DE60019606T2 - Verfahren zur herstellung von substituierten pyrimidinen - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidinen.
  • In der 4-Stellung durch eine Hydrocarbyloxy- oder Hydrocarbylthiogruppe substituierte Pyrimidine sind als hochwirksame Pestizide oder Pharmazeutika von großem kommerziellem Interesse. In der US-PS 3,498,984 werden 2-Phenyl-4-thiopyrimidine mit interessanten pharmazeutischen Eigenschaften beschrieben. In der US-PS 5,824,624 werden 2-Phenyl-4-oxypyrimidine enthaltende herbizide Zusammensetzungen beschrieben. In den internationalen Patentanmeldungen WO 98/40379 und WO 98/56789 werden herbizide 4-Oxypyrimidine mit einer an die 2-Position der Pyrimidineinheit gebundenen 5-gliedrigen heteroaromatischen Gruppe beschrieben.
  • Diese Verbindungen können beispielsweise in einem mehrschrittigen Verfahren hergestellt werden, bei dem man ein Benzamidin-hydrochlorid in Gegenwart einer starken Base mit einem substituierten Acetylacetat behandelt, wobei man ein 2-Phenylpyrimid-4-on erhält, welches man danach mit einem Halogenierungsmittel, insbesondere einem Phosphorylhalogenid, behandelt, wobei man ein 4-Halogen-2-phenylpyrimidin erhält, welches mit einem Alkohol oder Thioalkohol umgesetzt wird.
  • Dieses Verfahren kann jedoch nicht zur Herstellung verhältnismäßig großer Mengen in technischem Maßstab angewandt werden, da bei der wäßrigen Aufarbeitung des Halogenierungsschritts ein hohes Risiko einer unkontrollierten Wärmeentwicklung besteht.
  • W. Schroth et al., Z. Chem. 24 (1984), 435–436, beschreiben die Herstellung von 1,3-Thiazin-6-thionen durch Kondensation von 3,3-Dichloracrolein und Thioamiden in Gegenwart von Trifluorboran.
  • Es gibt jedoch keinen Grund, diese Reaktion auf die Herstellung von substituierten Pyrimidinen anzuwenden, insbesondere da Trifluorboran nicht bei großtechnischen Produktionen verwendet werden kann.
  • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein effektives und effizientes Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidinen der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppe stehen,
    R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Phenylgruppe stehen und
    X für O oder S steht,
    bei dem man
    ein Amidin der Formel II
    Figure 00020002
    oder ein Salz davon, wobei R1 die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit einer 3,3-disubstituierten Vinylcarbonylverbindung der Formel III
    Figure 00030001
    worin R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen besitzen und
    L für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -X-R2 steht, umsetzt, und zwar
    • (a) für den Fall, daß L für ein Halogenatom steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und einer Verbindung der Formel IV H-X-R2 (IV)worin X und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
    • (b) für den Fall, daß L für eine Gruppe der Formel -X-R2 steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylreste bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisen,
    zu den fakultativen Substituenten einer gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Cycloalkylgruppe Phenyl, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkoxy- und C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen gehören,
    es sich bei einem Heteroarylrest um einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest handelt und
    zu den fakultativen Substituenten einer gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Heteroarylgruppe Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Hydroxyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Halogenalkylthio und Halogensulfanyl gehören.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines effizienten neuen Verfahrens zur Herstellung von substituierten Pyrimidinen. Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann ohne weiteres aus der folgenden Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen.
  • NÄHERE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In bezug auf oben als eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe umfassend definierte Gruppen gehören zu Beispielen für derartige Substituenten im einzelnen Phenyl, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkoxy- und C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen.
  • In bezug auf oben als eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe umfassend definierte Gruppen gehören zu fakultativen Substituenten Halogenatome, insbesondere Fluor-, Chlor- und Bromatome, und Nitro-, Cyano-, Amino-, Hydroxyl-, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkyl-, C1-C4-Halogenalkoxy-, C1-C4-Halogenalkylthio- und Halogensulfanylgruppen, wie SF5. Geeigneterweise kann man 1 bis 5 Substituenten einsetzen, wobei 1 bis 2 Substituenten bevorzugt sind. Typischerweise handelt es sich bei Halogenalkyl-, Halogenalkoxy- und Halogenalkylthiogruppen um Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Difulormethoxy- und Trifluormethylthiogruppen.
  • Ganz allgemein bezieht sich der Begriff Alkyl, so wie er hier in bezug auf einen Rest verwendet wird, auf einen gerad- oder verzweigtkettigen Rest, sofern hier nicht anders vermerkt. Derartige Reste weisen in der Regel bis zu 10 und insbesondere bis zu 6 Kohlenstoffatome auf. Geeigneterweise weist eine Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Eine bevorzugte Alkylgruppe ist die Methyl- oder insbesondere die Ethylgruppe.
  • Ganz allgemein bezieht sich der Begriff Cycloalkyl, so wie er hier in bezug auf einen Rest verwendet wird, auf einen Cycloalkylrest mit bis zu 10 und insbesondere bis zu 8 Kohlenstoffatomen, sofern hier nicht anders vermerkt. Geeigneterweise weist eine Cycloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Eine bevorzugte Cycloalkylgruppe ist die Cyclopropyl-, Cycopentyl- und die Cyclohexylgruppe.
  • Ganz allgemein bezieht sich der Begriff Heteroaryl, so wie er hier in bezug auf einen Rest verwendet wird, auf einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest, sofern hier nicht anders vermerkt. Derartige Reste weisen mindestens ein Stickstoffatom und im Fall der fünfgliedrigen Reste gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom auf; sie werden vorzugsweise unter 5-gliedrigen Azolen, Diazolen, Triazolen, Thiazolen, Isothiazolen, Thiadiazolen, insbesondere Pyrrol und Pyrazol, und den 6-gliedrigen Azinen und Diazinen, insbesondere Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und Pyrazin, ausgewählt.
  • In jedem Teil der Moleküle können ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten vorhanden sein.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform steht R1 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyrid-3-yl-, Pyridazin-2-yl-, Pyrazin-3-yl-, Thiazol-2-yl-, Oxazol-2-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 1,2,4-Oxadiazol-2-yl-, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-, Pyrazol-1-yl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform steht R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyrid-2-yl-, Pyrid-3-yl-, Pyrid-4-yl-, Pyrazol-5-yl-, Pyridazin-2-yl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe.
  • Die Gruppen R1 und R2 sind vorzugsweise unabhängig voneinander jeweils durch eine oder mehrere Alkyl-, Fluoralkyl-, Alkoxy- oder Fluoralkoxygruppen substituiert.
  • Als Basen eignen sich schwache organische oder anorganische Basen, vorzugsweise Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, und tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triethylamin.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Verfahren, bei denen:
    • • man die Umsetzung in Gegenwart einer Base aus der Gruppe bestehend aus Alkalicarbonaten und tertiären Aminen, insbesondere Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, durchführt;
    • • das Molverhältnis von Amidin der Formel II zu 3,3-disubstituierter Vinylcarbonylverbindung der Formel III 1 : 5 bis 1 : 0,5, insbesondere 1 : 1,5 bis 1 : 0,7 und ganz besonders bevorzugt 1 : 1,1 bis 1 : 0,9 beträgt;
    • • man im Umsetzungsschritt ferner eine im wesentlichen aus dem Amidin der Formel II, der 3,3-disubstituierten Vinylcarbonylverbindung der Formel III, einem inerten Verdünnungsmittel, einer Base und einer Verbindung der Formel IV (H-X-R2), bei der es sich um einen gegebenenfalls substituierten Alkohol, einen gegebenenfalls substituierten Thioalkohol, ein gegebenenfalls substituiertes Phenol oder ein gegebenenfalls substituiertes Thiophenol handelt, bestehende Mischung bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 60°C bis 145°C, insbesondere von 80°C bis 140°C und ganz besonders bevorzugt um den Siedepunkt des Verdünnungsmittels herum rührt;
    • • man das inerte Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, 2,2-Dimethoxypropan, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid und Dioxan und einem Gemisch davon und insbesondere Toluol, Dimethoxyethan oder Acetonitril auswählt;
    • • R1 für eine durch mindestens ein Halogenatom oder mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl- oder Halogenalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe und insbesondere für eine durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome oder eine oder zwei C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Fluoralkyl- oder C1-C4-Fluoralkoxygruppen substituierte Phenylgruppe steht; ganz besonders bevorzugt steht R1 für eine 4-Trifluormethylphenyl-, Difluormethoxypyrid-2-yl- oder 1-Methyl-3-trifluormethylpyrazol-5-ylgruppe;
    • • R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für eine durch mindestens ein Halogenatom und/oder mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl- oder Halogenalkoxygruppe substituierte Phenyl gruppe stehen und X für O steht und bei dem man den Umsetzungsschritt in Gegenwart eines durch mindestens ein Halogenatom und/oder mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl- oder Halogenalkoxygruppe substituierten Phenols, insbesondere eines durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome oder eine oder zwei C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Fluoralkyl- oder C1-C4-Fluoralkoxygruppen substituierten Phenols und ganz besonders bevorzugt eines 3-Trifluormethylphenols durchführt;
    • • bei dem es sich bei der 3,3-disubstituierten Vinylcarbonylverbindung der Formel III um 3,3-Dichloracrolein handelt.
  • Bei den Verbindungen der Formel II oder Salzen davon handelt es sich vorzugsweise um gegebenenfalls substituierte Benzamidine oder Benzamidiniumsalze und ganz besonders bevorzugt um 4-Trifluormethylbenzamidin, die aus im Handel erhältlichen gegebenenfalls substituierten Benzonitrilen und insbesondere 4-Trifluormethylbenzonitril durch Zugabe von Ammoniak oder Ammoniumsalzen zugänglich sind.
  • Bevorzugte Benzamidiniumsalze sind Chloride, Sulfate, Nitrate und Carobxylate, insbesondere Acetate und Thioglykolate.
  • Die 3,3-disubstituierten Vinylcarbonylverbindungen der Formel III, in denen L für ein Halogenatom steht, sind im Handel erhältlich oder durch Umsetzung von Tetrahalogenmethanen mit Vinylethern zugänglich.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das bei dieser Umsetzung erhaltene 1,1,1,3-Tetrahalogen-3-alkoxypropan in situ zu der entsprechenden Vinylcarbonylverbindung der Formel III hydrolysiert werden, welche danach, vorzugsweise ohne weitere Isolierungs- und/oder Reinigungsschritte, d. h. in einer Eintopfsynthese, mit der Verbindung der Formel II umgesetzt wird.
  • Die 3,3-disubstituierten Vinylcarbonylverbindungen der Formel III, in denen L für eine Gruppe der Formel -X-R2 steht, sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, in der L für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der Formel IV H-X-R2 (IV),gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zugänglich.
  • In der Regel führt man die Umsetzung zwischen dem Amidin der Formel II, der 3,3-disubstituierten Vinylcarbonylverbindung der Formel III und gegebenenfalls dem Alkohol, Phenol, Thioalkohol oder Thiophenol bei erhöhten Temperaturen durch, vorzugsweise zwischen 35°C und 150°C, insbesondere zwischen 80°C und 145°C und ganz besonders bevorzugt am Siedepunkt des Verdünnungsmittels.
  • Das erhaltene Rohprodukt kann nach Standardmethoden gereinigt werden, beispielsweise durch Vakuumdestillation, chromatographische Methoden oder Kristallisation.
  • Die Umsetzung ist in der Regel innerhalb von 5 bis 50 Stunden und insbesondere 10 bis 25 Stunden abgeschlossen.
  • Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt man gegebenenfalls mit einem inerten Verdünnungsmittel verdünntes 3,3-Dichloracrolein (1 mol) zu einer unter Rückfluß gerührten Mischung aus einem Benzamidin der Formel II, worin R1 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und insbesondere 4-Trifluormethylbenzamidin (1 mol) und einem gegebenenfalls substituierten Phenol, insbesondere 3-Trifluormethylphenol (1,1 mol), Kaliumcarbonat (3 bis 5 mol) und einem Verdünnungsmittel. Die Reaktionsmischung wird 10 bis 40 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I sind teils bekannt und teils neu.
  • Zum weiteren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Ausführungsbeispiele vorgestellt.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin
  • Mit Acetonitril (50 ml) verdünntes 3,3-Dichloracrolein wird langsam zu einer unter Rückfluß gerührten Mischung aus einem 4-Trifluormethylbenzamidin (10 mmol), 3-Trifluormethylphenol (11 mmol), Kaliumcarbonat (40 mmol) und Acetonitril (100 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe des 3,3-Dichloracroleins wird zusätzliches 4-Trifluormethylbenzamidin (0,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert. Die organische Phase wird mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Al2O3 (Petrolether/Essigsäureethylester 2 : 1) gereinigt, was 3,25 g (85%) des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 66–67°C ergibt.
  • Analog werden hergestellt:
    3-Methyl-4-(3-trifluormethylphenoxy)-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin,
    5-Methyl-4-(3-trifluormethylphenoxy)-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin,
    4-Phenoxy-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin.
  • Beispiele 2 bis 8
  • Herstellung von 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin
  • In Analogie zu Beispiel 1 werden 4-Trifluormethylbenzamidin oder Salze davon in Gegenwart von 3,3-Trifluormethylphenol in verschiedenen Lösungsmitteln bei verschiedenen Temperaturen mit 3,3-Dichloracrolein umgesetzt.
  • Die Reaktanten, die Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und die Ausbeuten sind in Tabelle I aufgeführt, in welcher die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
    TFBA 4-Trifluormethylbenzamidin
    TFBA*HCl 4-Trifluormethylbenzamidin-hydrochlorid
    TFBA*Ac 4-Trifluormethylbenzamidiniumacetat
    TFBA*TG 4-Trifluormethylbenzamidiniumthioglykolat
    TBME tert.-Butylmethylether
    DME Dimethoxyethan.
  • Tabelle I Beispiele 2 bis 8
    Figure 00120001
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin
  • Eine Mischung aus 3,3-Bis(trifluormethylphenoxy) acrolein (10 mmol), 4-Trifluormethylbenzamidin (10 mmol), Kaliumcarbonat (10 mmol) und Acetonitril (100 ml) wird vier Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert. Die organische Phase wird mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Al2O3 (Petrolether/Essigsäureethylester 2 : 1) gereinigt, was 3,06 g (80%) des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 66°C ergibt.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin
  • Eine unter Rückfluß gerührte Mischung aus einem 4-Trifluormethylbenzamidiniumacetat (5 mmol), Natriumcarbonat (40 mmol) und Acetonitril (35 ml) wird mit 3-Trifluormethylphenol (5 mmol) und danach mit 3,3- Dichloracrolein (5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert. Die organische Phase wird mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Al2O3 (Petrolether/Essigsäureethylester 2 : 1) gereinigt, was 1,1 g (60%) des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 66–67°C ergibt.
  • Beispiel 11
  • Verbesserte Herstellung von 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin
  • Eine Lösung von 1,1,1,3-Tetrachlor-3-ethoxypropan (10 mmol) in Dimethoxyethan (25 ml) wird mit Wasser (20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h unter Rückfluß gerührt. Dann wird die erhaltene Mischung langsam zu einer unter Rückfluß gerührten Mischung aus einem 4-Trifluormethylbenzamidin-hydrochlorid (10 mmol), 3-Trifluormethylphenol (11 mmol), Kaliumcarbonat (60 mmol) und Dimethoxyethan (50 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe der 3,3-Dichloracrolein-Lösung wird zusätzliches 4-Trifluormethylbenzamidinhydrochlorid (1 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert, wonach die organische Phase im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO2 (Petrolether/Diisopropylether 6 : 1) gereinigt, was 3,07 g (80%) des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 66–67°C ergibt.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-trifluormethylphenoxy)pyrimidin
  • Mit Dimethoxyethan (35 ml) verdünntes 3,3-Dichloracrolein (10 mmol) wird langsam zu einer unter Rückfluß gerührten Mischung aus einem 4-Chlorbenzamidinhydrochlorid (10 mmol), 3-Trifluormethylphenol (11 mmol), Kaliumcarbonat (40 mmol) und Dimethoxyethan (40 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe des 3,3-Dichloracroleins wird zusätzliches 4-Chlorbenzamidinhydrochlorid (1 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach über Nacht auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Al2O3 (Petrolether/Essigsäureethylester 20 : 1) gereinigt, was 2,79 g (80%) des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 92°C ergab.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-(4-fluorphenyl)pyrimidin
  • Mit Dimethoxyethan (35 ml) verdünntes 3,3-Dichloracrolein (10 mmol) wird langsam zu einer unter Rückfluß gerührten Mischung aus einem 4-Fluorbenzamidin-acetat (10 mmol), 3-Trifluormethylphenol (11 mmol), Kaliumcarbonat (40 mmol) und Dimethoxyethan (40 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe des 3,3-Dichloracroleins wird zusätzliches 4-Fluorbenzamidin-acetat (1 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach über Nacht auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Al2O3 (Petrolether/Essigsäureethylester 20 : 1) gereinigt, was 2,52 g (75%) des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 52°C ergab.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 2-Cyclopropyl-4-(3-trifluormethylphenoxy)pyrimidin
  • Mit Dimethoxyethan (35 ml) verdünntes 3,3-Dichloracrolein (10 mmol) wird langsam zu einer unter Rückfluß gerührten Mischung aus einem Cyclopropylcarbamidinhydrochlorid (10 mmol), 3-Trifluormethylphenol (11 mmol), Kaliumcarbonat (40 mmol) und Dimethoxyethan (40 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe des 3,3-Dichloracroleins wird zusätzliches Cyclopropylcarbamidinhydrochlorid (1 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach über Nacht auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Al2O3 (Petrolether/Essigsäureethylester 20 : 1) gereinigt, was 2,1 g (75%) des reinen Produkts in Form einer farblosen Flüssigkeit ergab; 1H-NMR (CDCl3); δ = 2,10 ppm (m, N=C(=N)-CH).
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-4-(5-trifluormethyl-2-methylpyrazol-3-yloxy)pyrimidin
  • Eine Lösung von 1,1,1,3-Tetrachlor-3-ethoxypropan (10 mmol) in Dimethoxyethan (25 ml) wird mit Wasser (20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 6 1/2 h bei 40°C gerührt. Dann wird die erhaltene Mischung langsam zu einer unter Rückfluß gerührten Mischung aus einem 4-Fluorbenzamidin-hydrochlorid (10 mmol), 4-Trifluormethyl-2-methylpyrazol-1-on (11 mmol), Kaliumcarbonat (60 mmol) und Dimethoxyethan (50 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe der 3,3-Dichloracrolein-Lösung wird zusätzliches 4-Trifluormethyl-2-methylpyrazol-1-on (0,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert, wonach die organische Phase im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO2 (Petrolether/Essigsäureethylester 2 : 1) gereinigt, was 1,40 g (46%) beige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 101–102°C ergibt.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 4-(2-Difluormethoxypyridin-4-yloxy)-2-(pyrazin-2-yl)pyrimidin
  • Eine Lösung von 1,1,1,3-Tetrachlor-3-ethoxypropan (10 mmol) in Dimethoxyethan (25 ml) wird mit Wasser (20 mmol) versetzt. Die Mischung wird 2 h bei 60°C gerührt. Dann wird die erhaltene Mischung langsam zu einer unter Rückfluß gerührten Mischung aus einem Pyrazin-3-carboxamidin-hydrochlorid (10 mmol), 2-Difluormethoxypyridin-4-ol (10 mmol), Kaliumcarbonat (60 mmol) und Dimethoxyethan (50 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe der 3,3-Dichloracrolein-Lösung wird zusätzliches Pyrazin-3-carboxamidin-hydrochlorid (0,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert, wonach die organische Phase im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO2 (Essigsäureethylester) gereinigt, was 2,60 g (82%) beige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 128–129°C ergibt.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyrimidin
  • Eine Lösung von 1,1,1,3-Tetrachlor-3-ethoxypropan (10 mmol) in Dimethoxyethan (25 ml) wird mit Wasser (20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 90°C gerührt. Dann wird die erhaltene Mischung langsam zu einer unter Rückfluß gerührten Mischung aus einem 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidin-nitrat (10 mmol), 3-Trifluormethylphenol (10 mmol), Kaliumcarbonat (60 mmol) und Dimethoxyethan (50 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe der 3,3-Dichloracrolein-Lösung wird zusätzliches 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidinnitrat (0,5 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 10 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Siliciumdioxid filtriert, wonach die organische Phase im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO2 (Essigsäureethylester) gereinigt, was 2,2 g eines gelben Feststoffs ergab. Der Feststoff wurde mit Petrolether (50 ml) gewaschen, was 1,75 g (52%) farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 101–102°C ergab.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidinen der Formel I
    Figure 00180001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Heteroarylgruppe stehen, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Phenylgruppe stehen und X für O oder S steht, bei dem man ein Amidin der Formel II
    Figure 00180002
    oder ein Salz davon, wobei R1 die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit einer 3,3-disubstituierten Vinylcarbonylverbindung der Formel III
    Figure 00180003
    worin R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen besitzen und L für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -X-R2 steht, umsetzt, und zwar (a) für den Fall, daß L für ein Halogenatom steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und einer Verbindung der Formel IV H-X-R2 (IV)worin X und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder (b) für den Fall, daß L für eine Gruppe der Formel -X-R2 steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base; wobei die Alkyl- und Cycloalkylreste bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweisen, zu den fakultativen Substituenten einer gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Cycloalkylgruppe Phenyl, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkoxy- und C1-C4-Alkoxycarbonylgruppen gehören, es sich bei einem Heteroarylrest um einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest handelt und zu den fakultativen Substituenten einer gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Heteroarylgruppe Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Hydroxyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Halogenalkylthio und Halogensulfanyl gehören.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die Umsetzung in Gegenwart einer Base aus der Gruppe bestehend aus Alkalihydrogencarbonaten, Alkalicarbonaten und tertiären Aminen durchführt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Molverhältnis von Amidin der Formel II zu 3,3- disubstituierter Vinylcarbonylverbindung der Formel III 1 : 5 bis 1 : 0,5 beträgt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man im Umsetzungsschritt ferner eine im wesentlichen aus dem Amidin der Formel II, der 3,3-disubstituierten Vinylcarbonylverbindung der Formel III, dem inerten Lösungsmittel, einer Base und einer Verbindung der Formel IV (H-X-R2), bei der es sich um einen gegebenenfalls substituierten Alkohol, einen gegebenenfalls substituierten Thioalkohol, ein gegebenenfalls substituiertes Phenol oder ein gegebenenfalls substituiertes Thiophenol handelt, bestehende Mischung bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C rührt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem man das inerte Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Acetonitril, Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, Dichlormethan, Tetrachlormethan, Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, 2,2-Dimethoxypropan, Dimethoxyethan, Diethoxyethan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid und Dioxan und einem Gemisch davon auswählt.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R1 für eine durch mindestens ein Halogenatom oder mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl- oder Halogenalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe steht.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem R1 für eine 4-Trifluormethylphenylgruppe steht.
  8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 4-Phenoxy-2-arylpyrimidins der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für eine durch mindestens ein Halogenatom und/oder mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl- oder Halogenalkoxygruppe substituierte Phenylgruppe stehen und X für O steht, bei dem man den Umsetzungsschritt in Gegenwart eines durch mindestens ein Halogenatom und/oder mindestens eine Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl- oder Halogenalkoxygruppe substituierten Phenols durchführt.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem man den Umsetzungsschritt in Gegenwart von 3-Trifluormethylphenol durchführt.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem es sich bei der 3,3-disubstituierten Vinylcarbonylverbindung um 3,3-Dichloracrolein handelt.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem man 3,3-Dichloracrolein durch in-situ-Hydrolyse eines 1,1,1,3-Tetrachlor-3-alkoxypropans herstellt.
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