DD284024A5

DD284024A5 - Verfahren zum herstellen von o hoch 2 tief ,2'-anhydro-1-(beta-d-arabinofuranosyl)thymin

Info

Publication number: DD284024A5
Application number: DD89330684A
Authority: DD
Inventors: Charles W Murtiashaw
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1988-07-12
Filing date: 1989-07-11
Publication date: 1990-10-31
Also published as: CN1039423A; FI893364A; IL90884A0; CA1315776C; KR910008112B1; DK342189A; NO892821D0; JPH075626B2; DK342189D0; AU3802089A; GR3015293T3; EP0351126B1; DD292003A5; HUT50843A; IE65735B1; PT91113A; ZA895259B; AU603042B2; EP0351126A2; ATE117314T1

Abstract

Durch das offenbarte Verfahren wird * durch Kondensieren eines * * mit einer Verbindung mit der Formel worin R1 C1C4-Alkyl ist und X Halogen oder OR2 ist, wobei R2 H, C1-C4-Alkyl oder Phenyl ist, in Gegenwart eines geeigneten Solvens bei etwa 0C bis etwa 150C gebildet. Katalysatoren wie z. B. Dimethylaminopyridin und Triethylamin koennen zugegeben werden, um die Umsetzung zu beschleunigen. Geschuetzte Zwischenprodukte der Anhydronucleoside und Aminooxazoline werden ebenfalls offenbart. Formel{Herstellungsverfahren; b-Thymidin; * * Therapeutikum; AIDS}

Description

VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON Q², 2'- ANHYDRO-I-(ß-D-ARABINOFURANOSYL)THYMIN

Anwendungsgebiet der Erfindung

Pyrimidin-Nucleoside sind wichtige Antivirusmittel. Gesteigerte Aufmerksamkeit richtete sich vor kurzem auf diese Verbindungen, als die Abteilung FDA (Food and Drug Administration) des amerikanischen Gesundheitsamtes (Department of Health and Human Services) die Zulassung von 3"-Azido-2',3'- DidesoxyLhymidin (AZT) für die wirksame Behandlung des erworbenen Immunschwäche-Syndroms (AIDS) aussprach. Da bei der Synthese von AZT das Pyrimidin-Nucleosid ß-Thymidin als Ausgangssubstanz verwendet wird, werden nun auch neue Verfahren für die kostengünstige Produktion dieser synthetischen Zwischenverbindung bedeutsam. Die vorliegende Erfindung umfaßt einen schnellen Syntheseweg zu den O ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin-Nucleosiden, einer Verbindungsklasse, die

2840 2

sich leicht in die ß-Thymidin-Derivate umwandeln läßt. Die Synthese dieser Anhydronucleoside ist in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die japanische Schrift Kokai Nr. 81 49 398, offengelegt am Mai 1981, berichtet die Synthese von acy;ierten Arabinofuranosylcyclothymin-Verbindungen. Das Verfahren der japanischen Kokai macht es notwendig, daß das Iminoarabino/V , 2' : 4, bjoxazolin-Säure-Additionssalz acyliert wird.

In einem in J. Mol. Biol., 1970, _47, 537 erschienenen Artikel beschreiben die Autoren die Verwendung eines leight verfügbaren Amino-Oxazolin-Kohlenhydratderivates als geeigneten Vorläufer für eine Anzahl von Anhydronucleosiden.

In einem in Coil. Czechoslov. Chem. Comm., 1974, _3£/ 3177 erschienenen Artikel berichten die Autoren über den erfolglosen Versuch, ein 2-Amino-^-D-arabinofurano^l',2':4,5/-2-

2 oxazolin in O ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin umzuwandeln.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel

(I)

worin R^ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder Silyl ist, das durch drei unter C₁-C,-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon

X D

ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R. Wasserstoff oder Silyl ist, das durch drei unter C,-C,-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist,

dadurch gekennzeichnet, daß es das Kondensieren einer Verbindung mit der Formel:

NH.

(ID

worin R-. Wasserstoff, Triphenylmethyl oder Silyl, substituiert durch drei unter C, --C,-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten, ist, und R. Wasserstoff oder Silyl, substituiert durch drei unter C,-C₆-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten, ist, mit einer Verbindung mit der Formel:

(III)

v/orin R, C, -C.-Alkyl ist und X Halogen oder ORp ist, wobei R_? H, CL-C.-Aikyl oder Phenyl ist, in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens bei einer Temperatur von etwa 0⁰C

bis etwa 150⁰C umfaßt.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist X ein Halogen, vorzugsweise Brom.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R„ H.

In anderen bevorzugten Ausführungsformen können basische Katalysatoren zugesetzt werden. Diese umfassen die tertiären Amine und anorganischen Salze. Bevorzugte Katalysatoren sind Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin und Kombinationen hiervon.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen mit der Formel:

worin R, Wasserstoff, Triphenylmethyl oder Silyl ist, das durch drei unter C,-C,-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon

1 D

ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R. Wasserstoff oder Silyl ist, das durch drei unter C,-C_fi-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, unter der Bedingung, daß, wenn R₃ Wasserstoff ist, R. substituiertes Silyl ist und daß, wenn R₄ Wasserstoff ist, R-. Triphenylmethyl oder substituiertes Silyl ist.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen mit der Formel:

(i)

worin R, Wasserstoff, Triphenylmethyl oder Silyl ist, das durch drei unter C₁-C,-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon

1 D

ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R. Wasserstoff oder Silyl ist, das durch drei unter C,-C,-Alkyl, Phenyl und Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, unter der Bedingung, daß, wenn R_ Wasserstoff ist, R. substituiertes Silyl ist, und daß, wenn R. Wasserstoff ist, R^ Triphenylmethyl oder substituiertes Silyl ist.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist eine der Ausgangsverbindungen ein 2-Ainino-ß-D-arabinofurano-/!' , 2' :4, bJ-2-oxazolin mit der Formel:

(ID

- 10 -

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder Silyl ist, das durch drei unter C.-C-.-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R. Wasserstoff oder Silyl ist, das durch drei unter C₁-C,-Alkyl Phenyl und Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist. Das 2-Amino-ß-D-arabinofurano-/V,2',4,57-2-oxazo.lin kann nach dem in Shannanhoff, D.H. und Sanchez, R.Α., J. Org. Chem. 1973, 3j}, 593 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.

Die andere Ausgangssubstanz des erfindungsgemäßen Verfahrens ist eine Verbindung mit der Formel:

(III)

worin R C.-C.-Alkyl ist und X Halogen oder OR« ist, wobei R„ H, C₁-C₄-A^yI oder Phenyl ist.

Verbindungen mit der Formel III, in denen X Halogen ist, können aus einem Acrylsäureester durch eine Reakticnsfolge, die Halogenieren und anschließendes Abspalten von Halogenwasserstoff umfaßt, erhalte«, erden. Diese Reaktic -sfolge wird unter für solche Umsetzungen üblichen Bedingungen (0⁰C, 24 Stunden etc.) durchgeführt.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung mit der Formel (III) ein 2-Formylpropionsäureester, wobei es für den Fachmann leicht erkennbar ist, daß, wenn R„ H ist, die Verbindung mit der Formel (III) in ihrer tautomeren Form existieren kann, sodaß dann die Formel (III) Verbindungen wie z.B.

- 11 -

- Ii - 2 8 4 0 2

CHO einschließt.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel (II) mit einer Verbindung mit der

2 Formel (III), wobei man das 0 ,2"-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin mit der Formel (I) erhält.

Dieses Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 150°C, vorzugsweise bei 20⁰C bis 80⁰C, in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens' durchgeführt. Bevorzugte Solventien sind organische Solventien wie z.B. C₁-C₄-Alkanole, vorzugsweise Methanol, und andere geeignete Solventien einschließlich Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton etc. Wasser kann ebenfalls als Solvens verwendet werden. Obwohl bei der bevorzugten Ausführung äquimolare Mengen der Verbindungen Il und III eingesetzt werden, kann auch ein Überschuß des einen oder anderen Reaktionspartners verwendet werden.

Zusätzlich kann die Umsetzung zwischen Verbindungen mit. der Formel (II) und denen mit der Formel (III) auch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators ausgeführt werden. Ein besonders bevorzugter Katalysator ist Dimethylamihopyridin. Andere bevorzugte Katalysatoren schließen Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid, Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin ein.

In der voranstehend erläuterten Umsetzung zwischen den Verbindungen mit der Formel (II) und der Formel (III) ist der Druck nicht entscheidend. Im allgemeinen vird die Umsetzung bei einem Druck von etwa 0,5 bis 2,0 Atmosphären, vorzugsweise

- 12 -

bei Umgebungsdruck (d.h. bei etwa einer Atmosphäre) durchgeführt.

Die Fachleute werden außerdem erkennen, daß die einfach-geschützten 2-Amino-oxazolin-Ausgangsverbindung mit der Formel (II) ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung ist. Diese Verbindung besitzt die Formel:

(ID

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder Silyl ist, das durch drei urter C.-C,-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R. Wasserstoff oder Silyl ist, das durch drei unter C,-C,-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, unter der Bedingung, daß, wenn R- Wasserstoff ist, R. substituiertes Silyl ist, und daß, wenn R. Wasserstoff ist, R, Triphenylmethyl oder substituiertes Silyl ist.

Ähnlich bilden auch die einfach geschützten Anhydronucleoside einen Teil der vorliegenden Erfindung. Diese Verbindungen besitzen die Formel

- 13

28 4 ü 2 4

worin R_ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder Silyl ist, das durch drei unter C₁-C-.-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon

ι ο

ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R. Wasserstoff oder Silyl ist, das durch drei unter C₁-C,-Alkyl,

ι ο

Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, unter der Bedingung, daß, wenn R₃ Wasserstoff ist, R₄ substituiertes Silyl ist, und daß, wenn R. Wasserstoff ist, R₃ Triphenylmethyl oder substituiertes Silyl ist.

Das folgende Schema erläutert das allgemeine Vorgehen beim Plazieren und Entfernen der Schutzgruppen an entweder dem Amino-Oxazolin oder dem Anhydronucleosid. (TBS = t-Butyldimethylsilyl).

0 NH₂ NH₂

HO—ι ~\ V TBSO—i \ Γ TBSC

TBSCI

- 14 -

Wenn das O ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin gebildet worden ist, kann es auf dem folgenden Weg in ß-Thymidin umgewandelt werden:

HO

Br

Die Abspaltung des Broms kann durch eine Reihe von Verfahren durchgeführt werden, einschließlich durch Reduktionen durch Hydrierung und Trialkylzinnhydride.

Nachdem nun die Erfindung allgemein beschrieben wurde, wird sie nun anhand einzelner Beispiele erläutert. Es sollte klar sein, daß diese Beispiele die vorliegende Erfindung nicht einengen sollen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Synthese von 2-Formylpropionsäuremethylester

In einen Einliter-Dreihalskolben wurden 90 ml Tetrahydrofuran und 60,72 g (0,6 mol) Diisopropylamin gegeben. Die Lösung wurde auf -78°C gekühlt und dann tropfenweise mit 0,229

- 15 -

8/1024

Litern 2,4 M n-BuLi-Lösung (in Hexanen) versetzt. Nachdem sie 30 Minuten lang bei -78°C gerührt worden war, setzte man langsam 44,50 g (0,50 mol) Propionsäuremethylester zu und ließ dann weitere 15 Minuten lang rühren, bevor man 45,04 g (0,75 mol) Ameisensäuremethylester Tropfen für Tropfen zusetzte. Die gebildete gelbe Suspension wurde, nachdem sie über Nacht langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt war, auf 0 C abgekühlt und vorsichtig mit 250 ml 4,4 M H„SO. abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheideterichter gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Solvens befreit, wobei 47,86 g (82,4 %) gelbes Öl anfielen. Destillieren bei 47 mm Hg erbrachte 23,88 g 2-Formylpropionsäuremethylester als Hauptfraktion.

Beispiel 2 Synthese von 3-Brommethacrylsäuremethylester

(a) Nach Abkühlen auf 0°C wurden 25,03 g (0,25 mol) Methacrylsäuremethylester tropfenweise mit 12,9 ml (0,25 mol) Brom versetzt. Man ließ die tiefrote Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen und 24 Stunden lang rühren und überführte sie dann in einen Scheidetrichter*, in dem sie einmal mit 50 mi gesättigtem Natriumhydrogensulfit gewaschen wurde. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Methylenchlorid exthahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt. Die gebildete organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 2,3-Dibrom-2-methylpropionsäuremethylester in Form eines klaren, farblosen Öls (64,7 g, 99,7%) anfiel.

(b) Zu einer Lösung aus 30 g (0,115 mol) 2,3-Dibrom-2-methylpropionsäuremethylester, in Stufe (a) oben synthetisiert und in 23 ml Methanol gelöst, wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten durch einen Tropftrichter eine Lösung aus 4,61 g Natriummethanolat (0,085 mol) in 46 ml Methanol zugegeben.

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Nach sechzehnstündigem Rühren wurde die klare Lösung eingedampft, der Rückstand wurde in H„O wieder aufgelöst und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und dann bei 25 mm Hg destilliert. Der gewünschte 3-Bromm.ethacrylsäuremethylester (8,5 g, 56%, bezogen auf das Natriummethanolat) wurde als Hauptfraktion mit einem Siedepunkt von 70-77⁰C erhalten.

Beispiel 3 Synthese von 2-Amino-ß-D-arabinofurano-/]/ , 2' ;4, 5.7-2-oxazolin

Benutzt wurde das Verfahren von Shannahoff, D.H. und Sanchez, R.Α.; J. Org. Chem. 1973, 3£, 593.

Eine konzentrierte Ammoniak-Lösung (5,0 ml) und kristallines Cyanamid (8,4 g, 0,20 mol) wurden zu einer gerührten Suspension von D-Arabinose (15,0 g, 0,10 mol) in 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 4ü-45°C gerührt und dan in einem Eisbad abgeschreckt. Nachdem man es abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet hatte, wog das weiße Pulver 14,1 g (81%) und schmolz bei 175-177°C. Der pKa in Wasser'wurde titrimetriüch mit 6,52 bestimmt.

Beispiel 4 2 Synthese von O ,2" -Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin

Eine Suspension aus 0,087 g (0,5 mmol) des 2-Amino-ß-D-arabinofurano-^V , 2" : 4, 5_7-2-oxazoline aus Beispiel 3, 0,090 g (0,5 mmol) 3-Brommethacrylsäuremethylester, 6 mg (0,05 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 1 ml Triethylamin wurde vier Tage lang auf 80 C erhitzt. Nach Verdünnen mit Methanol wurden die Feststoffe abfiltriert und verworfen. Das Endprodukt wurde durch Chromatographieren über Silicagel isoliert, wobei man

2 mg O ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin in Form eines

- 17 -

Öls erhielt.

NMR(250 MHz; D<.-DMSO) 7.75 (d, IH, J=I.33 Hz), 6.29 (d, ο

IH, J=5.75 Hz), 5.88 (d, IH, J=4.52 Hz), 5.15 (d, IH, J=5.75 Hz), 4.97 (t, IH, J=5.31 Hz), 4.37 (br, s, IH), 4.06 (m, IH), 3.22 (m, 2H), 1.79 (d, 3H, J=O.9 Hz).

Beispiel 5 ρ Synthese von O , 2' -Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin

Eine Lösung aus 0,17 g (1,0 mmol) 2-Amino-ß-D~arabinofurano- l'V ,2' :4,5/-2-oxazolin und 0,130 g (1,0 mmol) 3-Methoxymethacrylsäuremethylester in 1 ml Dimethylsulfoxid wurde vier Taga lang auf 80⁰C erhitzt. Nach Entfernen des Dimethylsulfoxids unter vermindertem Druck wurde das O ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin durch Chromatographieren über Silicagel in Form eines Öls (38 mg, 32%) isoliert, das Substanz enthielt, die mit der in Beispiel 4 hergestellten identisch war.

Beispiel 6 2 Synthese von O , 2" -Anhydro-1- (ß-D-arabinofuranosyl) thyirin

In einem kleinen Glasfläschchen, das mit einem Magnetrührfisch versehen war, wurden 0,5 ml Wasser, 0,5 ml Methanol, mg (0,5 mmol) 2-Formylpropionsäureethylester und 87 mg (0,5 mmol) 2-Amino-ß-D-arabino.urano-/"l', 2':4,57~2-oxazolin zusammengegeben. Die entstandene, rührbare Suspension versetzte man dann mit 50 mg Triethylamin und ließ sie bei Raumtemperatur 24 Stunden rühren, worauf man sie für einen weiteren 24-stündigen Zeitraum auf 60 C erhitzte. Das Reaktionsprodukt wurde dann zur Trockne eingeengt und mittels Dünnschichtchromatographie (3:1 MethylenchloridrEthanol) gereinigt, wobei man 10 mg (8%) Produkt erhielt. NMR- und MS-Spektrenanalyse zeigte Substanz, die mit der in Beispiel 4 hergestellten identisch war.

- 18 -

- ¹⁸ - 2640 24

Beispiel 7

2 Synthese von O , 2' -Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin

Eine Suspension aus 2,0 g 2-Amino-ß-D-arabinofurano- (y , 2' :4,57-2-oxazolin (0,001 mol) und 2,0 g Formylpropionsäuremethylester (0,017 mol) in 23 ml Wasser wurde mit 2,0M NaOH auf pH 8,1 eingestellt. Nach 48 Stunden wurde die entstandene klare Lösung im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie (70-230 mesh Silicagel, 3:1 Methylenchlorid: Ethanol als Laufmittel) gereinigt. Die klaren Fraktionen wurden mit Hilfe eines Rotationsverdampfers eingeengt, wobei 1,17 g (42%) des O ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-thymins in Form eineb schmutzig-weißen Feststoffs anfielen. NMR- und MS-Spektrenanalyse zeigten Substanz, die mit der in Beispiel 4 hergestellten identisch war.

Beispiel 8 2' -Bromthymidin

Eine Mischung aus 0,43 g (1,8 mmol) O ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl) thymin in 10-15 ml Trifluoressigsäure, die bei 0⁰C mit trockenem Bromwasserstoff gesättigt worden war, wurde in einem Behälter aus rostfreiem Stahl 48 Stunden lang auf 33-37°C erwärmt. Die orangefarbene Lösung wurde im Vakuum im Volumen reduziert, wobei ein Sirup zurückblieb. Dieser wurde gut mit Petrolether ausgerührt, der Petrolether wurde entfernt, und der Rückstand wurde aus Ethanol, dem eine kleine Menge Petrolether zugesetzt worden war, zur Kristallisation gebracht, wobei das Titelprodukt in Form schmaler, farbloser Nadeln anfiel, Smp. 186-189°C Zers., /alpha/jj³ -4° (c 0,6 in Wasser), 0,23 g (40%).

Analyse berechnet für C₁₀H₁₃BrN₃O₅: C 37,40; H 4,08; Br 24,88; N 8,72 %. Gefunden: C 37,42; H 4,47; Br 25,08; N 8,82 %.

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Beispiel 9 Umwandlung von 2" -Bromthymidin in ß-Thymidin

Zu einer Lösung aus 55 mg (0,173 mmol) 2-Bromthymidin in 1,5 ml Benzol gab man mit Hilfe einer Spritze 150 mg Tributylzinnhydrid. Dann wurde ein Kristall Azobisisobutyronitril zugesetzt, und die Lösung wurde 30 Minute.ι lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Solvens' und Chromatographieren erhielt man ß-Thymidin in Form eines weißen Feststoffs in 95%iger Ausbeute.

Beispiel 10

Umwandlung von 2 O ,2^-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin zu

2'-Brom-3',5'-diacylthymin

2 Zu einer Lösung aus 200 mg (0,083 mmol) O ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin in 4,53 ml Ethylacetat und 0,68 ml Dimethylformamid gab man 0,185 ml (2,5 mmol) Acetylbromid. Die gebildete Lösung wurde zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Chromatographieren des Rückstands ergab 330 mg (97%) des 2'-Brom-3',5'-diacetylthymidins in Form eines klaren Öls.

R_f 0.53(EtOAc); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 9.91 (s, IH), 7.18 (s_f IH), 6.18 (d, IH, J=6.1 Hz), 5.12 (m, IH), 4.52 (t, IH, J=5.7 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (s, IH); ¹³CNMR (CDCl₃) 170.19, 169.79, 163.87, 150.50, 134.71, 111.85, 9U.33, 80.00, 77.15, 76.73, 71.06, 60.40, 48.14, 20.81, 20.63, 12.66.

Das gebildete Produkt kann nach dem Verfahren des Beispiels 9 in ß-Thymidin überführt werden.

- 20 -

Beispiel 11

Synthese von 5" -t-Butyldimethylsiloxy- 2-amino-ß-D-arabinofurano-/V ,2' ; 4, 57-2-oxazolin

Zu einer (auf 0⁰C) gekühlten Lösung aus Amino-oxazolin (10 g, 0,057 mol) und Imidazol (5,87 g, 0,086 mol) in DMF (100 ml) gab man 8,66 g (0,057 mol) t-Butyldimethylsilylchlorid. Die anfänglich gebildete Suspension ließ man langsam auf Raumtemperatur aufwärmen und weitere 15 Stunden lang rühren, und nun erhielt man eine klare., schwach gelbe Lösung. Die Reaktionsmischung wurde darauf in 1 Liter 2%iges Na-CO., gegossen und filtriert, und die feste Substanz wurde mit Wasser gewaschen. Der gebildete weiße Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde über MgSO. getrocknet, filtriert und zu 8,5 g weißem Feststoff eingeengt, der aus 20 ml heißem EtOAc umkristallisiert wurde, worauf man 4,34 g (26%) des gewünschten einfach-geschützten Amino-oxazolins erhielt, Smp. 165-166°C.

¹H NMRJ

(300 MHz, CDdCL.) 7.20 (s, 3H), 5.82 (d, IH), 4.72 (dd, IH), 4.21 (m, IH), 3.79 (cm, 2H), 3.40 (t, IH), 0.83 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

Beispiel 1.1 Synthese von

2 5' -t-Butyldimethylsiloxy-O , 2" -anhydro-1-

(ß-P-arabinofuranosyl)thymin

Eine Benzollösung (5,0 ml) von 300 mg 5'-t-Butyldimethylsil-· oxy-2-anino-ß-D-arabinofurano-^V,2' :4,57-2-oxazolin (1,04 mmol) und 181 mg 2-Formylpropionsäuremethylester wurde 1 Stunde lang in einem mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflußkühier versehenen Kolben zum Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Solvens wurde das entstandene Öl über Silicagel

- 21 -

- 21 - 2 8 4 0 2

(70-230 mesh, 6:1 CH₃Cl₂:Ethanol als Elutionsmittel) chromatographiert, und man erhielt 170 mg (46%) des gewünschten

2 5' -t-Butyldimethylsiloxy-0 , 2' -anhydro-l- (ß-D-arabincfuJ.anosyUthymins in Form eines leicht verunreinigten Öls:

R_f 0.65 (3:1 CHCl₃:MeOH); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃] 7.3 (s, IH), 6.27 (d, IH, J=5.4 Hz), 5.47 (d, IH, 5.4 Hz), 4.61 (m, IH), 4.39 (m, IH), 3.57 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -Ο.Ό3 id, 3H).

Beispiel 13 Synthese von

Υ ,5' -Di-t-b^tyldimethylsiloxy-O^, 2' -anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)thymin

Eine Benzollösung (5,0 ml) von 300 mg 3',5'-Di-t-butyldimethylsiloxy-2-amino-ß-D-arabinofurano-/*l' ,2' :4,5/-2-oxazolin (1,04 mmol) und 130 mg 2-Formylpropionsäuremethylester wurde 1 Stunde lang in einem mit einer Dean-Stark-Falle und einem Rückflußkühler versehenen Kolben zum Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Solvens wurde das entstandene Öl über Silicagel (70-230 mesh, EtOAc als Elutionsmittel) chromatographiert, und man erhielt 120 mg (26%) des gewünschten 3',5'-Di-t-butyl-

2 dimethylsiloxy-0 ,2'-anhydro-l-(ß-D-arabinofuranosyl)thymins in Form eines farblosen öls:

R, 0.26 (EtOAc); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) delta 7.21 (s, IH), 6.12 (d, IH, J=8.0), 5.08 (d, IH, J=8:0), 4.61 (s, IH), 4.12 (m, IH), 3.3-3.6 (cm, 1.90 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.0 (s, 3H), -0.02 (s, 3H).

Claims

28402

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel

CH-

D N

R₃O

Os

(D

- 2 - 22

284 0 2

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder Silyl ist, das durch drei unter C,-C₆-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R. Wasserstoff oder Silyl ist, das durch drei unter C₁-C,-Alkyl,

1 b

Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist,

dadurch gekennzeichnet, daß es das Kondensieren einer Verbindung mit der Formel:

NH „

O N

η rr\

(II)

r;o

worin R₃ Wasserstoff, Triphenylmethyl oder Silyl ist, das durch drei unter C,-C,-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, und R. Wasserstoff oder Silyl ist, das durch drei unter C₁-C,-Alkyl, Phenyl oder Kombinationen davon ausgewählten Substituenten substituiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel

(III)

worin R, C,-C₄-Alkyl ist und X Halogen oder OR_? ist, wobei R„ H, C,-C.-Alkyl oder Phenyl ist, in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 150⁰C umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ C₁-C₄-Alkyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Methyl ist.
4. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Halogen ist,
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X Brom ist.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X OH ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R, Wasserstoff sind.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- t-Bucyldimethylsilyl ist und R. Wasserstoff ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß weiterhin die Verwendung eines Katalysators eingeschlossen ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator ein tertiäres Amin ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre Amin Triethylamin ist.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Dimethylaminopyridin ist.

- 4 - 2 β 4 ο 1 4
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es bei 80⁰C durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es bei 80°C durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Triphenylmethyl ist und R. Wasserstoff ist.