se añadió ácido clorhídrico en dioxano (4M, 10 mL) a una solución enfriada (5°C) del compuesto de la preparación 1 (1 ,32 g, 4,76 mmoles) en metanol (30 mL), y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 90 minutos más. El análisis por TLC indicó que quedaban materiales de partida, por lo que se añadió más ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 10 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (3x) para dar el compuesto del título, 1 ,4 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,86 (m, 4H); 2,25 (m, 3H); 2,80-2,97 (m, 3H); 3,22 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,77 (d, 2H).
Preparación 3: Etil éster del ácido 1-(3-cIorobenzoil)-piperida-4-carboxíIico.
Una solución de isonipecotato de etilo (27,6 g, 175 mmoles) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 10 minutos a una solución de cloruro de 3-clorobenzoílo (20 ml, 160 mmoles) y trietilamlna (28 ml, 200 mmoles) en diclorometano (500 mí) enfriado a una temperatura entre 10 y 15°C. Después se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con éter, la solución se lavó con ácido clorhídrico 1 N, solución de carbonato sódico (3x) y salmuera. Después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida, para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 44,4 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,24 (t, 3H); 1 ,62-2,10 (m, 4H); 2,98-3,16 (m, 2H); 3,70 (m, 1 H); 4,15 (q, 2H); 4,49 (m, 1 H); 7,24 (m, 1 H); 7,31-7,40 (m, 3H). LRMS: m/zAPCI*, 296 [MH]*.
Preparación 4: Hidrazida del ácido 1-(3-clorobenzoil)-p¡peridina-4-carboxílico.
Una mezcla del éster de la preparación 3 (44,4 g, 0,15 moles) e hidrato de hidrazina (30 ml, 0,58 moles) en metanol (120 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto cristalizó en acetato de etilo/éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 32,5 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,62-1,98 (m, 4H); 2,36 (m, 1H); 2,78-3,09 (m, 2H); 3,64-4,00 (m, 2H); 4,65 (m, 1 H); 7,04 (m, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 7,36 (m, 3H). LRMS: m/z (APCI)* 282 [MH]*.
Preparación 5: N'-(2-cloroacetil)-hidrazida del ácido 1-(3-clorobenzoiI)-piperidina-4-carboxíllco.
Se añadió cloruro de acetilo (4,3 ml, 53 mmoles) gota a gota, a lo largo de 30 minutos, a una solución enfriada con hielo de la hidrazida de la preparación 4 (10,0 g, 35,5 mmoles) y N-metil morfolina (5,4 g, 53 mmoles) en diclorometano (200 ml), con el fin de mantener la temperatura interior por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se dejó después enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 10,2 g. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,66-1 ,84 (m, 3H); 1 ,98 (m, 1 H); 2,61 (m, 1 H); 2,99 (m, 1 H); 3,19 (m, 1 H); 3,74 (m, 1 H); 4,14 (s, 2H); 4,60 (m, 1 H); 7,35 (dd, 1 H); 7,36 (m, 3H). LRMS: m/z (ES*) 358 [MH]*.
Preparación 6: [4-(5-C!orometil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidin-1-il]-(3-clorofenil)-metanona.
Se añadió anhídrido trifluoroacético (9,45 ml, 57 mmoles) gota a gota, a lo largo de 30 minutos, a una solución enfriada con hielo (de 0 a 5°C) del compuesto de la preparación 5 (10,2 g, 28,5 mmoles) y plridina (11 ,5 ml, 142,5 mmoles) en diclorometano (300 ml). Una vez completa la adición, la suspensión resultante, de color rosa, se agitó durante 90 minutos más a 10°C. La mezcla de reacción se vertió con cuidado en una solución saturada de bicarbonato sódico (600 ml) y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con más solución saturada de bicarbonato sódico (x2), se secó sobre sulfato de magnesio y se trató con carbón decolorante. Después se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 13 g. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1,80-1,97 (m, 2H); 2,08 (m, 1 H); 2,22 (m, 1H); 3,15-3,40 (m, 3H); 3,76 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 4,84 (s, 2H); 7,37 (m, 1H); 7,48 (m, 3H). LRMS: m/z (APCI*) 340 [MH]*.
Preparación 7: terc-ButlI éster del ácido 4-[N'-(2-cloro-acetil)-hidrazinocarbonil]-piperidina- 1 -carboxílico.
Se disolvió el terc-butil éster del ácido 4-hidrazinocarbonii-piperidina-1 -carboxílico (véase la referencia WO 2000039125, prep. 27) (25 g, 103 mmoles) en dlclorometano (300 ml) y después se añadió 4-metilmorfoIina (12,5 g, 113 mmoles). La mezcla se enfrió usando un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (8,2 ml, 103 mmoles). Después la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa de hidrógeno carbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (29,6 g). LRMS: m/z APCI" 318 [M-H]".
Preparación 8: terc-Butil éster del ácido 4-(5-clorometil)-[1 ,3,4]oxadlazol-2-il)-piperidina-1-carboxílico.
La hidrazina de la preparación 7 (5,0 g, 15,6 mmoles) se suspendió en diclorometano (200 ml) y después se añadió piridina (6,4 ml, 78 mmoles) antes de enfriar la mezcla a 10°C. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoracétlco (6,6 ml, 39 mmoles) a lo largo de 15 minutos y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió después con agua (50 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (2:98) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,95 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,45 (s, 9H); 1 ,74 (m, 2H); 2,19 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 4,09 (m, 2H); 4,85 (s, 2H).
Preparación 9a: terc-Butil éster del ácido 4-(5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina-1 -carboxílico y terc-butil éster del ácido 4-(5-[1 ,2,3]triazoI-1-ilmetil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Una mezcla del compuesto de la preparación 8 (8 g, 26,5 mmoles), triazol (3,7 g, 53 mmoles) y carbonato potásico (5,2 g, 38 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró después, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera, las capas se separaron y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar los compuestos del título como mezcla de isómeros. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1,43 (s, 9H); 1,62-1,78 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 3,00 (m, 2H); 3,19 (m, 1 H); 4,03 (m, 2H); 5,95, 5,99 (2xs, 2H); [7,77 (s); 7,80 (d); 8,18 (s) total 2H].
Preparación 9b: terc-Butil éster del ácido 4-(5- [1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-plperidina-1 -carboxílico.
Se añadió diclorometano (500 mL) a una suspensión de la hidrazida de la preparación 170 (132,3 g, 375 mmoles) en 1-metilimidazoI (120 mL), y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo/acetona. Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (92 mL, 561 mmoles) a lo largo de 2,5 horas, con el fin de mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 0°C. Una vez completa la adición, la reacción se agitó durante 20 minutos más. Después se apagó mediante la adición de ácido clorhídrico 2M (350 mL). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 mL). Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso.
Preparación 10: (3-Cloro-fenil)-[4-(5-[1 ,2,3]triazol-2-iImetil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidin-1- ¡I]-metanona.
Una mezcla del compuesto de la preparación 6 (2 g, 5,9 mmoles), triazol (810 mg, 11 ,75 mmoles) y carbonato potásico (1 ,2 g, 8,85 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por una hora más a 50°C. La mezcla de reacción se filtró, se lavó mediante acetato de etilo, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite marrón residual se repartió entre acetato de etilo y agua, las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con más agua y después con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (202 mg). H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,76-1 ,90 (m, 2H); 2,02 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 3,12-3,38 (m, 3H); 3,72 (m, 1 H); 5,97 (s, 2H); 7,37 (dd, 1 H); 7,41-7,51 (m, 3H); 7,78 (s, 2H). LRMS: m/z (ES*) 373, 375 [M]\ Preparación 11a: terc-Butil éster del ácido 4-[4-(4-cloro-feniI)-5-[1 ,2,3]trlazol-2-llmetil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-¡l)-piperid¡na-1 -carboxílico.
Se añadió ácido trifluoracético (1 ml, 13,2 mmoles) a una solución de los compuestos de la preparación 9a (8,8 g, 26,5 moles) y 4-cloroanillna (5 g, 39,75 mmoles) en tolueno (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano, después se lavó con solución de hidróxido sódico 1N y salmuera, y se evaporó bajo presión reducida. El aceite marrón residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanoi:0,88 amoníaco (100:0:0 a 90:10:1) y después se volvió a pasar por la columna usando acetato de etilo:metanol:0,88 amoníaco (100:0:0 a 90:10:1 ) para dar el compuesto del título (2,3 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,42 (s, 9H); 1,68-1 ,82 (m, 4H); 2,62-2,78 (m, 3H); 4,08 (m, 2H); 5,70 (s, 2H); 7,24 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,59 (d, 2H). LRMS: m/z (APCI*) 444 [MH]*.
Preparación 11b: terc-Butil éster del ácido 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Se añadieron N-metilimidazol (4,66 g, 56,75 mmoles) y dlclorometano (20 ml) a la bis-acil hidrazida de la preparación 170 (5,00 g, 14,19 mmoles) y la solución resultante se enfrió a -20°C. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (6,00 g, 21 ,28 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se apagó con H20 (10 ml), se separaron las fases y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el diclorometano se destiló y se reemplazó con tolueno bajo vacío para dar una solución en tolueno del intermedio oxadiazol (volumen ~20 ml). Se añadió 4-cloroanilina (1,90 g, 14,90 mmoles) a la solución en tolueno, seguida por ácido trifluoroacético (0,81 g, 7,09 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 85°C durante 5,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó con amoníaco acuoso 1 ,8N (14 ml) durante 5 minutos. Las fases se separaron, la fase orgánica se diluyó con terc-butll metil éter (20 ml) y después se agitó durante 15 horas. El precipitado sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con terc-butil metil éter (2 x 5 ml), para dar el compuesto del título en forma de un sólido ce color belge (2,72 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,43 (s, 9H); 1 ,72 (d, 2H); 1 ,85 (bm, 2H); 2,56 (m, 1 H); 2,66 (bm, 2H); 4,09 (bd, 2H); 5,64 (s, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,50 (s, 2H).
Preparación 12a: 4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ii)- piperidina.
Se añadió ácido clorhídrico 4M en dioxano (10 ml) a una solución del compuesto de la preparación 11a (2,3 g, 5,2 mmoles) en metanol (30 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con diclorometano y se alcalinizó con solución de hidróxido sódico 1 N a pH 10, y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano, y las soluciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de espuma (1 ,65 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1,79 (m, 4H); 2,48 ( , 2H); 2,65 ( , 1H); 3,02 (m, 2H); 5,70 (s, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,59 (s, 2H). LRMS: m/z (APC1*) 344 [MH]*.
Preparación 12b: Sal bis p-toluenosulfonato de 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-iImetil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-piperidina.
Se añadió acetato de etilo (30 ml) a una mezcla del compuesto de la preparación 11b (6,5 g, 14,6 mmoles) y ácido p-toluenosulfónlco monohidrato (8,4 g, 44,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El precipitado sólido se recogió mediante filtración y se lavó con acetato de etilo (20 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,32 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,85 (m, 4H); 2,26 (s, 6H); 2,83 (m, 3H); 3,24 (m, 2H); 5,68 (s, 2H); 7,10 (d, 4H); 7,32 (d, 2H); 7,47 (d, 4H); 7,54 (d, 2H); 7,65 (s, 2H); 8,29 (m, 1H); 8,49 (m, 1 H). LRMS: m/z (APCI*) 344 [MH]*.
Preparación 13: 1 H-Tetrazol-1 -acetato de metilo.
Una mezcla de ácido tetrazol-1-il acético (5 g, 39 mmoles) y ácido clorhídrico 4M en dioxano (100 µL) en metanol (50 L) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 3,74 (s, 3H); 5,58 (s, 2H); 9,39 (s, 1H). LCMS: m/z (APCI*) 143 [MH]*.
Preparación 14: Cloruro de (3-metil-isoxazol-5-il)-acetoílo.
Se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (unos pocas gotas), seguida por cloruro de oxalilo (9,5 mL, 106 mmoles) a una solución enfriada (10°C) de ácido (3-metil-isoxazol-5-ll)-acétlco (5 g, 35,4 mmoles) en diclorometano (50 mL), y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas más, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,30 (s, 3H); 4,32 (s, 2H); 6,18 (s, 1H).
Preparación 15: (2-Metil-1 H-imidazol-1-il)acetato de etilo.
Se añadió carbonato potásico (8,42 g, 61 mmoles) a una solución de 2-metilimidazol (5 g, 61 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL), y la suspensión se agitó durante 30 minutos. Se añadió bromoacetato de etilo (6,75 mL, 61 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con diclorometano:metanol (90:10). El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:0,88 amoníaco (93:7:0,5) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un aceite, 5,28 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,26 (t, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,22 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,81 (s, 1 H); 6,94 (s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 169 [MH]*.
Preparación 16: 2-(1H-Tetrazol-1-il)acetohidrazida.
Se añadió hidrato de hidrazina (3,2 g, 63 mmoles) a una solución del éster de la preparación 13 (3 g, 21 ,1 mmoles) en metanol (18 mL) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 5,18 (s, 2H); 9,38 (s, 1H). LCMS: m/z APCI* 143 [MH]*.
Preparación 17: Etll éster del ácido [1 ,2,3]triazol-1-il-acético y etil éster del ácido [1 ,2,3]triazol-2-il-acético.
Se cargó 1 ,2,3-triazol (19,00 kg, 275 moles) a lo largo de 30 minutos en una suspensión de carbonato potásico (42,15 kg, 305 moles) en etanol (80 L), y se lavó con etanol (2 L). Se añadió lentamente una solución de bromoacetato de etilo (45,8 kg, 274 moles) en etanol (30 L) y se lavó con etanol (2 L). Durante este tiempo, la temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de 20°C. La mezcla de reacción se calentó después a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión se filtró y se lavó el residuo con etanol (25 L y 17 L) y después el filtrado se concentró bajo presión reducida. El concentrado se disolvió en acetato de etilo (120 L) y la solución se lavó con ácido clorhídrico 1 N (1 x 40 L, 7 x 20 L, 4 x 15 L). Los lavados acuosos se reunieron y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 21 L). las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad, dando una mezcla de los compuestos del título (25 kg). El análisis por espectroscopia de 1H NMR indicó que era una mezcla 6:5 de los isómeros N-2/N-1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,25 (m, 3H); 4,13 (q, 2H, isómero N-1); 4,25 (q, 2H, isómero N-2); 5,20 (s, 2H, isómero N-1); 5,22 (s, 2H, isómero N-2); 7,70 (s, 2H, isómero N-2); 7,77 (s, 2H, isómero N-1).
Preparación 18: Hidrazida del ácido [1 ,2,3]triazol-2-ll-acético.
Se añadió hidrato de hidrazina (8,65 kg, 270 mmoles) a una solución enfriada (<10°C) de la mezcla de esteres de la preparación 17 (19 kg) en etanol (69 L), manteniendo la temperatura por debajo de 20°C a lo largo de la adición, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura entre 14 y 19°C durante 3 horas, después se añadió más etanol (25 L) y el producto se recogió mediante filtración, lavando con etanol (10 L). El sólido crudo se purificó mediante recristalización en etanol (120 L), seguido por tres recristallzaciones en metanol (105 L, 120 L y 90 L) para dar el compuesto del título (4,53 kg) después de secar bajo vacío. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 4,33 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 7,77 (s, 2H); 9,40 (s, H).
Preparación 19: 2-(2-Metil-1 H-imidazol-1-il)acetohidrazida.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la preparación 15 e hldrazina, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 16, excepto que se usaron 5 equivalentes de hidrazlna, y se usó isopropanol como disolvente para la reacción. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 2,35 (s, 3H); 4,60 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H); 6,99 (s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 155 [MH]*.
Preparación 20: 2-(3-MetiI-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)acetohidrazida.
El compuesto del título se obtuvo a partir de metil éster del ácido 3-metil 1 ,2,4-oxadiazol-5-il-acético (NL 7807076) e hidrazina, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 16, excepto que se usaron 8 equivalentes de hidrazina, y se usó isopropanol como disolvente para la reacción. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 2,42 (s, 3H); 3,86 (s, 2H), 6,89 (br s, 1 H); 8,18 (br s, 1 H).
Preparación 21: 2-(Pirlmidin-2-iloxi)acetohidrazida.
Una mezcla de 2-pirimidini?oxiacetato de etilo (GB2373186, etapa i ej. 368) (4,4 g, 24,15 mmoles) e hidrato de hidrazina (5 mL, 160 mmoles) en isopropanol (30 mL), se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después se enfrió la mezcla y se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando dicIorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 100:10:1) para proporcionar el compuesto del título, 600 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 4,98 (s, 3H); 7,04 (m, 1H), 8,58 (d, 2H). LCMS: m/z APCl* 169 [MH]*.
Preparación 22: 2-[(3-Metilisoxazol -5-il)acetil]hidrazinacarboxilato de tere-butilo.
Se añadió lentamente trietilamina (24 mL, 17 mmoles) a una solución enfriada (10°C) del ácido clorhídrico de la preparación 14 (5,64 g, 35,4 mmoles) en diclorometano (200 mL), seguido por carbazato de tere-butilo (5,6 g, 42,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y el precipitado se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (50:50 a 100:0) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,47 (s, 9H); 2,30 (s, 3H), 6,15 (s, 1 H); 6,45 (br s, 1 H); 7,59 (br s, 1 H).
Preparación 23: 2-[3-(3,5-dlmetiIisoxazol-4-il)propanoiI]-hidrazinacarboxiIato de tere-butilo.
Se añadió cloruro de oxalilo (5,16 mL, 59,2 mmoles) a una solución de ácido ß-(3,5-dimetiI-4-isoxazolil)propiónico (J. Org. Chem. 59 (10); 1994; 2882) (2,5 g, 14,8 mmoles) en diclorometano (50 mL) y N,N-dimetiIformamida (1 gota), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con diclorometano (5x) para proporcionar un líquido marrón. Este se disolvió en diclorometano (25 mL) y se añadió en porciones carbazato de tere-butilo (2,93 g, 22,2 mmoles). La mezcla se diluyó con más diclorometano (23 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en diclorometano, el precipitado resultante se separó por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5 a 90:10:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, 3,08 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,45 (s, 9H); 2,21 (s, 3H), 2,45 (m, 1 H); 260-2,73 (m, 2H); 6,48 (br s, 1 H); 7,42 (br s, 1 H). LCMS: m/z ES* 306 [MNa]*.
Preparación 24: Hidrocloruro de 2-(3-metllisoxazol-5-il)acetohldrazida.
Una mezcla del compuesto de la preparación 22 (1 ,6 g, 6,3 mmoles) en ácido clorhídrico 4 M en dioxano (20 mL) y metanol (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró bajo presión reducida a volumen bajo, el precipitado resultante se separó mediante filtración, se lavó con diclorometano y se secó para dar el compuesto del título, 810 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 2,20 (s, 3H); 3,86 (s, 2H); 6,24 (s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 156 [MH]*.
Preparación 25: Hldrocloruro de 3-(3,5-dimetiIlsoxazol-4-il)propanohidrazlda.
Una solución del compuesto de la preparación 23 (3,08 g, 10,87 mmoles) en ácido clorhídrico metanólico 2,2 M (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El producto crudo se trituró con pentano/éter y después con éter, y el sólido resultante se separó por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 1 ,39 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 2,22 (s, 3H); 2,27 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 2,66 (t, 2H); 6,75 (br s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 184 [MH]*.
Preparación 26: 2-(Hidrazinocarbonil)morfolina-4-carboxilato de tere-butilo.
Una mezcla de 2-metil 2,4-morfollnacarboxilato de 4-(terc-butllo) (WO 03/018576, ej. 1 parte i) (2,03 g, 8,3 mmoles), hidrato de hidraclna (1 ,2 mL, 24 mmoles) y metanol (50 mL) se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida, el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, 1 ,92 g. LCMS: m/z ES* 268 [MNa]*.
Preparación 27: 3-(Hidrazlnocarbonil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se añadió hidrato de hidraclna (75 mL, 1 ,5 moles) a una solución de terc-butil 3-etil éster del ácido piperidina-1 ,3-dicarboxíIlco (US 2002 0099035, ej. 12) (72 g, 280 mmoles) en etanol (250 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y agua, y las capas fueron separadas. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y las soluciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El producto se sometió a destilación azeotrópica con éter para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora, 59,8 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,40-11 ,50 (m, 11 H); 1 ,63 (m, 1 H); 2,25 (m, 1 H); 2,97 (m, 1 H); 3,16 (m, 1 H); 3,78-3,98 (m, 3H), 7,40-7,60 (br s, 1 H).
Preparación 28: 1-(4-Clorobenzoil)piperidina-4-carboxilato de etilo.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir de isonipecotato de etilo y cloruro de 4-clorobenzoílo, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,24 (t, 3H); 1 ,62-2,06 (m, 4H); 2,59 (m, 1 H); 3,03 (m, 2H); 3,72 (m, 1 H); 4,17 (q, 2H); 4,54 (m, 1 H); 7,36 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 296 [MH]*.
Preparación 29: 1-(4-Clorobenzoll)piper¡dina-4-carbohidrazida.
Una solución del compuesto de la preparación 28 (148 g, 0,5 moles) en metanol (400 mL) se calentó a 70°C durante 30 minutos. Después se añadió hidrato de hidrazina (50 g, 1 ,0 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas más a 75°C. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en diclorometano (1 L) y se lavó con agua (2x). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 119 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,65-1 ,94 (m, 4H); 2,35 (m, 1 H); 2,80-3,06 (m, 2H); 3,79 (m, 1 H); 4,65 (m, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,38 (m, 4H). LCMS: m/z APCI* 282 [MH]*.
Preparación 30: 1-(4-Clorobenzo¡l)-N-)tr¡fluoroacetil)p¡peridina-4-carbohidrazida.
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1 ,56 mL, 11 ,18 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 29 (3,0 g, 10,68 mmoles) y N-metilmorfolina (1,29 mL, 11,7 mmoles) en diclorometano (50 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con diclorometano y se secó para dar el compuesto del título, 1 ,78 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,56 (m, 2H); 1 ,64-1,84 (m, 2H); 2,56 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,08 (m, 1 H); 3,58 (m. 1 H); 4,40 (m, 1 H); 7,40 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 10,20 (s, 1 H); 11 ,15 (br s, 1 H).
Preparación 31 : 1-(4-Clorobenzoll)-N-(etox¡acetil)piperidina-4-carbohidrazida.
Se añadió N-metilmorfolina (2,60 g, 26,6 mmoles) y después cloruro de etoxiacetilo (WO 01/46150 ej. 33A) (1 ,09 g, 8,87 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 29 (2,5 g, 8,87 mmoles) en dlclorometano (70 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla se lavó con agua, después con solución de cloruro amónico y finalmente con una solución de carbonato sódico. Se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,22 (t, 3H); 1,72-1,99 (m, 4H); 2,56 (m, 1 H); 2,86-3,06 (m, 2H); 3,60 (q, 2H); 3,80 (m, 1 H); 4,04 (s, 2H); 4,62 (m, 1 H); 7,38 (m, 4H); 8,90 (d, 1 H); 8,99 (d, 1H). LCMS: m/z ES* 368, 370 [MH]*.
Preparación 32: 1 -(3-Clorobenzoil)-N-(etoxlacetil)piperidina-4-carboh¡drazida.
El compuesto del título se obtuvo con 91% de rendimiento a partir del compuesto de la preparación 4 y cloruro de etoxiacetilo (WO 01/46150 ej 33A) siguiendo el procedimiento descrito para la preparación 31. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,22 (t, 3H); 1,72-2,00 (m, 4H); 2,56 (m, 1H); 2,84-3,10 (m, 2H); 3,60 (q, 2H); 3,79 (m, 1H); 4,04 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,38 (m, 3H); 8,61 (d, 1H); 8,75 (d, 1 H). LCMS: m/z APCI* 368, 370 [MH]*.
Preparación 33: 4-{[(4-Clorofenil)amino]carbonil}piper¡dina-1 -carboxilato de tere-butilo.
Se disolvieron ácido 1-BOC-piperidina-4-carboxílico (100 g, 437 mmoles), 4-cloroanilina (61 ,2 g, 480 moles), hldrocloruro de 1-(3-dimetllaminopropil)-3-etllcarbodiimida (100 g, 524 mmoles) y trietilamina (182,6 mL, 1 ,31 mmoles) en acetonitrilo frío (10°C, 1,75 L). La mezcla de reacción se agitó durante 54 horas a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y luego se repartió con ácido clorhídrico 2N. El precipitado resultante se separó por filtración, se redisolvió en diclorometano, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,46 (s, 9H); 1 ,68-1,80 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,39 (m, 1 H); 2,79 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,46 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 339 [MH]*.
Preparación 34: 4-{[(4-Clorofenil)amino]carbonotiol}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo.
Una solución del compuesto de la preparación 33 (99,4 g, 294 mmoles) y reactivo de Lawesson (30 g, 74,3 mmoles) en tolueno (1 L) se calentó bajo reflujo durante 1 hora, y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. El análisis por TLC indicó que quedaba material de partida, por lo que se añadió más reactivo de Lawesson (11,1 moles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora más. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con acetato de etilo. El producto crudo se trituró con acetato de etilo caliente, el sólido resultante se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 53 g. LCMS: m/z APCI" 353 [M-H]".
Preparación 35: 1-{[(4-Clorofenil)amino]carbonotiol}piperidina-4-carboxilato de etilo Una mezcla de isotiocianato de 4-clorofenilo (3,5 g, 20,7 mmoles) e isonipecotato de etilo (3,19 mL, 20,7 mmoles) en diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se trituró con éter, y el sólido resultante se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 6,27 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,24 (t, 3H); 1 ,82 (m, 2H); 1 ,99 (m, 2H); 2,60 (m, 1 H); 3,34 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 4,38 (m, 2H); 7,09 (d, 2H); 7,17 (br s, 1H); 7,30 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 327 [MH]*.
Preparación 36: N-(4-Clorofenil)-3-metilpiperazina-1-carbotioamida Una solución de isotiocianato de 4-clorofeniIo (8,0 g, 47,17 mmoles) en diclorometano (250 mL) se añadió gota a gota a lo largo de 30 minutos a una solución enfriada con hielo de 2-metilplperazina (9,45 g, 94,33 mmoles) en diclorometano (250 mL). Una vez completa la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó después con agua (3x), se secó sobré sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 11 ,8 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,08 (d, 3H); 2,70 (m, 1 H); 2,88 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 4,43 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 7,29 (m, 2H). LCMS: m/z ES* 270,1 [MH]*.
Preparación 37: N-(4-Clorofenil)-4-(2,2-dimetilpropanoil)-3-metilpiperazina-1-carbotioamida Se añadió dicarbonato de dl-terc-butilo (9,30 g, 42,6 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 36 (11 ,5 g, 42,6 mmoles) en diclorometano (300 mL) y dioxano (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto se recristalizó en metanol. El sólido resultante se separó mediante filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de nuevo en metanol para dar el compuesto del título, 9,64 g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,05 (d, 3H); 1 ,39 (s, 9H); 3,17-3,36 (m, 2H); 3,58 (m, 1 H); 3,77 (m, 1 H); 4,14 (m, 1 H); 4,40 (m, 1 H); 7,32 (m, 4H); 9,36 (s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 370 [MH]*.
Preparación 38: N-(4-Clorofenll)-4-(2,2-dimetilpropanoil)-2-metllpiperazina-1 -carbotioamida Una solución de 4-cIorofenilisotiocianato (5,1 g, 30 mmoles) y N-BOC-2-metilplperazina (6,0 g, 30 mmoles) en diclorometano (250 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. LCMS: m/z APCI* 370 [MH]*.
Preparación 39: 1-{[(4-Clorofenll)amino]carbonotiol}-4-metilpiperidlna-4-carboxilato de etilo Una mezcla de isotiocianato de 4-clorofenilo (2,36 g, 13,98 mmoles) y 4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (US 2002/0086887, ejemplo 532C) (2,17 g, 12,71 mmoies) en diclorometano (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se repartió entre diclorometano y salmuera, y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 3,46 g. 1H NMR (400 MHz, CDC!3): d 1,22 (m, 6H); 1,58 (m, 2H); 2,18 (m, 4H); 3,30 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 4,24 (m, 1 H); 7,09 (d, 2H); 7,28 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 341 [MH]*.
Preparación 40: N-(4-Clorofenll)-4-ciano-4-fenilpiperidina-1 -carbotioamida Se añadió tríetilamída (1,4 mL, 10 mmoles) a una suspensión de isotíocíanato de 4- clorofenilo (1 ,69 g, 10 mmoles) e hidrocloruro de 4-ciano-4-fenilpiperidina (2,22 g, 10 mmoles) en diclorometano (100 mL), y la mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante minutos. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2N, y después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 3,62 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,18 (m, 4H); 3,50 (m, 2H); 4,78 (m, 2H); 7,08 (d, 2H); 7,27-7,48 (m, 7H).
Preparaciones 41 a 44: Una mezcla de isotiocianato de 4-cIorofenilo (1 eq.) y la amina apropiada (1 eq.) en etanol (0,8-1,28 mL.mmor1) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó después bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación 45: 4-{[(4-Clorofenil)amino]carbonotiol}-1.4-diazepan-1-carboxilato de tercbutilo Una mezcla de isotiocianato de 4-clorofenllo (5,0 g, 29,95 mmoles), y BOC-homopiperazina (6,0 g, 29,95 mmoles) en etanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,45 (s, 9H); 1 ,98 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,94-4,10 (m, 4H); 7,28 (s, 4H). LCMS: m/z APCI* 370 [MH]*.
Preparación 46: 4-[(Z)-[(4-CIorofenil)¡mino](metiltio)-metil]piperidina-1 -carboxilato de tere- butilo Se añadió terc-butóxido potásico (20,1 g, 0,18 moles) en porciones a una solución enfriada (10°C) del compuesto de la preparación 34 (53 g, 0,15 moles) en tetrahidrofurano (1 L), para mantener la temperatura en 10°C. Se añadió yoduro de metilo (11,2 mL, 0,18 mmoles) gota a gota, para mantener la temperatura en 10°C, y la mezcla de reacción se dejó después calentar lentamente a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos más y después se apagó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo y las soluciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando pentano:acetato de etilo (75:25) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó al reposar. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,43 (s, 9H); 1 ,57-1 ,82 (m, 5H); 2,35 (s, 3H); 2,42-2,62 (m, 1 H); 2,78 (m, 1 H); 4,16 (m, 2H); 6,65 (d, 2H); 7,26 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 391 [MNa]*.
Preparación 47: 1-[(Z)-[(4-ClorofeniI)imino](metiItio)-metil]piperidina-1 -carboxilato de etilo Se añadió terc-butóxido potásico (2,58 g, 23,1 moles) en porciones a una solución del compuesto de la preparación 35 (6,27 g, 19,2 moles) en tetrahidrofurano (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió yoduro de metilo (1 ,44 mL, 23,1 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con salmuera. La solución orgánica se evaporó bajo presión reducida y el sólido naranja resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un aceite, 3,6 g. H NMR (400 MHz, CDCI3): S 1 ,25 (t, 3H); 1 ,78 (m, 2H); 1 ,98 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 2,56 (m, 1 H); 3,01 (m, 2H); 4,12-4,23 (m, 4H); 6,80 (d, 2H); 7,20 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 341 [MH]*.
Preparación 48: 1 -[(Z)-[(4-Clorofenil)imino](metiltlo)-metiI]-4-met¡lpiperidina-4-carbox¡Iato de etilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite con un rendimiento de 75% a partir de! compuesto de la preparación 39 y yoduro de metilo, siguiendo un procedimiento simlar al descrito para la preparación 47, excepto que el producto no se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,25 (m, 6H); 1 ,50 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 2,18 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 6,80 (m, 2H); 7,20 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 355 [MH]*.
Preparaciones 49 a 55: Se añadió terc-butóxido potásico (1 ,1 eq.) seguido por p-toluenosulfonato de metilo (1 ,1 eq.) a una solución de un compuesto elegido entre las preparaciones 37, 38, 40 a 42 y 45 (1 eq.) en tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la solución orgánica se lavó con agua (3x), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar los compuestos del título.
A - la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el producto fue adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol como eluyente.
Preparación 56: 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-N-(4-clorofenll)piperidina-1-carbimidotioato Se añadió terc-butóxido potásico (12,8 g,114 mmoles) a una suspensión del compuesto de la preparación 44 (42,3 g, 114 mmoles) en tetrahidrofurano (400 mL) y la suspensión se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió p-toluenosulfonato de metilo (21 ,29 g, 114 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió más terc-butóxido potásico (641 mg, 5,7 mmoles) y p-tolenosulfonato de metilo (1,08 g, 5,7 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos más. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con agua (200 mL) y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,34-1 ,52 (m, 11 H); 2,00 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 3,68 (br s, 1 H); 4,19 ( , 2H); 6,80 (d, 2H); 7,20 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 384 [MH]*.
Preparación 57: 4-[5-(Metoximetil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]p¡per¡d¡na-1-carboxiIato de tere-butilo Se añadió terc-butóxido potásico (3,40 g, 30,3 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 8 (7,62 g, 25,25 mmoles) en metanol (120 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC indicó que quedaba material de partida por lo que se añadió más terc-butóxido potásico (1 g, 8,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de cloruro amónico. Las capas se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 7,30 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,45 (s, 9H); 1 ,82 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 2,96 (m, 2H); 3,08 (m, 1 H); 3,44 (s, 3H); 4,10 (m, 2H); 4,61 (s, 2H). LCMS: m/z APCI* 298 [MH]*.
Preparación 58: 4-{5-[(2,2,2-Trifluoroetoxi)metil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}piperidlna-1-carboxilato de tere-butilo Se añadió terc-butóxido potásico (1 ,8 g, 41 ,8 mmoles) a una solución de 2,2,2-trifluoroetanol (4,64 g, 46,4 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto de la preparación 8 (7,0 g, 23,2 mmoles) y la mezcla se calentó después a 50°C durante 10 minutos. La reacción se apagó mediante la adición de solución de cloruro amónico, y después la capa orgánica se separó por decantación y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en acetato de etilo, la solución se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 8,15 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,43 (s, 9H); 1 ,80 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,10 (m, 1 H); 3,96 (q, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,82 (s, 2H).
Preparación 59: 4-[5-(Hidroximetil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se añadió acetato potásico (5,2 g, 53,o mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 8 (8 g, 26,5 mmoles) en acetonitrilo (150 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 7,16 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,45 (s, 9H); 1 ,81 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,08 (m, 1 H); 4,11 (m, 2H); 4,82 (s, 2H). LCMS: m/z ES* 306 [MNa]*.
Preparación 60: 4-[5-(Morfolinil-4-¡lmetil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}plperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Una mezcla del compuesto de la preparación 8 (10 g, 33,1 mmoles), morfolina (4,3 mL, 49,7 mmoles) y carbonato potásico (9,2 g, 66,2 mmoles) en acetonitrilo (300 mL) se agitó a 80°C durante 4 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja, 12,06 g. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,45 (s, 9H); 1 ,65-1 ,78 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,58 (m, 4H); 3,00 (m, 2H); 3,10 (m, 1 H); 3,68 (t, 2H); 3,81 (s, 2H), 3,81 (s, 2H); 4,06 (m, 2H). LCMS: m/z ES* 353 [MH]*.
Preparación 61 : 4-{[2-(Etoxlacetil)hidrazino]carboniI}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Una mezcla de terc-butil éster del ácido 4-hidrozinocarbonil-piperidina-1 -carboxílico (WO 2000039125, prep 27) (3 g, 12,33 mmoles), ácido etoxiacético (1 m28 mL, 13,56 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,6 g, 13,56 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1 ,83 g, 13,56 mmoles) y trietilamina (2,1 mL, 14,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato sódico. Las capas se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que cristalizó al reposar. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,24 (t, 3H); 1 ,45 (s, 9H); 1 ,58-1 ,78 (m, 2H); 1 ,81 (m, 2H); 2,38 (m, 1 H); 2,74-2,82 (m, 2H); 3,60 (q, 2H); 4,04-4,21 (m, 2H); 8,26 (br s, 1 H), 8,82 (br s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 330 [MH]*.
Preparación 62: 4-{[2-(3,3,3-Trifluoropropanoil)hidrazino]-carbonil}piperidina-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título fue obtenido a partir del terc-butil éster del ácido 4-hidrazinocarbonil}piperidina-1 -carboxílico (WO 2000039125, prep 27) y ácido 3,3,3-trifluoropropiónico, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 61. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1,44 (s, 9H); 1 ,60 (m, 2H); 2,43 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 3,22 (q, 2H); 4,10 (m, 2H). LCMS: m/z APCI" 352 [M-H]".
Preparación 63: 4-[5-(Etoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo.
Se añadió piridina (4 mL, 49,3 mmoles) gota a gota a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 61 (4,06 g, 12,33 mmoles) en diclorometano (60 mL). Después se añadió anhídrido tríflico (4,2 mL, 24,6 mmoles) gota a gota a lo largo de 20 minutos, y la solución se agitó durante una hora a 0°C Después se agitó durante una hora más a temperatura ambiente.
La mezcla se alcalinizó a pH 4 usando solución acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol amoníaco 0,88 (97:3:0,3) para propocionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 125 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,23 (t, 3H); 1 ,44 (s, 9H); 1 ,81 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,96 (m, 2H); 3,10 (m, 1 H); 3,60 (q, 2H); 4,14 (m, 2H); 4,66 (s, 2H). LCMS: m/zAPCI* 312 [MH]*.
Preparación 64: 4-[5-(2,2,2-Trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto del título fue obtenido en forma de un sólido amarillo pálido a partir del compuesto de la preparación 62, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 63. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (s, 9H); 1 ,81 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 3,08 (m, 1H); 3,76 (q, 2H); 4,10 (m, 2H). LCMS: m/z APCI* 358 [MNaf.
Preparación 65: 1-(4-ClorobenzoiI)-4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-II)piperidina.
Se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5,71 g, 47,9 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 29 (9,0 g, 31 ,94 mmoles) en N,N-dimetiIformamida (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 50°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en tolueno (150 mL). Se añadió ácido p-toluenosulfónico (1 g, 5,26 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con salmuera, agua y después de nuevo salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice y diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 4,25 g. LCMS: m/z APCI* 292 [MH]*.
Preparación 66: 1-(3-Clorobenzoil)-4-(1 ,3,4-oxadlazol-2-il)piperidina.
Se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (5,71 g, 47,9 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 4 (9,0 g, 31,94 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 50°C. El análisis por TLC indicó que quedaba material de partida, por lo que se añadió más N,N-dimetilformamida dimetil acetal (15 mmoles) y se siguió agitando durante 2 horas más. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en tolueno (32 mL). Se añadió ácido p-toluenosulfónico (1 g, 5,26 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2x) y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,95 (m, 2H); 2,04-2,28 (m, 2H); 3,12-3,30 (m, 3H); 3,80 (m, 1 H); 4,58 (m, 1 H); 7,28 (m, 2H); 7,39 (m, 2H); 8,40 (s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 292 [MH]*.
Preparación 67: 1-(4-Clorobenzoil)-4-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina.
Se añadió N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (6,38 g, 47,9 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 29 (9,0 g, 31 ,94 mmoles) en N,N-dlmetilformamida (20 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Después se agitó durante 2 horas más a 40°C. La mezcla se diluyó con tolueno (150 mL), se calentó a 110°C durante 18 horas y después se enfrió y se se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de cloruro amónico y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite, 9,75 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,81-1 ,97 (m, 2H); 2,00-2,22 (m, 2H); 2,56 (m, 3H); 3,18 (m, 3H); 3,90 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 7,38 (m, 4H). LCMS: m/z APCI* 306 [MH]*.
Preparación 68: 1-(4-Clorobenzoil)-4-(5-etil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)piperidina Se añadió ortopropionato de trietilo (1,63 g, 9,23 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 29 (2,0 g, 7,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) y se agitó a 60°C durante 3 horas. El análisis por TLC indicó que quedaban materiales de partida, por lo que se añadió más ortopropionato de trietilo (0,5 g, 2,83 moles) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 18 horas más. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en tolueno (15 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (5 gotas). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, después se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel sílice y diclorometano:metanoI (100:0 a 95:5) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un aceite, 1,6 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,38 (t, 3H); 1,90 (m, 2H); 2,00-2,21 (m, 2H); 2,85 (q, 2H); 3,19 (m, 3H); 3,80 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 7,38 (m, 4H). LCMS: m/z ES* 320, 322 [MH]*.
Preparación 69: 1-(3-Clorobenzoil)-4-[5-(etoximetil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina.
Se añadió piridina (1 ,8 g, 22,84 mmoles) y después anhídrido tríflico (3,22 g, 11 ,42 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 32 (2,80 g, 7,61 mmoles) en diclorometano (50 mL). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con solución de cloruro amónico (3x), después con solución acuosa saturada de carbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se trató con carbón activado. Después se filtró esta mezcla y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gei de sílice y un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 566 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,23 (t, 3H); 1,83-2,24 (m, 3H); 3,14-3,26 (m, 4H); 3,62 (q, 2H); 3,80 (m, 1 H); 4,59 (m, 1 H); 4,67 (s, 2H); 7,25 (m, 1 H); 7,40 (m, 3H). LCMS: m/z APCl* 350 [MH]*.
Preparación 70: 1-(4-Clorobenzoil)-4-[5-(etoximetil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido cristalino a partir del compuesto de la preparación 31 siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 69. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,23 (t, 3H); 1,83-1,99 (m, 2H); 2,04-2,22 (m, 2H); 3,14-3,26 (m, 3H); 3,62 (q, 2H); 3,79-3,90 (m, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,67 (s, 2H); 7,40 (m, 4H). LCMS: m/z APCI* 350 [MH]*.
Preparación 71: 1-(4-Clorobenzoil)-4-[5-(trifluorometil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina.
Se añadió anhídrido tríflico (1 ,98 mL, 11 ,7 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 30 (1,77 g, 4,69 mmoles) y piridina (1,53 mL, 18,74 mmoles) en diclorometano (40 mL). Después se dejo calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 2N y después con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 96:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite marrón, 620 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,60 (m, 1H); 1,97 (m, 3H); 2,20 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,34 (m, 1H); 7,39 (m, 4H). LCMS: m/z APCI* 360 [MH]*.
Preparaciones 72 a 74 Los compuestos de la siguiente estructura general que se muestra a continuación: fueron preparados a partir de N,N-dimetilacetamida dimetil acetal y la hidrazida apropiada, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 67.
A = se usó terc-butil éster del ácido 3-hidrazinocarbonil-pirrolidina-1-carboxílico (obtenido de CB Research and Development Inc.). Preparación 75: 1-(3-Clorobenzoil)-4-[5-(1 H-plrazol-1-il)metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina Una mezcla del compuesto de la preparación 6 (1 g, 2,94 mmoles), pirazol (400 mg, 5,9 mmoles) y carbonato potásico (610 mg, 4,4 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) y N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2x) y salmuera. Después se secó sobre sulfato de magnesio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 95:5:0,5) para dar el compuesto del título, 550 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,76-1,92 (m, 3H); 1 ,99-2,22 (m, 3H); 3,18 (m, 1 H); 3,70 (m, 1H); 4,50 (m, 1 H); 5,63 (s, 2H); 6,35 (d, 1 H); 6,38 (d, 1H); 7,37 (d, 1 H); 7,44 (m, 2H); 7,52 (s, 1 H); 7,80 (s, 1 H). LCMS: m/z ES* 372 [MH]*.
Preparación 76: 4-[4-(4-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-iletil)-4H-1 ,2,4-trlazol-3-il]plperidina-1 -carboxilato.
Se añadió ácido trifluoroacético (0,35 mL, 4,3 mmoles) a hldrazida de ácido 4-morfolinpropanoico (Comptes Rendus des Seances de l'Academie des Sciences, Serie C; Sciences Chimiques 1976; 282 (17); 857-60) (1 ,5 g, 8,7 mmoles) y el compuesto de la preparación 46 (2,7 g, 7,25 mmoles) en tetrahidrofurano (18 mL), y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de hidróxido sódico 1 N y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 10:10:1) para dar el compuesto del título, 2,2 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,45 (s, 9H); 1 ,59-1 ,95 (m, 4H); 2,40 (m, 4H); 2,58 (m, 1 H); 2,61-2,80 (m, 6H); 3,64 (m, 4H); 4,10 (m, 2H); 7,19 (d, 2H); 7,57 (d, 2H). LCMS: m/z APCl* 476, 478 [MH]*.
Preparaciones 77 a 87: Los compuestos de la fórmula general que se indica a continuación: fueron preparados a partir del compuesto de la preparación 46 'y la hidrazida apropiada, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 76.
Prep. Datos 77 X = 2-oxo-1-pirrolidipiImetilo 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (s, 9H); 1 ,71 (m, 2H); 1 ,70-2,00 (m, 4H); 2,20 (t, 2H); 2,56- 2,74 (m, 3H); 3,45 (t, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,42 (s, 2H); 7,19 (d, 2H); 7,54 (d, 2H). LCMS: m/z APCf 460 [MHf. 78A X = imidiazol-1-iImetllo 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,41 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 1 ,83 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,65 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 5,17 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,52 (d, 2H). LCMS: m/z APCf 443, 478 [MHf. 79H X = 2-metiMH-imidiazoM-ilmetilo 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,43 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,52 (m, 1H); 2,66 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 6,85 (m, 3H); 7,53 (d, 2H). LCMS: m/z APCf 457 [MHf. 80 X = 1.2,4-triazol-1-ilmet¡lo 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,42 (s, 9H); 1,76 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,55-2,75 (m, 3H); 4,12 (m, 2H); 5,39 (s, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,57 (d, 2H); 7,82 (s, 1H); 8,05 (s, 1H). LCMS: m/z APCf 444 [MHf. 81 X = tetrazoM-ilmetilo 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,43 (s, 9H); 1,63-1 ,95 (m, 4H); 2,58-2,75 (m, 3H); 4,11 (m, 2H); 5,50 (s, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 8,81 (s, 1H). LCMS: m/z APCf 445 [MHf. 82 X = 3-metil¡soxazol-5-¡lmetilo 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,37 (s, 9H); 1 ,60-1 ,82 (m, 4H); 2,14 (s, 3H); 2,45-2,65 (m, 3H); 3,96-4,05 (m, 4H); 5,82 (s, 1H); 7,06 (d, 2H); 7,44 (d, 2H). LCMS: m/z APCf 458 [MHf.
A = se usó hidrazida del ácido 1-imidazol-1-il acético; preparada como se describe en Boíl. Chim. Farm. 114 (2); 70-72; 1975 B = la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas bajo reflujo C = se usó 1 eq. de hidrazida Preparación 88: {1 -[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidin-4-il}carbamato.
Se añadió hidrazida acética (16,9 g, 228 mmoles) seguida por ácido trifluoroacético (4,4 mL, 57,1 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 56 (43,6 g, 114 mmoles) en tetrahidrofurano (250 mL) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 7 horas. La mezcla enfriada se lavó después con solución diluida de amoníaco, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter (100 mL) y los cristales resultantes se separaron por filtración y se secaron bajo vacío para dar el compuesto del título, 32,4 g. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,32 (m, 2H); 1 ,40 (s, 9H); 2,22 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,52 (m, 1 H); 4,44 (m, 1 H); 7,24 (d, 2H); 7,51 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 392 [MH]*.
Preparación 89: 4-[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato.
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 75% a partir del compuesto de la preparación 55 e hidrazida acética, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 88, excepto que se usaron 2 equivalentes de hidrazida acética. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,41 (s, 9H); 1,58 (m, 1H); 1 ,72 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 3,20 ( , 1 H); 3,24-3,44 (m, 5H); 3,52 (m, 2H); 4,24 (s, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,50 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 422 [MH]*.
Preparación 90: 1-[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidina-4-carboxiIato de etilo Se añadió ácido trifluoroacético (0,84 mL, 10,85 mmoles) seguido por hidrazida acética (2,41 g, 32,6 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 47 (7,38 g, 21 ,7 mmoles) en tetrahidrofurano (100 L), y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de amoníaco, y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título, 5,04 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,22 (t, 3H); 1 ,60 (m, 2H); 1 ,83 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,38 (m, 1 H); 2,82 (m, 2H); 3,28 (m, 2H); 4,14 (q, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,55 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 349 [MH]*.
Preparación 91 : 1 -[4-(4-Clorofenil)-5-(2H-1 ,2.3-triazol-2-ilmet¡l)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidina-4-carboxiIato de etilo Se añadió ácido trifluoroacético (0,41 mL, 5,3 mmoles) a una solución de la hidrazida de la preparación 18 (3,6 g, 10,6 mmoles) y el compuesto de la preparación 47 (2,24 g, 15,9 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y salmuera y las capas se separaron. La fase orgánica se filtró, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una goma. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,21 (t, 3H); 1,58 (m, 1H); 1,82 (m, 2H); 2,38 (m, 1 H); 2,86 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 4,12 (q, 2H); 5,59 (s, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,40 (d, 2H), 7,50 (s, 2H).
Preparación 92: 1-[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo en forma de una aceite claro con un rendimiento de 86%, al partir del compuesto de la Preparación 48 e hidrazlda acética, siguiendo el procedimiento descrito para la preparación 91. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,18 (s, 3H); 1 ,23 (t, 3H); 1 ,40 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,90 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 4,14 (q, 2H); 7,26 (d, 2H); 7,57 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 363 [MH]*.
Preparación 93: 4-[4-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-2-metilpiperazina-1-carboxllato de tere-butilo Se añadió hidrazida de ácido metoxiacético (1 ,95 g, 18,75 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 49 (4,80, 12,50 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió ácido trifluoracético (710 mg, 6,25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice y diclorometano:metanoI (100:0 a 90:10) como eluyente, y se repitió usando acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título en forma de una espuma, 1 ,84 g. H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0,98 (d, 3H); 1 ,42 (s, 9H); 2,82 (m, 4H); 3,24 (m, 1 H); 3,34 (s, 3H); 3,80 (m, 1 H); 4,18 (m, 1 H); 4,34 (s, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,64 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 363 [MH]*.
Preparación 94: 4-[4-(4-Clorofenil)-5-metoximetil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-3-metiIplperazina-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 67% siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 93, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo. LCMS: m/z APCI* 363 [MH]*.
Preparación 95: 4-[4-(4-CIorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-iI]piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo Se añadió hidrazida acética (6,51 g, 88 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 52 (32,46 g, 88 mmoles) en n-butanol (250 mL) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se calentó durante 5 días más bajo reflujo, añadiendo periódicamente más hidrazida acética (36,5 g en total). La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (s, 9H); 2,24 (s, 3H); 3,01 (m, 4H); 3,38 (m, 4H); 7,25 (d, 2H); 7,54 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 378 [MH]*.
Preparación 96: 1 -[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-4-fenilpiperidina-4- carbonitrilo Se añadió hidrazida acética (1 ,65 g, 22,3 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 51 (3,3 g, 8,93 mmoles) en n-butanol (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 días. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se pre-adsorbió sobre gel de sílice. Después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando d¡clorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5) y el producto se trituró con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,97-2,16 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 7,22-7,45 (m, 7H); 7,56 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 400 [MNa]*.
Preparación 97: 4-[4-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butllo.
Se añadió ácido trifluoroacético (2,14 g, 18,83 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 57 (7,0 g, 23,54 mmoles) y 4-cloroanilina (3,60 g, 28,24 mmoles) en tolueno (50 mL), y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La solución enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice y un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, 4,25 g. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,45 (s, 9H); 1 ,67-1 ,83 (m, 4H); 2,68-2,83 (m, 3H); 3,32 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,39 (s, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,63 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 407 [MH]*.
Preparación 98: 4-[4-(4-Clorofenil)-5-(hidroximetil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]plperidina-1-carboxilato de tere-butilo.
Una mezcla del compuesto de la preparación 59 (6,8 g, 24 mmoles), 4-cloroanilina (4,3 g, 33,7 moles) y ácido trifluoroacético (0,9 mL, 12 mmoles) en tolueno (40 mL) se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución de hidróxido sódico 2M. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5 a 90:10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 7,1 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (s, 9H); 1 ,75 (m, 2H); 1 ,82 (m, 2H); 2,59-2,76 (m, 3H); 3,00 (br s, 1 H); 4,10 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,58 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 393 [MH]*.
Preparaciones 99 a 101: Los compuestos de la fórmula general que muestra a continuación: fueron preparados a partir del compuesto apropiado elegido entre las preparaciones 60, 63 y 64, y cloroanilina, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 98.
A = se usaron 0,8 eq. de ácido trifluoroacético. B = se usó 1 eq. de ácido trifluoroacético.
Preparación 102: 2-[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]morfolina-4-carboxilato de tere-butilo.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite con un rendimiento del 75% a partir del compuesto de la preparación 72 y 4-cloroanillna, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 98, excepto que se usaron 1 eq. de ácido trifluoracético y 2. eq. de 4-cIoroanilina.
LCMS: m/z APCI* 393 [MH]*.
Preparación 103: 3-[4-(4-Cloro-2-metilfenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo.
Se añadieron 4-cloro-2-metilanilina (3,78 g, 26,3 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (50 mg) a una solución del oxadiazol de la preparación 73 (2,33 g, 8,9 mmoles) en xileno (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:diclorometano (100:0:0 a 0:5:95). El producto se sometió a destilación azeotrópica con diclorometano para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino púrpura. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,39 (m, 10H); 1 ,69 (m, 1 H); 1 ,80-1 ,97 (m, 2H); 1 ,98, 2,01 (s, 2xs, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,32 (m, 1 H); 2,59-3,17 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,05, 7,12 (m, 1 H); 7,38 (t, 1 H); 7,44 (d, 1 H). LCMS: m/z APCI* 391 [MH]*.
Preparación 104: 3-[4-(4-CIoro-2-metilfenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-trlazol-3-il]pirroI¡dina-1-carboxilato de tere-butilo.
Una mezcla del compuesto de la preparación 74 (1 ,50 g, 5,92 mmoles), ácido trifluoroacético (528 µL, 7,1 mmoles) y 4-cloroanllina (1 ,68 g, 11 ,8 mmoles) en tolueno (20 mL) se calentó a 110°C durante 13 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de dicIorometano:metanol:trietilamina (98:1,5:0,5 a 90:10:1 a 80:20:1) para dar el compuesto del título, 810 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,44 (s, 9H); 2,01 (s, 3H); 2,22 (m, 5H); 2,94-3,70 (m, 5H); 7,08 (m, 1H); 7,37-7,46 (m, 2H). LCMS: m/z APCf 377 [MH]* Preparación 105: 4-[4-(4-CIoro-2-metoxifenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo.
Una mezcla del compuesto de la preparación 1 (2 g, 7,5 mmoles), 4-cloro-2-metoxianilina (1 ,77 g, 11,2 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,29 mL, 3,7 mmoles) en tolueno (20 mL) se agitó a 85°C durante 5 horas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de hidróxido sódico 2M. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y después se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) para dar el compuesto del título, 2 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,46 (s, 9H); 1,63-1,84 (m, 4H); 2,18 (s, 3H); 2,59-2,81 (m, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 7,20 (dd, 1 H); 7,39 (m, 2H). LCMS: m/z APCI* 407 [MH]*.
Preparación 106: 4-[4-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo.
El compuesto del título se preparó a partir de oxadiazol de la preparación 1 y 2,4-dicloroanilina, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 105, excepto que se usaron 2 equivalentes de anilina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (s, 9H); 1 ,65-1 ,94 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,42 (m, 1 H); 2,61-2,78 (m, 2H); 4, 10 ( , 2H); 7,22 (d, 1 H); 7,66 (s, 1 H).
Preparaciones 107 a 116: Las anilinas apropiadas (Y'Y-PhNH2), (1-1 ,1 eq.) seguidas por ácido trifluoracético (0,5 eq.) fueron añadidas a una solución del compuesto de la preparación 9 (1 eq.) en tolueno (1 ,6 ml/mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo. La reacción se controló mediante TLC y al terminar (45 minutos a 9 horas) la mezcla se dejó enfriar. La mezcla de reacción se lavó con solución diluida de amoníaco y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para dar los compuestos del título.
A = Se usaron 1,5 eq. de anilina en la reacción.
Preparación 117: 4-[4-(4-Clorofenil)-5-({[(metiltio)-carbonotioI]oxi}metil)-4H-1 ,2,4-triazoI-3-¡l]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo.
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 112 mg, 2,8 mmoles) a una solución enfriada en hielo del compuesto de la preparación 98 (1 g, 2,55 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL), y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió sulfuro de carbono (230 µL, 3,83 mmoles) y después yoduro de metilo (238 µL, 3,83 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más. Se añadió agua (1 mL), la mezcla se se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa se bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (97:3:0,3 a 95:5:0,5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 460 mg. H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (s, 9H); 1 ,77 (m, 2H); 1 ,90 (m, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,58-2,77 (m, 3H); 4,13 (m, 2H); 5,56 (s, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,57 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 483 [MH]* Preparaciones 118 a 137: Se añadió ácido clorhídrico 4M en dioxano (8 a 30 eq.) a una solución de la piperidina protegida apropiada elegida entre las preparaciones 76, 77, 80 a 85, y 105 a 116 (1 eq.) en metanol (9 a 22 mL/mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un tiempo de 1 ,5 a 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y solución de hidróxido sódico 1M, y las capas se separaron. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar los compuestos del título.
A - La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, antes de la elaboración para aislarla sal hidrocloruro del compuesto del título.
Preparaciones 138 a 141: Una solución de la piperidina protegida apropiada elegida entre las preparaciones 78, 79, 86 y 87 (1 eq.) en ácido clorhídrico metanólico 2,2M (13 ml/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El producto crudo se repartió entre diclorometano y solución de hidróxido sódico 1M, y las capas se separaron. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar los compuestos del título.
A = La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El producto se trituró con acetato de etilo, se filtró y se secó para dar la sal hidrocloruro del compuesto del título.
Preparación 142: 4-[4-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-ll]piperidina.
Se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (60 mL) a una solución del compuesto de la preparación 97 (3,75 g, 9,22 mmoles) en dioxano (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en diclorometano y se lavó con amoníaco acuoso y después con salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice y diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1 ) como eluyente para dar el compuesto del título, 1 ,99 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,80-1 ,98 (m, 4H); 2,57-2,70 (m, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,57 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 307 [MH]*.
Preparación 143: Hldrocloruro de 4-[4-(4-Clorofenil)-5-(etoxlmetil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidina.
Se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (20 mL) a una solución del compuesto de la preparación 99 (990 mg, 2,35 mmoles) en dioxano (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con diclorometano para dar el compuesto del título, 910 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,02 (t, 3H); 1,80 (m, 4H); 2,55 (m, 2H); 2,76 (m, 1 H); 3,05 (m, 2H); 3,38 (q, 2H); 4,42 (s, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,63 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 321 [MH]*.
Preparación 144: Dihidrocloruro de 1-[4-(4-cIorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazoI-3- iljpiperidlna.
Se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (13,75 mL) a una solución del compuesto de la preparación 95 (4,12 g, 110 mmoles) en diclorometano (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 3,8 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,23 (s, 3H); 2,80 (m, 4H); 3,05 (m, 4H); 7,25 (d, 2H); 7,50 (d, 2H).
Preparación 145: Dihidrocloruro de 1-[4-(4-clorofenil)-5-met¡l-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piper¡din- 4-amina.
Una suspensión del compuesto de la preparación 88 (32,3 g, 82,5 mmoles) en metanol (250 mL) y ácido clorhídrico 4N en dioxano (40 mL) se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en tetrahidrofurano (50 mL). El sólido resultante se separó por filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,65 (m, 2H); 1 ,96 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 3,07 (m, 2H); 3,36 (m, 1 H); 3,47 (m, 2H); 7,66 (d, 2H); 7,75 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 292 [MH]* Preparación 146: 3-[4-(4-Cloro-2-metilfenil)-5-metiI-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]plper¡dina.
Se añadió ácido clorhídrico 4 M (5 mL) a una solución del compuesto de la preparación 103 (846 mg, 2,16 mmoles) en dioxano (10 mL) y ia mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC indicó que quedaba material de partida, por lo que se añadió más ácido clorhídrico 4M en dioxano (5 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante una hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1). El producto se sometió a destilación azeotrópica con diclorometano y éter para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,49 (m, 1 H); 1,68-1 ,93 (m, 3H); 1 ,97 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,59 (m, 1 H); 2,80 (m, 1 H); 3,03 (m, 1 H); 3,16 (m, 1 H); 7,06 (2xd, 1 H); 7,35 (2xm, 1H); 7,42 (2xd, 1H). LCMS: m/z APCI* 291 [MH]*.
Preparación 147: 4-(4-Cloro-2-metilfeniI)-3-metil-5-pirrolidin-3-il-4H-1 ,2,4-triazol.
Una solución del compuesto de la preparación 104 en ácido clorhídrico 4M en dioxano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución de hidróxido sódico 2N, y las capas se separaron. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,00 (m, 5H); 2,20 (m, 5H); 2,80-3,02 (m, 2H); 3,10-3,27 (m, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 7,38 (s, 1 H); 7,41 (s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 277 [MH]*.
Preparación 148: 1-[4-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-1 ,4-diazepan.
Se añadió ácido clorhídrico 4M en dioxano (25 mL) a una solución del compuesto de la preparación 89 (5,45 g, 12,93 mmoles) en dioxano (30 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y éter. Después se separaron las capas, la fase acuosa se alcalinizó usando hidróxido sódico, y la solución se extrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio para dar el compuesto del título en forma de una espuma, 3,84 g. H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,78 (m, 2H); 2,84 (m, 4H); 3,21 (s, 3H); 3,30 (m, 4H); 4,24 (s, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,60 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 322 [MH]*.
Preparación 149: 1-[4-(4-Clorofen¡I)-5-(metoximetil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metilpiperazina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo con un 95% de rendimiento, a partir del compuesto de la preparación 94, siguiendo el procedimiento descrito para la preparación 148. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,14 (d, 3H); 2,10 (br s, 1 H); 2,60 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,97 (m, 1H); 3,07 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 4,28 (d, 1 H); 4,40 (d, 1 H); 7,38 (d, 2H); 7,50 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 322 [MH]*.
Preparación 150: 1-[4-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-3-metllp¡perazina.
Se añadió ácido trifluoroacético (25 mL) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 93 (2,80 g, 6,63 mmoles) en diclorometano (25 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en acetato de etilo, y después se lavó con solución de hidróxido sódico 1N. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice y un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite, 780 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,19 (d, 3H); 2,98 (m, 2H); 3,02-3,23 (m, 5H); 3,36 (s, 3H); 4,34 (s, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,52 (d, 2H). LCMS: m/z APCI* 322 [MH]*.
Preparación 151 : 4-[4-(4-Cloro-2-metilfenll)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidina.
Una mezcla del compuesto de la preparación 1 (3 g, 11 ,2 mmoles), 4-cloro-2-metilanilina (2,4 g, 16,8 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,8 mL, 11 ,2 mmoles) en tolueno (30 mL) se agitó a 110°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida, se añadió solución de hidróxido sódico 2 M (10 mL) y la mezcla se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5 a 80:20:3) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina, 1 ,45 g. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1,81 (m, 2H); 1 ,92 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,60-2,78 (m, 3H); 3,20 (m, 2H); 7,38 (d, 1 H); 7,46 (d, 1 H); 7,59 (s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 291 [MH]*.
Preparación 152: Ditrifluoroacetato de 4-[4-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidina.
Una mezcla del compuesto de la preparación 1 (900 mg, 3,4 mmoles), 4-cloro-2-fluoroanilina (109,1 mg, 0,75 mmoles) y ácido trifluoroacético (288 µL, 3,74 mmoles) en tolueno (8 mL) se agitó a 110°C durante 72 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida, se añadió amoníaco 0,88 y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:19:1 a 80:20:3) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina, 985 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,02-2,30 (m, 7H); 2,80 (m, 1 H); 3,10 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,86 (m, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 7,40 (m, 2H); 9,34 (br s, 1 H); 10,10 (br s, 1 H). LCMS: m/z APCI* 295 [MH]*.
Preparación 153: 4-{4-(4-Clorofenil)-5-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]plperidina.
Se añadió ácido trifluoroacético (2,49 g, 21 ,8 mmoles) a una solución de 4-cloroanilina (3.63 g. 28,4 mmoles) y el compuesto de la preparación 58 (8,0 g, 21 ,9 mmoles) en tolueno (50 mL), y la mezcla de reacción calentada se tuvo bajo reflujo durante 48 horas. El análisis mediante TLC indicó que quedaba material de partida, por lo que se añadió más ácido trifluoroacético (8 mL) y la mezcla de reacción se alentó durante 4 horas más a reflujo, la mezcla enfriada se extrajo con agua, la solución acuosa se alcallnizó usando hldróxido potásico y después se extrajo con diclorometano (4 x 100 mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna usando un cartucho de gel de sílice y un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 85:15:1 ,5) para dar el compuesto del título, 4,34 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,86-2,04 (m, 4H); 2,78 (m, 3H); 3,37 (m, 2H); 3,82 (q, 2H); 4,22-4,41 (br s, 1 H); 4,58 (s, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,58 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 375,1 [MH]*.
Preparación 154: 4-{4-(4-Clorofenil)-5-[(trifluorometoxi)-metil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidina.
Se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (0,35 mL, 13,2 mmoles), seguido por una solución del compuesto de la preparación 117 (160 mg, 0,33 mmoles) en diclorometano (1 mL), a una solución de 1 ,3-dibromo-2,4-dlmetilhidantoína (283 mg, 1 ,0 mmol en diclorometano (5 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos y después se agitó durante una hora más. La mezcla se lavó con solución de hidróxido sódico 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 45 mg. LCMS: m/z APCI* 361 [MH]*.
Preparación 155: 4-[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]benzonltriIo.
Se añadió ácido trifluoroacético (600 µL, 8,1 mmoles) a una suspensión de 4-cloroanilina (2,1 g, 16,2 mmoles) y 4-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)benzonitrilo (Journal für Praktische Chemie, 1994, 336 (8); 678-85) (3,0 g, 16,2 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo (300 mL) y solución acuosa al 20% de amoníaco 0,88 (120 mL), y después se separaron las capas. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter y un volumen mínimo de acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino, 2,82 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,38 (s, 3H); 7,19 (d, 2H); 7,55 (m, 4H); 7,60 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 295 [MH]*.
Preparación 156: Acido 4-[4-(4-clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l]benzoico.
Se añadió una solución de hidóxido potásico (2,6 g, 46,0 mmoles) en agua (10 mL) a una solución del compuesto de la preparación 155 (2,7 g, 9,2 mmoles) en etilengllcol dimetil éter (40 mL), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadió etanol (50 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 horas más. La mezcla enfriada se acidificó a pH 6 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (84:14:2), después se filtró la suspensión y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto se trituró con éter, se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 2,38 (s, 3H); 7,19 (m, 4H); 7,58 (d, 2H); 7,90 (d, 2H). LCMS: miz ES* 312 [MH]*.
Preparación 157: Cloruro de 4-[4-(4-clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-trlazol-3-¡I]benzoílo.
Se añadió cloruro de oxalllo (3 mL, 32 mmoles), seguido por N,N-dimetilformamida (5 gotas), a una solución del ácido de la preparación 156 (2 g, 6,4 mmoles) en diclorometano (200 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo sometió a destilación azeotrópica con diclorometano (3 x 200 mL) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja, 2,01 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,78 (s, 3H); 7,58 (d, 2H); 7,63 (d, 2H); 7,74 (m, 2H); 8,06 (d, 2H).
Preparación 158: Acido 1-[4-(4-clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piperidina-4-carboxíllco.
Una solución del éster de la preparación 90 (4 g, 10,4 mmoles) e hidróxido sódico 4 N (13 mL, 53 mmoles) en dloxano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH 4 usando ácido clorhídrico 2N, y el precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua. El sólido se trituró con éter, se filtró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 1 ,52-1 ,61 (m, 2H); 1 ,81 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,40 (m, 1 H); 2,81 (m, 2H); 3,21-3,36 (m, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,62 (d, 2H).
Preparación 159: Acido 1-[4-(4-clorofeniI)-5-(2H-1 ,2,3-triazoI-2-ilmetiI)-4H-1 ,2,4-triazol-3- il]piperidina-4-carboxíIico.
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco, a partir del éster de la preparación 91, siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación 158, excepto que se usaron en la reacción 10 eq. de hidróxido sódico. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,48-1 ,60 (m, 2H); 1 ,81 (m, 2H); 2,40 (m, 1 H); 2,82 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 5,64 (s, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,58 (s, 2H). LCMS: m/z APCI* 388 [MH]*.
Preparación 160: Acido 1-[4-(4-clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l]-4-metilpiperidina-4-carboxílico.
Una mezcla del éster de la preparación 92 (1 ,45 g, 4,0 mmoles) y solución de hidróxido sódico 4 N (5 mL, 20 mmoles) en dioxano (50 mL) se agitó bajo reflujo durante 16 horas. El análisis por TLC indicó que quedaba material de partida, por lo que se añadió más hidróxido sódico (4N, 5 mL, 20 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 18 horas más. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. La fase acuosa se acidificó a pH 3,5 usando ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo (2x). Estos extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El producto fue triturado con acetato de etilo. El sólido resultante se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 800 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,18 (s, 3H); 1 ,38 (m, 2H); 1 ,99 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,92 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,63 (d, 2H). LCMS: m/z APCl* 335 [MH]*.
Preparación 161 : N-(4-Clorofenil)-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-ilacetil)hidrozinacarbotioamida.
Se añadió 4-clorofenilisotiocianato (8,58 g, 50,6 mmoles) en porciones a una suspensión de la hidrazida de la preparación 18 (7,0 g, 50,6 mmoles) en etanol (200 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 14,5 g. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 5,30 (s, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 7,78 (s, 2H).
Preparación 162: 4-(4-Colorofenil)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡lmetil)-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona Una solución del compuesto de la preparación 161 (14,5 g, 46,5 mmoies) y solución de hidróxido sódico 2M (232 mL, 465 mmoles) en etanol (36 mL) se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se acidificó a pH 9 usando ácido clorhídrico concentrado, y después se extrajo con diclorometano (6 x 250 mL). Las soluciones orgánicas reunidas se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 7,5 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 5,54 (s, 2H); 7,05 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,58 (s, 2H).
Preparación 163: 2-{[4-(4-Clorofenil)-5-metiltio)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-2H-1 ,2,3-triazoi.
Se añadió terc-butóxido potásico (2,9 g, 25,6 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 162 (7,5 g, 25,6 mmoles) en tetrahldrofurano (250 mL) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió p-toluenosulfonato de metilo (4,8 g, 25,7 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 45 minutos, y después a temperatura ambiente durante 2 horas más. La mezcla se diluyó con dlclorometano (1000 mL, se lavó con solución saturada de cloruro amónico (300 mL) y salmuera (300 mL) y después se secó sobre sulfato de magnesio y se se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (85:15) como eluyente para dar el compuesto del título, 4,9 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,70 (s, 3H); 5,64 (s, 2H); 7,02 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,54 (s, 2H). LCMS: m/z ES* 329 [MNa]*.
Preparación 164: 2-{[4-(4-Clorofenil)-5-metilsulfonil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-2H-1 ,2,3-triazol.
Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (3,4 g, 19,56 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 163 (1 ,5 g, 4,90 mmoles) en diclorometano (60 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, y después se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (300 mL) y salmuera (200 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El sólido residual se lavó con etanol y después se secó bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1 ,40 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 3,46 (s, 3H); 5,69 (s, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,57 (s, 2H). LCMS: m/z ES* 361 [MNaf.
Preparación 165: 4-Cloro-2-etoxinitrobenceno.
Se añadió etóxido sódico (21 % en etanol, 8,6 mL, 26 mmoles) a una solución de 4-cloro-2-fIuoronitrobenceno (3 g, 17,1 mmoles) en etanol (20 mL), y una vez completa la adición la mezcla de reacción de agitó durante una hora más. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con agua (x2) y después con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 3,45 g: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,49 (t, 3H); 4,19 (q, 2H); 7,00 (d, 1 H); 7,05 (s, 1 H); 7,81 (d, 1 H).
Preparación 166: 4-Cloro-2-etoxianilina Una mezcla del compuesto nitro de la preparación 165 (3,30 g, 16,4 mmoles), hierro en polvo (2,7 g, 49 mmoles) y cloruro calcico (810 mg, 7,4 mmoles) en agua (5 mL) y etanol (30 mL), se calentó bajo reflujo durante 3,5 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la fase orgánica se volvió a lavar con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida: El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (100:0 a 0:100) para dar el compuesto del título en forma de un aceite, 2,4 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (t, 3H); 4,02 (q, 2H); 6,61 (d, 1 H); 6,76 (m, 2H).
Preparación 167: 1-(5-Cloro-2-nltrobencil)pirrolidina Se añadió pirrolidina (4 mL, 48,5 mmoles) a una solución de 5-cloro-2-nitrobenzaldehído (6 g, 32,2 mmoles) en díclorometano (150 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se enfrió la solución en hielo y se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (10,3 g, 48.5 mmoles). Una vez completa la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de carbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:pentano (86:14) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido, 6,3 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,82 (m, 4H); 2,58 (m, 2H); 3,98 (s, 2H); 7,37 (d, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 7,87 (d, 1H). LCMS: m/z APCI* 261 [MH]*.
Preparación 168: 4-CIoro-2-pirrolidin-1-ilmetil)anilina Una mezcla del compuesto de la preparación 167 (6,2 g, 25,8 mmoles) y níquel Raney® (400 mg) en etanol (200 mL) se hidrogenó a 276 kN/m2 y temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5 a 90:10:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 3,95 g. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,78 (m, 4H); 2,48 (m, 2H); 3,59 (s, 2H); 4,65-4,90 (br s, 2H): 6,56 (d, 1H); 7,00 (d, 1H). LCMS: m/z APCI* 211 [MH]*.
Preparación 169: 4-{[4-(4-Clorofenil)-5-piperidin-4-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}morfolina Una solución del compuesto de la preparación 101 (8,6 g, , 18,6 mmoles) en dioxano (50 mL) y ácido clorhídrico 4M en dioxano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se repartió entre solución de hidróxido sódico 2N y acetato de etilo. El sólido resultante se separó mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1 ,2 g. El filtrado se separó, se extrajo la capa acuosa con diclorometano y las soluciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para dar más producto, 1 ,11 g. LCMS: m/z APCI* 362 [MH]*.
Preparación 170: 4-{[2-(2H-1 ,2,3-Triazol-2-ilacet¡l)hidrazino]carbonil}piperidina-1-carboxilato de tere-butilo.
Una suspensión de ácido N-Boc-isonipecótico (30,0 g, 130,8 mmoles) y la hidrazida de la preparación 18 (18,5 g, 130,8 mmoles) en diclorometano (150 mL) se enfrió en un baño de hielo bajo N2. Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilamlnopropil)-3-etilcarbodiimida (25,6 g, 133,5 mmoles) mediante un embudo de adición, y el embudo se lavó con más diclorometano (10 mL). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente. Una vez completa la reacción, se añadió iso-propanol y la solución homogénea se concentró bajo vacío a aproximadamente 165 mL, se calentó a aproximadamente 70°C, y se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. La suspensión blanca espesa resultante se filtró bajo vacío, lavando con isopropanol (15 mL y 30 mL) y se secó bajo vacío a 50°C para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 25,3 g (55%). Los líquidos de la filtración se concentraron bajo presión reducida hasta un volumen bajo, el jarabe resultante se trató con agua (50 mL) y se agitó vigorosamente para dar una suspensión espesa a los dos minutos. Después de granular durante la noche, la suspensión se filtró (filtración rápida), los residuos se lavaron con agua (2 x 10 mL) y se secaron bajo vacío a 50°C para dar más producto, 8,5 g (18(%). 1H NMR (CDCI3): d 1 ,42 (s, 9H); 1,50-1 ,85 (m, 4H); 2,41 (m, 1H); 2,73 (t, 2H); 4,12 (d, 2H); 5,21 (s, 2H); 7,70 (s, 2H); 9,15 (d, 1 H); 9,75 (d, 1 H).
Ejemplos 1 a 162 O Los ejemplos 1 a 162 ilustrados más adelante se sintetizaron como librería. Se usaron la soluciones siguientes: ácido carboxílico, ZC02H, se disolvió en dimetilacetamida (anhidra) más 3,75% de trietllamina a concentración 0,2M; la amina de la preparación 2a se disolvió en DMA (anhidra) más 3,75% de trietilamina a concentración 0,2M; HBTU se disolvió en DMA (anhidra) a concentración 0,2M; (N.B. Se usó un tratamiento suave con ultrasonidos, en un baño de agua caliente (temperatura < 40°C) para disolverlos monómeros en su caso).
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL: La escala de la reacción fue entre 20 y 30 micromoles por pocilio (detalles experimentales mostrados para reacción de 20 µmoles, la escala puede ajustarse de acuerdo dentro de este intervalo) Las reacciones se realizaron en una placa de 96 pocilios de polipropileno. a) Se añadieron soluciones de amina (0,1 ml, 20 µmoles, 1 eq.) a los pocilios b) Se añadieron soluciones de ácido carboxílico (0,15 ml, 30 µmoles, 1 ,5 eq.) a los pocilios c) Se añadió solución de HBTU (0,15 ml, 30 µmoles, 1 ,5 eq.) a cada pocilio d) La placa de 96 pocilios de polipropileno se selló con una junta de PTFE y goma y se aseguró entre un par de placas metálicas. e) La placa se calentó en una estufa durante 6 horas a 60°C y después se dejó enfriar en la estufa durante la noche. f) Una vez fría, la placa se soltó y se puso en un aparato Genevac para eliminar el disolvente. g) La muestras se redisolvieron en DMSO/agua )(9:1 ) (500 µL) y cualquier posible material en partículas se eliminó por filtración. h) Se llevó a cabo la purificación mediante RP-HPLC.
CONDICIONES DE PURIFICACIÓN POR HPLC: Columna: Phenomenex Luna C18, 10 um, 150 x 10 mm d.i. Temperatura: ambiente Eluyente A: Dietilamlna al 0,05% en agua Eluyente B: Acetonltrllo Muestras disueltas en dimetilsulfóxldo al 90% en agua La muestra se carga usando un Gilson Autosampler con volumen de inyección de 550 µL.
CONDICIONES INICIALES DE LA BOMBA GILSON LC: Disolventes A% 80,0 B% 20,0 Flujo (ml/min) 8,000 Tabla de tiempos del gradiente de la bomba Gilson LC: Tiempo A% B% Flujo (ml/min) 0,00 80,0 20,0 8,000 0,20 80,0 20,0 8,000 7,00 5,0 95,0 8,000 9,00 5,0 95,0 8,000 9,10 80,0 20,0 8,000 10,50 80,0 20,0 8,000 DETECTOR UV GILSON 119 CONTROLANDO A 254 NM: Colector ajustado en 225 nm Sensibilidad dual 200 Sensibilidad de pico 80 Anchura de pico 0,3 min.
CONDICIONES DE ANÁLISIS DE HPLC Y DETALLES DE ESPECTROMETRÍA DE MASAS: Columna: Phenomenex Luna C18, 5 um, 30 x 4,6 d.i. Eluyente A: Dietilamina al 0,05% en agua Eluyente B: Acetonitrilo Muestras disueltas en dimetilsulfóxido al 90% en agua La muestra se carga usando un Gilson Quad Z con volumen de inyección de 5 µL.
CONDICIONES INICIALES DE LA BOMBA LC BINARIA WATERS 1524: Disolventes A% 95,0 B% 5,0 Flujo (ml/min) 2,5 (por canal) Temperatura (°C) ambiente TABLA DE TIEMPOS DEL GRADIENTE DE LA BOMBA LC: La Tabla de tiempos del gradiente contiene 4 entradas que son: Tiempo A% B% Flujo 0,00 95,0 5,0 2,500 3,00 5,0 95,0 2,500 3,50 95,0 5,0 2,500 Tiempo total de marcha 4,5 minutos.
DETECCIÓN: Detector de longitud de onda dual Waters UV1 (nm) 225 UV2(nm) 225 y ELSD: PolymerLabs, temperatura: 75°C, flujo de gas: 1 ,2 bares ESPECTRÓMETRO DE MASAS: Waters ZQ 2000 4 vías MUX voltaje de cono ES+: 26 V Capilar: 3,85 kW voltaje de cono ES-: -30 V Capilar: -3,00 kW Gas de desolvatación: 800 ml/min Temperatura de fuente; 300°C Margen de barrido 160-1000 Da Ejemplo 163: (3-Cloro-fenil)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5[1 ,2,3-trlazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]piprldin-1 -il}metanona Una mezcla del compuesto de la preparación 10 (202 mg, 0,54 mmoles), 4-cloroanilina (140 mg. 1 ,1 mmoles) y ácido trifluoroacético (42 µL, 0,54 mmoles) en tolueno (2 mi) se calentó a 170°C durante 20 minutos mediante radiación de microondas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución 1 N de hidróxido sódico y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) para dar el compuesto del título, 234 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,80-1 ,97 (m, 4H); 2,86 (m, 2H); 3,08 (m, 1 H); 3,70 (m, 1 H); 4,58 (m, 1H); 5,72 (s, 2H); 7,26 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,41-7,54 (m, 5H); 7,59 (s, 2H). LRMS: m/z APCI* 482 [MH]*.
Ejemplo 164: (4-CIoro-feníl)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5[1 ,2,3-triazol-2-ilmetiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ¡I]-piperidin-1 -i!}metanona Se añadió cloruro de 4-clorobenzoílo (49 µl, 0,38 mmoles) a una mezcla del compuesto de la preparación 12a (120 mg, 0,35 mmoles) t M-metil morfolina (77 &l, 0,70 mmoles) en diclorometano (2 ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución 1N de hidróxido sódico y el lavado acuoso se re-extrajo con diclorometano. Las soluciones orgánicas reunidas se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite. Este se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 160 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,60-1 ,82 (m, 4H); 2,70-3,04 (m, 4H); 3,54 (m, 1H); 4,33 (m, 1 H); 5,66 (s, 2H); 7,34 (d, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,57 (d, 2H); 7,64 (s, 2H). LRMS: m/z APCI* 482 [MH]*.
Ejemplo 165a: {4[-4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3-triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]piperidin-1-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona El compuesto del título se obtuvo con un 92% de rendimiento a partir del compuesto de la preparación 12a y cloruro de 2,4-difluorobenzoílo, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 164. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,80-1 ,98 (m, 4H); 2,84 (m, 2H); 3,09 (m, 1 H); 3,65 (m, 1 H); 4,58 (m, 1 H); 5,72 (s, 2H); 7,05 (m, 3H); 7,24 (m, 2H); 7,57 (d, 2H); 7,59 (s, 2H). LRMS: m/z APCI* 484 [MH]*.
Ejemplo 165b: {4[-4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3-triazo.-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]piperidin-1-il}-(3,5-difluorofenil)-metanona Se añadió trietilamlna (3,2 ml, 23,0 mmoles) a una suspensión de la sal bis de la preparación 12b (4,89 g, 7,12 mmoles) en diclorometano (25 ml) dando una solución de color amarillo pálido. La solución se enfrió en un baño de hielo y después se añadió cloruro de 3,5-difluorobenzoílo (0,95 ml, 8,09 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió agua (20 ml). Después de otros 20 minutos de agitación, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico, solución acuosa de hidrógeno carbonato sódico y salmuera semisaturada. La solución transparente en diclorometano se secó después sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el comt en forma de un sólido blanco (2,69 g) idéntico al preparado como se describe en el Ejemplo 165a.
Ejemplos 166 y 167: El cloruro de ácido apropiado (1,2 eq.) se añadió a una solución de la amina de la preparación 2 (1 eq.) y N-metilmorfolina (1 ,5 eq.) en diclorometano (5,5 ml/mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió Tris-(2-aminoetil)amina poliestireno (3,85 mmol/g) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora más. Se añadió solución saturada de cloruro amónico, después se agitó la mezcla durante 20 minutos y las capas se separaron usando una membrana hldrofóbica. La fase orgánica se lavó con solcuión saturada de bicarbonato sódico, las capas se separaron y la soluicón orgánica se evaporó bajo presión reducida para dar los compuestos del título.
Ejemplos 168 a 173: Una mezcla de la amina apropiada, o sal de amina, elegida entre las preparaciones 12a, 100, 118, 119, 143 y 152 (1 eq.), el cloruro de ácido apropiado (W-PhCOCl) (1 ,2 a 1 ,4 eq.) y N-etildiisopropilamlna (4 eq.) en dlclorom etano (16 ml/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió tris-(2-aminoet¡l)-amina pollestireno y la mezcla se agitó durante una hora más. Después se lavó la mezcla con solución 1N de hidróxido sódico, la solución acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y las soluciones orgánicas reunidas se concentraron bajo presión reducida. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanoI:amoníaco 0,88 (90:10:1) como eluyente para dar los compuestos del título.
A = Se usaron 4 eq. de trietilamina, y el producto crudo no se trató con amina soportada en polímero. B = Se usaron 10 eq. de N-etildiisopropilamina soportada en polímero en vez de N-etildiisopropiiamina.
Ejemplos 174 a 187: Se añadió el cloruro de ácido apropiado (W-PhCOCI) (1 ,0 a 1 ,5 eq.) a una solución del hidrocloruro de amina, o amina, apropiados, elegidos entre las preparaciones 120, 121, 132, 134, 135, 137, 139 a 142, 151, 153, 154 y 169 (1 eq.) y trietilamina (1 ,2 a 5 eq.) en diclorometano (10 a 25 mL/mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se diluyó la mezcla con diclorometano, se lavó con solución saturada de carbonato sódico, seguida por solución de cloruro amónico, y luego se concentró bajo presión reducida. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) como eluyente para dar los compuestos del título.
A = se usó acetato de tilo:metanol:amoníaco 0,88 como eluyente de la columna. B = se usaron 2 eq. de N-metilmoríolina en vez de trietilamina. C = se usaron 3 equivalentes de N-metilmoríolina en vez de trietilamina.
Ejemplo 188: 4-[4-(4-Clorofenil)-5-(1 H-imidazol-1-ilmet¡l)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidina El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir del compuesto de la preparación 138 y cloruro de isovalerilo, siguiendo el procedimiento descrito para los ejemplos 174 a 187. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,01 (s, 9H); 1 ,70-1 ,85 (m, 2H); 1 ,98 (m, 3H); 2,22 (m, 2H); 2,55-2,66 (m, 2H); 3,00 (m, 1 H); 4,00 (m, 1 H); 4,59 (m, 1 H); 5,18 (s, 2H); 6,60 (s, 1 H); 6,90 (m, 2H); 7,00 (s, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 7,52 (m, 2H). LCMS: m/z APCl* 441 [MH]*.
Ejemplos 189 a 198: El cloruro de ácido apropiado, ZCOCI (1 ,0 eq.) se añadió a una solución de la amina apropiada elegida entre las de las preparaciones 122 a 131 )1 eq.), y trietilamina (1 ,1 eq.) en diclorometano (4 mL/mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Después se diluyó con agua, se agitó durante 5 minutos y después se filtró a través de un cartucho de separación de fases. La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:diclorometano:metanol (100:0:0 a 0:95:5) como eluyente. Los productos se sometieron a destilación azeotrópica con éter para dar los compuestos del título en forma de espumas blancas.
Ej. N° Datos 189 Z = 3-CI-2-fluorofenilo; Y = H; Y' = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,68-2,07 (m, 4H); 2,75 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 3,61 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 5,64 (s, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,13 (t, 1 H); 7,38-7,57 (m, 7H). LCMS: m/z ES* 488 [Mnaf. 190 Z = 3-Clorofenilo; Y = 4-OCH3; Y' = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,75-2,20 (m, 4H); 2,79 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,56 (m, 1H); 5,66 (s, 2H); 6,94 (np, 2H); 7,01 (m, 2H); 7,26 (m, 1 H); 7,28-7,40 (m, 3H); 7,51 (s, 2H). LCMS: m/z ES* 500 [Mnaf. 191 Z = 3-Cloro-2-fluorofenilo; Y = 4-F; Y' = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,72-2,07 (m, 4H); 2,77 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,02 (m, 1 H); 3,62 (m, 1 H); 4,61 (m, 1H); 5,64 (s, 2H); 7,05-7,19 (m, 6H); 7,41 (t, 1H); 7,49 (s, 2H). LCMS: m/z ES* 503 [Mnaf. 192 Z = 3-Cloro-2-fluorofenilo; Y = 4-Br; Y' = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,71-2,06 (m, 4H); 2,72 (m, 1H); 2,94 (m, 1 H); 3,05 (m, 1 H); 3,63 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,65 (s, 2H); 6,95 (d, 2H); 7,14 (t, 1 H); 7,27 (m, 1H); 7,43 (t, 1 H); 7,49 (s, 2H); 7,60 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 546 [MH]*. 193 Z = 3-Cloro-2-fluoro-fenilo; Y = 4-CF3; Y' = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,75-2,15 (m, 4H); 2,76-2,94 (m, 2H); 3,05 (m, 1 H); 3,62 ( , 1H); 4,67 (m, 1H); 5,76 (s, 2H); 7,14 (dd, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,36-7,50 (m, 4H); 7,75 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 566 [MNaf. 194 Z = 3-Clorofenilo; Y = 4-CH3; Y' = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,88 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,79-3,00 (m, 3H); 3,80 (m, 1H); 4,59 (m, 1H); 5,70 (s, 2H); 7,07 (d, 2H); 7,23-7,40 ( , 6H); 7,53 (s, 2H). LCMS: m/z ES* 484 [MNaf. 195 Z = 3-Cloro-2-fluorofenilo; Y = 4-CN; Y' = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,67-2,00 (m, 4H); 2,67 (m, 1 H); 2,80-3,08 (m, 1 H); 3,60 (m, 1 H); 4,58 (m, 1H); 5,64 (s, 2H); 7,11 (t, 1H); 7,16-7,25 (m, 3H); 7,41 (t, 1H); 7,46 (s, 2H); 7,75 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 513 [MNaf. 196 Z = 3-Cloro-2-fluorofenilo; Y = 4-Cl; Y' = 2-CH3 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,68-1,98 (m, 6H); 2,07 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 1,80-3,13 (m, 2H); 3,60 (d, 1H); 4,60 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,86-7,50 (m, 8H). LCMS: m/z ES* 536 [MNaf.
Ejemplos 199 a 201: Una mezcla del ácido apropiado, ZC02H (1 ,2 eq.), 1-hldroxibenzotriazol hidrato (,12 eq.), trietilamina (2 a 4 eq.) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etllcarbodiimida (1 ,2 eq.) y la amina apropiada o hidrocloruro de amina, elegidos entre las preparaciones 2 y 143 (1 eq.) en dlclorometano (26 ml/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó después con solución de hidróxido 2N y la solución orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 95:5:0,5) para dar los compuestos del título.
A = Se usó ácido 5-(trifluorometil)-2-piridinacarboxílico y y puede prepararse como se describe en J. Org. Chem. (European) 2003; (8); 1559-1568. B = la reacción se llevó a cabo en ausencia de 1 -hidroxibenzotriazol hidrato y trietilamina.
Ejemplos 202 a 204: Una solución del ácido apropiado, ZC02H (1 ,5 eq.), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2 eq.), N-metilmorfolina (5 eq.) y el hldrocloruro de la amina apropiada elegida entre las preparaciones 2 y 133 (1 eq.) en diclorometano (8 mL/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó después con solución de hidróxido sódico y la solución orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanoI:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) para dar los compuestos del título.
Ejemplos 205 a 207: Una solución del ácido apropiado, ZC02H (1 ,2 eq.), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1 ,2 eq.), N-metilmorfolina (1 ,4 eq.) y la amina apropiada elegida entre las preparaciones 12 y 136 (1 eq.) en diclorometano (7 a 10 mL/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió después entre solución de hidróxido sódico y diclorometano, y se separaron las capas. La solución orgánica se lavó con solución de cloruro amónico, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de dicIorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1 ) para dar los compuestos del título.
A = Se usó ácido 3-difluorometil benzoico. Puede prepararse de acuerdo con Tetrahedron 31; 1977; 391-401. B = Se usó ácido 4-difluorometil benzoico. Puede prepararse de acuerdo con Tetrahedron 31; 1977; 391-401. C = producto recristalizado adicinalmente en alcohol isopropílico, y se usaron 2,8 eq. de N-metilmoríolina.
Ejemplos 208 a 210: Una mezcla del oxadiazol apropiado elegido entre las preparaciones 66 y 67 (1 eq.), la anilina apropiada procedente de las preparaciones 166 y 168 o 4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenilamlna (1 ,5 a 2,0 eq.) y ácido trifluoroacético (0,5 a 1,0 eq.) en tolueno (2,5 a 9,5 mL/mmol) se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre dlclorometano y solución de carbonato sódico, y las capas se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) como eluyente para dar los compuestos del título.
Ej. n° Datos 208 Z = 3-Clorofenilo; Y = 4-Cl; Y' = 2-0CH2CH3; X = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,23 (t, 3H); 1 ,78-1,98 (m, 4H); 2,92 (m, 2H); 3,16 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,14 (q, 2H); 4,58 (m, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,34 (m, 4H); 7,42 (m, 3H); 8,43 (s, 1H). LCMS: m/z APCl* 445 [Mf. 209 Z = 3-Clorofeniio; Y = 4-Cl; Y' = 2-0CF3; X = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,80-1,98 (m, 4H); 2,84-2,99 (m, 2H); 3,10-3,20 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,44 (m, 3H); 7,70 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,62 (s, 1H). LCMS: m/z APCl* 485 [Mf . 210 Z = 4-Clorofenilo; Y = 4-Cl; Y' = 2-pirrolidin-1-ilmetilo; X = CH3 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,64-1,84 (m, 7H); 2,19 (s, 3H); 2,37 (m, 4H); 2,58 (m, 1H); 2,78-2,99 (m, 2H); 3,16-3,20 (m, 2H); 3,64-3,95 (m, 1H); 4,45-4,70 (m, 1H); 7,09 (m, 1H); 7,30-7,44 ( , 5H); 7,62 (s, 1H). LCMS: m/z APCl* 498 [Mf .
Ejemplos 211 a 216: Una mezcla del oxadiazol apropiado elegido entre las preparaciones 66 a 69, 71 y 75 (1 eq.), anilina (1 ,5 a 2,0 eq.) y ácido trifluoroacético (0,5 a 1 ,0 eq.) en tolueno (1 a 2,5 mL/mmol) se calentó entre 170 y 185°C durante 20 minutos bajo radiación de microondas. La solución cruda se purificó mediante cromatografía en columna sobre un cartucho de gel de sílice usando dlclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) como eluyente para dar los compuestos del título.
Ej. n° Datos 211 Z = 3-Clorofenilo; Y = 4-Cl; Y' = 2-0CH2CF3; X = H 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,78-2,00 (m, 4H); 2,80 (m, 1H); 2,95-3,06 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 4,40 (q, 2H); 4,58 (m, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,38 (m, 3H); 8,18 (s, 1 H). LCMS: m/z APCl* 499 [Mf. 212A Z = 3-Clorofenilo; Y = 4-Cl; Y* = H; X = CF3 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,82 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,76 (m, 1H); 2,83-3,02 (m, 2H); 3,83 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,37 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,60 (d, 2H). LCMS: m/z APCf 469 [Mf . 213 Z = 3-CIorofenilo; Y = 4-Cl; Y' = H; X = CH20CH2CH3 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,08 (t, 3H); 1,78-1 ,90 (m, 2H); 1,92-2,02 (m, 2H); 2,78 (m, 1H); 2,80-3,02 (m, 2H); 3,41 (q, 2H); 3,80 ( , 1H); 4,41 (s, 2H); 4,60 (m, 1H); 7,24 (m, 3H); 7,36 (m, 2H); 7,57 (d, 2H). LCMS: m/z APCl* 459 [Mf . 214 Z = 4-Clorofenilo; Y = 4-CH3; Y' = 2-CH3; X = CH3 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,68-2,00 (m, 7H); 2,14 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,78- 2,98 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 6,97 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,36 (d, 2H). LCMS: m/z APCl* 409 [Mf . 215 Z = 4-Clorofenilo; Y = 4-Cl; Y' = 2-CH3; X = CH2CH3 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,20 (t, 3H); 1,68-2,02 (m, 6H); 2,14 (m, 1 H); 2,38-2,58 (m, 3H); 2,79-2,98 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,26-7,39 (m, 5H); 7,41 (s, 1H). LCMS: m/z ES* 443, 446 [MH]*. 216 Z = 3-Clorofenilo; Y = 4-Cl; Y' = H; X = pirazol-1-ilmetilo 1H NMR (400 MHz, CD30D): d 1 ,80-1,97 (m, 4H); 2,82 (m, 2H); 3,06 ( , 1H); 3,69 (m, 1 H); 4,58 (m, 1H); 5,41 (s, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,38-7,57 ( , 5H). LCMS: /z APCl* 481 [Mf.
A = La mezcla de reacción cruda se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N, después la solución orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se evaporó bajo presión reducida.
Ejemplos 217 a 222: Una solución del ácido apropiado elegido entre las preparaciones 158 y 159 (1 eq.), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (1 ,5 eq.), trietllamlna (4 eq.) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 ,5 eq.) en diclorometano (35 mL/mmol), se añadió a una solución de la amina apropiada (HNR4R5) (1 ,5 eq.) en diclorometano (2,5 mL/mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó después con solución de cloruro amónico, y la solución orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 95:5:0,5) para dar el compuesto del título.
A = hidrocloruro de 1-biciclo[1. l.ljpentilamina (véase la ref. J.O.C. 2001; 66 (19) 6282- 6285).
Ejemplo 223: 1 -[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil-4-metiIpiperidina- -carboxamida Se añadió cloruro de oxalilo (0,04 mL, 0,55 mmoles) a una solución de la preparación 160 (50 mg, 0,15 mmoles) en diclorometano (50 mL), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió más cloruro de oxalilo (0,02 mL, 0,27 mmoles) y la solución se agitó durante 10 minutos más. Después la solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con diclorometano (3x). El residuo oleoso se disolvió en diclorometano (10 mL). Después se añadió isopropilamina (0,19 mL, 2,25 mmoles) a la solución, y la mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se lavó la mezcla de reacción con solución de cloruro amónico, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:1) como eluyente. El producto se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido, 30 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,15 (m, 9H); 1 ,42 (m, 2H); 1 ,95 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 4,03 (m, 1 H); 5,38 (m, 1 H); 7,26 (d, 2H); 7,57 (d, 2H). LCMS: m/z APCl* 376 [MH]*.
Ejemplo 224: N-{1-[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]piperidin-4-il}benzamida Se añadió trietilamina (105 µL, 0,75 mmoles) y después cloruro de benzoílo (79,6 µL, 0,69 mmoles) a una solución de la amina de la preparación 145 (200 mg, 0,69 mmoles) en diclorometano (5 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió agua (5 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Después se filtró la mezcla usando un cartucho de separación de fases y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. Ei residuo se sometió a destilación azeotrópica con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 278 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1,55 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,97 (m, 1 H); 7,42 (t, 2H); 7,45-7,53 (d, 2H); 7,63 (d, 2H); 7,75 (d, 2H). LCMS: m/z APCl* 418 Ejemplo 225: 1-Benzoil-4-[4-)4-clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il] piperazina 1 -Hidroxibenzotriazol hidrato (150 mg, 1 ,1 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodilmida (225 mg, 1 ,17 mmoles), trietilamlna (0,4 mL, 2,7 mmoles) y la amina de la preparación 144 (250 mg, 0,9 mmoles) se añadieron secuencialmente a una solución de ácido benzoico (110 mg, 0,9 mmoles) en diclorometano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre solución de hidróxido sódico 2M y diclorometano, y después se separaron las fases. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano y las soluciones orgánicas reunidas se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 95:5:0,5) para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 182 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,22 (s, 3H); 3,08 (m, 4H); 3,38-3,78 (m, 4H); 7,25 (d, 2H); 7,39 (m, 4H); 7,54 (d, 3H). LCMS: m/z APCl* 382 [MHf. Microanálisis encontrado: C, 61 ,66; H, 5,32; N, 17,42. C20H2oCiN50 0,14 CH2CI2 requiere C, 61 ,43; H, 5,19; N, 17,79%.
Ejemplo 226: 1-Benzoil-1-[4-)4-clorofenil)-5-(metoximetil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metilpiperazina Se añadió trietilamina (100 µL, 0,71 mmoles) y después cloruro de benzoílo (82 µL, 0,71 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 149 (150 mg, 0,47 mmoles) en diclorometano (10 mL), y la mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con solución de bicarbonato sódico, las capas se separaron y la solución orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de et¡Io:metanol:amoníaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 120 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,01-1 ,16 (m, 3H); 3,18-3,23 (m, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,39-3,48 (m, 3H); 3,83 (m, 1 H); 4,04 (m, 1 H); 4,28 (d, 1 H); 4,38 (d, 1 H); 7,39 m, 7H); 7,52 (d, 2H). LCMS: m/z APCl* 426 [MH]*.
Ejemplo 227: 1-(4-Clorobenzoil)-4-[4-(4-clorofenil)-5-(metoxlmetil)-4H-1 ,2,4-trlazol-3-il]-2-metilpiperazina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 150 y cloruro de 4-clorobenzoílo con 37% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 226. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,08 (d, 3H); 2,94-3,39 (m, 8H); 4,34 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,39 (m, 4H); 7,54 (d, 2H). LCMS: m/z APCl* 460 [Mf.
Ejemplo 228: 1 -[4-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-4-(3-fluorobenzoil)-1 ,4-diazepan.
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 148 y cloruro de 3-fluorobenzoílo con 84% de rendimiento, siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 224. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,68-1 ,80 (m, 2H); 3,17 (m, 1 H); 3,25 (s, 3H); 3,39 (m, 4H); 3,58 (m, 1 H); 3,65 (m, 1 H); 3,78 (m, 1 H); 4,22 (d, 2H); 7,02 (d, 1 H); 7,10 (m, 2H); 7,22-7,42 (m, 3H); 7,49 (m, 2H). LCMS: m/z APCl* 444 [Mf.
Ejemplo 229: 4-(2-Clorobenzoil)-2-[4-(4-clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-ll]morfolina.
Se añadió ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución enfriada (5°C) del compuesto de la preparación 102 (1 ,3 g, 3,43 mmoles) en diclorometano (5 mL), y la solución se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se añadieron trietilamina (450 mg, 4,47 mmoles) y diclorometano (30 mL).
Una parte de esta solución (10 mL) se ctrató con cloruro de 2-bezoílo (1 ,26 mmoles) y después se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió tris-(2-aminoetil)amlna poliestireno (500 mg) y la mezcla se agitó durante 24 horas más. Después se diluyó la mezcla con solución acuosa de cloruro amónico, las capas se separaron usando una membrana hidrofóbica y la solución orgánica se purificó directamente usando un cartucho de gel de sílice y diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) como eluyente para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) (rotámeros): d 2,23-2,34 (2xs, 3H); 3,00-3,62 (m, 3H); 3,64-4,00 (m, 2H); 4,11-4,40 (m, 1 H); 4,58, 4,90 (2xm, 1 H); 7,17-7,40 (m, 6H); 7,56 (m, 2H). LCMS: m/z ES* 439 Ejemplo 230: 1-(2-Clorobenzoil)-3-[4-(4-cloro-2-metllfenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il]piperidina.
Se añadió trietilamlna (79 µL, 0,57 mmoles) y después cloruro de 2-benzoílo (66 µL, 0,51 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 146 (150 mg, 0,52 mmoles) en dlclorometano (5 mL). Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Al cabo de este tiempo la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y la mezcla se agitó rápidamente durante 30 minutos. Después se separaron las capas, la solución orgánica se evaporó bajo presión reducida y el producto se sometió a destilación azeotrópica con éter para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1,38-1,82 (m, 3H); 1,82-2,22 (m, 8H); 2,54-2,87 (m, 1 H); 3,03-3,50 (m, 2H); 4,80 (m, 1 H); 6,94-7,50 (m, 7H). LCMS: /z ES* 451 [MNaf.
Ejemplo 231 : 3-[1 -(2-Clorobenzoil)plrrol¡din-3-il]-4-(4-cloro-2-metilfenil)-5-metll-4H-1 ,2,4-triazol Una mezcla del compuesto de la preparación 147 (97 mg, 0,35 mmoles), cloruro de 2-clorobenzoílo (40,4 µL, 0,32 mmoles) y N-metilmorfolina (58 µL, 0,53 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL), se lavó con ácido clorhídrico 2 N (20 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 mL). Después la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se trituró con éter, el sólido resultante se separó mediante filtración y después se secó para dar el compuesto del título, 55 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (rotámeros): d 1 ,84-2,62 (m, 8H); 3,00-3,20 (m, 1 H); 3,22-3,42 (m, 1 H); 3,44-3,79 (m, 2H); 3,81-3,98 (m, 1H); 7,20-7,50 (m, 7H). LCMS: m/z APCl* 415 [MHf.
Ejemplo 232: N-{1-[4-(4-Clorofenil)-5-(2H-1 ,2,3-triazol-2-ilmetil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]pirrolidin-3-il}-N-metilacetamida de los compuestos de las preparaciones 54 y 18, siguiendo el procedimiento descrito para la preparación 93. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) (rotámeros): d 1 ,78-1 ,90 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 2,74 (s, 1 H); 2,80 (s, 3H); 2,98 (m, 1 H); 3,04-3,18 (m, 2H); 3,22-3,38 (m, 2H); 4,40, 5,21 (2xm, 1 H); 5,55 (m, 2H); 7,03 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,52 (s, 2H). LCMS: m/z ES* 423 [MNaf.
Ejemplo 233: 1-[4-(4-Clorofenil)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]-4-fenilpiperidina-4-carboxamida Se añadió ácido sulfúrico (930 mg, 95%, 0,5 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 96 (700 mg, 1,9 mmoles) en ácido acético (1 ,5 mL), y la mezcla de reacción se calentó después a 100°C durante 3 días. La mezcla enfriada se apagó cuidadosamente mediante la adición de amoníaco 0,88 y después se extrajo con diclormetano (4x). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El producto se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título, 282 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 2,06 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,32 (m, 2H); 3,05-3,20 (m, 4H); 5,20 (m, 2H); 7,24 (m, 3H); 7,38 (m, 4H); 7,52 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 396 [MHf.
Ejemplo 234: 4-{[4-(4-Clorofenil)-5-(2H-1 ,2,4-triazol-3-il]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]oxipiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se añadió tetrahidrofurano (2 mL) a hidruro sódico (24 mg, 60% en aceite mineral), que había sido previamente lavado con pentano (2 mL), y la suspensión se agitó a temperatura. Después se añadió 4-hidroxl-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo (119 mg, 06 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se añadió en compuesto de la preparación 164 (100 mg, 0,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. Después se repartió la mezcla de reacción entre diclorometano (20 mL) y salmuera (20 mL), las capas se separaron y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (6 mL) y se añadieron PS-DIEA (Argonaut Technologies) (638 mg) y trietilamlna (0,5 mL, 3,6 mmoles). Después se agitó la mezcla durante 18 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se lavó con solución acuosa de carbonato potásico y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano:metanol (99:1 ) como eluyente. El producto se purificó más mediante HPLC usando una columna C18 Phenomenex Luna y solución acuosa de ácido fórmico al 0,1%:acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 % (80:20 a 5:95) para dar el compuesto del título, 34 mg. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 1 ,40 (m, 9H);1 ,62 (m, 2H); 1 ,98 (m, 2H); 3,30-3,59 (m, 4H); 4,90-5,02 (m, 1 H); 5,61 (s, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,50 (m, 2H).
Ejemplo 235: N-(terc-Butil)-4-[4-(4-clorofenll)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazoi-3-il]benzamida Se añadió hidrocloruro de terc-butilamina (223 mg, 2,0 mmoles), seguido por una solución del cloruro de ácido de la preparación 157 (150 mg, 0,4 mmoles) en diclorometano (3 mL) a una solución de trietilamina (300 µL, 2,00 mmoles) en diclorometano (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después la mezcla se repartió entre diclorometano y solución acuosa de ácido cítrico, y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2x25 mL) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando dlclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (93:7:1) como eluyente para dar el compuesto del título, 122 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (s, 9H); 2,40 (s, 3H); 5,98 (br s, 1 H); 7,19 (d, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,50(d, 2H); 7,61 (d, 2H). LCMS: m/z ES* 391 [MNaf.
Ejemplos 236 a 395: El ácido apropiado, ZC02H (0,25 mL, solución 0,2 M en N,N-dimetilformamida, 50 µmoles) se neutralizó, en caso necesario, con trietilamina (7 µL, 50 µmoles por equivalente de sal) y después se trató con solución de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-il)-N,N,N'.N'-tetrametiluronio (0,1 mL, 0,525 M, 52,5 µmoles). La solución se trató después con trietilamina (28 µL, 0,20 mmoies) y la amina de la preparación 12 (0,25 mL, solución 0,2M en N,N-dimetilformamida, 50 µmoles) en una placa de microtítulo de polipropileno de 96 pocilios. La placa se selló y se agitó durante 16 horas a 40°C. Después las mezclas de reacción se evaporaron bajo presión reducida y los residuos se purificaron mediante HPLC usando una columna Waters XTerra MS C18 y acetonitrilo:hidrógeno carbonato amónico 10 mM (ajustado a pH 10 con hidróxido amónico) (5:95 a 98:2), para proporcionar los compuestos deseados.
Tiempo %A %B %D 0 min 94 5 1 3,5 min 4,5 95 0,5 4,0 min 4,5 95 0,4 A = se usó ácido 3-isopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico; véase el documento DE 3029281. B = se usó ácido 5-bromo-2-metoxinicotínico, véase el documento EP 306251, preparación / C = se usó ácido 5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico, véase J. Chem. Soc. 1948; 1969 D = se usó ácido 3-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanoico, véase J. Med. Chem. 83; 26 (2); 243 E = se usó ácido 1-etilpiperidina-2-carboxílico, véase Journal of Inorganic and Nuclear Medicine; 1978; 40 (6); 1103-6. F = se usó ácido 3-[(pirimidin-2-iltio)metil]benzoico, véase J. Indian Chem. Soc. (97); 74 (7); 575 G = se usó ácido 4-[(piridin-2-iltio)metil]benzoico, véase el documento US 4325959, ejemplo 2 H = se usó ácido 6-ciclohexil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxílico, véase J. O.
C. 2000; 65 (20); 6777. I = se usó ácido 5-oxo-1-propilpirrolidina-3-carboxílico, véase el documento WO 200202614 J = se usó ácido 5-propilisoxazol-4-carboxílico, véase J. Het. Chem. 1991; 28 (2) 453 Ejemplos 396 a 403: Una mezcla de la amina apropiada procedente de la preparación 12a (1 eq.), el cloruro de ácido apropiado (1 ,2 a 1 ,4 eq.) y N-etildiisopropilamina soportada en polímero (10 eq.) en diclorometano (16 mL/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió tris-(2-aminoetil)amina pollestireno, y a mezcla se agitó durante una hora. Después se lavó consolución de hidróxido sódico 1 N. La solución acuosa se extrajo con diclormetano (2x) y las soluciones orgánicas reunidas se concentraron bajo presión reducida. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88 (90:10:1) como eluyente, para dar los compuestos del título.
A = se usaron 2,5 eq. de trietilamina en vez de N-etil-diisopropilamina soportada sobre polímero B = se usaron 2 eq. de N-metil-morfolina en vez de N-etil-diisopropilamina soportada sobre polímero Ejemplos 404 a 405: Una solución del ácido apropiado, ZC02H (1 ,2 eq.), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1 ,2 eq.), N-metilmorfolina (1 ,4 eq.) y la amina de la preparación 12a (1 eq.) en diclorometano (7-10 ml/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió entre solución de hidróxido sódico y diclorometano, y las capas se separaron. La solución orgánica se lavó con solución de cloruro amónico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) para dar los compuestos del título.
Todos los compuestos ejemplificados anteriormente mostraron un valor de Ki inferior a 500 nM cuando se ensayaron en el cribado 1,0 (ensayo de unión V1A filtro) como se describió anteriormente.
A continuación se ilustran ejemplos de compuestos específicos:

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que: X representa -[CH2]a-R ó -[CH2]a-0-[CH2]b-R; a representa un número elegido entre 0 y 6; b representa un número elegido entre 0 y 6; R representa H, CF3 o Het; Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o aromático, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, o (b) 1 átomo de oxígeno Ó 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W; Y e Y' independientemente representa uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre -[0]0-[CH2]d-R1, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparición; c en cada aparición representa independientemente un número elegido entre 0 ó 1; d en cada aparición representa independientemente un número elegido entre 0 y 6; R1 en cada aparición representa independientemente H, halo, CF3, CN o Het1; Het1 en cada aparición representa independientemente un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno; V representa un enlace directo ó -O-; el anillo A representa un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, estando el anillo A opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre alquilo C C., fenilo o hidroxi; Q representa un enlace directo ó -N(R2)-; R2 representa hidrógeno o alquilo C C6; Z representa -[0]e-[CH_]rR3, un anillo de fenilo (opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o Het2, y además siendo el grupo en su conjunto opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W), o Het3 (opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o Het4, y además siendo el grupo en su conjunto un grupo opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W); R3 representa alquilo C-?-C6 (opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W), cicloalquilo C3-C6, clcloalquenilo C3-C6, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W), Het5 ó NR4R5; e representa un número elegido entre 0 ó 1 ; f representa un número elegido entre 0 y 6; Het2 y Het5 representan independientemente un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre W; Het3 representa un anillo heterocícllco saturado, parcialmente saturado o aromático, de 4 a 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre W; Het4 representa un anillo heterocícllco aromático de 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre W; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C|-C6, alquiloxl C C6, cicloalqullo C3-C8 (opcionalmente fusionado con cicloalquilo C3-C8), o Het6; estando R4 y R5 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos entre alquilo C C6, alquiloxi C?-C6, cicloalquilo C3-C8 (opcionalmente fusionado con cicloalquilo C3-C8), o fenilo; Het6 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre W; W, independientemente en cada aparición, representa halo, [0]gR6, S02R6, SR6, S02NR6R7, [0]h[CH2]¡CF3, [0]jCHF2, fenilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C C6 o alquiloxi C Cß), CN, fenoxi (opcionalmente sustituido con halo), OH, bencllo, NR6R7, NCOR6, benciioxi, oxi, CONHR6, NS02R6R7, COR6, alquileno C C6-NCOR7, Het7; R6 representa hidrógeno, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6 o (alquileno d-CeJ-O-íalquilo R7 representa hidrógeno o alquilo C.-C6; i representa un número elegido entre 0 y 6; h representa un número elegido entre 0 ó 1 ; g representa un número elegido entre 0 ó 1; j representa un número elegido entre 0 ó 1 ; Het7 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con R6 y/o R7 y/o un grupo oxo.
2. Un compuesto de fórmula (I'): o un derivado del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que: X representa -[CH2]a-R ó -[CH2]a-0-[CH_]_-R; a representa un número elegido entre 0 y 6; b representa un número elegido entre 0 y 6; R representa H, CF3 o Het; Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno; Y representa -[0]c-[CH2]d-R ; Y' representa -[0]c-[CH2]d-R1 ; c y c' representan independientemente un número elegido entre 0 ó 1 ; d y d' representan independientemente un número elegido entre 0 y 6; R1 y R1 representan independientemente H, halo, CF3, CN o Het1; Het1 en cada aparición representa un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno; El anillo A representa un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que comprende al menos un átomo de nitrógeno; Z representa -[0]T-[CH2]-R2, un anillo de fenilo (opcionalmente fusionado con un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros, y/o opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W), o un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros (opcionalmente fusionado con un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros, y/o opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos independientemente entre W); R2 representa alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C6; e representa un número elegido entre 0 ó 1 ; f representa un número elegido entre 0 y 6; W representa halo, [0]gR3, S02R3, SR3, S02NR3R4, [0]h[CH_]|CF3, OCHF2, fenilo, CN, fenoxi (opcionalmente sustituido con halo), OH, bencllo, NCOR3, benciloxl, oxi, CONHR3, NS02R3R4, COR3, (alquileno C C6)-NCOR3, Het2; R3 representa hidrógeno, alquilo C Cß, cicloalquilo C3-C6 o (alquileno C.-C6)-0-(alqu¡Io C C6); R4 representa hidrógeno o alquilo C C6; i representa un número elegido entre 0 y 6; h representa un número elegido entre 0 ó 1 ; g representa un número elegido entre 0 ó 1 ; Het2 representa un anillo heterocícllco saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que comprende (a) de 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre, o bien (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con R3 y/o R4 y/o un grupo oxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que X representa -[CH_]aR.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R representa Het.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y representa halo.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que V representa un enlace directo.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q representa un enlace directo.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que anillo A representa un anillo de seis miembros.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Z representa fenilo.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Z está sustituido con halo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 elegido entre: (3-Cloro-fenilH4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-metanona; (4-Cloro-fenilH4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona; (5-Cloro-2-fluoro-fenil)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]-triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-(3,5-difluoro-fenil)-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fen¡I)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il]-piperidin-1-il}-(3-fluoro-fenil)-metanona; {4-[4-(4-CIoro-fenil)-5-[1,2,3]triazol-2-ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperldin-1-il}-(2,3-difluoro-fenil)-metanona; (3-Cloro-2-fluoro-fenilH4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -il}-metanona; (3-Cloro-4-fluoro-feniI)-{4-[4-(4-cloro-feniI)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmetiI-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-il]-piperidin-1 -il}-metanona; {4.[4.(4.Cloro-fenil)-5-[1,2,3]triazol-2-¡lmetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometil-fenil)-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazoi-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-(3-trifluorometil-fenil)-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-(2-trifluorometil-fenil)-metanona; (3-Cloro-5-fluoro-fenil)-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-[1,2,3]triazoI-2-llmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperldin-1 -¡l}-metanona; {4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]trlazol-2-ilmetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -il}-(4-difluorometil-fenil)-metanona; {4-[4-(4.Cloro-fenil)-5-[1 ,2,3]triazol-2-ilmet¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-il}-(1 H-indazol-3-il)-metanona; y sus derivados aceptables farmacéuticamente.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como medicamento.
13. Un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar un trastorno para el cual está indicado un antagonista de V1a, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
14. Un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar la ansiedad, enfermedad cardiovascular (Incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dlsmenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo cinetosis), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), dolor pélvico intermenstrual ("mittelschmerz"), preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro, o enfermedad de Raynaud, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 a un paciente que padece tal trastorno.
15. Un método de tratamiento según las reivindicaciones 13 o 14, en el que el trastorno es dlsmenorrea (primaria o secundaria).
16. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno para el cual está indicado un antagonista del receptor V1 a.
17. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo cinetosis), retardo del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), dolor pélvico intermenstrual ("mittelschmerz"), preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro, o enfermedad de Raynaud.
18. El uso según las reivindicaciones 16 o 17, en el que el trastorno es dismenorrea (primaria o secundaria).
19. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con un excipiente, diluyente o vehículo aceptable farmacéuticamente.
20. Una combinación de (A) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , y (B) otro ingrediente activo farmacológicamente.
21. Una combinación según cualquiera la reivindicación 20, en la que (B) es un anticonceptivo oral, un inhibidor de PDEV, inhibidor de COX, donador de NO o L-arginina.
22. El uso de una combinación según las reivindicaciones 20 ó 21 , para la elaboración de un medicamento para terapia combinada mediante administración simultánea, secuenclal o separada, en el tratamiento de la dlsmenorrea.
23. Un método para tratar la dismenorrea, que comprende administrar a un sujeto necesitado de tal tratamiento una combinación de cantidades de (A) y (B) según la reivindicación 20 o la reivindicación 21 , que son efectivas juntas.
24. Un producto farmacéutico que contiene una combinación de (A) y (B) según la reinvindicación 20 o la reivindicación 21 , como preparado combinado para uso simultáneo, separado o secuencial, en el tratamiento de la dismenorrea (primaria o secundaria). RESUMEN: Un compuesto de fórmula (I) o derivados del mismo aceptables farmacéuticamente, en ei que: X representa -[CH2]a-R ó -[CH2]a-0-[CH2]b-R; a representa un número elegido entre 0 y 6; b representa un número elegido entre 0 y 6; R representa H, CF3 o Het; Het representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o aromático; Y representa uno o más sustituyentes elegidos independientemente entre -[0]c- [CH2]d-R1, que pueden ser iguales o diferentes en cada aparición; c en cada aparición representa independientemente un número elegido entre 0 ó 1; d en cada aparición representa independientemente un número elegido entre 0 y 6; R1 en cada aparición representa independientemente H, halo, CF3, CN o Het1; Het1 en cada aparición representa independientemente un anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros; V representa un enlace directo ó -O-; el anillo A representa un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, o un grupo fenileno; Q representa un enlace directo ó -N(R2)-; R2 representa hidrógeno o alquilo C C6; Z representa -[0]e-[CH2]rR3, un anillo de fenilo (opclonalmente fusionado con un anillo de benceno o Het2, y además siendo el grupo en su conjunto opcionalmente sustituido), o Het3 (opcionalmente fusionado con un anillo de benceno o Het4, y además siendo el grupo en su conjunto un grupo opcionalmente sustituido); R3 representa alquilo CrC6 (opcionalmente sustituido), cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, fenilo (opcionalmente sustituido), Het5 ó NR4R5; e representa un número elegido entre 0 ó 1 ; f representa un número elegido entre 0 y 6; Het2 y Het5 representan independientemente anillos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o aromáticos, de 5 ó 6 miembros; Het3 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de 4 a 6 miembros; Het4 representa un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido; R4 y R5 representan independientemente alquilo C Ce, alquiloxi C Ce, cicloalquilo C3-C8 (opcionalmente fusionado con cicloalquilo C3-C8), Het ó hidrógeno; Het6 representa un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; son útiles para tratar un trastorno para el cual está indicado un antagonista de V1a, en particular la dismenorrea.
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