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Die
vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4-Hydroxypyridine sowie
deren Derivate, ein Verfahren zur Herstellung von substituierten
4-Hydroxypyridinen und deren Derivaten sowie die Verwendung dieser
Verbindungen.
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Substituierte
Pyridine sind seit einiger Zeit Gegenstand intensiver Synthesebemühungen aufgrund
ihrer vielseitigen Einsetzbarkeit und Verwendungen als Bestandteil
von Wirkstoffen, insbesondere von Pharmaka und Pflanzenschutzmitteln.
Im Hinblick auf ihre Verwendung als Pharmaka ist vermutet worden,
daß Pyridinderivate
als Anti-Coagulantien, Antihistamine, Antiseptika, Antiarythmica
und Antirheuma-Mittel eingesetzt werden können. Ebenso wurden verschiedene
Versuche unternommen, substituierte Pyridine chemisch zu synthetisieren
(siehe zum Beispiel
Konakahara et al., 1999, J. Chem. Soc.,
Perkin Transp. 1, 2803–2806;
Lee et
al., 1990, J. Org. Chem., 55, 2964–2967;
Hedge
S., 1991, J. Org. Chem., 56, 5726–5729). Jedoch sind
die bisher bekannten Synthesewege umständlich oder liefern substituierte
Pyridine in nur geringen Ausbeuten. Insbesondere erlauben sie nicht
die Synthese von 2- und/oder 6-Fluoralkyl-substituierten
Pyridinen. Gerade letztere Gruppe ist jedoch von besonderem Interesse,
da beispielsweise 2-Trifluormethylpyridin als Insektizid und Herbizid
verwendet werden kann (Riyuuzou,
JP
58010569 , 1983).
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Entsprechend
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen neuen Syntheseweg
zur Herstellung von substituierten 4-Hydroxypyridinen bereitzustellen.
Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Synthese
bereitzustellen, die die genannten Verbindungen mit hoher Ausbeute
liefert.
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Weiterhin
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Synthese bereitzustellen,
die von leicht verfügbaren
Ausgangsstoffen ausgeht und deshalb besonders kostengünstig durchzuführen ist.
Weiterhin ist es eine Aufgabe der vorliegenden Verbindung, neue
hochsubstituierte Pyridine bereitzustellen.
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Die
Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden gelöst durch ein Verfahren zur
Herstellung einer Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung, mit der Formel (I)
wobei
R
1 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes
und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes
Alkenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkinyl,
R
2 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, insbesondere
substituiertes und nicht substituiertes C
1-C
12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl,
R
3 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Cycloalkyl, substituiertes
und nicht-substituiertes
Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, insbesondere
substituiertes und nicht substituiertes C
1-C
12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
perhalogeniertes Alkyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, und
R
4 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
Alkyl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes C
1-C
12-Alkyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl,
insbesondere perhalogeniertes C
1-C
12-Alkylsulfonyl wobei das Halogenid ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z.
B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl,
p-Brombenzolsulfonyl,
p-Nitrobenzol-sulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl,
mit den
Schritten:
- a) Umsetzung von 1,3-Diketonen (1)
mit Ammoniak zu einer Verbindung (2) eines α,β-ungesättigten β-Aminoketon, wobei R1 und R2 wie oben
definiert sind,
- b) Überführung von
(2) durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid
in ein N-acyliertes α,β-ungesättigtes β-Aminoketon
(3), wobei R3 wie oben definiert ist, und
X ein Anhydrid oder Halogenid ist, wobei das Halogenid ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere Cl,
- (c) Ringbildung durch intramolekulare Aldolkondensation des
unter b) entstandenen N-acylierten α,β-ungesättigten β-Aminoketons (3) mit einem Kondensationsmittel
zu 2,6-disubstituierten oder 2,3,6-trisubstituierten 4-Hydroxypyridinen
(4b), und
- (d) O-Alkylierung oder O-Sulfonylierung der 4-Hydroxygruppe
von (4b) mit einer Verbindung der Formel R4-X
zu 4-Alkoxypyridinen (I) oder Pyridinyl-4-sulfonsäureestern (I), wobei R4 wie oben definiert ist, umfassend folgendes
Schema
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei
R1 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C6-Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes
Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7- C18-Alkylphenyl,
substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, substituiertes und nicht-substituiertes
C5-C7-Cycloalkenyl,
halogeniertes Alkyl oder Aryl.
R2 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl,
R3 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
perhalogeniertes C1-C12-Alkyl,
wobei das Halogenid ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F,
substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes
und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes
C7-C18-Alkylphenyl,
substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, und
R4 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere
perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl,
wobei das Halogenid ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere
F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl,
p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl,
Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei
R1 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl,
R2 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl,
R3 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C4-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
perhalogeniertes C1-C9-Alkyl,
insbesondere CF3, C2F5, C3F7,
C4F9, C5F11, C6F13,
C7F15, C8F17, und C9F19, wobei das Halogenid ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes
und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und
R4 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl,
Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, perhalogeniertes C1-C9-Alkylsulfonyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, z.
B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl,
p-Nitrobenzol-sulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
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Eine
Ausführungsform
umfasst Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl,
R2 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl, Phenyl
R3 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl, CF3, C2F5, C3F7,
C4F9, C5F11, C6F13,
C7F15, C8F17, und C9F19, Phenyl, halogeniertes
Phenyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl,
und
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl,
Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl,
p-Brombenzonsulfonyl,
p-Nitrobenzolsulfonyl, Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
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Eine
Ausführungsform
umfasst Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl
ist.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei R2 H
ist.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei R3 Phenyl,
C5F5 oder Pyridinyl ist.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei R4 Trifluormethansulfonyl
oder Nonafluorbutansulfonyl ist.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei die in Schritt a) durchgeführte Umsetzung
unter Vermittlung von Kieselgel durchgeführt wird.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei das in Schritt b) umgesetzte Halogenid
oder Anhydrid durch Aktivierung einer Carbonsäure hergestellt wird.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei die Aktivierung der Carbonsäure eine
in situ Aktivierung ist, ausgewählt
aus der Carbodiimid-Methode, der Mitsunobu-Reaktion und der Yamaguchi-Veresterung.
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Die
Carbodiimid-Methode, die Mitsunobu-Reaktion und die Yamaguchi-Veresterung
sind dem Fachmann gut bekannte organische Syntheseschritte, die
beispielsweise in folgenden Referenzen genauer beschrieben sind
(Handbook of Reagents for Organic Synthesis, Activating
Agents and Protecting Groups (Herausg. A. J. Pearson, W. J. Roush),
John Wiley & Sons,
Chichester 1999; Seiten 133–136,
402–404,
454–464; D.
L. Huges, Organic Reactions, 1992, 42, 335).
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei die für die Umsetzung in ein Halogenid
oder Anhydrid in Schritt b) verwendete Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel
umgesetzt wird, wobei das Halogenierungsmittel ein Chlorierungsmittel
oder ein Bromierungsmittel ist, insbesondere SOCl2,
SOBr2, POCl3, POBr3.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei das Chlorierungsmittel
SOCl2 ist.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei das für die Ringbildung verwendete
Kondensationsmittel ein Alkylsilyltriflat ist, insbesondere Trialkylsilyltriflat
(Alkyl3SiOTf), bevorzugt Trimethylsilyltriflat
(Me3SiOTf) in Anwesenheit einer Base, insbesondere
eines tertiären
Amin, insbesondere Triethylamin (Et3N) oder
Diisopropylethylamin (i-Pr2NEt).
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei die für die Herstellung des in Schritt
d) umgesetzten Halogenids verwendete Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend
p-Toluolsulfonsäure,
p-Brombenzolsulfonsäure,
p-Nitrobenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Nonafluorbutansulfonsäure oder
2,2,2-Trifluorethansulfonsäure,
und wobei das Halogenierungsmittel ein Chlorierungsmittel oder ein
Bromierungsmittel ist, insbesondere SOCl2,
SOBr2, POCl3, POBr3.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Verfahren Verbindungen, wobei das in Schritt d) verwendete Halogenid
Nonafluorbutansulfonylfluorid (NfF) ist.
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In
einer Ausführungsform
wird im Anschluss an Schritt d) eine Kupplungsreaktion in Anwesenheit
eines Palladium-Katalysators durchgeführt, wobei OR4 ein
Sulfonsäureester,
bevorzugt einen Sulfonsäureester wie
oben definiert ist.
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Eine
Ausführungsform
des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplungsreaktion
als Suzuki-Kupplung, Sonogashira-Kupplung, Negishi-Kupplung, Stille-Kupplung und/oder
Heck-Kupplung durchgeführt
wird.
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Die
Suzuki-Kupplung, Sonogashira-Kupplung, Negishi-Kupplung, Stille-Kupplung
und Heck-Kupplung sind dem Fachmann gut bekannte organische Syntheseschritte,
die in folgenden Referenzen genauer beschrieben sind (Metal-Catalyzed
Cross-Coupling Reactions (Herausg. A. de Meijere, F. Diederich),
Wiley-VCH, Weinheim 2004).
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Die
Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden auch gelöst durch
Verbindungen der Formel (I),
wobei
R
1 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes
und nicht-substituiertes Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes
Alkenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Alkinyl,
R
2 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Aryl, insbesondere
substituiertes und nicht substituiertes C
1-C
12-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl,
R
3 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
Alkyl, substituiertes und nicht-substituiertes Cycloalkyl, substituiertes
und nicht-substituiertes Aryl, substituiertes und nicht-substituiertes
Heteroaryl, insbesondere substituiertes und nicht substituiertes
C
1-C
12-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl,
substituiertes und nicht-substituiertes perhalogeniertes Alkyl,
wobei das Halogenid ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere
F,
R
4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend
substituiertes und nicht-substituiertes Alkyl, insbesondere substituiertes
und nicht substituiertes C
1-C
12-Alkyl,
perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere perhalogeniertes C
1-C
12-Alkylsulfonyl
wobei das Halogenid ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere
F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl,
p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzol-sulfonyl,
Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
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In
einer Ausführungsform
ist
R1 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl,
insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C5-C6-Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes
Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl,
substituiertes und nicht-substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, substituiertes und nicht-substituiertes
C5-C7-Cycloalkenyl,
halogeniertes Alkyl oder Aryl
R2 ausgewählt aus
der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkyl, insbesondere
insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl,
R3 ausgewählt
aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
perhalogeniertes C1-C12-Alkyl,
wobei das Halogenid ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F,
substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Heteroaryl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl, substituiertes und
nicht-substituiertes C7-C18-Alkylphenyl,
substituiertes und nicht-substituiertes
C3-C7-Cycloalkyl,
und
R4 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
substituiertes und nicht-substituiertes C1-C12-Alkyl,
insbesondere Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, perhalogeniertes Alkylsulfonyl, insbesondere
perhalogeniertes C1-C12-Alkylsulfonyl,
wobei das Halogenid ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere
F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl,
p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl,
Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
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Eine
Ausführungsform
ist dadurch gekennzeichnet, dass
R1 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C12-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes Naphthyl,
R2 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes Phenyl,
R3 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend H, substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C4-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
perhalogeniertes C1-C9-Alkyl,
insbesondere CF3, C2F5, C3F7,
C4F9, C5F11, C6F13,
C7F15, C8F17, und C9F19, wobei das Halogenid ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes
und nicht-substituiertes Phenyl, substituiertes und nicht-substituiertes
Naphthyl, substituiertes und nicht-substituiertes Pyridinyl, und
R4 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend substituiertes und nicht-substituiertes
C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl,
Ethyl, α-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, substituiertes und nicht-substituiertes
perhalogeniertes C1-C9-Alkylsulfonyl,
wobei das Halogenid ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere
F, z. B. Trifluormethansulfonyl, Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl,
p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl,
Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
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Eine
Ausführungsform
ist dadurch gekennzeichnet, dass
R1 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl,
R2 ausgewählt
ist aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl, Phenyl
R3 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend H, Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl, CF3, C2F5, C3F7,
C4F9, C5F11, C6F13,
C7F15, C8F17, und C9F19, Phenyl, Phenyl,
halogeniertes Phenyl, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, substituiertes und nicht-substituiertes
Pyridinyl, und
R4 ausgewählt ist
aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl, α-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl, Trifluormethansulfonyl,
Nonafluorbutansulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl,
Methansulfonyl, 2,2,2-Trifluorethansulfonyl.
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Eine
Ausführungsform
ist dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl
ist.
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Eine
Ausführungsform
ist dadurch gekennzeichnet, dass R2 H ist.
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Eine
Ausführungsform
ist dadurch gekennzeichnet, dass R3 Phenyl,
C5F5 oder Pyridinyl
ist.
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Eine
Ausführungsform
ist dadurch gekennzeichnet, dass R4 Trifluormethansulfonyl
oder Nonafluorbutansulfonyl ist.
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Die
Aufgaben der Erfindung werden auch gelöst durch die Verwendung einer
Verbindung der vorliegenden Erfindung als Ausgangsstoff zur Herstellung
von Arzneimitteln und/oder Pflanzenschutzmitteln und/oder für die molekulare
Elektronik und/oder für
optische Anwendungen.
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Die
Erfinder haben überraschenderweise
gefunden, dass, ausgehend von drei einfach zugänglichen Komponenten, nämlich einem
1,3-Diketon, Ammoniak und einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid
hoch substituierte Pyridinderivate dargestellt werden können. Aufgrund
geschickter Auswahl der Komponenten können dabei aliphatische und
aromatische Reste in hohen Ausbeuten als Substituenten an den Pyridinring
angebracht werden. Die zunächst
entstehenden Pyridinolderivate lassen sich durch Umwandlung der 4-OH-Gruppe
in eine bessere Abgangsgruppe, wie beispielsweise Triflat, Nonaflat,
Tresylat etc., weiteren Reaktionen (Alkylierung, Alkenylierung,
Alkinylierung, Arylierung etc.) zugänglich machen. Die erfindungsgemäße Synthese
ist einfach durchzuführen
und liefert die erwünschten
Pyridinderivate in hohen Ausbeuten.
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Der
Begriff „Alkyl", wie hier verwendet,
bezeichnet Kohlenwasserstoffradikale, bevorzugt Kohlenwasserstoffradikale
mit 1–24
C-Atomen (C1-C24),
bevorzugter Kohlenwasserstoffradikale mit C1-C12-Atomen (C1-C12-Alkyl).
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Der
Begriff "substituiert", in Verwendung mit "Alkyl", "Alkenyl", "Aryl", etc., bezeichnet
die Substitution eines oder mehrerer Atome, in der Regel H-Atome,
durch einen oder mehreren der folgenden Substituenten, bevorzugt
durch einen oder zwei der folgenden Substituenten: Halogen, Hydroxy,
geschütztes
Hydroxy, Oxo, geschütztes
Oxo, C3-C7-Cycloalkyl,
Phenyl, Naphthyl, Amino, geschütztes
Amino, monosubstituiertes Amino, geschütztes monosubstituiertes Amino,
disubstituiertes Amino, Guanidino, geschütztes Guanidino, ein heterozyklischer
Ring, ein substituierter heterozyklischer Ring, Imidazolyl, Indolyl,
Pyrrolidinyl, C1-C12-Alkoxy, C1-C12-Acyl, C1-C12-Acyloxy, Nitro,
Carboxy, geschütztes
Carboxy, Carbamoyl, Carboxamid, geschütztes Carboxamid, N-(C1-C12-Alkyl)Carboxamid,
geschütztes
N-(C1-C12-Alkyl)Carboxamid,
N,N-Di(C1-C12-Alkyl)Carboxamid,
Cyano, Methylsulfonylamino, Thiol, C1-C10-Alkylthio und C1-C10-Alkylsulfonyl. Die substituierten Alkylgruppen,
Arylgruppen, Alkenylgruppen, können
einmal oder mehrfach substituiert sein, und bevorzugt 1- oder 2-mal,
mit denselben oder unterschiedlichen Substituenten.
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Beispiele
für die
oben genannten substituierten Alkylgruppen schließen 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl, Cyanomethyl,
Nitromethyl, Chlormethyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyranyloxymethyl,
Trityloxymethyl, Propionyloxymethyl, Aminomethyl, Carboxymethyl,
Allyloxycarbonylmethyl, A1lyloxycarbonylaminomethyl, Methoxymethyl,
Ethoxymethyl, t-Butoxymethyl, Acetoxymethyl, Chlormethyl, Brommethyl,
Iodmethyl, Trifluormethyl, 6-Hydroxyhexyl, 2,4-Dichlor(n-butyl),
2-Aminopropyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl,
1-Bromethyl, 2-Bromethyl, 1-Florethyl, 2-Florethyl, 1-Iodethyl,
2-Iodethyl, 1-Chlorpropyl,
2-Chlorproyl, 3-Chlorpropyl, 1-Brompropyl, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl,
1-Fluorpropyl, 2-Fluorpropyl,
3-Fluorpropyl, 1-Iodpropyl, 2-Iodproyl, 3-Iodpropyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl,
N-Benzoyl-2-Aminoethyl, N-Acetyl-2-Aminoethyl, N-Benzoyl-1-Aminoethyl, N-Acetyl-1-Aminoethyl
und ähnliche
ein.
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Der
Begriff "Cycloalkyl" umfaßt die Gruppen
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
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Der
Begriff "C1-C12-Alkyl" bezeichnet Radikale,
wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Amyl,
t-Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, und ähnliche.
Bevorzugte "C1-C12-Alkyl"-Gruppen sind Methyl,
Ethyl, Isobutyl, s-Butyl und Isopropyl.
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Beispiele
für die
oben genannten substituierten Alkenylgruppen schließen Styrolyl,
3-Chlor-propen-1-yl,
3-Chlor-buten-1-yl, 3-Methoxy-propen-2-yl, 3-Phenyl-buten-2-yl,
1-Cyano-buten-3-yl
und ähnliche ein.
Die Stereoisomerie ist nicht wesentlich, und alle Stereoisomere
können
für ein
jeweiliges substituiertes Alkenyl verwendet werden.
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Der
Begriff "Alkinyl", wie hier verwendet,
bezeichnet einen Rest der Formel R-C≡C-, insbesondere einen Rest
der Formel R8-C≡C-, wie oben definiert, insbesondere "C2-C12-Alkinyl". Beispiele für "C2-C12-Alkinyle schließen ein: Ethinyl, Propinyl,
2-Butinyl, 2-Pentinyl,
3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl,
4-Heptinyl, 5-Heptinyl,
sowie Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl, Dodecinyl, sowie Di-
und Tri-ine von geraden und verzweigten Alkylketten. Bevorzugt sind
solche Alkinylreste, bei denen die Dreifachbindung endständig ist,
so daß,
falls der Alkinylrest bei den erfindungsgemäßen Verbindungen auftritt,
die Dreifachbindung im resultierenden Pyridinprodukt unmittelbar
am Pyridinring zu liegen kommt, d.h. eines der beiden an der Dreifachbindung
beteiligten Kohlenstoffatome direkt über eine einzelne Bindung mit
dem Pyridinring verbunden ist.
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Der
Begriff "Aryl", wie hierin verwendet,
bezeichnet aromatische Kohlenwasserstoffreste, bspw. Phenyl, Benzyl,
Naphthyl, Anthryl.
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„Substituierte
Arylgruppen" sind
Arylgruppen, wie oben definiert, die mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert sind.
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Der
Begriff "heterozyklische
Verbindung" oder "heterozyklische Ring" bezeichnet fakultativ
substituierte fünfgliedrige
bis achtgliedrige Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome, wie etwa Sauerstoff,
Schwefel und/oder Stickstoff, insbesondere Stickstoff, entweder
alleine oder in Zusammenhang mit Schwefel- oder Sauerstoffringatomen
haben. Diese fünfgliedrigen
bis achtgliedrigen Ringe können
gesättigt
oder vollständig
ungesättigt
oder teilweise ungesättigt
sein, wobei vollständig
gesättigte
Ringe bevorzugt werden. Bevorzugte heterozyklische Ringe schließen Morpholino,
Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Amino-Imidazoyl, Tetrahydrofurano, Pyrrolo,
Tetrahydrothiophen-yl, Hexylmethylenimino und Heptylmethylenimino
ein.
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Durch
das erfindungsgemäße Verfahren
lassen sich hochsubstituierte Pyridine, insbesondere substituierte
4-Hydroxypyridine in guten Ausbeuten synthetisieren, die als Ausgangspunkt
für weitere
Umsetzungen und die Synthese bislang noch nicht beschriebener Pyridine
dienen können.
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Überraschenderweise
konnten die Erfinder zeigen, dass, ausgehend von einfach verfügbaren Ausgangsstoffen,
nämlich
1,3-Diketonen, Ammoniak und einem organischen Carbonsäureanhydrid
oder Carbonsäurehalogenid
hochsubstituierte Pyridinderivate dargestellt werden können. Nach
derzeitigem Kenntnisstand ist dies bislang im Stand der Technik
nicht beschrieben worden. Bei dem erfindungsgemäßen Syntheseweg sind verschiedene
Aspekte hochinteressant und überraschend:
Es
lassen sich aus leicht verfügbaren
Ausgangssubstanzen hoch substituierte Pyridine herstellen, die nachfolgend
den Zugang zu weiteren interessanten, hoch substituierten Pyridinderivaten
ermöglichen.
Diese Pyridinderivate können
dann als Ausgangsstoffe für
Arzneimittel, Pflanzenschutzmittel dienen. Sie können auch in der molekularen
Elektronik und/oder für
optische Anwendungen eingesetzt werden.
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung ist besonders dadurch gekennzeichnet,
dass es das bisher gängige
Syntheseverfahren mit mindestens 6 Syntheseschritten zur Herstellung
hoch substituierter Pyridinverbindungen auf ein deutlich vereinfachtes
dreistufiges Syntheseverfahren reduzieren konnte. Die daraus resultierende
Kosten- bzw. Zeitersparnis macht das Verfahren der vorliegenden
Erfindung hoch attraktiv.
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Es
wird nun Bezug genommen auf die Figuren, bei denen
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1 die
Synthese des Pyridinderivats (4) zeigt,
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2 die
Synthese des Pyridinderivats 4-Methoxy-6-methyl-[2,2']bipyridinyl zeigt,
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3 die
Umsetzung von 4-Amino-pent-3-en-2-on mit Pentafluorobenzoesäure zu 2,3,4,5,6-Pentafluoro-N-(1-methyl-3-oxo-but-1-enyl)benzamid
mit nachfolgender Cyclisierung zu 2-Methyl-6-(pentafluorophenyl)pyridin-4-nonaflat
zeigt, Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele beschrieben,
die zu Illustrationszwecken dargeboten werden, nicht um die Erfindung
zu beschränken.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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Synthese von Pyridinderivativen 4
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a) Umsetzung von Ammoniak mit Acetylaceton
zu 4-Amino-pent-3-en-2-on (2)
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Die
Umsetzung wurde gemäß veröffentlichten
Verfahren durchgeführt.[1] Eine wässrige Ammoniak-Lösung (25%,
52 ml, 0.76 mol) wurde langsam zu einer Suspension aus Acetylaceton
(19.4 g, 0.19 mol) und SiO2 (4 g, 0.040–0.063 mm,
Fluka) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur zwei
Tage gerührt und
mit CH2Cl2 (3 × 25 ml)
extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet
und bis zur Trockenheit eingeengt, um 2 (18.8 g, 98%) als einen
farblosen Feststoff zu erhalten (mp = 32–33°C, Lit.[1] 30–32°C). Das Rohprodukt
war für
die nachfolgenden Reaktionen rein genug.
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b) Herstellung von N-(1-Methyl-3-oxo-but-1-enyl)benzamid
(3)[2]
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Zu
einer gerührten
Lösung
aus Benzoesäure
(1.46 g, 12.00 mmol) und Et3N (2.53 mL,
18.00 mmol) in 20 ml CH2Cl2,
wurde Thionylchlorid (0.88 ml, 12.00 mmol) tropfenweise bei 0°C hinzugegeben.
Die Reaktion wurde 30 min gerührt
und dann wurde eine Lösung
aus 4-Amino-pent-3-en-2-on
(2) (990 mg, 10.00 mmol) in 10 ml CH2Cl2 bei 0°C
zu dem Reaktionsgemisch hinzu gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte
sich über Nacht
auf Raumtemperatur aufwärmen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung NaHCO3 versetzt
und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml)
extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet
und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel
(Hexan/Ethylacetat = 8:1) aufgereinigt, um 1.68 g (83%) eines farblosen
Feststoffes 3 (mp = 82–83°C, Lit.[2] 80–81°C) zu erhalten.
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c) Cyclisierung mit Hilfe von TMSOTf/i-Pr2NEt[3]
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Das
Enamid 3 (406 mg, 2.00 mmol) wurde in 1,2-Dichloroethan (10 ml)
aufgelöst.
Dann wurden i-Pr2NEt (1.38 ml, 8.00 mmol)
und Trimethylsilyltriflat (1.81 ml, 10.00 mmol) bei 0°C hinzugefügt. Das
Reaktionsgefäß durfte
sich auf Raumtemperatur aufwärmen,
es wurde unter Rückfluss
3 Tage erhitzt und mit gesättigter
NH4Cl-Lösung
(10 ml) versetzt. Nach Extraktion mit Dichloromethan (3 × 10 m)
wurden die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um das rohe Pyridinol
zu erhalten.
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Das
Rohprodukt wurde in THF (20 ml) aufgelöst und NaH (237 mg, 60% in
Mineralöl,
6.00 mmol) wurde unter Argon Atmosphäre hinzu gegeben. Nonafluorobutansulfonylfluorid
(0.88 ml, 5.00 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt, wobei der Reaktionsablauf
durch TLC verfolgt wurde, und langsam mit Methanol und Wasser (5
ml) versetzt. Es wurde mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und
bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel
(Hexan/Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um 663 mg (71%) einer farblosen
Flüssigkeit
4 zu erhalten.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ =
7.98-7.95 (m, 2H, Ph), 7.52-7.45 (m, 3H, Ph), 7.43, 7.04 (2d, 1H
jeweils, J = 2.1 Hz, 5-H, 3-H), 2.69 ppm (s, 3H, Me);
13C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 161.8,
160.2, 157.6 (3s, C-2, C-4, C-6), 137.8 (s, i-Ph), 130.1, 129.0,
127.2 (3d, Ph), 113.2, 109.9 (2d, C-3, C-5), 25.0 ppm (q, CH3);
IR (Film): ν = 3060 (=C-H), 2955-2855 (-C-H),
1600-1570 (C=C), 1430, 1350, 1250 cm–1 (SO);
MS
(80 eV, EI): m/z (%) = 467 (100) [M]+, 184
(13) [M – C4F9SO2]+, 77 (24) [C6H5]+, 69 (9) [CF3]+;
HRMS (80
eV): C16H10F9NO3S berechnet 467.02377;
gefunden: 467.02437.
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Beispiel 2
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Synthese von Pyridinderivaten 8
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a) Kondensation des Enaminon 2 mit Picolinsäure 5
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Zu
einer gerührten
Lösung
aus Picolinsäure
5 (4.92 g, 39.96 mmol) und Et3N (8.42 mL,
59.94 mmol) in 60 ml CH2Cl2,
wurde Thionylchlorid (2.92 m, 39.96 mmol) tropfenweise bei 0°C hinzu gegeben.
Die Reaktion wurde 30 min gerührt
und auf Raumtemperatur aufgewärmt,
und dann eine Lösung
aus 4-Amino-pent-3-en-2-on (2) (3.29 g, 33.30 mmol) in 35 ml CH2Cl2 zu dem Reaktionsgemisch
bei 0°C
dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur
aufwärmen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung NaHCO3 (40
ml) versetzt und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml)
extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet
und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel
(n-Hexan/Ethylacetat = 5:1 to 1:1) gereinigt, um 5.60 g (82%) von
6 und 106 mg von 7 (1.3%) zu erhalten.
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Verbindung 6
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- Ausbeute: 82%; farbloser Feststoff, mp 108–109°C;
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 13.85
(sbr, 1H, NH), 8.64 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.8,
0.9 Hz, 6-H), 8.06
(dt, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz, 3-H), 7.75 (td, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz, 4-H),
7.37 (ddd, 1H, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 5-H), 5.37 (d, 1H, J = 1.0
Hz, 2''-H), 2.41 (d, 3H,
J = 1.0 Hz, CH3), 2.08 ppm (s, 3H, CH3);
13C NMR
(125.8 MHz, CDCl3): δ = 199.2 (s, C-3''), 164.3 (s, C-1'), 153.4, 149.7 (2s, C-2, C-1''),
148.8, 137.4, 126.8, 123.0 (4d, C-6, C-4, C-5, C-3), 107.3 (d, C-2''), 30.5, 21.9 ppm (2q, CH3);
IR
(KBr): ν =
3360 (N-H), 3100-3060 (=C-H), 2990-2840 (C-H), 1690 (C=O), 1650,
1590, 1580, 1460 cm–1 (C=C);
MS (80
eV, EI): m/z (%) = 204 (6) [M]+, 189 (3)
[M – CH3]+, 161 (100) [M – C2H3O]+,
78 (50) [C5H5N]+, 43 (19) [C2H3O]+;
HRMS (80
eV): C11H12N2O2 berechnet 204.08987;
gefunden: 204.08894.
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a) Herstellung von 4-Methoxy-o-methyl-[2,2']bipyridinyl (8)
-
Das
Enamid 6 (1.59 g, 7.80 mmol) wurde in 1,2-Dichloroethan (40 ml)
aufgelöst
und auf 0°C
gekühlt. Dann
wurden i-Pr2NEt (5.37 ml, 31.20 mmol) und
Trimethylsilyltriflat (7.32 ml, 39.00 mmol) hinzu gegeben. Das Reaktionsgefäß durfte
sich auf Raumtemperatur aufwärmen,
es wurde unter Rückfluss
3 Tage erhitzt und mit gesättigter
NH4Cl-Lösung
(20 ml) versetzt. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 15
ml) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um das rohe Pyridinol
zu erhalten.
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Das
Rohprodukt wurde in Aceton (30 ml) aufgelöst und K2CO3 (2.11 g, 15.60 mmol) und MeI (1.22 ml, 16.00
19.50 mmol) wurden unter Argonatmosphäre dazu gegeben. Das Gemisch
wurde 7 Stunden unter Rückfluss
gehalten (TLC-Kontrolle) und mit Wasser (15 ml) verdünnt. Es
wurde mit Ethylacetat (3 × 15
ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet
und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel (Hexan/Ethylacetat
= 20:1) aufgereinigt, um 983 mg (63%) eines farblosen Feststoffes
8 (mp 53–54°C, Lit.[4] 57°C)
zu erhalten.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ =
8.65 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 6'-H), 8.38 (dt, 1H, J = 8.0, 1.1 Hz,
3'-H), 7.78 (td,
1H, J = 8.0, 1.7 Hz, 4'-H),
7.75 (d, 1H, J = 2.3 Hz, 3-H), 7.27 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.8, 1.1
Hz, 5'-H), 6.69 (d,
1H, J = 2.3 Hz, 5-H), 3.91 (s, 3H, OCH3),
2.56 ppm (s, 3H, CH3);
13C
NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 167.1, 159.4, 157.5, 156.4
(4s, C-2, C-6, C-2',
C-1), 149.1, 136.9, 123.7, 121.5 (4d, C-3', C-4', C-5', C-6'), 110.0, 103.6 (2d, C-3, C-5), 55.3
(q, OCH3), 24.8 ppm (q, CH3);
IR
(KBr): ν =
3350 (N-H), 3080-2965 (=C-H), 2940-2850 (C-H), 1640, 1580, 1560,
1460 cm–1 (C=C);
MS
(80 eV, EI): m/z (%) = 201 (14) [M + H]+,
200 (100) [M]+, 185 (3) [M – CH3]+, 170 (56) [M – CH2O]+;
HRMS (80
eV): C12H12N2O berechnet 200.09497; gefunden: 200.09388.
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Beispiel 3
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Synthese von Pentafluorophenyl-substitutierten
Pyridinderivaten 11 und 12
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a) Herstellung von 2,3,4,5,6-Pentafluoro-N-(1-methyl-3-oxo-but-1-enyl)benzamid
(10)
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Zu
einer gerührten
Lösung
von Pentafluorbenzoesäure
(9) (1.93 g, 9.10 mmol) und Et3N (1.91 ml, 13.65
mmol) in 20 ml CH2Cl2,
wurde Thionylchlorid (0.66 ml, 9.10 mmol) tropfenweise bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktion
wurde 30 min gerührt
und dann wurde eine Lösung
aus 4-Amino-pent-3-en-2-on
(2) (7.50 g, 7.55 mmol) in 40 ml CH2Cl2 zu dem Reaktionsgemisch bei 0°C dazu gegeben.
Das Reaktionsgemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur
aufwärmen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung NaHCO3 versetzt
und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml)
extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet
und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel
(Hexan/Ethylacetat = 8:1) aufgereinigt, um 1.70 g (77%) eines farblosen
Feststoffes 10 (mp = 58–59°C) zu erhalten.
HRMS
(80 eV): C12H8F5NO2 berechnet 293.04752;
gefunden: 293.04655.
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b) Herstellung von 2-Methyl-6-pentafluorophenyl-pyridin-4-ol
(11)
-
Das
Enamid 10 (293 mg, 1.00 mmol) wurde in 1,2-Dichloroethan (5 ml)
in einem verschlossenen Röhrchen
aufgelöst
und auf 0°C
gekühlt.
Dann wurden i-Pr2NEt (0.69 ml, 4.00 mmol)
und Trimethylsilyltriflat (0.90 m, 5.00 mmol) hinzugefügt. Die
Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, sie wurde unter Rückfluss
3 Tage erhitzt und mit gesättigter
NH4Cl-Lösung
(10 ml) versetzt. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 10
ml) wurden die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt, um das rohe Pyridinol
zu erhalten. Der Rückstand
wurde chromatographisch über
Silikagel (Hexan/Ethylacetat = 1:1 zu Ethylacetat) aufgereinigt, um
187 mg (68%) des Pyridinol als einen farblosen Feststoff, mp = 231–232°C, zu erhalten.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 6.55 (d,
1H, J = 2.0 Hz, 5-H), 6.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 3-H), 2.40 ppm (s, 3H, CH3);
13C NMR (125.8 MHz, CD3OD):
Die Signale wurden beobachtet δ =
145.5, 143.5, 138.8, 136.9, 124.1 (C-4), 121.6, 119.1 (2d, C-3,
C-5), 18.0 ppm (q, CH3);
IR (KBr): ν = 3435 (OH),
3260-3050 (=C-H), 2920-2590 (C-H), 1660, 1640, 1620, 1535, 1450
cm–1 (C=C);
MS
(80 eV, EI): m/z (%) = 276 (22) [M + H]+,
275 (100) [M]+;
HRMS (80 eV): C12H6F5NO
berechnet 275.03696; gefunden: 275.03588.
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c) Herstellung von 2-Methyl-6-(pentafluorophenyl)pyridin-4-nonaflat
(12)
-
Das
Pyridinol 11 (100 mg, 0.36 mmol) wurde in THF (5 ml) aufgelöst und NaH
(42 mg, 60% in Mineralöl,
1.08 mmol) wurde unter Argonatmosphäre hinzugegeben. Nonafluorbutanesulfonylfluorid
(0.13 ml, 0.72 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur dazugegeben.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt (TLC-Kontrolle)
und langsam mit Methanol und Wasser (5 ml) versetzt. Es wurde mit
Ethylacetat (3 × 10
ml) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet
und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Silikagel
(Hexan/Ethylacetat = 10:1) aufgereinigt, um 146 mg (73%) einer farblosen Flüssigkeit
4 zu erhalten.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ =
7.24 (sbr, 1H, 5-H), 7.19 (d, 1H, J = 2.1
Hz, 3-H), 2.69 ppm (s, 3H, CH3);
13C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 162.8,
156.9, 148.9 (3s, C-2, C-6, C-4), 145.6, 143.6, 138.9, 136.9 (m,
ArF), 115.6, 115.5 (2d, C-3, C-5), 24.7
ppm (q, CH3);
IR (Film): ν = 3260 (=C-H),
2960, 2855 (C-H), 1655, 1590, 1520, 1500, 1435 cm–1 (C=C);
MS
(80 eV, EI): m/z (%) = 557 (17) [M + H]+,
556 (100) [M]+;
HRMS (80 eV): C16H5F14NO3S berechnet 556.67668; gefunden 556.97668.
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Die
in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen sowie den Zeichnungen
offenbarten Merkmale können
sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung
der Erfindung von Bedeutung sein.
-
Referenzen:
-
- [1] Gao, Y.; Zhang, Q.; Xu, J. Synth. Commun. 2004, 34,
909–916.
- [2] Verbindung 3 ist bekannt, siehe: Shabana, R.; Rasmussen,
J. B.; Lawesson, S. O. Tetrahedron 1981, 37, 1819–1822.
- [3] In Analogie zu: Flögel,
O.; Dash, J.; Brüdgam,
I.; Hartl, H.; Reissig, H.-U. Chem. Eur. J. 2804, 10, 4283–4290.
- [4] Verbindung 8 ist eine bekannte Verbindung und wurde als
Zwischenstufe zur Synthese der Naturstoffe Caerulomycin A and E
verwendet, siehe: Tre'court,
F.; Gervais, B.; Mongin, O.; Le Gal, C.; Mongin, F.; Que'guiner, G. J. Org.
Chem. 1998, 63, 2892–2897.
b) Überführung von (2) durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid in ein N-acyliertes α,β-ungesättigtes β-Aminoketon (3), wobei R3 wie oben definiert ist, und X ein Anhydrid oder Halogenid ist, wobei das Halogenid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere Cl,
(c) Ringbildung durch intramolekulare Aldolkondensation des unter b) entstandenen N-acylierten α,β-ungesättigten β-Aminoketons (3) mit einem Kondensationsmittel zu 2,6-disubstituierten oder 2,3,6-trisubstituierten 4-Hydroxypyridinen (4b),
und (d) O-Alkylierung oder O-Sulfonylierung der 4-Hydroxygruppe von (4b) mit einer Verbindung der Formel R4-X zu 4-Alkoxypyridinen (I) oder Pyridyl-4-sulfonsäureester (I), wobei R4 wie oben definiert ist, umfassend folgendes Schema
