DE1670583A1

DE1670583A1 - Neue Piperidinderivate

Info

Publication number: DE1670583A1
Application number: DE19671670583
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Posselt; Kurt Dr Thiele
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1967-11-02
Filing date: 1967-11-02
Publication date: 1971-02-25
Also published as: US3591593A

Description

DEUTSCHE GOLD-UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt a.M., Weissfrauenstrasse 9

Neue Piperidinderivate

Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate der allgemeinen Formel

deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen, deren Diastereomere und optisch aktiven Isomere sowie ein neues Verfahren zu deren Herstellung. In der Formal I ist Alk eine gesättigte gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Kohlenstoffkette aus 2-4 Kohlenstoffatomen; die Symbole R₁ - R₆, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrigmolekulare Trifluoralkylgruppen, wobei jeweils 2 der an einem Phenylkern befindlichen Reste R₁ R5 auch zu einem Alkylendioxyring geschlossen sein können.

Es wurde überraschend gefunden, dass man die neuen Verbindungen der Formel I dadurch herstellen kann, dass man

a) 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

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BAD ORJQINAL

CO - CH = CH₃

II

•bzw. 1 Mol deren Mannichverbindung der allgemeinen Formel

Vs—CO - CH₂ - CH₂ - N

III

.worin R₇ und R₈ niedere Alkylgruppen bedeuten mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

0-CH₂-CH₂-NH-AIk

IV

umsetzt oder 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. deren Mannichverbindung der allgemeinen Formel III mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N- Alk -

umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

CO-CH₅ -CH₂ -NH-AIk-

VI

in einem inerten Mittel erhitzt.oder

■f

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BAD ORIGiNAL

υ) 1 MoI einer Verbindung der allgemeinen Formel

0 - CH, - CH₅HaI VII

worin :L;1 nn Chlor- oder broiaatom bedeutet rr.it 1 Moi einer Verbindung; der ul ijjcaeinen Formel IV oder 2 Moi einer Verbandung der allgemeinen Formel VII mit 1 MoI einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines basisch reagierenden Stoffes umsetzt oder w

c/ 2 Moi einer Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

mit 1 Moi einer Verbindung der allgemeinen Formel V zusammen mit Formaldehyd oder Fonnaidwnyci liefernden Stoffen mit oder ohne Lösungsmittel umsetzt

und gefteber.enf all s die nach den Verfahren a) - c) erhaltenen Verbindungen nach den hierfür bekannten Methoden in die Salze oder quartaren Ammoniumverbindungen überführt.

Der Verfahrensweg u) wird bei Verwendung der ungesättigten Ketone II meist bei niedrigeren Temperaturen, beispielsweise zwischen 0 und 50°, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Aceton, Chloroform usw. durchgeführt; bei Verwendung der Mannich-Base III, die intermediär in das ungesättigte Keton II zerfällt, wird dagegen meist bei höheren Temperaturen, z.B. zwischen 70 und 1^0°, in Lösungsmitteln wie Wasser oder Wasser/Alkohol oder einem Zweiphasensysten, wie z.B. Benzol/Wasser, gearbeitet.

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BAD ORIGINAL .

IJnter den letztgenannten Bedingungen arbeitet man auch, wenn

Auegangsverbindungen der allgemeinen Formel VI eingesetzt werden..* Diese-Verbindungen der Formel VI verhalten sich ebenfalls wie Mannich-Verbindungen und zerfallen zum Teil in die ungesättigten Ketone IX₁ welche nun mit noch vorhandener intakter Verbindung VI in Reaktion treten.

Der Verfahrensweg b) wird zweckmässig in-Gegenwart basisch reagierender Stoffe« wie Alkalialkoholaten, Alkalicarbonaten, Alkalibicarbonaten, Alkalihydroxyden, Brdalkalioxyden, tertiären Aminen usw. durchgeführt. Als günstig erweist sich ein Temperaturbereich zwischen kO und 140° und die Verwendung von Lösungsmitteln, wie x.B. aliphatische Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Äther u.a.

Bei den Verfahrensweg c) arbeitet man meist in einem Temperaturbereich «wischen 6Ό und 1^0° und falls Lösungsmittel verwendet werden, eignen eich hierfür z.B. Alkohole, Essigsäure, Dioxan usw.

Die erfindungsgemäesen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatone enthalten und in der Kegel bei der Herstellung als Hacemate anfallen, können nach den hierfür bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Isomere bzw· Diastereomere getrennt werden. Es ist aber auch abglich, optisch aktiv· oder diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und eignen sich z.B. zur Behandlung von Herz- und Kreislaufkrankheiten, insbesondere zur Erhöhung des Koronardurchflusses in Verbindung mit einer Steigerung der Herzleistung.

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BADOBfGJNAl

Beispiel 1

d,&-l- ri-phenyl-propyl-(2)

piperidin

PH

;—«CO-

CH₃ -CH-CH₂—,

a) 23,3 S (0,075) d,*£- -ß- 1 l-Phenyl-propyl-(2)-amino3 -propio- I phenon werden in ISO ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von ' l6,7 g (0,126 Mol) Acrylophenon in 50 ml Aceton versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit isopropanolischer HCl angesäuert, worauf das Hydrochlorid ausfällt.

P. 221 - 222⁰C/ Ausbeute 3 g, aus 9obiger Essigsäure umkristallisiert.

b). 7 S (0,026 Mol) d,^-0- Cl-Phenyl-propyl-(2)-amino^-propiophenon werden in 100 ml Propanol gelöst, k,8 g (O,0287 Mol) ß-Chlor-propiophenon in 20 ml Propanol zugefügt und 1 Stunde auf 50⁰C erwärmt. Beim Stehen über Nachtjkristallisieren 3 g Hydrochlorid aus.
F. 221 - 222°C, aus 9obiger Essigsäure umkristallisiert.

Beispiel 2

£-l~ Cl-Piienyl~l-hydroxy-propyl-(2)3 ^- phenyl-piperidin

CH₃ -CH-CH ( OH) - //

100809/21SIT"⁷

- 6 BAD ORfGfNAL

32 g (0,1¹MoI) -C -β-Γl-phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino_ -propiopfrenon werden in 200 ml Aceton nit 18,9 g (O,l43 Mol) Acrylophenon in 50 ml Aceton, wie in Beispiel la) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 19 g. P. 195 - 197°C, aus Methanol urakristallisiert.

Beispiel 3 JL-I- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2),I -3~(3-hydroxy-benzoyl)-4-

hydroxy-4-(3-hydroxy-phenyl)-piperidin

CH₃ -CH-

40 g (0,119 Mol)/-Ö- fl-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-aminoJ -3-hydroxy-propiophenon werden in 400 ml Äthanol gelöst, mit 46 g (0,2 Mol) P-Dimethylaeino-3-hydroxy-propiophenon.HCl in 400 ml Wasser versetat und k Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Aceton gelöst und «it isopropanolischer HCl angesäuert. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel abdestilliert, aus dem Rückstand die Base mit Natriumbicarbonatlösung freigesetzt und in Äther aufgenommen. Aus dieser Lösung wird mit ätherischer Malonsäurelösung das Malonat gefällt, das mit Aceton zur Kristallisation gebracht wird. Ausbeute 6,5 g F. 155 - 15o°C, aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 4

-L -1- C¹-Ph^enyⁱ*-l-ⁱⁱy^^I%o:>^cy-propyl-(2)II -3-(3-methoxy-benzoyl}-4-hydraxy-4-(3-methoxy-phenyl)-piperidin

- 7 ■-

10Ö809/21B0 BAD

1670S83 1

₃ O <^\

OCH,

t, - CH - CH(OH) -U \

CH

•5 G (0,1h Mol) ·&-?- Ci-~Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-ainino3 -Ί-mothoxy-propiophenon werden in 300 ml Benzol gelöst, mit U6 g ; (o,10 Mol) P-Dimethylamino-3-methoxy-propiophenon.HCl in 200 ml JA Wasser versetzt und iihter starkem Rühren 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Danach wird die benzolische Phase abgetrennt« mit Kaliumcarbonat getrocknet und mit isopropanolischer HCl angesäuert.' Nach dem Abfiltrieren von nicht ungesetztem Ausgangsstoff wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Aceton gelöst, i das Hydrochlorid mit Äther ausgefällt und mit Kssigester zur Kristallisation gebracht. '

Ausbeute 12 g. F. 163 - l65°C, aus Äthanol umkristallisiert.

32 G (OtI MoI)^-B- fl-Phenyl-l-hydroxypropyl-(2)-aminoj -3-methoxy-propiophenon werden in 200 «1 Denzo, und 100 ml Wasser unter kräftigem Rühren 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Danach wird die bensolische Phase abgetrennt» das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Aceton gelöst. Nach dem Ansäuern mit isopropanolischer HCl wird von nicht umgesetztem Ausgangsstoff*abfiltriert und das Piltrat «it Äther versetzt. Beim Stehen über Nacht kristallisiert das Hydrochlorid «us. Ausbeute 6 g, Fp. 163 - 165⁰C, aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 5

d,i.-l- £2- [>en»dioxan-(l,l*)-yl-(6)3 -2-hydroxy-äthyl^ -3-{3-

methoxy~benzoyl)-^-hydroxy-4«(3-B»thoxy-phenyl)-piperidin

—■8 -

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BAD

OCII₃

9,7 g (0,05 Mol) d,£ -2- p3enzdioxan-(l,'f)-yl-(6) ! -2-hydroxyäthylanin werden in 100 ml Benzol gelöst, mit 2'(,3 g (0,1 Mol) P-

Dirnethyl amino-3-methoxy-propiophenon.HCl in 100 ml Wasser versetzt

und unter starkem Rühren 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Danach wird die benzolische Phase abgetrennt, das Benzol abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Mit isopropanolxscher HCl wird das Hydrochlorid ausgefällt und mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 5 g· F· 175 - 176⁰C, aus Methyläthylketon umkristallisiert.

Beispiel 6 ·

d, JL-1- ri-(3,'»-Dimethoxy-phenyl)-l-hydroxy-äthyl-(2)J -3-benzoyl-'i-hydroxy-'i-phenyl -piperidin

CH₂-CH(OH)-^/ ^

OCH₃

--OCII₃

9,8 g (0,05 Mol) d,-L-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-2-hydroxy-äthylamin und 16,8 g (0,1 Mol) E-Chlor-propiophenon werden in 50 ml Butanol-(2

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BAD ORIGINAL

mit 25 g Kaliumcarbonat 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Isopropanol ausgekocht, heiss filtriert, der Rückstand mit Wasser alkalifrei gewaschen und in Aceton gelöst. Aus dieser Lösung wird mit isopropanolxscher HCl das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute 9 g. F. 172 - 173°C, aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 7

d,<--!-(2-Phenyl-2-hydroxy-äthyl)-3-(3-methoxy-benzoyl)-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-piperidin

CH₃

- ^co-- χ J/

CH₂-CH(OH)-/.'

a) 13 »7 g (0,1 Mol) &,JL ^-Phenyl^-hydroxy-äthylamin, gelöst in 20 ml Äthanol, werden mit einer Lösung von 48,7 S (0,2 Mol) 3-Dimethylamino-3~methoxy-propioph,enon.HCl in 100 ml Wasser 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die ölig anfallende Base wird mit Äther aufgenommen und mit isopropanolxscher HCl in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute 11 g. F. l£l - 182°C, aus Äthanol umkristallisiert. "~

b) 13»7 S (0,1 Mol) <3l,L· -a-Phenyl^-hydroxy-äthylamin werden in 50 ml Isapropanol gelöst, mit isopropanolxscher Salzsäure neutralisiert, 15 g (0,1 Mol) 3-Methoxy-acetophenon und 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd zugefügt und 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dreitägigem Stehen fällt das Hydrochlorid aus. Ausbeute 5 g· F. 181 - 182°C, aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 8

(L·-1- {7l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)U -3-(3-methoxy-benzoyl)-4-hydroxy-4-phenylpxperidin

- 10 -

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BADORJGtNAL

OH

'Ν
CH₃-CH-CII(OH)-.' ■'

Eine Lösung von 31,5 g (0,1 Mol)<i-^C- ^l-Phenyl-l-hyaroxy-propyl-(2)-amino23 -3-niethoxy-propiophenon in 300 ml Chloroform wird mit Acrylophenon (frisch hergestellt aus 65 g = 0,3 Mol ^-Dimethylamino-propioph.enon.IICl) versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird mit isopropanolischer HCl angesäuert und das HCl-SaIz mit Äther ausgefällt, das mit heissera Aceton gewaschen wird. Ausbeute 15 g. F. 173 - l80°C.

Beispiel 9

d, jL -1-( 2-Phenyl-2-hydroxy-äth,yl) -3-( k-f luor-benzoyl) -4-hydroxy-4-(if-fluor-phenyl)-piperidin

H₂-CH(OH)-

'\J

6»9 g (0,05 Mol) d,JL -2-Phenyl-2-hydroxy■r.äthylamin in 50 ml: Benzol werden zusammen mit 23»1 g (θ»1 Mol) 0-Dimethylamino-4-fluor^-propiophenon.HCl in 50 ml Wasser unter starkem Rühren 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Danach wird die benzolische Phase abgetreni und mit isopropanolischer HCl angesäuert, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Ausbeute 6 g. P. 196 - 197°C, bus Äthanol umkristallisiert.

- 11 -

109909/21 SO

BAD

Claims

Pate η ν. ί π .·> -. r ί IcL c

ί. Neue Piperidinderivate der allgemeinen Formel

Alk -.'

vorin Alk eine gesättigte gerade oder verzweigte, gegebenenralls tiurch einti iiydroxygruppe substituierte Kolilenstoffkette aus 2-^ Koiilenstoffatomen und die Sjinbole R₁ - R₆ _t die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Ilalogenatome, Nitro-, Hydroxy-, niedrigKioIekulare Alkoxy-, niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrigr.olckulare Trifluoralkyigruppen bedeuten, wobei jeweils 2 der an eine:.-. PLenylkern befindlichen Reste R₁ - U₆ auch zu einem Alkylencioxyrir.g geschlossen sein können, deren Salze und quartäre Aramoniuiaverbindungen sowie deren Diastereomere und optisch aktiven Isomere.

Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel I₁ worin Alk eine gesättigte gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Kohlenstoffkette aus 2-4 Kohlenstoffatomen und die Symbole H₁ - R₆, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrigmolekulare Trifluoralkyigruppen bedeuten, wobei jeweils 2 der an einem Phenylkern befindlichen Reste R₁ - R₆ auch zu einem Alkylendioxyring geschlossen sein können, deren Diastereomere und deren optisch aktive Isomere, dadurch gekennzeichnet, dass man

• "

a) 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

Vv, CO - CH s

CII,

. II

bzw. 1 >iol deren Mannichverbindung der allgemeinen Formel

0-CIl₂-CH₂-N:

III

worin R₇ und R₈ niedere Alkylgruppen bedeuten mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

Vv——CO-CH₂ -CH₂ -NH-AIk-

IV

umsetzt oder 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. deren Mannichverbindurfg der allgemeinen Formel III mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N - Alk -// ^

umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

COlCH₂ -CH₂ -NlI-Alk

R,

./f>. VI 6

in einem inerten Mittel erhitzt oder

- 13 ■-

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BAD

b) 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

^-CO - CII₂ - CH₂HaI VII

R₂ /^=/ ■

worin Hal ein Chlor- oder Bronatom bedeutet; mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines basisch reagierenden Stoffes umsetzt oder

c) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

O - CHt VIII

mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel V zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen mit oder ohne Lösungsmittel umsetzt

und gegebenenfalls die nach den Verfahren a) - c) erhaltenen Verbindungen nach den hierfür bekannten Methoden In die Salze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.

3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die

erhaltenen Racemate nach den hierfür bekannten Methoden in die 'optisch aktiven Isomere bzw» Diastereomere trennt;.

k) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive oder diastereomere Ausgangsstoffe einsetzt.

Dr.Stm/Pr
25.IO.I967

109809/2 UO

BAD Äf '