MXPA01010390A - Proceso para la preparacion de pirimidinas sustituidas. - Google Patents
Proceso para la preparacion de pirimidinas sustituidas.Info
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Abstract
La invencion se refiere a un proceso para la preparacion de pirimidinas sustituidas de la formula (I) (ver formula) en donde Rl, R2, R3, R4 y X son como se define en la clausula 1, el cual consiste en hacer reaccionar una amidina de la formula (II) (ver formula) o una sal de esta, con un compuesto vinilcarbonilo 3,3-disustituido de la formula (III) (ver formula) en donde L representa un atomo de halogeno o un grupo de la formula - X-R2, (a) en un disolvente inerte, en presencia de una base y un compuesto de la formula (IV): H-X-R2 en el caso de que L represente un atomo de halogeno, o (b) en un disolvente inerte y en presencia de una base, en el caso de que L represente un grupo de la formula -X-R2.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE PIRIMIDINAS SUSTITUIDAS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de pirimidinas sustituidos.
Las pirimidinas, que están sustituidas en la posición 4 por un hidrocarbiloxi o hidrocarbiltio son de gran interés comercial como plaguicidas o farmacéuticos altamente efectivos. La Patente Estadounidense No. 3,498,984 describe 2-fenil-4-tiopirimidinas con propiedades de interés farmacéutico. La Patente Estadounidense No. 5,824,624 describe composiciones herbicidas que comprenden 2-fenil-4-oxipirimidinas . Las solicitudes de la Patente Internacional WO 97/40379 y WO 98/56789 describen 4-oxipirimidinas herbicidas, en las que un grupo heteroaromático de 5 miembros esta unido en la posición 2 de la fracción pirimidina. Estos compuestos pueden ser preparados por ejemplo en un proceso de múltiples pasos que incluye los pasos de tratamiento de un clorhidrato de benzamidina con un acetilacetato sustituido en presencia de una base fuerte para formar 2-fenilpirimid-4-ona, que posteriormente se trata con un agente halogenante, en particular un haluro de fosforilo para producir 4-halo-2-fenilpirimidina, que se hace reaccionar con un alcohol o un tioalcohol.
Sin embargo, este proceso no puede ser utilizado para la fabricación de cantidades relativamente grandes o en una escala industrial debido a su alto riesgo de generación de calor incontrolable durante la realización del paso de halogenación. W. Schoroth y col., Z. Chem. 24 (1984), 435-436 describen la preparación de 1, 3-tiazin-6-tionas por condensación de 2, 3-dicloroacroleína y tioamidas en presencia de trifluroborano. Sin embargo, no hay motivo para aplicar esta reacción en la manufactura especialmente de pirimidinas sustituidas, ya que el trifluoroborano.no es aplicable en producciones a gran escala.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un proceso eficiente y efectivo para la preparación de pirimidinas sustituidas de fórmula I,
en donde R1 y R2 cada uno independientemente representan un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
R3 y R4 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o fenilo opcionalmente sustituido, y
X representa O ó S,
que consiste en hacer reaccionar una amida de la fórmula II:
o una sal de la misma, en donde R1 tiene el significado dado para la fórmula I, con un compuesto vinilcarbonilo, disustituido en las posiciones 3,3 de la fórmula III:
en donde R y R4 tienen el significado dado, y
L representa un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -X-R2,
(a) en un solvente inerte, en presencia de una base, y un compuesto de la fórmula IV:
H-X-R" (IV)
en donde X y R tiene el significado dado, en el caso de que L represente un átomo halógeno, o
(b) en un solvente inerte y en presencia de una base, y en el caso de que L represente un grupo de fórmula - X-R"
Es, por lo tanto, un objetivo de la presente invención proporcionar un nuevo proceso eficiente para la preparación de pirimidinas sustituidas. Otros objetivos y ventajas de la presente invención serán patentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y las cláusulas anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Cuando se diseñan grupos que tengan sustituyentes opcionales, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser cualquiera de los comúnmente empleados en la modificación o desarrollo, o ambos, de compuestos plaguicidas o farmacéuticos, o ambos, y son sustituyentes especiales que mantienen o mejoran la actividad herbicida asociada con los compuestos de la presente invención o inducen la acción perdurable, la penetración en la planta o el suelo o cualquier otra propiedad deseable de los compuestos herbicidas. Estos pueden ser uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes presentes en cada parte de las moléculas. En relación a las fracciones antes definidas, que comprenden un grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido, los ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen grupos fenilo, átomos de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi de C?-C , halo, alcoxi de C1-C4, y alcoxi carbonilo de C1-C4. En relación a las fracciones definidas arriba que comprenden un grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes opcionales incluyen halógeno, especialmente átomos de flúor, cloro y bromo, y grupos nitro, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de C?-C , alcoxi de C?-C4, haloalquilo de C1-C4, haloalcoxi de C?~C4, haloalquilitio de C?-C y halosulfonilo, como SF5. De 1 hasta 5 sustituyentes pueden ser adecuadamente empleados, siendo preferido desde 1 hasta 2 sustituyentes. Por lo regular, los grupos haloalquilo, haloalcoxi y haloalquiltio son los grupos trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometiltio. En términos generales, a menos que otra cosa se establezca, el término alquilo como se usa en la presente con respecto a una fracción o radical, se refiere a una fracción o radical de cadena lineal o ramificada, como regla, tales radicales tienen hasta 10, en particular hasta 6 átomos de carbono. Las fracciones alquilo adecuadas tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, de preferencia desde 1 hasta 3 átomos de carbono. Una fracción alquilo preferida es metilo o especialmente el grupo etilo. En términos generales, a menos que otra cosa se establezca en la presente, el término cicloalquilo, como se usa en la presente con respecto a una fracción o radical, se refiere a un radical cicloalquilo que tiene hasta 10, en particular hasta 8 átomos de carbono. Las fracciones cicloalquilo adecuadas tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono, de preferencia desde 3 a 6 átomos de carbono. Una fracción cicloalquilo preferida es el grupo ciclopropilo, ciclopentilo y el ciciohexilo. En términos generales, a menos que otra cosa se establezca en la presente, el término heteroarilo como se usa en la presente con respecto a una fracción o radical, se refiere a una fracción o radical heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene un nitrógeno. Como regla, tales radicales muestran cuando menos un átomo de nitrógeno y en el caso de radicales de 5 miembros opcionalmente un átomo de oxigeno o átomo de azufre; estos de preferencia se seleccionan de los azoles de 5 miembros, diazoles, triazoles, tiazoles, isotiazoles, tiadiazoles, en particular pirrol y pirazol y azinas de 6 miembros y diazinas, en particular piridina, pirimidina, piridazina y pirazina. En una modalidad preferida, R1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, pirid-3-ilo, piridazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-i [sic], 1, 2, 4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, pirazol-1-ilo o cicloalquilo de C3-C6. En una modalidad preferida, R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirazol-5-ilo, y piridazin-2-ilo o cicloalquilo de C3-Ce. Los grupos R1 y R2 cada uno independientemente son de preferencia sustituidos por uno o más grupos alquilo, fluoroalquilo, alcoxi o fluoroalcoxi . Las bases adecuadas son bases orgánicas o inorgánicas débiles, preferiblemente bicarbonatos de álcali, como bicarbonato de sodio, carbonatos alcalinos, tales como carbonato de potasio o carbonato de sodio, y aminas terciarias, tales como piridina o trietilamina. Además, las modalidades preferidas de los procesos de acuerdo con la presente invención son procesos en donde :
• La reacción se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en carbonatos alcalinos y aminas terciarias, en particular carbonato de potasio o carbonato de sodio; • La relación molar de amida de la fórmula II al compuesto vinilcarbonilo 3, 3-disustituido de la fórmula III es desde 1:5 hasta 1:0.5, en particular desde 1:1.5 hasta 1:0.7, más preferido desde 1:1.1 hasta 1:0.9; • El paso de reacción además comprende agitar una mezcla que consiste esencialmente en una amidina de la fórmula II, el compuesto vinilcarbonilo 3, 3-disustituido de la fórmula III, un diluyente inerte, una base y un alcohol, tioalcohol, fenol o tiofenol opcionalmente sustituido a una temperatura desde 0°C hasta 150 °C, de preferencia desde 60°C hasta 145°C, en particular desde 80 °C hasta 140°, de mayor preferencia hasta cerca del punto de ebullición del diluyente; • El diluyente inerte se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano, diclorometano, tetraclorometano, dietiléter, diisopropiléter, ter-butilmetiléter, 2,2-dimetoxipropano, dimetoxietano, dietoxietano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetiisulfóxido y dioxano, y una mezcla de los mismos, en particular tolueno, dimetoximetano o acetonitrilo; • R1 representa un grupo fenilo que está sustituido por cuando menos un átomo de halógeno, o al menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi, en particular un grupo fenilo que esté sustituido por uno o más átomos de cloro o flúor, uno o dos grupos alquilo de C?~C , alcoxi de Cx-C4, fluoroalquilo de C?-C4, o fluroalcoxi de C?~C4, R1 es más preferiblemente un grupo 4-difluorometilfenilo, diflurometoxi pirid-2-ilo o 1-metil-3-trifluorometilpirazol-5-ilo; • R1 y R2 cada uno independientemente representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por cuando menos un átomo de halógeno, y/o cuando menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi, X representa O, y lo cual comprende que el paso de reacción se lleve a cabo en presencia de un fenol, que esté sustituido por cuando menos un átomo de halógeno, y/o cuando menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi, en particular un fenol que esté sustituido por uno o dos átomos de cloro o flúor, o uno o dos grupos alquilo de C?-C4, alcoxi de C?-C , fluoroalquilo de C?-C4, o fluoroalcoxi de C?-C4, más preferido un 3-trifluorometilfenol; • en donde el compuestos vinilcarbonilo 3,3-disustituido de la fórmula III es 3, 3-dicloroacroleina.
Los compuestos de fórmula II o las sales de los mismos son de preferencia sales de benzamidinas o benzamidinio opcionalmente sustituidas, más preferida 4-trifluorometil benzamidina, pueden ser preparadas a partir de benzonitrilos opcionalmente sustituidos comercialmente disponibles, en particular 4-trifluorometilbenzonitrilo, por adición de amoniaco o sales de amonio. Las sales de benzamidinio preferidas son cloruros, sulfatos, nitratos y carboxilatos, en particular acetatos y tioglicolatos. El vinil carbonilo 3, 3-disustituido de la fórmula III, en donde -X-R2, representa un átomo de halógeno esta disponible en el comercio o puede ser preparado por reacción de tetrahalometanos de viniléteres. En una modalidad preferida de esta invención, el 1, 1, 1, 3-tetrahalo-3-alcoxipropano obtenido en esta reacción puede ser hidrolizado in situ para obtener el correspondiente compuesto vinilcarbonilo de la fórmula III, que posteriormente se hace reaccionar, preferiblemente, sin otros pasos de aislamiento y/o purificación, es decir, en una sintesis en un recipiente, con el compuesto de la fórmula II. El vinil carbonilo 3, 3-disustituido de la fórmula III, en donde L representa un grupo de la fórmula -X-R2, puede ser preparado por reacción de un compuesto de fórmula III, en donde L representa un átomo de halógeno, con un compuesto de la fórmula IV.
H-X-R^ (IV)
opcionalmente, en presencia de una base. Como regla general, la reacción entre la amidina de la fórmula II, el compuesto vinilcarbonilo 3,3-disustituido de la fórmula III y opcionalmente el alcohol, fenol, tioalcohol o tiofenol se lleva a cabo a elevadas temperaturas, de preferencia entre 75°C y 150°C, en particular entre 80°C y 145°C, más preferido en el punto de ebullición del diluyente. El producto crudo obtenido puede ser purificado de acuerdo con los métodos normales, por ejemplo, por destilación en vacio, métodos cromatograficos o cristalización. La reacción, como una regla, se completa dentro de 5 hasta 50 horas, en particular de 10 hasta 25 horas. En una modalidad particularmente preferida, del proceso de acuerdo con esta invención una 3,3-dicloroacroleina (1 mol) opcionalmente diluida con un diluyente inerte, en particular acetonitrilo, se adiciona a una mezcla que consiste en una benzamidina de la fórmula II, en donde R1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en particular 4, trifluometilbenzamidina (1 mol) , un fenol opcionalmente sustituido, en particular 3-trifluorometilfenol (1.1 moles), carbonato de potasio (3 hasta 5 moles) y un diluyente, los cuales se agitan a reflujo. La mezcla de reacción se agita por 10 hasta 40 horas a reflujo y posteriormente se enfria por debajo de la temperatura ambiente, y se filtra. La fase orgánica se concentra en vacio. El residuo se lava con un disolvente orgánico y el disolvente se destila. El residuo se purifica por cromatografía. El compuesto de fórmula I que se obtiene de acuerdo con el proceso de esta invención se conoce en parte y en parte es novedoso. La invención se refiere también a los compuestos novedosos de fórmula IA,
(IA) en donde R y R tienen el significado dado para la fórmula I, y R1 representa un grupo cicloalquilo de C3_s opcionalmente sustituido o pirazin-2-ilo. R5 representa un átomo de halógeno o grupo haloalquilo o haloalcoxi, y W-V representan N-CH, S-CH, N-CH-CH, CH-CH-CH ó N,N(R6), en la que R6 representa un grupo alquilo de C?_4. Para facilitar más el entendimiento de la invención, se presentan los siguientes ejemplos ilustrativos. La invención no esta limitada a las modalidades especificas descritas o ilustradas, sino incluye el completo alcance de las cláusulas anexas.
EJEMPLO 1 Preparación de 4- (3-trifluorometilfenoxi) -2- (4-triflurometilfenil) -pirimidina Se adiciona lentamente 3, 3-dicloroacroleina (10 mmol) diluida con acetonitrilo (50 ml) , a una mezcla que consiste en 4-triflurometilbenzamidina (10 mmol), 3-triflurometil fenol (11 mmol) , carbonato de potasio (40 mmol) y acetonitrilo (100 ml) , la cual se agita a reflujo. Cuando la adición de 3, 3-dicloroacroleina se completa se adiciona 4-triflurometilbenzamidina (0.5 mmol) adicional. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a reflujo y posteriormente se enfria por debajo de la temperatura ambiente y se filtra a través de silice. La fase orgánica se lava con acetato de etilo y se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre A1203 (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para producir 3.25 g (85%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 66-67 °C.
De la misma forma se prepara: 3-metil-4- (3-trifluorometilfenoxi) -2- (4-trifluorometilfenil) -pirimidina, 5-metil-4- (3-trifluorometilfenoxi) -2- (4-trifluorometilfenil) -pirimidina, 4-fenoxi- (4-trifluorometilfenil) -pirimidina,
EJEMPLOS 2 A 8 Preparación de 4- (3-trifluorometilfenoxi) -2- (4-trifluorometilfenil) -pirimidina Del mismo modo que el Ejemplo 1, 4-triflurometilbenzamidina o las sales de ésta se hace reaccionar con 3, 3-dicloroacroleina en presencia de 3-triflurometilfenol en diferentes solventes a diferentes temperaturas . Los reactantes y solventes, la temperatura de reacción y rendimientos se muestran en la Tabla 1 en la que se ha utilizado las siguientes abreviaturas:
TFBA 4-triflurometilbenzamidina TFBA*HC1 4-triflurometilbenzamidina clorhidrato TFBA*Ac 4-triflurometilbenzamidinio acetato TFBA*TG 4-triflurometilbenzamidinio tioglicolato TBME ter-butilmetiléter DME dimetoxietano
Tabla 1 Ejemplos 2 hasta 8
Ejemplo Material de inicio Solvente Temperatura Rendimiento (%)
2 TFBA Acetonitrilo Reflujo 85
3 TFBA De Reflujo 85
4 TFBA Tolueno 90°C 72
5 TFBA TBME Reflujo 39
6 TFBA*HC1 DME Reflujo 84
7 TFBA*Ac DME Reflujo 81
8 TFBA*TG DME Reflujo 47
EJEMPLO 9 Preparación de 4- (3-trifluorometilfenoxi) -2- (4-trifluorometilfenil) -pirimidina Una mezcla de 3, 3-bis (3-triflurometilfenoxi) -acroleina (10 mmoles), 4-triflurometilbenzamidina (10 mmoles), carbonato de potasio (10 mmoles) y acetonitrilo
(100 ml) se agita a 80°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfria por debajo de la temperatura ambiente y se filtra a través de silice. La fase orgánica se lava con acetato de etilo y se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía en A1203 (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para producir 3.06 g (80%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 66°C.
EJEMPLO 10 Preparación de 4- (3-trifluorometilfenoxi) -2- (4-trifluorometilfenil) -pirimidina 3-trifluorometilfenol (5 mmoles) y después 3,3-dicloroacroleina (5 mmoles) se adicionan a una mezcla que consiste en 4-trifluorometilbenzamidinio acetato (5 mmoles) carbonato de sodio (40 mmoles) y acetonitrilo (35 ml) , que se agita a reflujo. La mezcla de reacción se agita por 20 horas a reflujo y después se enfria por debajo de la temperatura ambiente y se filtra a través de silice. La fase orgánica se lava con acetato de etilo y se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre A1203 (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para producir 1.1 g (60%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 66-67 °C.
EJEMPLO 11 Preparación mejorada de 4- (3-trifluorometilfenoxi) -2- (4-trifluorometilfenil) -pirimidina Se adiciona agua (20 mmoles) a una solución de 1, 1, 1, 3-tetracloro-3-etoxipropano (10 mmoles) en dimetoxietano (25 ml) . La mezcla de reacción se agita por 2 horas a reflujo. La mezcla resultante lentamente se adicionad a una mezcla que consiste en 4-trifluorometilbenzamidina clorhidrato (10 mmoles) , 3-trifluorometilfenol (11 mmoles), carbonato de potasio (60 mmoles) y dimetoxietano (50 ml) , que se agita a reflujo. Cuando la adición de la solución de 3, 3-dicloroacroleina se completa se adiciona clorhidrato de 4-trifluorometilbenzamidina (1 mmoles) adicionales. La mezcla de reacción se agita por 2 horas a reflujo y después se enfria por debajo de la temperatura ambiente, se filtra a través de silice, y la fase orgánica se concentra en vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre Si02 éteres de petróleo/diisopropil éter: 6/1) para producir 3.07 g (80%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 66-67°C.
EJEMPLO 12 Preparación de 2- (4-clorofenil) -4- (3-trifluorometilfenoxi) -pirimidina 3, 3-dicloroacroleina (10 mmoles) diluida con dimetoxietano (35 ml) lentamente se adiciona a una mezcla que consiste en un clorhidrato de 4-clorobenzamidina (10 mmoles) , 3-trifluorometilfenol (11 mmoles) carbonato de potasio (40 mmoles) y dimetoxietano (40 ml) , que se agita a reflujo. Cuando la adición de 3, 3-dicloroacroleina se completa se adicionado clorhidrato de 4-clorobenzamidina (1 mmoles) adicional. La mezcla de reacción se agita por 3 horas a reflujo y después se enfria por debajo de la temperatura ambiente durante la noche y se filtra a través de silice. La fase orgánica se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre A1203 (éteres de petróleo/acetato de etilo: 20/1) para producir 2.79 g (80%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 92°C.
EJEMPLO 13 Preparación de 4- (3-trifluorometilfenoxi) -2- (4-fluorofenil) -pirimidina Se adiciona 3, 3-dicloroacroleina (10 mmoles) diluida con dimetoxietano (35 ml) lentamente a una mezcla que consiste en un 4-fluorobenzamidina acetato (10 mmoles), 3-trifluorometilfenol (11 mmoles), carbonato de potasio (40 mmoles) y dimetoxietano (40 ml) , que se agita a reflujo. Cuando la adición de 3, 3-dicloroacroleina se completa se adiciona acetato de 4-fluorobenzamidina (1 mmoles) adicional. La mezcla de reacción se agita por 3 horas a reflujo y después se enfria por debajo de la temperatura ambiente durante la noche y se filtra a través de silice. La fase orgánica se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre A1203 (éteres de petróleo/acetato de etilo: 20/1) para producir 2.52 g (75%) del producto puro que tiene un punto de fusión de 52°C.
EJEMPLO 14 Preparación de 2-ciclopropil-4- (3-trifluorometilfenoxi) -pirimidina Se adiciona 3, 3-dicloroacroleina (10 mmoles) diluida con dimetoxietano (35 ml) lentamente a una mezcla que consiste en un clorhidrato de ciclopropilcarbamidina (10 mmoles) , 3-trifluorometilfenol (11 mmoles) carbonato de potasio (40 mmoles) y dimetoxietano (40 ml) , que se agita a reflujo. Cuando la adición de 3, 3-dicloroacroleina se completa se adiciona más hidrocloruro de ciclopropilcarbamidina (1 mmoles). La mezcla de reacción se agita por 3 horas a reflujo y después se enfria por debajo de la temperatura ambiente durante la noche y se filtra a través de silice. La fase orgánica se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre A1203 (éteres de petróleo/acetato de etilo: 20/1) para producir 2.1 g (75%) del producto puro como un liquido incoloro; XH NMR (CDC13) ; d = 2.10 ppm (m, N=C) (=N) -CH) .
EJEMPLO 15 Preparación de 2- (4-fluorofenil) -4- (5-trifluorometil-2-metilpirazol-3-iloxi) pirimidina Se adiciona agua (20 mmoles) a una solución de 1, 1, 1, 3-tetracloro-3-etoxipropano (10 mmoles) en dimetoxietano (25 ml) . La mezcla de reacción se agita por 6 1/2 horas a 40°C. La mezcla resultante es lentamente se adiciona a una mezcla que consiste en un clorhidrato 4-fluorobenzamidina (10 mmoles), 4-trifluorometil-2-metilpirazol-1-on (11 mmoles), carbonato de potasio (60 mmoles) y dimetoxietano (50 ml) , que se agitan a reflujo. Cuando la adición de la solución de 3, 3-dicloroacroleina se completa se adiciona clorhidrato de 4-fluorobenzamidina adicional (0.5 mmoles). La mezcla de reacción se agita por 2 horas a reflujo y después se enfria abajo de la temperatura ambiente, se filtra a través de gel de silice, y la fase orgánica se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre Si02 (éteres de petróleo/acetato de etilo: 2/1) para producir 1.40 g (46%) de cristales de color beige que tienen un punto de fusión de 101-102°C.
EJEMPLO 16 Preparación de 4- (2-difluorometoxipiridin-4-iloxi) -2- (pirazin-2-il) -pirimidina Se adiciona agua (20 mmoles) a una solución de 1, 1, 1, 3-tetracloro-3-etoxipropano (10 mmoles) en dimetoxietano (25 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 60 °C. La mezcla resultante lentamente se adiciona a una mezcla que consiste en un clorhidrato de pirazina-2-carboxamidina (10 mmoles) , 2-difluorometoxipiridin-4-ol (10 mmoles), carbonato de potasio (60 mmoles) y dimetoxietano (50 ml) , que se agitan a reflujo. Cuando se completa la adición de la solución de 3, 3-dicloroacroleina, se adiciona más clorhidrato de pirazina 2-carboxamidina (0.5 mmoles). La mezcla de reacción se agita por 2 horas a reflujo y después se enfria abajo de la temperatura ambiente, se filtra a través de' silice, y la fase orgánica se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre Si02 (acetato de etilo) para producir 2.60 g (82%) de cristales de color beige que tienen un punto de fusión de 128-129°C.
EJEMPLO 17 Preparación de 4- (3-trifluorometilfenoxi) -2- (3, 5-dimetilpirazol-1-il) -pirimidina Se adiciona agua (20 mmoles) a una solución de 1, 1, 1, 3-tetracloro-3-etoxipropano (10 mmoles) en dimetoxietano (25 ml) . La mezcla de reacción se agita por 2 horas a 90 °C. La mezcla resultante se adiciona lentamente a una mezcla que consiste en un nitrato de 3, 5-dimetilpirazol-l-carboxamidina (10 mmoles), 3-triflurometilfenol (10 mmoles), carbonato de potasio (60 mmoles) y dimetoxietano (50 ml) , que se agitan a reflujo. Cuando se completa la adición de la solución de 3,3-dicloroacroleina se adiciona más nitrato de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidina (0.5 mmoles). La mezcla de reacción se agita por 10 horas a reflujo y después se enfria abajo de la temperatura ambiente, se filtra a través de silice y la fase orgánica se concentra en vacio. El residuo se purifica por cromatografía sobre Si02 (acetato de etilo) para producir 2.2 g de un sólido amarillo. El sólido se lava con éter de petróleo (50 ml) para producir 1.75 g (52%) de cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 101-I02°C.
Claims (12)
1. Un proceso para la preparación de pirimidinas sustituidas de la fórmula I, en donde R1 y R2 cada uno independientemente representan un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R3 y R4 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o fenilo opcionalmente sustituido, y X representa O ó S, que consiste en hacer reaccionar una amida de la fórmula II: o una sal de la misma, en donde R1 tiene el significado dado para la fórmula I, con ún compuesto vinilcarbonilo, disustituido en las posiciones 3,3 de la fórmula III: en donde R3 y R4 tienen el significado dado, y L representa un átomo de halógeno o un grupo de fórmula -X-R2, (a) en un solvente inerte, en presencia de una base, y un compuesto de la fórmula IV: H-X-R¿ (IV) en donde X y R tiene el significado dado, en el caso de que L represente un átomo halógeno, o (b) en un solvente inerte y en presencia de una base, y en el caso de que L represente un grupo de fórmula - X-R2.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, el cual comprende que la reacción se lleve a cabo en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en bicarbonatos alcalinos, carbonatos alcalinos y aminas terciarias
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación molar de la amidina de fórmula II al compuesto vinil carbonilo 3, 3-disustituido de fórmula III es 1:5 hasta 1:0.5.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de reacción además comprende agitar una mezcla que consiste esencialmente de la amidina de la fórmula II, el compuesto vinilcarbonil 3, 3-disustituido de la fórmula III, el diluyente inerte, una base y un alcohol opcionalmente sustituido, tioalcohol, fenol o tiofenol a una temperatura desde 0°C hasta 150°C.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el diluyente inerte se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano, diclorometano, tetraclorometano, dietiléter, diisopropiléter, ter-butilmetiléter, 2,2-dimetoxipropano, dimetoxietano, dietoxietano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetiisulfóxido y dioxano, y una mezcla de los mismos.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo fenilo sustituido por cuando menos un átomo de halógeno, o cuando menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 representa un grupo 4-trifluorometilfenilo.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una 4-fenoxi-2-arilpirimidina de la fórmula I, en donde R1 y R2 cada uno independientemente representa un grupo fenilo que esta sustituido por cuando menos un átomo de halógeno, y/o cuando menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi, y X representa O, que comprende que el paso de reacción se lleve a cabo en presencia de un fenol, el cual esta sustituido por cuando menos un átomo de halógeno, y/o cuando menos un grupo alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el paso de reacción se lleva a cabo en presencia de 3-triflurometilfenol.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto vinilcarbonil 3, 3-disustituido es 3, 3-dicloroacroleina.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde 3, 3-dicloroacroleina se prepara por hidrólisis in situ de un 1, 1, 1, 3-tetracloro-3-alcoxi propano.
12. El compuesto de la fórmula IA, en donde R3 y R4 son como se definió en la reivindicación 1, y R1 representa un grupo cicloalquilo de C3-s opcionalmente sustituido o pirazin-2-ilo R5 representa un átomo de halógeno o grupo haloalquilo o haloalcoxi, y W-V representan N-CH, S-CH, N-CH-CH, CH-CH-CH ó N,N(R6), en la que R6 representa un grupo alquilo de C?_4.
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