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Zierfahren zur Herstellung kernsubstituierter Anilide niedrigmolekularer
aliphatischer Aminocarbonsäuren Es ist bereits bekannt, daß basisch substituierte
Acetanilide; die in 2- und 6-Stellung durch niedere Alkylreste oder Bromatome substituiert
sind, gute Anästhetika sind. Es wurde nun gefunden, daB man kernsubstituierte Anilide
niedrigmolekularer aliphatischer Aminocarbonsäuren herstellen kann, wenn man vicinale
Alköxyhalogenaminobenzole der allgemeinen Formeln
worin 0X einen niederen Alkoxy-, Cycloalkoxy- oder einen Aralkoxyrest bedeuten,
in an sich bekannter
Weise entweder mit niedrigmolekularen aliphatischen
Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel
oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten umsetzt, wobei R1 und R2 Wasserstoff,
Alkyl bzw. beide zusammen einen heterocyclischen Ring-und n eine ganze Zahl von
r bis q. bedeuten, und die erhaltenen Verbindungen am aliphatischen Aminorest gegebenenfalls
alkyliert oder zunächst mit niedrigmolekularen aliphatischen Halogencarbonsäuren
oder deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert und die gebildeten Halogenacylamide
mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt und gegebenenfalls - im Falle
der Verwendung von Ammoniak bzw. primären Aminen - die erhaltenen Verbindungen alkyliert.
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Beispielsweise seien als Ausgangsstoffe folgende Verbindungen genannt:
z-Amino-2-chlor-6-methoxybenzol, .i-Anino-2--chlor-6-äthoxybenzol,, i-Amino-2-c'hlor-6-butoxybenzol,
i-Amino-2-brom-6-cyclohexyloxybenzol, i-Amino-2-chlor -3-methoxybenzol, i-Aminö-2-chlor-3-butoxybenzol,
i-Amino-2-brOm-3-cYclohexyloxybenzol, i-Amino-2-propyloxy-3-chlorbenzol, i-Amino-2-benzyl-oxy-3-brombenzol.
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Als niedrigmolekulare aliphatische Carbonsäuren kommen beispielsweise
in Betracht: Glykokoll, a-Aminopropionsäure, f Aminopropionsäure, a-Aminobutrtersäure,
a-Butylaminopropionsäure, Dimethylamimopropionsäure, Diäthylaminopropionsäure, Piperi
iinaessigsäure, Pyrrolidinoessigsäure._ Als niedrigmolekulare aliphatische Halogencarbonsäuren
kommen z. B. in Frage: Chloressigsäure, a-Chlorpropionsäure, ß-Chlorpropionsäure,
a-Brombuttersäure, ß-Brombuttprsäure, die entsprechenden Brom- und Jodverbindungen.
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Zweckmäßig verwendet man zur Acylierung die Derivate der Amino- bzw.
Halogenfettsäuren, z. B. Säurechloride oder Säureester.
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Als primäre und sekundäre Amine seien beispielsweise genannt: Monomethylamin,
Monoäthylarnin, Monobutylamin, Monoi,sobutylamiü, Monohexylamin, Monocyclohexylamin,
Dimethylamin, Diäthylamin, Dibutylamin, Methylbenzylamin; Propylbenzylamin. Ferner
kommen hydrierte, heterocyclische Ringsysteme, wie Pyrrolidin, Morpholiri, Piperidin,
Methylpiperidine, in Betracht.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen zeichnen
sich durch eine starke lokalanästhetische Wirkung aus.
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Das @i-(Butylamino-acetylamino)-2-chlor-6-äthoxybenzol-hydrochlorid
ist ein gutes Leitungsanästheticum von guter lokaler Verträglichkeit, das in seiner
Wirkung das p-Amino-benzoyl-diäthylaminoäthanol-hydrochlorid bei weitem übertrifft.
Die subcutane Toxizität einer q.%igen Lösung beträgt r2oo mg/kg. Entsprechend der
geringen subcutanen Toxizität ist auch die Entgiftung der Ver-
bindung hervorragend.
q. mg/kg und Minute wurden von den Versuchstieren glatt vertragen. Bei einer Infusion.von
6 mg/kg und Minute trat der Tod erst bei einer Gesamtinfusionsmenge von 22o mg/kg
ein. Vergleichsversuche gegenüber dem i-(Diäthylamino-acetylamino)-2, 6-dimethylbenzol-hydrochlorid
ergaben, daß das i=(Butylaminöacetylamino)-2-chlor-6-äthoxybenzol-hydrochlorid bei
etwa gleicher lokaler Verträglichkeit zwar nur die Hälfte der lokalanästhetischen
Wirksamkeit, dafür aber auch nur 25 % deren subcutaner Toxizität aufweist. Der sich
daraus ergebene Vorteil der größeren therapeutischen Breite beruht auf der schnelleren
Entgiftung der Verbindung. Der oben angegebenen subcutanen Toxizität (Maus) einer
4%igen Lösung von i2oo mg/kg steht ein entsprechender Wert für das i-(Diäthylamino-acetylamino)-2,
6-dimethylbenzol-hydrochlorid von 300 mg/kg gegenüber. Wie bereits erwähnt,
ist die Entgiftung der letztgenannten Verbindung bedeutend schlechter. Bei einer
Infusionsmenge von i mg/kg/ Min. starben die Versuchstiere (Kaninchen) bereits bei
einer Gesamtinfusionsmenge von 58 mg/kg; bei einer Infusionsmenge von o,75 mg/kg/Min.
trat der Tod nach einer Gesamtinfusionsmengevon 83 mg/kg ein. Der erheblich bessere
Wert für das i-(Butylamino - acetylamino) -2-chlor-6-äthoxybenzol-hydrochlorid wurde
bereits oben angegeben. Beispiel i 679 i-Amino-2-chlor-6-äthoxybenzol werden
in 5oo ccm Benzol gelöst und mit 22,6 g Chloracetylchlorid versetzt. Nach 2q. Stunden
wird das Reaktionsgemisch erwärmt und mit Wasser versetzt. Die Benzollösung wird
abgetrennt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in der vierfachen Menge
Diäthylamin gelöst und i Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird das überschüssige
Diäthylamin abdestilliert und der Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen. Die
ätherische Lösung wird abgetrennt und eingedampft. -Die zurückbleibende Base wird
in Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das auskristallisierte
i-(Diäthylamino-acetylamino)-2-chlor-6-äthoxybenzol-chlorhydrat wird abgesaugt.
Es hat den Schmelzpunkt 166 bis r68°.
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Beispiel 2 679 i-Amino-2-chlor-6-äthoxybenzol werden in
500 ccm Benzol gelöst urid mit 22,6 g Chloracetylchlorid versetzt. Nach 2q.
'Stunden wird die Reaktionsmischung erwärmt und. mit Wasser versetzt. Die Benzollösung
wird abgetrennt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird nun unter Kühlung
mit der dreifachen Menge Butylamin übergossen und zq. Stunden stehengelassen. Dann
wird das überschüssige Butylamin abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird
-in Äther gelöst und die Ätherlösung mit" Wasser durchgeschüttelt. Die Ätherlösung
wird abgetrennt und' der Äther abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird
in
Alkohol aufgenommen und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Auf Zusatz von
Essigester kristallisiert das i-(Butylamino-acetylamino)-2-chlor-6-äthoxybenzol-chlorhydrat
vom Schmelzpunkt 188 bis 19o° aus.
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Beispie13 1o5 g i-Amino-2-methoxy-3-chlorbenzol werden in 57o ccm
Eisessig gelöst und bei etwa 1o° mit 83 g Chloracetylchlorid versetzt, ,wobei eine
leichte Erwärmung des Reaktionsgemisches eintritt. Nun wird eine Lösung von 22o
g kristallisiertem Natriumacetat (3 14 O) in 92o ccm Wasser zufließen gelassen.
Man erhält einen Kristallbrei von i-Chloracetylamino-2-methoxy-3-chlorbenzol, der
abgesaugt und noch feucht in 1 1 n-Butylamin gelöst wird. Nach dem Stehen des Reaktionsgemisches
über Nacht destilliert man das überschüssigeButylamin ab und verreibt den Rückstand
mit verdünnter Salzsäure. Der so in guter Ausbeute erhaltene Kristallbrei von i-(Butylamino-acetyl-amino)-2-methoxy-3-chlorbenzol-hydrochlorid
wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 22q.°
unter Zersetzung. Beispiel 4 949 i-Amino-2-methOxy-3-chlorbenzal werden in
500 ccm Benzol gelöst und. mit einer Lösung von 40 g Chloracetylchlorid in
ioo,ccm Benzol versetzt. Nach eintägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser
ausgeschüttelt, die Benzollösung abgetrennt, getrocknet und das überschüssige Benzol
abdestilliert. Der Rückstand von 1- (Chlor-acetyl-amino) - 2 - methaxy - 3-chlorbenzol
hat nach Umkristallisieren aus Petroläther einen Schmelzpunkt von 48 bis 50°. 45
g dieses Produktes werden- in Zoo ccm Benzol gelöst und mit 39 g Cyclohexylamin
versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird mit Äther verdünnt und die ätherische Flüsigkeit
mit Wasser durchgeschüttelt. Die abgetrennte Äther-Benzol-Lösung wird getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Alkohol gelöst und mit konzentrierter
Phosphorsäure neutralisiert. Auf Zusatz von Essigester kristallisiert das i-(Cyclohexyl-aminoacetylamino)
- 2 - methoxy - 3 - chlorbenzol - phosphat aus. Schmelzpunkt 2o8 bis 2o90.
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Beispiel 5 ioo g i-Amino-z-chlor-6-butoxybenzol werden in Soo ccm
Benzol mit 95 g Chloracetylchlorid versetzt. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluß
wird das überschüssige Benzol abdestilliert, wobei der Rückstand von i-(Chloracetylamino)-2-chlar-6-butoxybenzol
kristallin erstarrt. 45 g dieser Verbindung werden mit 13o ccm Diäthylamin übergossen
und 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Dänn wird das überschüssige
Diäthylamin abdestifliert, der Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen und durchgeschüttelt.
Die ätherische Lösung wird abgetrennt und abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigester
gelöst und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Auf Zusatz von Äther kristallisiert
das i-(Diäthylamino-acetylamino) -2-chlor-6-butoxybenzol-chlorhydrat aus. Schmelzpunkt
128 bis 129o.
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Beispiel 6 45g des nach Beispiel 5 erhaltenen i-(Chloracetylamino)-2-chlor-6-butoxybenzol_
werden mit 130 ccm Butylamin versetzt und mehrere Stunden stehengelassen.
Das überschüssige Butylamin wird dann abdestillieit und der Rückstand in Ätheraufgenommen.
Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und
dann vollständig eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure
neutralisiert. Dabei kristallisiert das i-(Butylaminoacetylamino)-2-chlor-6-butoxybenzol-chlorhydrat
aus, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 137 bis 138° schmilzt. Beispiel
? i i o g i-Am-ino-2-chlor-6-methoxybenzol werden in 50o ccm Benzol mit 8o g Chloracetylchlorid
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert in guter Ausbeute
das i-(Chloracetylamino)-2-methoxy-6-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 126 bis 128° aus.
7o g dieser Verbindung werden mit Zoo ccm Diäthylamin übergossen und 24 Stunden
stehengelassen. Dann wird das überschüssige Diäthylamin abdestilliert, der Rückstand
in Äther und Wasser aufgenommen und durchgeschüttelt. Die ätherische Flüssigkeit
wird abgetrennt und der Überschuß an Äther abdestilliert. Der kristalline Rückstand
wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 54 bis 56°. Die gebildete Base
wird mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und mit Essigester bis zur schwachen
Trübung versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das 1- (Diäthylamino-acetylamino)-2-chlor-6-methoxybenzol-chlorhydrat
vom Schmelzpunkt 14o bis 1q.2° aus. Beispiel 8 70 g des nach Beispiel 7 dargestellten
i-(Chloracetylamino)-2-chlor-6-methoxybenzols werden mit Zoo ccm -n-Butylamin übergossen
und mehrere Stunden stehengelassen. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Butylamins
wird der Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen und durchgeschüttelt. Die ätherischeLösung
wird abgetrennt, getrocknet und der Überschuß an Äther abdestilliert. Das zurückbleibende
Öl wird mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Auf Zusatz von Äther kristallisiert
das i-(Butylamino-acetylamino)-2-chlor-6-methoxybenzol-chlorhydrat aus, das nach
dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 227 bis 229° schmilzt. Beispiel 9 Entsprechend
der im Beispiel 3 angegebenen Vor-. Schrift erhält man aus i-Amino-2-chlor-6-äthoxybenzol
mit ß-Chlorbuttersäure-chlorid einen Kristallbrei von i-ß-Chlor-butyryramino-2-clilor-6-äthoxybenzol,
der abgesaugt und noch feucht in n-Butylamin gelöst wird. Nach dem Stehen des Reaktionsgemisches
über
Nacht destilliert man das überschüssige Butylamin im Vakuum ab und ver= reibt den
Rückstand mit 2 n-Salzsäure. Man erhält einen Kristallbrei von ß-n-Btztylamino-butyrylamino-2-chlor-6-äthoxybenzol-hydrochlorid.
Die Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Aceton-Äthanol schmilzt sie bei z62°. Beispiel 10 309 i-(Chloracetylamino)-2-chlor-6-äthoxybenzol
(erhalten aus i-Amino-2-chlor-6-äthaxybenzol und Chloracetylchlorid) werden reit
i oo ccm Pyrrolidin versetzt und mehrere Stunden stehengelassen. Das überschüssige
Pyrrolidin wird dann im Vakuum entfernt, der Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen
und gut durchgeschüttelt. Die abgetrennte ätherische Flüssigkeit wird mit verdünnter
Salzsäure durchgeschüttelt, die salzsaure Lösung abgetrennt, mit Kaliumcarbonat
alkalisch gestellt und die sich abscheidende Base ausgeäthert. Die ätherische Lösung
wird abgetrennt und eingeengt. Es verbleibt als Rückstand die kristallisierte Base
vom * Schmelzpunkt 86°. Durch Neutralisieren mit alkoholischer Salzsäure erhält
man das i-(Pyrrolidino-acetylamino)-2-chlor-6-äthoxybenzol-chlorhydrat vom Schmelzpunkt
2o5 bis 2o6°. Beispiel i1 ' 40 g i-(Chlöracetylamino)-2-chlor-6-äthoxybenzol (erhalten
aus i-Amino-2-chlor-6-äthoxybenzol und Chloracetylchlorid) werden in Zoo ccm Benzol
gelöst und mit q-o g ß-Äthylbutylamin versetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird
das Ganze mit Äther verdünnt und die ätherische Flüssigkeit mit Wasser gewaschen
Die Äthetlösung wird nun mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt, wobei sich aus
der salzsaurem Flüssigkeit ein 01 abscheidet, ` das abgetrennt mit mit -Aceton
verdünnt wird. Beim Abkühlen der Lösung mit Eis kristallisiert das i-(ß-Äthyl-butylamino-acetylamino)-2-chlor-6-äthoxybenzol-chlorhydrat
vom Schmelzpünkt_ 155 bis 1569 aus. Beispiel 12 18,6 g n-Butylamino-essigsäurechlorid-hydrochlorid
(erhalten aus Butylamino-essigsäure und Phosphorpentachlorid in Acetylchlorid) werden
in 30o ccm Aceton suspendiert. Man versetzt mit i7,2 g i-Amino-2-chlor-6-äthoxybenzol
und erhitzt einige Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Unter Auflösung des Säurechlorids
findet Ausscheidung von i-(Butylamino-acetylamino)-2-chlor-6-äthoxybenzol-hydrochlorid
statt. Nach dem Erkalten saugt man ab und wäscht mit Aceton und Äther nach. Die-
Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/tssigester bei 189 bis
igo°. Beispiel 13 8 g i-Amino-2-chlor-6-cyclohexyloxybenzol werden in
50 ccm Benzol gelöst und mit 4,0 g Chloracetylchlorid versetzt. Nach zweistündigem
Kochen wird das überschüssige Benzol abdestilliert, der Rückstand mit 3o ccm Butylamin
unter Kühlung- umgesetzt und mehrere Stunden stehengelassen. Das überschüssige Butylamin
wird alsdann abdestilliert und der Rückstand in Äther und verdünnter Salzsäure aufgenommen.
Aus der salz- -sauren Lösung wird mit Kaliumcarbonat die Base freigemacht und mit
Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird getrocknet und abdestilliert. Der verbleibende
Rückstand wird in Äther aufgelöst und mit ätherischer Maleinsäure versetzt. Es kristallisiert
das i - (Butylamino-acetylamino) -2-chlor-6-cyclohexyloxybenzol-maleinat aus, das
nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei i53° schmilzt.