CZ20013691A3

CZ20013691A3 - Způsob přípravy substituovaných pyrimidinů

Info

Publication number: CZ20013691A3
Application number: CZ20013691A
Authority: CZ
Inventors: Oliver Meyer; Dieter Gutheil
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-04-15
Filing date: 2000-04-10
Publication date: 2002-04-17
Also published as: WO2000063183A1; SK285728B6; EP1200414A1; EP1200414B1; AR023506A1; AU780907B2; HUP0200830A3; PL351088A1; CN1355792A; AU4337100A; HUP0200830A2; IL145888A0; SK14752001A3; BR0012736A; UA73735C2; CO4970700A1; ZA200108392B; CN1161342C; CA2370285A1; PT1200414E

Description

Způsob přípravy substituovaného derivátu pyrimidinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy substituovaného derivátu pyrimidinu.

Dosavadní stav techniky

Pyrimidiny, které jsou substituovány v poloze 4 hydrokarbyloxyskupinou nebo hydrokarby1thioskupinou, mají velký obchodní význam jakožto vysoce účinné pesticidní nebo farmaceutické prostředky. Americký patentový spis číslo US 3 498984 popisuje 2-fenyl-4-thiopyrimidiny, které mají farmaceutické vlastnosti. Americký patentový spis číslo US 5 824624 popisuje herbicidní prostředky obsahující 2-fenyl-4-oxypyrimidiny. Mezinárodní zveřejněné přihlášky vynálezu číslo WO 98/40379 a WO 98/56789 popisují herbicidní 4-oxypyrimidiny, které mají pětičlennou heteroaromatickou skupinu vázanou v poloze 2 pyrimidinového podílu.

Tyto sloučeniny se připravují například několikastupňovým způsobem zahrnujícím zpracování benzimidinhydrochloridu substituovaným acetylacetátem v přítomnosti silné zásady za získání 2-fenylpyrimid-4-onu, který se následně zpracovává halogenačním činidlem, zvláště fosforylhalogenidem za získání 4-halogen-2-fenylpyrimidinu, který se nechává reagovat s alkoholem nebo s thioalkoholem.

Tohoto způsobu však nelze použít pro výrobu poměrně velkých množství v průmyslovém měřítku pro nebezpečí nekontrolovatelného vývoje tepla v průběhu vodného zpracování v halogenačním stupni.

W. Schroth a kol. (Z. Chem. 24, str. 435 až 436, 1984)

popisuje způsob přípravy 1,3-t.hiazin-6-thionů kondenzací 3,3-dichlorakroleinu a thioamidů v přítomnosti trif1uorboranu. Z tohoto popisu však nijak nevyplývá motivace použití takové reakce pro přípravu substituovaných pyrimidinů obzvláště jelikož trifluorboran se nejeví jako použitelný pro výrobu ve velkém měřítku.

Podstata vynálezu

Účinný a výkonný způsob přípravy substituovaného derivátu pyrimidinů obecného vzorce I

kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, cykloalkylovou, fenylovou nebo heteroarylovou skupinu,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu alkylovou nebo fenylovou,

X atom kyslíku nebo síry, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat amidin obecného vzorce II

R

NH₂

Cli) kde R¹ má shora uvedený význam, nebo jeho sůl se v poloze 3,3 disubstituovanou viny1karbonylovou sloučeninou obecného vzorce III

L'

L (III) kde znamená

L atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce -X-R² a

R² , R³ a R⁴ mají shora uvedený význam,

a) v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a sloučeniny obecného vzorce IV

Η - X- R² CIV) kde X a R² mají shora uvedený význam, v případě že L znamená atom halogenu, nebo

b) v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady v případě, že L znamená skupinu -X-R², kde R² má shora uvedený význam.

Podstatou vynálezu je tedy účinný nový způsob přípravy substituovaných pyrimidinů, jak je dále podrobně objasněno.

Pokud je jakákoliv skupina, označená jako popřípadě substituovaná, míní se substituenty skupiny běžně používané při modifikaci a/nebo vývoji pesticidních nebo farmaceutických sloučenin a zvláště substituenty, které udržují nebo podporují herbicidní účinnost spojenou se sloučeninami podle vynálezu nebo ovlivňují setrvalost působení, penetraci do půdy nebo do rostlin nebo jakoukoliv jinou žádanou vlastnost takových herbicidně účinných sloučenin. Každá část molekuly může obsahovat jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů.

Se zřetelem na shora uvedené podíly jakožto popřípadě substituovaná skupina alkylová nebo cykloalkylová se jakožto specifické příklady takových substituoentů uvádějí skupina fenylová, atomy halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v a1koxypodi 1u4 « ·

Se zřetelem na shora uvedené podíly jakožto popřípadě substituovaná skupina fenylová nebo heteroarylová se jakožto specifické příklady takových substituoentů uvádějí atomy halogenů, zvláště fluoru, chloru a bromu a nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensulfanylové skupiny jako SFs . Vhodně se může používat 1 až 5 substituentů, přičemž výhodné jsou 1 až 2 substituenty. Zpravidla jsou skupinami halogenalkýlovými, halogenalkoxyskupi námi a halogenthioskupinami skupina trifluormethylová, trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina a trifluormethylthioskupina.

Obecně a pokud není uvedeno jinak se výrazem alkyl míní skupina nebo podíl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, zpravidla s až 10 atomy uhlíku, zvláště s až 6 atomy uhlíku. Výhodné jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, především s 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodnou alkylovou skupinou je skupina methylová a zvláště skupina ethylová.

Obecně a pokud není uvedeno jinak se výrazem cykloalkyl míní skupina nebo podíl s až 10 atomy uhlíku, zvláště s až 8 atomy uhlíku. Výhodné jsou cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, především se 3 nebo 6 atomy uhlíku. Výhodnou cykloalkýlovou skupinou je skupina cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.

Obecně a pokud není uvedeno jinak se výrazem heteroary1 míní dusík obsahující pětičlenná nebo šestičlenná heteroaromatická skupina nebo podíl. Taková skupina má zpravidla alespoň jeden atom dusíku a v případě pětičlenného kruhu popřípadě jeden atom kyslíku nebo síry. Takové skupiny jsou s výhodou voleny ze souboru zahrnujícího skupinu pětičlennou azolovou, di······ · · ··· · · • · ··»··· ···· * ··· · · · · · · · azo1ovou, triazolovou, thiazolovou, isothiazolovou, thiadiazolovou a zvláště pyrrolovou a pyrazolou a šestičlennou azinovou a diazinovou skupinu, zvláště skupinu pyridinovou, pyrimidinovou, pyridazinovou a pyrazinovou.

S výhodou znamená R¹ popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, pyrid-3-ylovou, pyridazin-2-ylovou, pyrazin-3-ylovou, thiazol-2-ylovou, oxazol-2-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2-ylovou,

1,2,4-oxadiazol-2-ylovou, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovou, pyrazol-1ylovou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.

S výhodou znamená R² popřípadě substituovanou skupinu feny lovou, pyrid-2-ylovou, pyrid-3-ylovou, pyrid-4-ylovou, pyrazol-5-ylovou, pyridazin-2-ylovou nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.

Skupiny R¹ a R² na sobě nezávisle jsou s výhodou substituovány jednou nebo několika skupinami alkylovými, fluoralkylovými, alkoxyskupinami nebo fluoralkoxyskupinami.

Vhodnými zásadami jsou slabé organické nebo anorganické zásady, s výhodou alkalické hydrogenuhličitaný, jako hydrogenuličitan sodný, alkalické uhličitany, jako uličitan draselný nebo uhličitan sodný, a terciární aminy, jako pyridin nebo tr i ethylamin.

Jako další výhodná provedení zpflsob podle vynálezu se uvádějí:

- reakce se provádí v přítomnosti zásady ze souboru zahrnujícího alkalické uhličitany a terciární aminy, zvláště uhličitan draselný nebo uhličitan sodný:

- molární poměr amidinu obecného vzorce II ke 3,3-disubstituované viny1karbonylové sloučenině obecného vzorce III je 1=5 ··· ♦ ·· · · · • ·· ··· · · ··· ·«· ··· ·· · ······ · · * · · · · • · ····»· • 1· · · ··· · · ·· · ·· až 1:0,5, zvláště 1:1,5 až 1=0,7 a především 1=1,1 až 1=0,9;

reakční stupeň zahrnuje míchání směsi obsahující v podstatě amidin obecného vzorce II a 3,3-disubstituovanou vinylkarbonylovou sloučeninu obecného vzorce III, inertní ředidlo, zásadu a popřípadě substituovaný alkohol, thioalkohol, fenol o

nebo thiofenol při teplotě 0 až 150 C, s výhodou 60 až 145 o o

C, a zvláště 80 až 140 C a především při teplotě varu ředidla;

inertní ředidlo je voleno ze souboru zahrnujícího acetonitril, benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan, dichlormethan, tetrachlormethan, diethylether, diisopropylether, tercbutylmethylether, 2,2-dimethoxypropan, dimethoxyethan, diethoxyethan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dimethy1formamid, dimethylacetamid, n-methy1pyrrolidon, dimethylsulfoxid a dioxan a jejich směsi, zvláště pak toluen, dimethoxyethan a acetonitril;

R¹ znamená fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, halogenalkýlovou skupinu a halogenalkoxyskupinu, zvláště fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy chloru nebo fluoru, jednou nebo dvěma alkylovýml skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkýlovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíkuu nebo fluoralkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž nejvýhodněji R¹ znamená skupinu 4-trifluormethylfenylovou, difluormethoxypyrid-2-ylovou nebo 1-methyl-3tr i f1uormethy1pyrazo1-5-y1ovou skup inu;

R¹ a R² na sobě nezávisle znamenají skupinu fenylovou substituovanou alespoň jedním atomem halogenu a/nebo alespoň jednou skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, skupinou halogenal kýlovou nebo halogenalkoxyskupinou, X znamená atom kysli-

ku, přičemž se reakční stupeň provádí v přítomnosti fenolu, který je substituován alespoň jedním atomem halogenu a/nebo alespoň jednou skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, skupinou halogenalkýlovou nebo halogenalkoxyskupinou, zvláště v přítomnosti fenolu substituovaného jedním nebo dvěma atom chloru nebo fluoru, jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkýlovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíkuu nebo fluoralkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž nejvýhodněji v přítomnosti 3-trifluormethylfenolu:

- a 3,3-disubstituovanou viny1karbonylovou sloučeninou obecného vzorce III je 3,3-dichlorakrolein.

Sloučeninami obecného vzorce II nebo jejich soleni jsou s výhodou substituované benzamidiny nebo benzamidiniové soli, zvláště 4-trifluormethylbenzamidin, který se může připravovat z obchodně dostupných popřípadě substituovaných benzonitri1S, zvláště ze 4-t.rif 1 uormethylbenzonitri lu, přidáním amoniaku nebo amoniové soli.

Výhodnými benzamidiniovými solemi jsou chloridy, sulfáty, nitráty a karboxyláty, zvláště acetáty a thioglykoláty.

3,3-Disubstituované viny1karbonylove sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená L atom halogenu, jsou obchodně dostupné, nebo se mohou připravit reakcí tetrahalogenmethanfl s viny 1 ethery .

Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se

1,1,1,3-tetrahalogen-3-alkoxypropan, získaný při této reakci, může hydrolyzovat in šitu za získání odpovídající vinylkarbonylové sloučeniny obecného vzorce III, která se následně nechává reagovat, s výhodou bez předchozí izolace a/nebo stupňfl čištění, to je způsobem v jedné nádobě, se sloučeninou obecné8 • · • · · · · · • · · · · · · · » <5 ··· < · · · · · · · · · · · ··· · ho vzorce II.

3,3-Disubstituované viny1karbonylove sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená L skupinu obecného vzorce -X-R², kde X a R² má shora uvedený význam, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená L atom halogenu se sloučeninou obecného vzorce IV

Η - X- R² CIV) kde X a R² mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti zásady.

Reakce amidinu obecného vzorce II, 3,3-disubstituované viny1karbonylové sloučeniny obecného vzorce III a popřípadě alkoholu, fenolu, thioalkoholu nebo thiofenolu se zpravidla provádí při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě 35 až 150 o o

C, zvláště 80 až 145 C a především při teplotě varu ředidla.

Získaný surový produkt se může čistit o sobě známými způsoby například destilací ve vakuu, chromatografickými způsoby nebo krystalizací.

Reakce je zpravidla ukončena za 5 až 50 hodin, zvláště za 10 až 25 hodin.

Při obzvláště výhodném způsobu provedení vynálezu se 3,3-dichlorakrolein Cl mol), popřípadě zředěný inertním ředidlem, zvláště acetoni tri lem, přidá do směsi obsahující benzamidin obecného vzorce II, kde znamená R¹ popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, zvláště 4-trifluormethylbenzamidin Cl mol), popřípadě substituovaný fenol, zvláště 3-trif1uormethylfenol Cl.l mol), uhličitan draselný C3 až 5 mol) a ředidlo a směs se míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se míchá po dobu 10 až 40 hodin za teploty zpětného toku, načež se ochladí na • · · • ·· · · ··· fáze se zkoncenrozpouštědlem a chromatografi i.

teplotu místnosti a zfiltruje se. Organická truje ve vakuu. Zbytek se promyje organickým rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se čistí

Některé sloučeniny obecného vzorce I, získatelné způsobem podle vynálezu, jsou známy, některé jsou nové. Proto se vynález také týká nových sloučenin obecného vzorce IA

CIA) kde R³ a R⁴ mají význam, uvedený u obecného vzorce I a kde znamená

R¹ popřípadě substituovanou cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo pyrazin-2-ylovou skupinu,

R⁵ atom halogenu nebo halogenalkýlovou skupinu nebo halogenal koxyskup i nu,

W-V skupinu N-CH, S-CH, N-CH-CH, CH-CH-CH nebo N-NCR⁶), kde znamená

R⁶ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedeni.

Příklady provedení

Příklad 1

Způsob přípravy 4-<3-trifluormethylfenoxy)-2-¢4-trif1uormethy1fenyl)pyrimidinu

3,3-Dichlorakrolein ¢10 mmol), zředěný acetonitrilem (50 ml), se pomalu přidává do směsi obsahující 4-trifluormethy110 — · · benzamidin ¢10 mmol), 3-trifluormethylfenol Clí mmol), uhličitan draselný ¢40 mmol) a acetonitril ¢100 ml) a směs se míchá pod zpětným chladičem. Když je přidávání 3,3-dichlorakroleinu ukončeno, přidá se další 4-trifluormethy1benzamidin ¢0,5 mmol) Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin pod zpětným chladičem, následně se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Organická fáze se promjye ethalacetátem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografi i na oxidu hlinitém ¢petro1ethery/ethylacetát, 2/1), čímž se získá 3,25 g ¢85 % teorie) čistého produktu o teplotě tání 66 až 67 o

c.

Obdobně se připraví:

3- methy 1-4-i3-t.rif luormethylfenoxy)-2-¢4-trif luormethylfenyl )pyrimidin,

5-methyl -4- ¢3-^11 luormethylf enoxy)-2-¢4-^1 f luormethylf enyl )pyrimidin,

4- fenoxy-2-¢4-trifluormethylfenyl)pyrimidin.

Příklad 2 až 8

Způsob přípravy 4-¢3-^ifluormethylfenoxy)-2-¢4-trifluormethyl fenyl)pyrimidinu

Podobně jako podle příkladu 1 se 4-trifluormethylbenzamidin nebo jeho sůl nechává reagovat se 3,3-dichlorakroleinem v přítomnosti 3-trifluormethylfenolu v různých rozpouštědlech a při různých teplotách.

Reakční složky a rozpouštědla, reakční teplota a výtěžky jsou uvedeny v tabulce I, přičemž v prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu a používá se následujících zkratek:

TFBA 4-trifluormethy1benzamidin

TFBA . HCl 4-trifluormethylbenzamidinhydrochlorld • · · • ·· · · ·· ···

TFBA .	Ac
TFBA .	TG
TBME
DME

4-tr i f1uormethy1benzani d i n i umacetát 4-tr i f1uormethy1benzami d i nth i oglýkolát terč-butylmethy1ether dimethoxyethen

Tabulka I

	Výchozí	látka	Rozpouš těd1o	Teplota		Výtěžek (%)
2	TFBA		acetonitri 1	zpětného	toku	85
3	TFBA		DME	zpětného	toku	85
4	TFBA		toluen	90 °C		72
5	TFBA		TBME	zpětného	toku	39
6	TFBA .	HC1	DME	zpětného	toku	84
7	TFBA .	Ac	DME	zpětného	toku	81
8	TFBA .	TG	DME	zpětného	toku	47

Příklad 9

Způsob přípravy 4-(3-trif1uormethy1fenoxy)-2-(4-trifluormethyl f eny1)pyr im idinu

Směs 3,3-bis-(3-trifluormethylfenoxy)akroleinu (10 mmol), 4-trifluormethylbenzamidinu (10 mmol), uhličitanu draselného o

(10 mmol) a acetonitril (100 ml) se míchá při teplotě 80 C po dobu čtyř hodin. Reakční směs se následně ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se pres oxid křemičitý. Organická fáze se promyje ethalacetátem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu hlinitém (petro1ethery/ethylacetát, 2/1), čímž se získá 3,06 g (80 % teorie) čistého produktu o

o teplotě tání 66 C.

- 12 .

• · ·

Příklad 10

Způsob přípravý 4-<3-trifluormethy1fenoxy)-2-<4-tr i f1uormethy1 fenyl)pyrimidinu

Přidá se 3-trifluormethylfenol <5 mmol) a následně 3,3-dichlorakrolein <5 mmol) do směsi obsahující 4-trifluormethylbenzamidlniumacetát. (5 mmol), uhličitan draselný <40 mmol) a acetonitril <35 ml). Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Organická fáze se promyje ethalacetátem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu hlinitém <petrolethery/ethylacetát, 2/1), čímž se získá 1,1 g <60 % teorie) čiso tého produktu o teplotě tání 66 až 67 C.

Příklad 11

Usnadněný způsob přípravy 4-<3-trifluormethylfenoxy)-2-<4-tr i f1uormethy1f enyl)pyrimidinu

Voda <20 mmol) se přidá do roztoku 1,1,1,3-tetrachlor-3ethoxypropanu <10 mmol) v dimethoxyethanu <25 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě zpětného toku. Získaná směs se pomalu přidává do směsi obsahující 4-trifluormethyl benzamidinhydrochlořid <10 mmol), 3-trifluormethylfenol <11 mmol), uhličitan draselný <60 mmol) a dimethoxyethan <50 ml), která se míchá pod zpětným chladičem. Když je přidávání

3,3-dichlorakroleinu ukončeno, přidá se další 4-trifluormethy 1benzamidinhydrochlořid <1 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Organická fáze se zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém <petrolethery/diisopropylether, 6/1), čímž se získá 3,07 g <80 % teorie) produktu

-..

o teplotě tání 66 až 67 C.

Příklad 12

Způsob přípravy 2-C4-chlorfenyl)-4-C3-trifluormethylfenoxy)pyrimidinu

Pomalu se přidává 3,3-dichlorakrolein CIO mmol), zředěný dimethoxyethanem <35 ml), do směsi obsahující 4-chlorbenzamidinhydrochlorid CIO mmol), 3-trifluormethylfenol Cil mmol), uhličitan draselný C40 mmol) a dimethoxyethan C40 ml). Reakční směs se míchá pod zpětným chladičem. Když je přidávání 3,3dichlorakroleinu ukončeno, přidá se další 4-chlorbenzamidinhydrochlorid Cl mmol). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně nechá vychladnout přes noc na teplotu místnosti a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Organická fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu hlinitém Cpetro1ethery/ethylacetát, 20/1), čímž se získá 2,79 g <80 % teorie) čistého produko tu o teplotě tání 92 C.

Příklad 13

Způsob přípravy 4-C3-trifluormethylfenoxy)-2-C4-f1uorfenyl)pyrimidinu

Pomalu se přidává 3,3-dichlorakrolein CIO mmol), zředěný dimethoxyethanem C35 ml), do směsi obsahující 4-f1uorbenzamidinacetát. CIO mmol), 3-trifluormethylfenol <11 mmol), uhličitan draselný <40 mmol) a dimethoxyethan C40 ml). Reakční směs se míchá pod zpětným chladičem. Když je přidávání 3,3-dichlorakroleinu ukončeno, přidá se další 4-f1uorbenzamidinacetát Cl mmol). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně nechá vychladnout přes noc na teplotu místnosti a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Organic- 14 • · · · · · • · ♦ ·· « · ká fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu hlinitém (petrolethery/ethylacetát, 20/1), čímž se získá 2,52 g (75 % teorie) čistého produktu o teplotě tání 52 C.

Příklad 14

Způsob přípravy 2-cyklopropy1-4-(3-trifluormethylfenoxy)pyri midinu

Pomalu se přidává 3,3-dichlorakrolein (10 mmol), zředěný dimethoxyethanem (35 ml), do směsi obsahující cyklopropylkarbamidinhydrochlorid (10 mmol), 3-trifluormethylfenol (11 mmol), uhličitan draselný (40 mmol) a dimethoxyethan (40 ml). Reakční směs se míchá pod zpětným chladičem. Když je přidávání 3,3dichlorakroleinu ukončeno, přidá se další cyklopropylkarbamidinhydrochlorid (1 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně nechá vychladnout přes noc na teplotu místnosti a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Organická fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu hlinitém (petro1ethery/ethylacetát., 20/1), čímž se získá 2,1 g (75 % teorie) čistého produktu v podobě bezbarvé kapaliny.

*Η NMR (CDC1₃, 5 - 2,10 ppm (m, N=C(=N)-CH).

Příklad 15

Způsob přípravy 2-(4-fluorfenyl)-4-(5-trifluormethy1-2-met-hy 1 pyrazo 1 -3 -y 1 oxy ) py r im i dinu

Voda (20 mmol) se přidá do roztoku 1,1,1,3-tetrachlor-3ethoxypropanu (10 mmol) v dimethoxyethanu (25 ml). Reakční o

směs se míchá po dobu šest a půl hodin při teplotě 40 C. Získaná směs se pomalu přidává do směsi obsahující 4-trifluorbenzamidinhydrochlorid (10 mmol), 4-trifluormethyl-2-methylpy15 • · ······ ···· · · · · ·· · · · · razol-1-on ¢11 mmol), uhličitan draselný (60 mmol) a dimethoxyethan ¢50 ml), která se míchá pod zpětným chladičem. Když je přidávání 3,3-dichlorakroleinu ukončeno, přidá se další 4-t.rifluorbenzamidinhydrochlorid (0,5 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Organická fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (petrolethery/ethylacetát, 2/1), čímž se získá 1,40 g (46 % teorie) béžových krystalů o teplotě tání 101 až 102 C.

Příklad 16

Způsob přípravy 4-(2-difluormethoxypyridin-4-yloxy)-2-(pyrazin-2-yl)pyrimidinu

směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 60 C- Získaná směs se pomalu přidává do směsi obsahující pyrazin-2-karboxamidinhydrochlorid (10 mmol), 2-difluormethoxypyridin-4-ol (10 mmol), uhličitan draselný (60 mmol) a dimethoxyethan (50 ml), která se míchá pod zpětným chladičem. Když je přidávání 3,3-dichlorakroleinu ukončeno, přidá se další pyrazin-2-karboxamidinhydrochlorid (0,5 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Organická fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (ethylacetát), čímž se získá 2,60 g (82 % teorie) béžových krystalů o teplotě tání 128 až 129 C.

Příklad 17

Způsob přípravy 4-(3-trifluormethylfenoxy)-2-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)pyrimidinu

směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 90 C. Získaná směs se pomalu přidává do směsi obsahující 3,5-dimethy1pyrazol -1-karboxam i dinn i trát (10 mmol). 3-trifluormethylfenol (10 mmol), uhličitan draselný (60 mmol) a dimethoxyethan (50 ml), která se míchá pod zpětným chladičem. Když je přidávání 3,3-dichlorakroleinového roztoku ukončeno, přidá se další 3,5-dimethy 1pyrazol-1-karboxamidinnitrát (0,5 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes oxid křemičitý. Organická fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografi i na oxidu křemičitém (ethylacetát), čímž se získá 2,20 g žluté pevné látky. Pevná látka se promyje petroletherem (50 ml), čímž se získá 1,75 g (52 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 101 až 102 C.

Průmyslová využitelnost

Účinný způsob výroby substituovaných pyrimidinů v provozním měřítku reakcí amidinu se 3,3-disubstituovanou viny1karbony1Ονου sloučeninou.

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELtiM? ČVOPČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Způsob přípravy substituovaného derivátu pyrimidinů obecného vzorce I

Cl) kde znamená

R¹ a R² na sobě nezávisle popřípadě substituovanou skupinu alkylovou, cykloalkylovou, fenylovou nebo heteroarylovou skupinu,

R³ a R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu alkylovou nebo fenylovou,

X atom kyslíku nebo síry, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat amidin obecného vzorce II

Cil)

NH i'—/

NH, kde R¹ má shora uvedený význam, nebo jeho sůl se 3,3-disubstituovanou viny1karbony1ovou sloučeninou obecného vzorce III

Clil)

Rs

L

O kde znamená

L atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce -X-R² a

R², R³ a R⁴ mají shora uvedený význam,

18 -·· • · · ··· ·· · ····«· · · · · · · · • * »····· ···· « ··· «· «· ···

a) v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a sloučeniny obecného vzorce IV

Η - X- R² (IV) kde X a R² mají shora uvedený význam, v případě že L znamená atom halogenu, nebo

b) v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady v případě, že L znamená skupinu -X-R², kde R² má shora uvedený význam.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti zásady ze souboru zahrnujícího alkalické hydrogenuhličitany, alkalické uhličitany a terciární aminy.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce provádí za molárního poměru amidinu obecného vzorce II a 3,3-disubst.i tuované viny 1 karbony lově sloučeniny obecného vzorce III 1=5 až 1=0,5.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakční stupeň zahrnuje míchání směsi obsahující v podstatě amidin obecného vzorce II a 3,3-disubstituovanou viny1karbonylovou sloučeninu obecného vzorce III, inertní ředidlo, zásadu a popřípadě substituovaný alkohol, thioalkohol, fenol nebo thiofenol při teplotě 0 až 150 C.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se t í m, že se reakce provádí v přítomnosti ředidla ze souboru zahrnujícího acetonitril, benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan, dichlormethan, tetrachlormethan, diethy1ether, diisopropyl ether, terč-butylmethylether, 2,2-dlmethoxypropan, dimethoxyethan, diethoxyethan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dimethylformamid, dimethylacetamid, n-methylpyrrolidon, dimet- 19 -.. .

• · 0 0 0 0 0

0 »·«· ·

0 · aa·· · a hylsulfoxid a dioxan a jejich směsi.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t. í m, že R¹ znamená fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo alespoň jednou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, halogenalkýlovou skupinou nebo halogenalkoxyskupinou.
7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se t í m, že R¹ znamená 4-trifluormethylfenylovou skupinu.
8. Způsob podle nároku 1 pro přípravu 4-fenoxy-2-arylpyrimidinu obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R² na sobě nezávisle fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo alespoň jednou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, halogenalkýlovou skupinou nebo halogenalkoxyskupinou a X atom kyslíku, vyznačující se tím, že se reakční stupeň provádí v přítomnosti fenolu stituovaného alespoň jedním atomem halogenu a/nebo alespoň jednou skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, skupinou halogenalkýlovou nebo halogenalkoxyskupinou .
9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se reakční stupeň provádí v přítomnosti 3-trifluormethylfenylu.
10. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že 3,3-disubstituovanou viny1karbonylovou sloučeninou je 3,3-dichlorakrolein.
11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se t í m, že se 3,3-dichlorakrolein připravuje in sítu hydrolýzou 1,1,1,3-tetrachlor-3-alkoxypropanu.
12.

Sloučenina obecného vzorce IA ·· 4 4 44 ·4 *.

• · ♦ · · » · ···· ·*·«·· t> · ·«· * · • · 4©···· •444 4 ··· 4« ©· ··· (ΙΑ) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1 a kde znamená

R¹ popřípadě substituovanou cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo pyrazin-2-ylovou skupinu,

R⁵ atom halogenu nebo halogenalkýlovou skupinu nebo halogena1koxyskup i nu,

W-V skupinu N-CH, S-CH, N-CH-CH, CH-CH-CH nebo N-NCR⁶). kde znamená

R⁶ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.