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Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Aminö-8-methyl-thiochromanons
und -thiochromons Basisch alkylierte i-Amino-4-methyl-xanthone bzw. -thio-xanthone,
die sich bei der Bilharziose (Schistosomiasis) als wirksam erwiesen haben, sind
bekannt.
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Es wurde nun gefunden, daß man auch durch Herstellung bestimmter basisch
alkyherter. 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. 5-Amino-8-methylthiochromone zu
Produkten gelangt, die sich durch eine Wirkung gegen Bilharziose (Schistosomiasis)
auszeichnen, ohne die starken Farbstoffeigenschaften der Xanthone und Thioxanthone
zu besitzen.
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Die Grundkörper der neuen Verbindungen haben folgende allgemeine Formel:
Darin bedeutet X eine. aliphatische Kette und Y eine primäre, sekundäre oder tertiäre
Aminogruppe
oder ein Ringimin. Durch weitere Reste, wie z. B. durch
Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Nitro- und Aminogruppen, können die Moleküle noch weiter
substituiert sein. Besonders wirksam haben sich insbesondere Verbindungen mit Methyl-
und Methoxygruppen in 2- und 3-Stellung des Thiopyronrings erwiesen.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach üblichen Methoden.
Man bringt z. B. 5-Amino-8-methyl-thiochromanone bzw. -thiochromone mit reaktionsfähigen
Estern von Aminoalkoholen bzw. deren Salzen zur Umsetzung. Unter reaktionsfähigen
Estern sollen besonders die Ester mit den Halogenwasserstoffsäuren oder mit ahphatischen
oder aromatischen Sulfonsäuren verstanden werden.
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Die Einführung des basischen Restes kann aber auch dadurch erfolgen,
daB man 5-Amino-8-methylthiochromanone bzw. -thiochromone mit Aminoalkoholen bei
Gegenwart wasserabspaltender Mittel, wie beispielsweise Phosphorpentoxyd, behandelt.
Der basische Rest kann weiter auch in Form eines Abkömmlings z. B. einer Acylaminoverbindung,
wie Halogenalkylphthalimid, angewandt werden, wobei nach erfolgter Umsetzung die
Acylgruppe abgespalten wird.
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Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verfahrensprodukte besteht
in der Umsetzung von 5-Halogen-8-methyl-thiochromanonen bzw. -thiochromonen mit
aliphatischen Diaminen, in denen wenigstens eine Aminogruppe ein freies Wasserstoffatom
besitzt. Diese Umsetzung kann gegebenenfalls unter Druck und in Gegenwart von Halogenwasserstoff
abspaltenden Katalysatoren, wie.beispielsweise Alkalijodiden oder Kupfer und dessen
Verbindungen, vorgenommen werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Verwendung von
Lösungsmitteln ausgeführt werden. Man kann in manchen Fällen an Stelle der 5-Halogenverbindungen
die entsprechenden 5-Oxyverbindungen oder auch deren aliphatische oder aromatische
Äther mit Diaminen zur Umsetzung bringen.
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Die Einführung des basischen Restes in den oben beschriebenen Reaktionen
kann aber auch stufenweise erfolgen. Man setzt z. B. 5-Amino-8-methylthiochromanone
bzw. -thiochromone mit Alkylenoxyden oder Alkylenhalohydrinen um und behandelt darauf
die Oxy-alkylverbindungen, gegebenenfalls nach Umwandlung der Oxygruppe in das Halogenid,
mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen. Man kann auch die 5-Amino-8-methyl-thiochromanone
bzw. -thiochromone an ungesättigte Nitrile, z. B. Acrylnitril, addieren und die
erhaltenen Nitrile durch Reduktion in Amine überführen. Die primären Amine können
darauf zu sekundären oder tertiären Aminen alkyliert werden. Es kann auch durch
reduktive Alkylierung des Nitrils ein substituiertes Amin sofort erhalten werden.
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Die für alle diese genannten Reaktionen als Ausgangsstoffe erforderlichen
5-Amino-8-methyl-Thiochromanone werden in bekannter Weise aus entsprechend substituierten
Thiophenolen durch Umsetzung mit ß-Halogenfettsäuren oder a-ß-ungesättigten Säuren
oder deren Estern zu substituierten ß-(Phenylmercapto)-carbonsäuren bzw. -estem
und durch RingschluB derselben mit geeigneten Kondensationsmitteln dargestellt.
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Die Thiochromanone lassen sich in bekannter Weise durch Halogenierung
und Abspaltung von Halogenwasserstoff in die Thiochromone umwandeln. Eine andere
Möglichkeit zur Darstellung dieser Thiochromone besteht in der bekannten Kondensation
von Thiochromanonen mit Nitrosoverbindungen, wie beispielsweise p-Nitroso-dimethylanilin,
und Spaltung der erhaltenen Kondensationsprodukte mit Säuren.
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Zur Darstellung der neuen basisch alkylierten 5-Amino-8-methyl-thiochromanone
kann man schließlich auch ß-(2-Methyl-5-amino-phenylmercapto)-fettsäureester mit
reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen in der aromatischen Aminogruppe, wie
vorher beschrieben, basisch alkylieren und dann die erhaltenen alkylierten Amine,
gegebenenfalls nach Verseifung der Fettsäureestergrnppe, mit Kondensationsmitteln,
wie z. B. konzentrierter Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und ähnliche, zu den Thiochromanonen
cyclisieren.
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Die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen sind
zum Teil im Hochvakuum destillierbare Öle, zum Teil kristallisierte Produkte. Sie
bilden mit anorganischen und organischen Säuren in Wasser mehr oder weniger leicht
lösliche gelbe Salze. Die neuen Produkte sollen zur Bekämpfung von Tropenkrankheiten,
insbesondere der Bilharziose, Verwendung finden.
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Beispiel 1 15g des nach bekannten Verfahren hergestellten 5-Amino-8-methyl-thiochromanons
vom F. 86 bis 87° und 13 g Diäthylaminoäthylchlorid werden 15 Minuten auf 15o° erhitzt.
Die Reaktionsmasse wird in Wasser aufgenommen und Natronlauge unter Eiszusatz bis
zur alkalischen Reaktion zugegeben. Nach dem Ausäthern wird die ätherische Lösung
mit verdünnter Essigsäure ausgezogen, die essigsaure Lösung mit einem ÜberschuB
von Natronlauge versetzt und dann wiederum ausgeäthert. Die ätherische Lösung wird
über Calciumchlorid getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird das erhaltene
5-Diäthylamino-äthylamino-8-methyl-thiochroinanon im Hochvakuum destilliert. Kp",oi
z75°. Pikrat: F. 171 bis 172°.
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Beispiel 2 Die Herstellung von 2, 8-Dimethyl-5-diäthylaminoäthylaminothiochromanon
erfolgt durch Erhitzen von 2, 8-Dimethyl-5-amino-thiochromanon vom F. 76 bis 78°
mit Diäthylaminoäthylchlorid nach Beispiel i. Kp.o." 176°. Das Hydrochlorid schmilzt
bei 175°. Beispiel 3 Die Herstellung von 2-Äthyl-5-diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromanon
erfolgt nach der Vorschrift des Beispiels 1 aus 2-Äthyl-5-amino-8-methylthiochromanon
vom Kp.4 i82° und F.63° durch Umsetzung mit Diäthylaminoäthylchlorid. Kp.of 17g°.
Beispiel
4 Zu 48 g 5-Acetamino-8-methyl-thiochromanon vom F. 168 bis 17o° in 300 ccm
Methylenchlorid wird in kleinen Anteilen eine Lösung von 30 ccm Sulfurylchlorid
in ioo ccm Methylenchlorid gegeben. Anschließend wird io Minuten zum Sieden erhitzt,
das Methylenchlorid abdestilliert, der Rückstand noch 1/2 Stunde mit Zoo ccm Dimethylanilin
zum Sieden erhitzt und in verdünnte Schwefelsäure eingetragen. Der Niederschlag
wird abgesaugt, mit ioo ccm konzentrierter Salzsäure und ioo ccm Alkohol 2 Stunden
ausgekocht, die Lösung in Wasser gegeben und durch Zusatz von Natronlauge unter
Kühlung gefällt. Man erhält das 5-Amino=8-methyl-thiochromon in gelben Kristallen
vom F. 146 bis 1q.8° (aus Benzol).
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Durch Umsetzung des so in bekannter Weise hergestellten 5-Amino-8-methyl-thiochromons
mit Diäthylaminoäthylchlorid nach der Vorschrift von Beispiel i wird das 5-Diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromon
erhalten, dessen Hydrochlorid bei 164° schmilzt (aus Alkohol umkristallisiert).
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Beispiel 5 48 g 2, 8-Dimethyl-5-acetamino-thiochromanonvom F. 141°
werden in 250 ccm Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 24 ccm
Sulfurylchlorid in ioo ccm Methylenchlorid versetzt. Das Methylenchlorid wird im
Vakuum abdestilliert, das entstandene 3-Chlor-5-acetamino-2, 8-dimethyl-thiochromanon
als Rohprodukt 1/2 Stunde mit Zoo ccm Dimethylanilin gekocht und dann in verdünnte
Schwefelsäure gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und 2 Stunden mit 150 ccm
Alkohol und 150 ccm konzentrierter Salzsäure gekocht. Aus dem durch Kühlen erhaltenen
salzsauren Salz wird durch Alkalizusatz das 2, 8-Dimethyl-5-amino-thiochromon gewonnen.
Aus Methanol Kristalle vom F. 178°.
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Durch Umsetzung des so in bekannter Weise hergestellten 2, 8-Dimethyl-5-amino-thiochromons
mit Diäthylaminoäthylchlorid nach der Vorschrift des Beispiels 1 wird das 2, 8-Dimethyl-5-diäthylaminoäthylamino-thiochromon
erhalten. Kp.o,os i89°, F.71°. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 115 bis i96°.
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In analoger Weise erhält man aus 2-Äthyl-5-amino-8-methyl-thiochromon
und Diäthylaminoäthylcblorid das 2-Äthyl-5-diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromon.
Die Base hat einen Kp.o,ol 2050.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Äthyl-5-amino-8-methylthiochromon
wird aus dem 2-Äthyl-5-amino-8-methyl-thiochromanon analog Beispiel 4 erhalten.
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Beispiel 6 Das 3-Methoxy-5-diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromon
wird nach den Angaben des Beispiels i aus 3-Methoxy-5-amino-8-methyl-thiochromon
(F.171°) und Diäthylaminoäthylchlorid hergestellt. F. 86° (aus Petroläther).
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Beispiel 7 Man erhitzt i8 g ß-(2-Methyl-5-amino-phenylmercapto)-propionsäureäthylester
(Kp.o,al 158 bis i62°) und i2 ccm Diäthylaminoäthylchlorid io Minuten auf iio°,
löst das Umsetzungsprodukt in Wasser und nimmt nach Zusatz von Natronlauge in. Äther
auf. Der Äther wird abdestilliert und der als Öl zurückbleibende ß-(2-Methyl-5-diäthylaminoäthylamino-phenylmercapto)-propionsäureäthylester
im Hochvakuum destilliert. Kp.a,ol Zoo bis 2ö2°.
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io g ß-(2-Methyl-5-diäthylaminoäthylamino-phenylmercapto)-propionsäureäthylester
werden über Nacht mit einer Mischung von 8o ccm konzentrierter Salzsäure (30 °%)
und 8b ccm Wasser unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne
ein und löst den Rückstand in 6o ccm konzentrierter Schwefelsäure bei 5o° auf. Nach
i Stunde wird auf Eis gegossen, mit einem Überschuß Natronlauge unter Kühlung versetzt
und ausgeäthert. Der Äther wird abdestilliert und das als Öl zurückbleibende 5-Diäthylaminoäthylamino-8-methyl-thiochromanon
im Hochvakuum destilliert. Kp.o,ol i78°; .Pikrat: F. 17o bis 172°. Das Produkt ist
identisch mit der Verbindung de8 Beispiels i.
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Beispiel 8 2og5-Chlor-3, 8-dimethylthiochromanon vomKp.o,®z 147° werden
bei Gegenwart von etwas Kupferpulver mit 15 ccm Diäthyläthylendiamin (asymmetrisch)
4 Stunden auf 14o° erhitzt. Das überschüssige Diäthyl äthylendiamin wird mit Wasserdampf
abgetrieben-und der Rückstand in Äther aufgenommen. Der basische Anteil wird dem
Äther mit 5°/oiger Essigsäure entzogen, die essigsaure Lösung mit einem Überschuß
an Alkali versetzt und ausgeäthert. Man erhält das 5-Diäthylaminoäthylamino-3, 8-dimethylthiochromanon
vom Kp.o,oi 188 bis 192°, Pikrat F.134 bis 135° (aus Essigsäure).
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Beispiel 9 -89 3-Methoxy-5-chlor-8-methylthiochromon vom F.
i53° und 8 ccm Diäthyläthylendiamin (asy:imetrisch) werden bei Gegenwart von etwas
Kupferpulver 4 Stunden auf 13o° erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel
8 angegeben. Das 3-Methoxy-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiochromon kristallisiert
aus Petroläther; F. 85 bis 86°. Pikrat F. toi bis 2o3° (aus Essigsäure).
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Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 6 erwähnten Produkt identisch.
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Beispiel io 10 g 3, 8-Dimethyl-5-aminothiochromon (F. .123 bis 124°)
und ii ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden io Minuten auf 17o° erhitzt.' Man nimmt
in Wasser auf, gibt Natronlauge zu, äthert aus und entzieht das Umsetzungsprodukt
mit io°/oiger Essigsäure dem Äther. Die essigsaure Lösung wird in der Kälte mit
einem Überschuß an Natronlauge versetzt, mit Äther ausgezogen und die ätherische
Lösung von 3, 8-Dimethyl-5-diäthylaminoäthylaminothiochromon kurz getrocknet. Kp.o,ooa
183 bis 184°. Ausbeute 8g.
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Beispiel ii io g 2, 3, 8-Trimethyl-5-aminothiochromon (F. 17o bis
172°) und ii ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden
io Minuten auf
i8o° erhitzt. Nach dem Lösen .in Wasser wird abgesaugt (Tierkohle) und mit Natronlauge
geiällt: Aus Alkohol erhält man Kristalle von 2, 3, 8-Trimethyl-5-diäthylaminoäthylaminothiochromon
vom F. 73 bis 75°. Ausbeute io bis ii g.
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Beispiel 12 io g 2, 8-Dimethyl-3-äthyl-5-aminothiochromon (F.
98 bis ioo°) und ix ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden io Minuten auf 16o
bis i7o° Außentemperatur erhitzt. Man löst in Wasser, saugt ab (Tierkohle) und fällt
das 2; 8-Dimethyl-3-äthyl-5-diäthylaminoäthylaminotniochromon mit Natronlauge. Aus
Methanol Kristalle vom F. 64 bis 65°. Ausbeute 7 g.
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Beispiel 13 io g 2, 8-Dimethyl-3-propyl-5-aminothiochromon F. 82 bis
84°) und ii ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden io Minuten auf i7o° Außentemperatur
erhitzt. Die. Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 12. Aus Methanol erhält man Kristalle
von 2, 8-Dimethyl-3-propyl-5-diäthylaminoäthylaminothiochromon vom F. 7o bis 72°.
Ausbeute 7 g.
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. Beispiel 14 io. g 2, 8-Dimethyl-3-isopropyl-5-aminothiochromon (F.
115 bis ii7°) und xi ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden io Minuten auf 16o bis
17o° Außentemperatur erhitzt. Man nimmt in Wasser auf und reinigt, wie im Beispiel
io angegeben. Man erhält aus Alkohol Kristalle von 2, 8-Dimethyl-3-isopropyl-5-diäthylaminoäthylaminothiochromon.
Kp.o,ooi 185°. Ausbeute 8 g.
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Beispiel-15 10 g 2-Phenyl-5-amino-8-methylthiochromon (F.114°)
und ii ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden 4 Minuten auf 15o bis 16o° Außentemperatur
erhitzt. Man nimmt in Wasser auf, macht alkalisch, äthert aus und trocknet kurz.
Der Rückstand besteht aus 2 - Phenyl- 5 - diäthylaminoäthylamino - 8 - methylthiochromon
vom KP.", 268 bis 272°: Ausbeute ii g.
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Beispiel 16 .
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1o g 3-Phenyl-5-amino-8-methylthiochromon (F. 159 bis .16o°) und ii
ccm Diäthylaminoäthyl-'chlorid werden 5 Minuten auf 18o° Außentemperatur erhitzt.
Nach dem Auflösen in Wasser wird abgesaugt und mit Natronlauge gefällt. Aus Alkohol
erhält man Kristalle von 3-Phenyl-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiochromon vom
F. 102 bis io3°. Ausbeute 7 g.
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Beispiel 17 1o g 2-(2'-Chlorphenyl)-5-aminQ-8-methylthio-_`irornon
(F. 146 bis 148°) und ii ccm @iät@y@amino--#ithylchlorid werden 5 Minuten auf 15o
bis 16o° erhitzt. Man löst in Wasser, macht alkalisch und nimmt _n Äther auf. lm
Rückstand der ätherischen Lösung bleibt das 2-(2'-Chlorphenyl)-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiochromon)
vom Kp.o,ooi 235°. Ausbeute g bis io g.
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Beispiel i8 1o g 2-(4'-Chlorphenyl)-5-amino-8-methylthiochromon (F.
174 bis 176°) und 12 ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden 4 Minuten auf i7o bis 18o°
erhitzt. Es entsteht das 2-(4'-Chlorphenyl)-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiochromon,
das, wie im Beispiel i7 beschrieben, aufgearbeitet wird. Kp.o,oooi 257°. Ausbeute
,g g.
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Beispiel ig 1o g 2-(4'-Methoxyphenyl)-5-amino-8-methylthiochromon
(F. 133 bis 13g°) und 12 ccm Diäthylaminoäthylchlorid werden 3 Minuten auf 16o bis
17o° erhitzt. Es entsteht das 2-(4'-Methoxyphenyl)-5-diäthylaminoäthylamino-8-methylthiochromon,das
nach Beispiel 17 aufgearbeitet wird. Kp.o,oooi 262°. Ausbeute 8 g.