DE2845435A1 - Verfahren zur herstellung von 2,6-diaminonebularinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2,6-diaminonebularinenInfo
- Publication number
- DE2845435A1 DE2845435A1 DE19782845435 DE2845435A DE2845435A1 DE 2845435 A1 DE2845435 A1 DE 2845435A1 DE 19782845435 DE19782845435 DE 19782845435 DE 2845435 A DE2845435 A DE 2845435A DE 2845435 A1 DE2845435 A1 DE 2845435A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- radical
- amino
- formula
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren
zur Herstellung von 2 ,6-Diaminonebularinen', insbesondere ein großtechnisch vorteilhaftes Verfahren zur Her-
Stellung von KI -substituierten 2,6-Diaminonebularinen der
Formel
R-NH-
HOH2C
HO OH
worin R ein Phenylrest oder Cyclohexylrest ist, der mit einem Halogenatom, einem niederen Alkylrest oder niederen
Alkoxyrest substituiert sein kann, und ihren Salzen,
Die vorstehend genannten Verbindungen (I) und ihre Salze weisen ausgezeichnete Wirkungen als Mittel zur Erweiterung
der Herzkranzgefäße und zur Verhinderung der Agglomeration der Blutplättchen auf und sind als solche wertvoll als
Vasodilatatoren der Coronararterien, Inhibitoren der Agglomeration
der Blutplättchen u.dgl. (siehe US-PS 3 936 439). Die Herstellung der Verbindungen (I)
erfolgte bisher nach einem Verfahren, bei dem ein 2-HaIogenadenosin
mit einem Amin der Formel R-NH2, worin R die
909817/0859
obengenannte Bedeutung hat, umgesetzt wird, und nach einem Verfahren, bei dem ein 2-Halogeninosin mit dem vorstehend
genannten Amin zu einem 2-substituierten Aminoinosin
umgesetzt wird, die 6-Hydroxylgruppe dieses Aminoinosins
durch eine reaktionsfähige Gruppe (z.B. Halogen, Mercapto oder Alkylmercapto) ersetzt und das Produkt der
Ammonolyse unterworfen wird (siehe die vorstehend genannte US-Patentschrift). Diese bekannten Verfahren erfordern jedoch
stets wenigstens sechs Reaktionsstufen vom Ausgangsmaterial 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid
(nachstehend kurz als AICAr bezeichnet), das ein Fermentationsprodukt
ist, bis zum Endprodukt (I) und'ergeben die Verbindung (I) nur in unbefriedigenden Ausbeuten.
Ferner haben diese Verfahren den Nachteil, daß sie die Verwendung von Zwischenprodukten erfordern, die nicht
leicht zu handhaben sind.
Bei umfangreichen Forschungsarbeiten, die von der Anmelderin angesichts dieses Standes <ier Technik mit dem Ziel
durchgeführt wurden, ein technisch vorteilhafteres Verfahren zur Großherstellung der Verbindung {I) zu entwickeln,
wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindung (I) in guter Ausbeute hergestellt werden kann,
indem eine Verbindung der Formel
E5W C
2 3
R und R unabhängig voneinander jeweils für
ir BJ
in der R ,
eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe stehen, die leicht zu handhaben ist und in guter Ausbeute in zwei
oder drei Stufen aus AICAr hergestellt werden kann, mit einer Verbindung der Formel
909817/0859
R -N=C=H- Rr (III)
in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat und R Wasserstoff oder der gleiche Rest wie R ist, umgesetzt
und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung von Schutzgruppen an ihren Hydroxylgruppen
unterworfen wird. Weitere Forschungsarbeiten auf der Grundlage dieser Feststellung führten zur vorliegenden
Erfindung.
Gemäß einem ersten Merkmal umfaßt die Erfindung somit die Herstellung der Verbindung (I) in guter Ausbeute nach
einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) umsetzt
und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen unterwirft.
Gemäß einem zweiten Merkmal ist die Erfindung auf ein Verfahren
zur Herstellung der Verbindung (I) in guter Ausbeute in drei oder vier Stufen aus der aus AICAr hergestellten
Verbindung (II) gerichtet.
In der Formel (II) kommen als Schutzgruppen an den ge-
12 3
schützten Hydroxylgruppen, für die R , R und R stehen, beispielsweise von Carbonsäuren abgeleitete Acylreste,
die aliphatisch, aromatisch, heterocyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein können, wie z.B. Acetyl, Propionyl,
Caproyl, Palmitoyl, Benzoyl, Toluoyl, Furoyl, Nitro, Sulfonyl, Isopropyliden und Alkoxyalkyliden, in Frage.
Von diesen Schutzgruppen werden Acylreste, die von aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren mit bis zu
7 C-Atomen abgeleitet sind, bevorzugt, wobei die Propionylgruppe aufgrund der nachstehend genannten Vorteile
12 3 besonders bevorzugt wird. Alle Reste R , R und R oder
2 3
einige von ihnen, z.B. R und R , können geschützt sein,
einige von ihnen, z.B. R und R , können geschützt sein,
12 3
oder alle Reste R , R und R können ungeschützte Hydroxylgruppen sein. Im letzteren Fall ist die Verbin-
oder alle Reste R , R und R können ungeschützte Hydroxylgruppen sein. Im letzteren Fall ist die Verbin-
909817/0859
dung (II) die Verbindung 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol.
In der Formel (III) ist R ein Phenylrest oder Cyclohexylrest, der mit Halogenatomen, niederen Alkylresten oder
niederen Alkoxyresten substituiert sein kann. Als Halogenatome kommen beispielsweise Chlor, Brom oder Jod in Frage.
Der niedere Alkylrest kann ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, t-Butyl oder Hexyl, sein. Besonders vorteilhaft
sind Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen. Der niedere Alkylrest kann ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest,
z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy oder Hexoxy, sein. Besonders vorteilhaft sind
Alkoxyreste mit bis zu 4 C-Atomen. Der Phenylrest und der Cyclohexylrest können in beliebigen Stellungen an den jeweiligen
Ringen mit den vorstehend genannten Substituenten einfach oder mehrfach substituiert sein.
4
R in der Formel (III) ist entweder Wasserstoff oder der gleiche Rest wie R. Diese Formel (III) umfaßt somit sowohl Cyanamide, die auch durch die tautomere Formel RNHCN, worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat, dargestellt werden können, und Carbodiimide. Diese Cyanamide können leicht beispielsweise nach dem Verfahren, das in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 18 (1885) 3217-3234 beschrieben wird, oder einem diesem analogen Verfahren hergestellt werden, während die Carbodiimide auch beispielsweise nach dem Verfahren, das in Journal of Organic Chemistry 32 (1967) 2895 beschrieben wird, oder einem diesem analogen Verfahren leicht hergestellt werden können.
R in der Formel (III) ist entweder Wasserstoff oder der gleiche Rest wie R. Diese Formel (III) umfaßt somit sowohl Cyanamide, die auch durch die tautomere Formel RNHCN, worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat, dargestellt werden können, und Carbodiimide. Diese Cyanamide können leicht beispielsweise nach dem Verfahren, das in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 18 (1885) 3217-3234 beschrieben wird, oder einem diesem analogen Verfahren hergestellt werden, während die Carbodiimide auch beispielsweise nach dem Verfahren, das in Journal of Organic Chemistry 32 (1967) 2895 beschrieben wird, oder einem diesem analogen Verfahren leicht hergestellt werden können.
Die Verbindung der Formel (III), in der R ein unsubstitu-
4
ierter Phenylrest und R Wasserstoff ist, d.h. Phenylcyanamid, kann in Form ihres Trimeren, z.B. Triphenylmelamin
ierter Phenylrest und R Wasserstoff ist, d.h. Phenylcyanamid, kann in Form ihres Trimeren, z.B. Triphenylmelamin
909817/0859
{siehe Annalen der Chemie 384 (1911) 350-351.) oder in Form
von Hofmann's Triphenylisomelamin verwendet werden, das
eine ilolekularverbindung ist, die aus 2 Mol des genannten Triphenylmelamins und 1 Mol Phenylcyanamid besteht
(siehe die vorstehend genannte Literaturstelle und Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 18 (1885)
3217-3234) .
Bei der Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Verbindung
(III) gemäß der Erfindung ist es im allgemeinen zweckmäßig, wenigstens ein molares Äquivalent, vorzugsweise
etwa 2 bis 5 molare Äquivalente der Verbindung (III), bezogen auf die Verbindung (II), zu verwenden. Diese Reaktion
wird im allgemeinen zweckmäßig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen sich beispielsweise
Ammoniak und primäre bis tertiäre Amine ^einschließlich cyclische Amine mit vorzugsweise niedrigem Siedepunkt,
z.B. n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Triäthylamin,
Pyridin, Picolin und 2,6-Lutidin) und Natrium- und Kaliumalkoxyde (z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd,
Natriummethoxyäthoxyd und Kalium-t-butoxyd), wobei Ammoniak am vorteilhaftesten ist. Normalerweise wird diese
Base vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 bis 100 molaren Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (II),
verwendet. Im allgemeinen wird diese Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind beliebige
organische Lösungsmittel, die die gewünschte Reaktion nicht stören. Beispielsweise können niedere Alkanole
(z.B. Methanol, Äthanol und Propanol), Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid sowie Gemische dieser
909817/0859
Lösungsmittel mit Vorteil verwendet werden. Diese Reaktion verläuft im allgemeinen zufriedenstellend bei erhöhten
Temperaturen*/ d.h. etwa 100 bis 200°C und wird vorteilhaft
in einem gasdichten Reaktor durchgeführt.
Die Schutzgruppen an den geschützten Hydroxylgruppen der Verbindung (II) bauen sich normalerweise selbst ab, wenn
die Verbindung (II) der Reaktion mit der Verbindung {III) unterworfen wird. Wenn jedoch die erhaltene Verbindung
noch die Schutzgruppen enthält, können diese Gruppen nach an sich bekannten Verfahren leicht entfernt werden, wobei
die gewünschte Verbindung (I) erhalten wird. Als Beispiele solcher Verfahren sind die Behandlung mit einer Base
(z.B. wässrigem Ammoniak oder Alkalialkoxyd) im Falle von Acylresten, die von Carbonsäuren abgeleitet sind, die katalytische
Reduktion im Falle der Nitrogruppe und die Behandlung mit einer Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure
oder Salzsäure) im Falle von Isopropylxdenresten zu nennen.
Wie bereits erwähnt, umfaßt die Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) in guter Ausbeute
aus AICAr in drei oder vier Stufen mit Hilfe einer Verbindung (II), die leicht zu handhaben ist. Die Erfindung
ist somit auf die Herstellung der Verbindungen (I) nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man AICAr einer Reaktion zum Schutz seiner Hydroxylgruppen unterwirft, das erhaltene AICAr mit geschützten
Hydroxylgruppen einer Dehydratisierungsreaktion unterwirft und hierdurch eine Verbindung der Formel
909817/0859
(II1)
1 ' 2' 31
worin R , R und R unabhängig voneinander für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, erhält, diese Verbindung
(II1) entweder nach vorheriger Behandlung zur Entfernung
der Schutzgruppen oder ohne diese Behandlung mit einer Verbindung (III) umsetzt und die erhaltene Verbindung
gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen unterwirft.
Bei diesem Verfahren kann die Stufe, in der AICAr der Reaktion zum Schutz seiner Hydroxylgruppen unterworfen
wird, durch Umsetzung von AICAr mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure oder Sulfonsäure, Salpetersäure,
einem Keton, einem Aldehyd, einem Orthoester o.dgl., die den Schutzgruppen an den geschützten Hydroxy1-
1 ' 2' 3'
gruppen R , R und R entspricht, durchgeführt werden.
gruppen R , R und R entspricht, durchgeführt werden.
Diese Schutzgruppen sind die gleichen Gruppen wie die vor-
12 3 stehend im Zusammenhang mit R , R und R genannten
Schutzgruppen. Als Carbonsäuren eignen sich in dieser Stufe aliphatische, aromatische, heterocyclische, gesättigte
oder ungesättigte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Capronsäure,
Palmitinsäure, Benzoesäure, Toluylsäure und Furonsäure. Von diesen Carbonsäuren werden aliphatische oder aromatische
Carbonsäuren mit bis zu 7 C-Atomen bevorzugt.
Diese Carbonsäure wird normalerweise in Form eines in bezug auf ihre Carboxylfunktion reaktionsfähigen Derivats,
beispielsweise als Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid,
909817/0859
oder als Säureanhydrid verwendet. Bezogen auf AICAr wird
dieses reaktionsfähige Carbonsäurederivat zweckmäßig in einem Anteil von wenigstens etwa 3 molaren Äquivalenten,
vorzugsweise etwa 5 bis 15 molaren Äquivalenten verwendet.
Im allgemeinen wird die Reaktion zwischen AICAr und dem genannten reaktionsfähigen Carbonsäurederivat vorzugsweise
in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, vorausgesetzt, daß sie die gewünschte
Reaktion nicht stören. Beispielsweise können Benzol, halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Chloroform,
organische Basen, wie Pyridin, und saure Lösungsmittel, z.B. die vorstehend genannten Carbonsäuren selbst,
mit Vorteil verwendet werden. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur mit genügender Geschwindigkeit,
kann jedoch zur Regelung der Reaktionsgeschwindigkeit bei erhöhten oder erniedrigten Temperaturen durchgeführt
werden.
Die Umsetzung von AICAr mit Salpetersäure, z.B. rauchender Salpetersäure, wird bei einer Temperatur zwischen
-30°C und +20°C, vorzugsweise im Bereich von 0°C bis 20°C durchgeführt. Es ist zweckmäßig, rauchende Salpetersäure
im großen Überschuß zu verwenden.
Die Umsetzung von AICAr mit einem reaktionsfähigen SuI-fonsäurederivat,
z.B. Sulfonylchlorid (z.B. Methansulfonylchlorid
oder Toluolsulfonylchlorid), wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin,
durchgeführt, wobei normalerweise 3 bis 10 molare Äquivalente
Sulfonylchlorid, bezogen auf AICAr, verwendet werden. Diese Reaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen
im Bereich von 100C bis 30°C durchgeführt.
Die Umsetzung von AICAr mit dem genannten Aldehyd, Keton oder Orthoester wird durchgeführt, indem man einen großen
Überschuß, vorzugsweise etwa 10 bis 100 molare Äquivalente, des genannten Aldehyds, Ketons oder Orthoesters auf
909817/0859
AICAr vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators,
z.B. einer Mineralsäure (z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure), einer Lewis-Säure (z.B. Zinkchlorid
oder Aluminiumchlorid) oder Toluolsulfonsäure, einwirken läßt. Falls erforderlich, kann diese Reaktion in einem
organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört, durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel
sind N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan und Äther. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur
im Bereich von etwa 0°C bis 30°C durchgeführt.
Von den in dieser Weise herstellbaren AICAr-Verbindungen
mit geschützten Hydroxylgruppen werden 5-Amino-1-[2,3,5-tri-0-(von
Carbonsäure abgeleitetes Acyl)-ß-D-ribofuranosyl]imidazol-4-carboxamide bevorzugt. Insbesondere kann
5-Amino-1-(2,3,5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol-4-carboxamid,
das eine neue Verbindung ist, leicht in Form von Kristallen mit verhältnismäßig hohem
Schmelzpunkt hergestellt werden und ist daher besonders wertvoll für die Zwecke der Erfindung.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird das vorstehend genannte AICAr mit geschützten Hydroxylgruppen der Dehydratisierungsreaktion
unterworfen, wobei die Verbindung (II1) erhalten wird. Diese Dehydratisierungsreaktion kann
in beliebiger Weise durchgeführt werden, vorausgesetzt lediglich, daß die 4-Carboxamidgruppe des AICAr mit geschützten
Hydroxylgruppen hierdurch in eine Carbonitrilgruppe umgewandelt werden kann. Beispielsweise ist es
zweckmäßig, ein Dehydratisierungsmittel auf das AICAr, dessen Hydroxylgruppen geschützt sind, in Gegenwart einer
organischen Base einwirken zu lassen. Beispiele geeigneter Dehydratisierungsmittel sind halogenierte Phosphorverbindungen
(z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid) und Säurechloride (z.B. Acetylchlorid,
Benzoylchlorid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid,
Methansulfonylchlorid und Carbobenzoxychlorid).
909817/0859
Das Dehydratisierungsmittel wird zweckmäßig in einer Menge von wenigstens einem molaren Äquivalent, vorzugsweise
in einer Menge von etwa 1,2 bis 2 molaren Äquivalenten, bezogen auf das AICAr mit geschützten Hydroxylgruppen,
verwendet. Als Beispiele geeigneter organischer Basen sind Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-n-butylamin,
Picolin, Collidin, 2,6-Lutidin und Pyridin zu nennen. Die organische Base wird zweckmäßig in einer Menge von wenigstens
einem molaren Äquivalent, vorzugsweise etwa 5 bis 10 molaren Äquivalenten, bezogen auf das AICAr mit geschützten
Hydroxylgruppen, verwendet. Im allgemeinen wird diese Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt. Als Lösungsmittel werden beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Dioxan
bevorzugt. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur mit genügender Geschwindigkeit, kann jedoch zur Regelung der
Reaktionsgeschwindigkeit bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur im Bereich von etwa O0C bis 50°C durchgeführt
werden. Die erhaltene Verbindung (II') wird entweder nach der vorstehend im Zusammenhang mit den geschützten Hy-
12 3
droxylgruppen R , R und R erwähnten Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen oder ohne diese vorherige Behandlung
der Reaktion mit der vorstehend genannten Verbindung (III) unterworfen. Hierbei ist zu bemerken, daß
die Formel (II) sowohl die Verbindung (II1) als solche als auch die Verbindung (II') nach Entfernung der Schutzgruppen
umfaßt. Wenn das bei der Reaktion zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) erhaltene Produkt
noch Schutzgruppen enthält, wird es weiterhin der vorstehend genannten Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen
unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung (I) erhalten wird. Vom praktischen Gesichtspunkt ist es zweckmäßig,
die Verbindung (II1) der Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen zu unterwerfen und hierbei 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol
zu bilden und die letztere Verbindung mit der Verbindung (III) umzusetzen.
909817/0859
Das in dieser Weise hergestellte N -substituierte 2,6-Diaminonebularin
(I) kann nach an sich bekannten Verfahren leicht vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise
wird nach dem Abdestillieren der überschüssigen Reaktionsteilnehmer und des Lösungsmittels der Rückstand
mit einem niederen Alkanol o.dgl. gewaschen und aus Wasser, einem niederen Alkanol oder einem Gemisch von Wasser
mit niederem Alkanol umkristallisiert, wobei die Verbindung (I) in reiner Form erhalten wird. Diese Verbindung
(I) kann auch als physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz, d.h. als anorganisches Säuresalz (z.B.
Hydrochlorid oder Sulfat) oder organisches Säuresalz (z.B. Acetat, Citrat oder Tartrat) nach an sich bekannten
Verfahren isoliert werden.
Zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden Bezugsbeispiel und in den folgenden Beispielen
veranschaulicht.
In 100 ml Wasser wurden 20,8 g p-Bromanilinhydrochlorid
gelöst. Nach Zusatz von 11g Kaliumthiocyanat wurde die
Lösung 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt.
Die nach dem Abkühlen abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert,
gewaschen und getrocknet, wobei 9 g p-Bromphenylthioharnstoff erhalten wurden. Dieses Produkt wurde
in 150 ml 10%igem wässrigem Kaliumhydroxyd gelöst. Nach
Zugabe von 30 g Bleiacetat wurde die Lösung 15 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt und dann 15 Minuten auf dem Wasserbad bei 80°C erhitzt. Das ausgefällte Bleisulfid wurde abfiltriert
und das Filtrat mit Essigsäure im heißen Zustand
neutralisiert. Durch Abkühlen wurden 5 g p-Bromphenylcyanamid
als Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 113 C abgeschieden.
909817/0859
Die in der folgenden Tabelle 1 genannten N-substituierten
Cyanamide wurden in der vorstehend beschriebenen Weise synthetisiert.
E-NHCN
R | Schmelzpunkt (0C), Infrarotabsorptions- spektrum |
o- | 58 |
69 | |
75 - 76 | |
77 - 78 | |
Oi-O- | 105 - 106 |
85-84 | |
84-85 | |
öl, 222OCm-1C-CN) | |
öl, 2250cm"" C-CN) | |
Öl, 2220cm"1C-CN) |
909817/0859
Fortsetzung Tabelle 1
E - N Fl | R | C N |
> | Schmelzpunkt (0C), Infrarotabsorptions spektrum |
|
Vy Λτ s^ | 57 | |
Brw- | 82-84 | |
86-87 ■ | ||
75 - 76 | ||
CH7O^ ) /7 ^\ |
105 - 106 | |
pn n_vy \V_ CH3O-^J- |
||
OH5O^ | 107 - 109 | |
66 - 68 | ||
öl, 223OCm-1C-GN) | ||
OH -^"^ 3 |
105 - 106 | |
__/ CHx | 121 - 122 | |
106 - 108 | ||
142 - 143 |
909817/0859
Fortsetzung Tabelle 1
E-NHCN
Schmelzpunkt ( C),
Infrarotabsorptions spektrum
Infrarotabsorptions spektrum
150 - 151
139
(1) In einem Gemisch von 350 ml Pyridin und 400 ml Propionsäureanhydrid wurden 258 g 5-Amino-l-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Druck zur Trockene eingeengt und der als Rückstand verbleibende Sirup mit 2,5 1 Wasser gemischt und verrieben.
Die hierbei gebildeten Kristalle wurden gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 355 g 5 Amino-1-(2,3,5-tri-0-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 115 bis 116 C erhalten.
Ein Teil dieses Produkts wurde aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
117 bis 118°C erhalten wurden.
Elementaranalyse;
berechnet für
gefunden
berechnet für
gefunden
:50.60
6.15 15.14-6.10 13.21
909817/0859
(2) In einem Gemisch von 1,12 1 Chloroform und 278 ml Triäthylamin wurden 170,4 g 5-Amino-i-(2,3,5-tri-0-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid
gelöst. Während gerührt und mit Eis gekühlt wurde, wurde eine Lösung von 39,6 ml Phosphoroxychlorid in 360 ml Chloroform
innerhalb von 3 Stunden zugetropft, wobei man die Innentemperatur während der gesamten Zeit nicht über 10 C
steigen ließ. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch weitere 1,5 Stunden gerührt und nach dieser Zeit in
400 ml Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgenommen und zweimal mit 400 ml Wasser, zweimal mit
400 ml In-HCl und abschließend mit 200 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Hierbei wurden 149 g 5-Amino-4-cyan-1
-(2,3,5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol in
Form eines sirupartigen Rückstandes erhalten.
Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (CDC & ) & (Hz) :
1.17C9H, 3Me), 2.46(6H, 3-CH2-), 4.50(3H, HV, 5'),
5.20(2H, NH2), 5.30-5.90(3H, Hl', 2', 3'), 7.40
(IH, H2)
Dieses sirupartige Produkt wurde in einem Gemisch von 280 ml Methanol und 280 ml 25%igem wässrigem Ammoniak gelöst
. Die Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt
und der Rückstand mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Hierbei wurden 63 g 5-Amino-1-ß-D-ribofurano~
syl-4-cyanimidazol in Form von blaß gelben Nadeln vom
Schmelzpunkt 206 bis 2O8°C erhalten.
(3) In 1,5 1 20%igem methanolischem Ammoniak wurden 100 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol und 110 g
Phenylcyanamid im Autoklaven 5 Stunden bei 1800C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der
909817/0859
und
Rückstand mit 500 ml Äthanol gewaschen/aus 10 1 Wasser
2 umkristallisiert. Hierbei wurden 34 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularin
in Form von braunen Nadeln erhalten. Dieses Produkt wurde aus 20%igem Äthanol und dann aus siedendem
Wasser umkristallisiert, wobei farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 247 bis 248°C erhalten wurden.
Elementaranalyse: C(%) H(%)
berechnet für C16H18N6O^: 53.62 5.06 23.
gefunden : 53Λ5 4-.99 23.24-
' Beispiel 2
Auf die in Beispiel 1 (3) beschriebene Weise wurden 4 g 5-Amino-4-cyan-1-(2,3,5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)
imidazol, 4 g Phenylcyanamid und 50 ml 20%iges methanolisches Ammoniak umgesetzt und behandelt, wobei 0,8 g
2
ν -phenyl-2,6-Diaminonebularin erhalten wurden.
ν -phenyl-2,6-Diaminonebularin erhalten wurden.
Auf die in Beispiel 1 (3) beschriebene Weise wurden 3,6 g 5-Amino-4-cyan-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol,
5 g Di-(p-chlorphenyl)carbodiimid und 40 ml
20%iges methanolisches Ammoniak umgesetzt und behandelt,
2
wobei 0,3 g N -(p-Chlorphenyl)-2,6-diaminonebularin in
wobei 0,3 g N -(p-Chlorphenyl)-2,6-diaminonebularin in
Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 165 bis 167°C erhalten wurden.
Elementar analyse; C(°{) H(%)
berechnet für C-, ,-H-, ,-,0^, IL-C X. "IL5O : Ll£>
.77 4- 66 20 4-6
gefunden : 4-7.08 4-.27 20.62
909817/0859
In 40 ml Pyridin wurden 26 g 5-Amino-i-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid
und 110 g Benzoesäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wurde 3 Stunden bei 500C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit 300 ml Diäthyläther gewaschen und in einem Gemisch
von 200 ml Chloroform und 50 ml Triäthylamin gelöst, Während die Lösung gerührt und mit Eis gekühlt wurde,
wurden 80 ml einer Lösung, die 8 ml Phosphoroxychlorid in Chloroform enthielt, innerhalb einer Stunde zugetropft.
Nach erfolger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere
2 Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt und nach dieser Zeit in 100 ml Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht
wurde abgenommen, zweimal mit 100 ml Wasser, zweimal mit 100 ml In-HCl und zweimal mit 50 ml gesättigter wässriger
Natriumchloridlösung gewaschen und zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther zum Rückstand wurde
das Gemisch stehen gelassen. Hierbei wurden 33 g Kristalle von 5-Amino-4-cyan-1-(2,3,5-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol
erhalten. Ein Teil dieses Produkts wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle vom
Schmelzpunkt 148 bis 150°C erhalten wurden. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): 2230 cm" (-CN).
Ein Gemisch von 27 g dieser Kristalle, 12 g Phenylcyan- . amid und 100 ml 20%igem methanolischem Ammoniak wurde
3 Stunden im Autoklaven bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in
300 ml 1-molarem Natriumäthoxyd gelöst und die Lösung 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch
wurde dann eingeengt und mit 1 Liter Eiswasser und 600 ml Äthylacetat versetzt. Unter Rühren wurde
das Gemisch mit In-HCl auf pH 2 eingestellt, worauf die wässrige Schicht entfernt, neutralisiert und in der
Kälte stehen gelassen wurde. Hierbei wurden 5,3 g
linonebularin in 1
909817/0859
ο
N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von Kristallen
N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von Kristallen
erhalten.
In 100 ml 20%igem methanolischem Ammoniak wurden 5 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol
und 10 g Dicyclohexylcarbodiimid 5 Stunden im Autoklaven bei 180°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 100 ml heißem Methanol gelöst und zur
Abkühlung stehen gelassen. Die kristalline Fällung wurde aus siedendem Wasser umkristallisiert, wobei 1,5 g
2
N -Cyclohexy1-2,6-diaminonebularin in Form von· farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 148 bis 150C erhalten wurden.
N -Cyclohexy1-2,6-diaminonebularin in Form von· farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 148 bis 150C erhalten wurden.
In 20 ml 20%igem methanolischem Ammoniak wurden 1 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol und 2 ml
Diphenylcarbodiimid 5 Stunden im Autoklaven bei 180 C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1
2 beschriebene Weise gereinigt, wobei 0,15 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularin
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 247 bis 248 C erhalten wurden.
Auf die in Beispiel 1 (3) beschriebene Weise wurden 4 g 5~Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol, 4,4 g Tripheny!melamin
(Schmelzpunkt 2100C) und 60 ml 20%iges methanolisches
Ammoniak umgesetzt und aufgearbeitet, wobei
2
1,4 g N -Phenyl~2,6-diamino]
1,4 g N -Phenyl~2,6-diamino]
sen Nadeln erhalten wurden.
1,4 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von farblo-
Auf die in Beispiel 1 (3) beschriebene Weise wurden 2 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol, 2,3 g Triphenylisomelamin
(eine Molekularverbindung, die aus 2 Mol Triphenylmelamin und 1 Mol Phenylcyanamid besteht,
909817/0859
Schmelzpunkt 185°C) und 30 ml 20%iges methanolisches Ammoniak umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 0,65 g
2
N -Phenyl-2 ,6-diamino]
N -Phenyl-2 ,6-diamino]
dein erhalten wurden.
2
N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von farblosen Na
N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von farblosen Na
In 150 ml 20%igem methanolischem Ammoniak wurden 10 g
5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol und·11 g Phenylcyanamid 5 Stunden im Autoklaven bei 180 C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 500 ml Äthanol gewaschen und'aus 1 Liter
Wasser umkristallisiert. Hierbei wurden 3,4 g braune Nadeln erhalten. Dieses kristalline Produkt wurde in 50 ml
50%igem Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde auf 60°C erhitzt und mit 11 ml In-HCl versetzt, wobei die
Kristalle gelöst wurden. Die Lösung wurde auf etwa 30 ml eingeengt und zur Abkühlung stehen gelassen. Die hierbei
gebildeten Kristalle wurden aus 50 ml 50%igem Äthanol um-
2
kristallisiert, wobei 2,5 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 200 bis 2O5°C (Zers.) erhalten wurden.
kristallisiert, wobei 2,5 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 200 bis 2O5°C (Zers.) erhalten wurden.
Elementaranalyse; c(%) H(%) N(%) 0£(%)
berechnet für
C16H18IT604'HC'e'H20 : 46·55 5·15 20·34 8·60
gefunden : 4-6.42 5.09 20.42 9.05
Beispiele 10 bis 32
Die in Tabelle 1 im Bezugsbeispiel genannten N-substituierten Cyanamide wurden auf die in Beispiel 1 (3), 2 bzw.
4 beschriebene Weise umgesetzt, wobei die in Tabelle 2
genannten N -substituierten 2,6-Diaminonebularine (I) erhalten
wurden.
909817/0859
NIL
N;
HOHpC
(D
HO OH
Molekülformel
Schmelzpunkt, 0C
10
11 12 13
17
Br
-1/3H2O
C17H2O°5VH2O
C16H17°4N6Br'H2°
C16H17°4%F
C16H170AF*1/2H2°
C17H20O4N6
193-195
146-148
I3O-I32
160-161
227
I34-I36
167-169
231-232
909817/0859
Fortsetzung Tabelle 2
Beispiel | R | Molekülformel | Schmelz punkt, C |
18 | CH;, 0 V | O17H20O5M6 | 133-135 |
19 | O16H17O4N6F | 262-264 (Zers.) |
|
20 | 'V | C16H17O4N6O, | 254-255 (Sers.) |
21 | C16H17°4N6Br | 245-247 | |
22 | CH5 | C18«22V6 | 193-195 |
23 | O17H19OAC, | 250-251 | |
CH, 0 CH 0 y~\- 3 W^ |
018H2206H6"1/2H20 | 205-207 | |
25 | C17H29O5N6CH2O | 180-182 | |
26 | C2AbV6 | 173 | |
27 | 0X6=I6Ve0^2 | 247-248 | |
28 | C18H22O4N6 | 178-179 | |
29 | CH; CH-, ^"""^ 3 |
U-, ο-Π-ppLLJN^· * X/ ciilpU | 195-197 |
909817/08B9
Fortsetzung Tabelle 2
Molekülformel
Schmelzpunkt , 0C
30
32
OCH
c-e
150
245-247 238-240
In 9,6 1 Methanol wurden 800 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol
und 1 kg Phenylcyanamid gelöst. Nach Zugabe von 2,4 1 flüssigem Ammoniak wurde die Lösung in einem
20 Liter-Autoklaven unter Schütteln 5 Stunden bei 150°C (Innentemperatur) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur
Trockene eingedampft und der Rückstand mit 4 Liter Äthanol gewaschen und aus 80 Liter Wasser umkristallisiert, wobei
2
360 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von braunen
360 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von braunen
Nadeln erhalten wurden.
909817/0859
Claims (12)
- Verfahren zur Herstellung von 2,6-DiaminonebularinenPatentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelKOH2CKC OHworin R ein gegebenenfalls mit Halogenatomen, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten substituierter Phenylrest oder Cyclohexylrest ist, oder ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel"TSE5H?CE2 P1worin R , R und R unabhängig voneinander jeweils für eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe stehen, mit einer Verbindung der Formel- IT909817/08594 worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat und R Wasserstoff oder der gleiche Rest wie R ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung von Schutzgruppen an ihren Hydroxylgruppen unterwirft. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Phenylrest ist, der mit Halogenatomen, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten substituiert sein kann.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein unsubstituierter Phenylrest ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel4 R-N = C = N-RPhenylcyanamid ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Phenylcyanamid in Form seines Trimeren verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein unsubstituierter Phenylrest ist, R ,2 3R und R jeweils für eine ungeschützte Hydroxylgruppe4
stehen und R Wasserstoff ist.909817/0859 - 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelR-NHHOH2CHO OHworin R ein gegebenenfalls mit Halogenatomen, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten substituierter Phenylrest oder Cyclohexylrest ist, oder ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid einer Reaktion zum Schutz seiner Hydroxylgruppen unterwirft, die erhaltene Verbindung mit geschützten Hydroxylgruppen einer Dehydratisierungsreaktion unterwirft und hierdurch eine Verbindung der Formel.12 ' 3 'R und R unabhängig voneinanderbildet, worin R ,
für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, die letztgenannte Verbindung mit einer Verbindung der FormelR-N = C = N-R4 ,4 worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat und R Wasserstoff oder der gleiche Rest wie R ist, entweder909817/0859nach vorheriger Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen oder ohne diese Behandlung umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen unterwirft. - 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R ein unsubstituierter Phenylrest ist.
- 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppen von 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid vor der Dehydratisierungsreaktion durch einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest schützt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der von einer Carbonsäure abgeleitete Acylrest ein Propionylrest ist.
- 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid mit einem reaktionsfähigen Derivat von Propionsäure umsetzt, das erhaltene 5-Amino-1-(2,3, 5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid der Dehydratisierungsreaktion unterwirft, das erhaltene 5-Amino-4-cyan-1-(2,3,5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol einer Behandlung zur Entfernung der Propionylgruppen unterwirft und das hierbei gebildete 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol mit Phenylcyanamid2
zu N -Phenyl-2,6-diaminonebularin umsetzt.909817/0859
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12714777A JPS5461194A (en) | 1977-10-21 | 1977-10-21 | Preparation of n22substituted 2*66diaminonebularin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2845435A1 true DE2845435A1 (de) | 1979-04-26 |
Family
ID=14952769
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782845435 Withdrawn DE2845435A1 (de) | 1977-10-21 | 1978-10-19 | Verfahren zur herstellung von 2,6-diaminonebularinen |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4255565A (de) |
JP (1) | JPS5461194A (de) |
AT (1) | AT363619B (de) |
AU (1) | AU521358B2 (de) |
BE (1) | BE871422A (de) |
CA (1) | CA1102794A (de) |
DE (1) | DE2845435A1 (de) |
DK (1) | DK465578A (de) |
ES (1) | ES474232A1 (de) |
FI (1) | FI783181A (de) |
FR (1) | FR2406640A1 (de) |
GB (1) | GB2007664B (de) |
GR (1) | GR65350B (de) |
IL (1) | IL55732A0 (de) |
IT (1) | IT1101612B (de) |
LU (1) | LU80402A1 (de) |
NL (1) | NL7810519A (de) |
NO (1) | NO783559L (de) |
NZ (1) | NZ188713A (de) |
PT (1) | PT68686A (de) |
SE (1) | SE7810854L (de) |
ZA (1) | ZA785762B (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55130998A (en) * | 1979-04-02 | 1980-10-11 | Takeda Chem Ind Ltd | N2-substituted 2,6-diaminonebularin |
JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
US4968697A (en) * | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
EP0704215A3 (de) | 1994-06-02 | 1998-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Hemmer der Erhöhung vaskulärer Permeabilität |
ES2192495B1 (es) * | 2002-03-21 | 2005-02-16 | Universidad De Barcelona | Nuevo uso terapeutico del ribosido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (acadesina). |
GB0228723D0 (en) * | 2002-12-09 | 2003-01-15 | Cambridge Biotechnology Ltd | Treatment of pain |
GB0305150D0 (en) | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Use of therapeutic compounds |
GB0305149D0 (en) * | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Compounds for the treatment of pain |
GB0305153D0 (en) * | 2003-03-07 | 2003-04-09 | Cambridge Biotechnology Ltd | Identification of therapeutic compounds |
JP2007526291A (ja) * | 2004-03-05 | 2007-09-13 | ケンブリッジ・バイオテクノロジー・リミテッド | アデノシン受容体アゴニスト |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1050892A (de) * | 1900-01-01 | |||
US3787544A (en) * | 1959-04-24 | 1974-01-22 | S Barnette | Method of making plastic articles with a partially enveloped core |
FR1535561A (fr) * | 1966-06-18 | 1968-08-09 | Ajinomoto Kk | Méthode de préparation de l'adénine, de ses dérivés et intermédiaires |
DE1670242A1 (de) * | 1967-07-01 | 1971-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Nebularin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
GB1390014A (en) | 1971-05-07 | 1975-04-09 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Process for the preparation of carbocyclic fused pyrimidine derivatives |
DE2359536C2 (de) * | 1972-12-08 | 1984-08-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | 2,6-Diaminonebularinderivate |
GB1494208A (en) * | 1973-11-24 | 1977-12-07 | Ito Y | Method and apparatus for moulding cement |
AT337952B (de) * | 1975-04-28 | 1977-07-25 | Voest Ag | Leichtbauplatte |
-
1977
- 1977-10-21 JP JP12714777A patent/JPS5461194A/ja active Pending
-
1978
- 1978-10-05 GR GR57381A patent/GR65350B/el unknown
- 1978-10-06 GB GB7839583A patent/GB2007664B/en not_active Expired
- 1978-10-09 AU AU40511/78A patent/AU521358B2/en not_active Expired
- 1978-10-12 ZA ZA00785762A patent/ZA785762B/xx unknown
- 1978-10-13 CA CA313,340A patent/CA1102794A/en not_active Expired
- 1978-10-13 IL IL7855732A patent/IL55732A0/xx unknown
- 1978-10-16 ES ES474232A patent/ES474232A1/es not_active Expired
- 1978-10-18 FI FI783181A patent/FI783181A/fi unknown
- 1978-10-18 SE SE7810854A patent/SE7810854L/xx unknown
- 1978-10-19 DK DK465578A patent/DK465578A/da unknown
- 1978-10-19 IT IT28929/78A patent/IT1101612B/it active
- 1978-10-19 DE DE19782845435 patent/DE2845435A1/de not_active Withdrawn
- 1978-10-20 PT PT68686A patent/PT68686A/pt unknown
- 1978-10-20 AT AT0755278A patent/AT363619B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-20 LU LU80402A patent/LU80402A1/xx unknown
- 1978-10-20 US US05/953,255 patent/US4255565A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-10-20 FR FR7829945A patent/FR2406640A1/fr active Granted
- 1978-10-20 BE BE191251A patent/BE871422A/xx unknown
- 1978-10-20 NZ NZ188713A patent/NZ188713A/xx unknown
- 1978-10-20 NO NO783559A patent/NO783559L/no unknown
- 1978-10-20 NL NL7810519A patent/NL7810519A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE871422A (fr) | 1979-04-20 |
ZA785762B (en) | 1979-09-26 |
IT1101612B (it) | 1985-10-07 |
CA1102794A (en) | 1981-06-09 |
GB2007664B (en) | 1982-05-26 |
AT363619B (de) | 1981-08-25 |
NZ188713A (en) | 1981-07-13 |
GR65350B (en) | 1980-08-18 |
PT68686A (fr) | 1978-11-01 |
DK465578A (da) | 1979-04-22 |
IT7828929A0 (it) | 1978-10-19 |
NL7810519A (nl) | 1979-04-24 |
ATA755278A (de) | 1981-01-15 |
FI783181A (fi) | 1979-04-22 |
FR2406640A1 (fr) | 1979-05-18 |
ES474232A1 (es) | 1979-11-01 |
IL55732A0 (en) | 1978-12-17 |
AU4051178A (en) | 1980-04-17 |
AU521358B2 (en) | 1982-04-01 |
LU80402A1 (fr) | 1979-03-19 |
FR2406640B1 (de) | 1982-05-28 |
NO783559L (no) | 1979-04-24 |
JPS5461194A (en) | 1979-05-17 |
GB2007664A (en) | 1979-05-23 |
US4255565A (en) | 1981-03-10 |
SE7810854L (sv) | 1979-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69625712T2 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydroimidazochinolinaminen | |
EP0039844A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Derivaten des (+)-Cyanidan-3-ols | |
DE69605746T2 (de) | Naphtholderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2845435A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,6-diaminonebularinen | |
CH651300A5 (de) | Heterocyclisch substituierte aminopropennitrile. | |
DE3840954A1 (de) | Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern | |
DE2858737C2 (de) | ||
DE1620694B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin und seinen Salzen mit Säuren | |
DE2330912C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Bromergolinverbindungen | |
DE68920648T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von O2,2'-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)Thymin. | |
DE1904894C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-4-carboxamido-pyrazolen | |
DE3784795T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 5,6-substituierten-2,4-chinazolindiaminen und zwischenprodukten. | |
EP1671970A1 (de) | Substituierte 1H-Pyrrolo(2,3-b)pyridine und deren Herstellung | |
CH638516A5 (en) | Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives | |
CH620220A5 (de) | ||
DE812316C (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methylpyrimidin | |
DE1806546A1 (de) | Tetrazole | |
DE60102325T2 (de) | Ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichloropurin | |
DE2406972C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamoylanthranilsäuren | |
CH473087A (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Niederalkoxy-4-nitro-benzylamin | |
DE2705186C2 (de) | ||
DE2065854C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,3,5,6-Tetrahydroimidazo- eckige Klammer auf 2,1-b] -thiazol | |
DE69127238T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivaten | |
DE1695067B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanuracilen | |
DE2628266A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-3-hydroxypyridinen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |