DE1670242A1 - Neue Nebularin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue Nebularin-Derivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Description
GmbH
Mannheim 1312
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nebularin-Derivate der allgemeinen Formel' I
(D,
in der Z einen Alkylidenrest von 4 bia θ Kohlenstoffatomen,
einen Cyoloalkylidenrest von 5 bis θ
■ Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylidenreet mit 7 bis 10 Kohlenetoffatomen darstellt, dessen Arylgruppe
gegebenenfalls ein- oder mehrfaoh mit Halogen· atomen oder Nitro-, Amino-, Hethylendioxy-, niederen
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmeroapto-, Honoalkylamino-,
Dialkylamino- oder Aoylamino-Öruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffetonen substituiert ist,
und Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen.
009885/2025
Es wvirde gefunden, daß die 0u.T3sian.i0n I wertvolle Kroislaufstinnilantia
darstellen; sie können in oraler und parenteraler Form als Pharma-r
oeutika verwendet werden.
Die Herstellung dar neuen Nebularin-Derivate erfolgt nach an sieh.
bekannten Methoden dadurch, daß man entweder Nebularin mit Aldehyden
bzw. Ketonen der allgemeinen Formel II
Z-O (II),
in der Z die oben genannte Bedeutung hat,
oder ,'.oren „cetc.!.*.:. '^*. ^ö^alen in Gegenwart eines sauren Katalysators
'■vzz, oder c.a-3 man Verbindungen, der allgemeinen Formel III
(in),
HO
-c 0
in der Z die üben genannte Bedeutung hat und X eine .ueioht ab spa It ^ are Gruppe darstellt,
reduktiv in die Substanzen I überführt.
Als Acetale und Ketale der Verbindungen II kommen insbesondere d-e
niederen Dialkylderivate, beispielsweise die Dimethyl- und Diäxhylden/^je
infrage. Geeignete saure Katalysatoren sind vorzugsweise Zinkchlorid sowie Mineralsäuren, aromatiaohe Sulfonsäuren etc, die
man i:. wasserfreien Lösungsmitteln, wie DiDethylformamid oder ^.v.-.i..
löst oder suspendiert.
009885/2025
Reduktiv leicht abspaltbare Gruppen X sind beispielsweise Halogenatome,
axe Sulfhydrylgruppe sowie Alkyl- und Benzylaercaptogruppen.
Auch die Aisinogruppe kann bei gleichzeitiger Anwesenheit eines
Diazo^ieruiigsmittels reduktiv entfernt werden. Zur reduktiven Entfernung
von Halogenatomen wird iaan bevorzugt in Gegenwart einer Bc^e,
wie Triäthyla.T.in oder Magnesiumoxid, drucklos hydrieren, wobei sich
Raney-Iiickei als Katalysator bewährt hat. Auch schwefelhaltige Gruppen
lassen sich drucklos in Ge^errwart von Eaney-Nickel abhydrieren, wobei
sich niedere Alkohole als Lösungsmittel bewährt haben.
In den nachfolgenden Beispielen sind das erfindungsgemäße Verfahren
und die danach erhaltenen Substanzen näher beschrieben.
009885/20 2 5
Beispiel 1
2',3'-Q-(4-Chlor-benzyliden)-nebularin
In eine Mischung aus 65Ο ml Methanol und I60 ml Wasser trägt man 7,0 g
(17,1 mMol) 6-Chlor-2»,3'-0-(4-ohlor-benzyliden)-nebularin ein, gibt
5 ζ Raney-Nickel und 1 g Magnesiumoxid hinzu und hydriert unter Normalcruckbei
Raumtemperatur. Innerhalb von 16 Stunden werden 500 ml (122 °/o d Th.)
'..'asserstoff aufgenommen. Man saugt ab, wäscht den festen Rückstand gut
αΐΐ Methanol und dampft das Piltrat im Vakuum ein. Nach Umlösen des
kristallinen Rückstandes aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle erhält can 2,8 g (43,5 fo d. Th.) 2' ,3'-0-(4-Chlor-benzyliden)-nebularin vom
Schmelzpunkt 157-159°; M^° - -126,9° (0 - 1,19 in Methanol).
Das als Ausgangssubstanz verwendete o-Chlor-2',3'-0-(4-chlor-benzyliden)-nebularir.
wird folgendermaßen hergestelltt
' 05 Mol 6-Chlor-purin-9-ß-D-ribosid werden in 50 ml Dimethylformamid
,--.-'geschlämmt und nacheinander bei 0 bis 5 C mit 0,2 Mol 4-Chlor-benzaidehyd-dimethylacetal
und 10 ml 5n-Salzsäure in Dioxan versetzt. Man
läßt 1 bis 3 Ta5Te bei 0 bis 5 C stehen und gießt die Mischung in wässrige
AsaoniuKbicarbon&t-Lösung. Sofern die Substanz nicht kristallin anfällt,
r-j.mmt man. in Chloroform auf, schüttelt die Chloroformlösung mit Wasser,
trocknet und engt ein. Beim Verreiben des Rückstands mit Äther oder Ligroin beginnt die Kristallisation j Sohmp« 192°(Zers.).
'- '■
,3-'-0-(4-Meth.yl-benzyliaen)*-nebularin
4,6 g (12,35 mMol) 6-Chlor-2«,3'-O-(4-methyl-benzyliden)-nebularin
«erden in einer Mischung aus 350 ml Methanol und 50 ml Wasser gelöst.
Ivan fügt 5,0 g Raney-Niokel und 0,7 g Magnesiumoxid hinzu und hydriert
bei Raumtemperatur unter Normaldruok. Innerhalb von 4 Stunden werden
320 ml (IO8 io d. Th.) Wasserstoff aufgenommen. Nach Absaugen und
009885/20 2 5
Wasohen dee festen Rückstands mit Methanol) engt man das Filtrat im
Vakuum ein und kristallisiert den Rüokstand unter Zusatz von Aktivkohle aus Methanol. Ausbeutet 1,2 g (25 # d.Th.) 2',3f-0-U-Methy 1-benzyliden)-nebularin vom Schmelzpunkt 127-129 ·
[a]jj° « -118.1° (o - 0,136 in Dimethylformamid).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-2',3f-O-(4-methyl-benzyliden)-nebularin wird wie im Beispiel 1 besohrieben aus 6-Chlor-purin-9-ß-S-ribosid und 4-Methyl-benzaldehyd-dimethylaoetal hergestellt)
Sohmp. 147-148°.
2',3'-O-Cyolohexyliden-nebularin
Variante_aji
2,0 g (5,5 mMol) 6-Methylmeroapto-2'^'-O-oyclohexyliden-nebularin
werden in I50 ml Methanol gelöst und naoh Zusatz von 5 g Haney-Niokel
2 Stunden am Rückfluß gekooht. Man saugt in der Hitze vom Katalysator ab, wäscht mit heißem Methanol nach und dampft das Filtrat im Vakuum
zur !Trockene ein. Man erhält so 0,8 g Rohprodukt, welches in 25O ml
Diisopropylather in der Hitze gelöst und dann auf 50 ml eingeengt
wird. Beim Abkühlen kristallisiert 21^'-O-Cyolohexyliden-riebularin
aus. Ausbeutet 0,53 g (30 $> d.Th.)l Sohmp. 132-133°.
Das als Auegangematerial verwendete 6-Methylmeroapto-2',3'-0-oyolohexyliden-nebularin wird wie im Beispiel 1 beschrieben aus 6-Methylneroapto-purin-9-ß-D-ribosid und Cyolohexanon-dimethylketal hergestellt}
Sohmp. 80-84°.
In analoger Weise wit in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus
3 g 6-Chlor-2',3'-oyclohexyliden-nebularin 1,5 g (55 fd d.Th.)
7.
009885/2025
2« ,3'-0'-Cyqlohexyliden-nebularin vom Schmp. 132-133 · Der Mischsohmelzpunkt
mit dem nach Variante a) gewonnenen Präparat zeigt keine Depression.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-2' ^'-ayclohexyliden-nebularin
wird wie im Beispiel 1 "beschrieben aus 6-Chlor-purin-9-ß-D-ril3O8id und
Cyclohexanondimethylketal hergestellt; Sohmp. 198-200 .
Variante c:
2,0g Xebularin (7,92 mMol) werden in 10 ml Dimethylformamid aufgeschläraait
und mit 5*0 S (34»7 mMol) Cyclohexanon-dimethylketal versetzt,
welches in 5 ml mit Salzsäure gesättigtem Dioxan gelöst ist. Man läßt
3 Tage bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in. 100 ml Aiamoniumcarbonat-Lösung.
Die wässrige Lösung wird dann mit Äther extrahiert und der üxtrakt eingedampft. Man erhält 30 2,8 g Rohprodukt, das gut
mit Ligroin gewaschen wird. Nach Umkristallisieren aus Äther verbleibt 1,0 g (38 <fo d.Th.)' 2»,3'-0-Cyolohexyliden-nebularin voe Sohmp. I3I-I320.
2'
,
3'-O-Benzyliden-nebularin
1»5 S (5»24 mMol) 6-Chlor-2',3'-0-benzyliden-nebularin werden in 100 ml
Athylenglykol-dimethyläther gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel
mit 0,5 g Magnesiumoxid drucklos hydriert. Man saugt ab, dampft das
Pil trat ein und nimmt es in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser gewasohen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
kristallisiert nach dem Verreiben mit Äther. Ausbeutet 0,9 g .(66 $ d.Th.)
2«,3•-O-Benzyliden-nebularin von Sohmp. 110-112°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-2·,3'-O-benzylidennebularin
wird wie im Beispiel 1 beschrieben aus 6-Chlor-purin-9-ß-D-ribosidvund
Benzaldehyd-dimethylaoetftl hergestellt? Sohap. 169-172°.
009885/2025
Claims (1)
- Patentanspr ü eheNeue Nebularin-Derivate der allgemeinen Formel IHO(D,in der Z einen Alkylidenrest von 4 his 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylidenrest von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylidenrest mit 7 his IO Kohlenstoffatomen darstellt, dessen Arylgruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogenatomen oder Nitro-, Amino-, Kethylendioxy-, niederen Alkyl-, Alkoxy-, Älkylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Acylamino-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.Verfahren zur Herstellung von neuen Nebularin-Derivaten der allgemeinen Formel IHO(D,O 0in der Z einem Alkylidenrest von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylidenrest von 5 "bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylidenrest mit 7 his IO Kohlenstoffatomen darstellt, dessen Arylgruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogenatomen oder üTitro-, Amino-, Me thy I end i oxy-, niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Monoalkylamino-, Dialkylamino- oder Acylamino-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Nebularin mit Aldehyden bzw. Ketonen der allgemeinen Formel IIZ = O (II),in der Z die oben genannte Bedeutung hat,oder deren Acetalen bzw. Ketalen in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III(in),in der Z die oben genannte Bedeutung hat und X eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt,•reduktiv in die Substanzen I überführt.009885/2025
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