DE938310C

DE938310C - Verfahren zur Herstellung von Aminopropanverbindungen

Info

Publication number: DE938310C
Application number: DEF12608A
Authority: DE
Inventors: Gustav Dr Ehrhart; Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1953-08-18
Filing date: 1953-08-18
Publication date: 1956-01-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminopropanverbindungen Es ist bereits bekannt, daß basisch substituierte Propanabkömmlinge, die aromatische oder heterocyclische Reste enthalten, wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen. So besitzt das Z-Piperidino-3, 3-diphenylpropan ausgezeichnete spasmolytische Eigenschaften (deutsche Patentschriften 766 207 und 9o8 Z36). Das Z-Dimethylamino-3-phenyl-3-pyridyl-(2')-propan, das unter dem Namen »Avila bekanntgeworden ist, stellt ein hervorragendes Antihistaminicum dar.
Es wurde nun gefunden, daß man zu neuen Verbindungen gelangt, wenn man Buttersäurenitrile, die in a-Stellung durch einen aromatischen Rest und in y-Stellung durch die Gruppe (wobei R1 und R" Alkylreste bedeuten oder mit zusammen den Rest eines heterocychschen Ringes bilden) substituiert sind und die in ß- und/oder ,y-Stellung noch Alkylreste tragen können, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit 8-Halogencoffein umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen die Cyangruppe durch Wasserstoff ersetzt. Man erhält dabei Verbindungen folgender Konstitution: wobei R1 und R2 Alkylreste bedeuten oder mit zusammen den Rest eines heterocyclischen Ringsystems bilden, R3 und R4 Wasserstoff oder Alkylreste und R5 einen aromatischen Rest bedeuten. Die neuen Verbindungen besitzen sehr gute sedative und blutdrucksenkende Eigenschaften.
Als Buttersäurenitrile, die in y-Stellung durch die Gruppe und in a-Stellung durch einen aromatischen Rest substituiert sind und die in ß- und/oder y-Stellung noch Alkylreste tragen können, seien beispielsweise genannt: a-Phenyl-y-dimethylaminobuttersäurenitril, a-Phenyl-y-diäthylamino-buttersäurenitriI, a-Phenyly-piperidino-buttersäurenitril, a-Phenyl-y-pyrrolidinobuttersäurenitril, a-Phenyl-y-mörpholino-buttersäurenitril, a-Phenyl-ß-methyl-y-diniethylamino-buttersäurenitril, a-Phenyl-y-dimethylaminovaleriansäurenitril, a-m-Methoxyphenyl-y-dimethylaminobuttersäurenitril, a-m-Methoxyphenyl-ß-methyl-y-dimethylaminobuttersäurenitril, a-m-Methoxyphenyl-y-dimethylaminovaleriansäurenitril.
Als 8-Halogencoffein kommt insbesondere das 8-Chlorcoffein in Betracht.
Als säurebindende Mittel seien beispielsweise genannt: Alkali, Alkaliamide, insbesondere Natriumamid, oder Alkalialkoholate.
Die Umsetzung der Buttersäurenitrile mit den Halogencoffeinen wird zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt. Insbesondere eignen sich als Lösungsmittel aromatische Kohlernvasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Die Abspaltung der CN-Gruppe wird zweckmäßig durch Einwirkung starker Säuren, insbesondere Schwefelsäure, vorgenommen.
Beispiel i In eine Lösung von 50 g a-Phenyl-y-dirnethylaminobuttersäurenitril in Zoo ccm Benzol werden unter Rühren bei etwa 30° 15 g feingepulvertes Natriumamid eingetragen, und die Mischung wird noch i Stunde gerührt. Dann werden 50 g feingepulvertes 8-Chlorcoffein bei 3o bis 40° eingetragen, und anschließend wird die Reaktionsmischung i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt; die benzolische Lösung abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige, saure Lösung wird mit Soda bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt, wobei die Base zunächst in Form eines zähen Öls ausfällt, jedoch nach kurzer Zeit fest wird. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Petroläther werden 67 g a-Phenyl-a-coffeyl-(8')-y-dimethylamino-buttersäurenitril vom Schmelzpunkt 105 bis io6° erhalten. Das Chlorhydrat schmilzt bei 264 bis 265° unter Gasentwicklung.
5o g a-Phenyl-a-coffeyl-(8')-y-dimethylamino-buttersäurenitril werden in Zoo g 7o°/oiger Schwefelsäure gelöst und 3 Stunden im Ölbad auf 14o° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Soda alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base erstarrt nach kurzer Zeit und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 114 bis 115°. Nach dem Überführen der Base in das Chlorhydrat werden 45 g i-Phenyl-i-coffeyl-(8')-dimethylaminopropan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2,5 bis 216° erhalten.
Beispiel 2 Eine Lösung von 22,8 g a-Phenyl-y-piperidinobuttersäurenitril in 50 ccm Benzol wird nach Zugabe von 4,5 g feingepulvertem Natriumamid i Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann werden 22,8 g 8-Cblorcoffein eingetragen, und die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, die Benzollösung mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die saure Lösung mit Soda alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base wird beim Abkühlen größtenteils fest. Durch Umkristallisieren aus wenig Alkohol, dem man etwas Wasser zusetzt, wird das a-Phenyla-coffeyl-(8')-y-piperidino-buttersäurenitril als weißes Kristallmehl vom Schmelzpunkt 149 bis 15o° erhalten.
9,5 g a-Phenyl-a-coffeyl-(8')-y-piperidino-buttersäurenitril werden in 40 g 7o°/oiger Schwefelsäure 3 Stunden im Ölbad auf 145° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wässer verdünnt und mit Soda alkalisch gemacht, wobei sich das i-Phenyl-i-coffeyl-(8')-3-piperidinopropan in Form einer zähen Masse abscheidet. Es wird in Äther aufgenommen und in das Hydrochlorid übergeführt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Äther werden 6,7 g . i-Phenyl-i-coffeyl-(8')-3-piperidinopropan-hydrochlorid als weißes Kristallmehl vom Schmelzpunkt 2o6 bis 207° erhalten.
Beispiel 3 Einer Lösung von 78 g Phenyl-acetonitril in Zoo ccm Benzol werden zunächst 81 g i-Dimethylamino-2-chlorpropan und dann 30 g feingepulvertes Natriumamid in kleinen Portionen zugegeben. Das Gemisch wird anschließend i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, die Benzollösung abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige, saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base abgetrennt und im Vakuum destilliert. Dabei werden 84 g eines Gemisches von a-Phenylß-methyl-y-dimethylamino-buttersäurenitril und a-Phenyl-y-dimethylamino-valeriansäurenitril vom Kp.ls 167 bis i7o° als farbloses Öl erhalten.
Das erhaltene Gemisch wird in ioo ccm Benzol gelöst, mit 18,7 g feingepulvertem Natriumamid versetzt und i Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann werden portionsweise 95 g 8-Chlorcoffein eingetragen. Es bildet sich eine klare Lösung, die noch 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht wird. Nach dem Abkühlen wird mitWasser versetzt, die Benzollösung abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige, saure Lösung wird mit Soda alkalisch gemacht, wobei sich go g eines Basengemisches abscheiden, die nach einiger Zeit erstarren. Durch Umkristallisieren aus heißem Isopropylalkohol erhält man ein Gemisch von a-Phenyl-a-coffeyl-(8')-ß-methyly-dimethylamino-buttersäurenitril und a-Phenyla-coffeyl-(8')-y-dimethylamino-valeriansäurenitril als weißes Kristallmehl vom Schmelzpunkt 18o bis igo°.
46 g dieses Nitrilgemisches werden in 200 g 7o°/oiger Schwefelsäure gelöst und 3 Stunden im Ölbad auf 1q.5° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Soda alkalisch gemacht, wobei sich eine Mischung von i-Phenyl-i-coffeyl-(8')-2-methyl-3-dimethylaminopropan und i-Phenyl-i-coffeyl-(8')-3-dimethylaminobutan abscheidet. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und etwas Wasser werden 33 g der angegebenen Mischung in Form eines weißen Kristallpulvers vom Schmelzpunkt 125 bis 135° erhalten. Das Hydrochlorid des Gemisches schmilzt bei 254 bis 255° unter Gasentwicklung. Beispiel 4 66 g m-Methoxyphenylacetonitril und 48 g ß-Dimethylaminoäthylchlorid werden in Zoo ccm Benzol gelöst. In diese Lösung werden portionsweise unter Rühren und zeitweiser Kühlung 2o. g feingepulvertes Natriumamid eingetragen. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie sie im Beispiel 3 angegeben ist, werden 82 g a-(m-Methoxyphenyl)-y-dimethylamino-buttersäurenitril als kaum gefärbtes, dickes Öl vom Kp.S 16o bis 162° erhalten.
82 g a-(m-Methoxyphenyl)-y-dimethylamino-buttersäurenitril, gelöst in 32o ccm Benzol, und 17 g feingepulvertes Natriumamid werden i Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann werden 85,5 g 8-Chlorcoffein in kleinen Portionen in das Reaktionsgemisch eingetragen, und das Ganze wird anschließend 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, die benzolische Lösung abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die saure, wäßrige Lösung wird mit Soda alkalisch gemacht. Die zuerst in Form eines zähen Öls ausfallende Base wird nach einigen Stunden fest. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylalkohol und etwas Wasser wird das a-m-Methoxyphenyl-a-coffeyl- (8') -y- dimethylamino -buttersäurenitril als farbloses Kristallmehl vom Schmelzpunkt 117° erhalten.
25 g a-m-Methoxyphenyl-a-coffeyl-(8')-y-dimethylamino-buttersäurenitril werden in ioo g 7o°/oiger Schwefelsäure gelöst und 3 Stunden im Ölbad auf 145° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Soda alkalisch gemacht. Die Base fällt zuerst als zähes Öl aus, das aber nach kurzer Zeit fest wird. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylalkohol und etwas Wasser werden 13,5 g i-m-Methoxyphenyli-coffeyl-(8')-3-dimethylaminopropan als farbloses Kristallmehl vom Schmelzpunkt 211 bis 2i2° erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 25o bis 252°. Beispiel 5 21,4 g a-Phenyl-y-diäthylamino-buttersäurenitril werden in ioo ccm Benzol gelöst, 5 g feingepulvertes Natriumamid zugegeben, und das Gemisch wird bei etwa 30° 1 Stunde gerührt, wobei die ausgeschiedene Natriumverbindung die Lösung in einen dünnflüssigen Salzbrei umwandelt. Anschließend gibt man ebenfalls bei etwa 3o bis 35° 22,8 g 8-Chlorcoffein in kleinen Portionen zu und kocht 1/2 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und nach Abtrennung der Benzollösung mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die saure, wäßrige Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Soda alkalisch gemacht, wobei sich das a-Phenyla-coffeyl-(8')-y-diäthylamino-buttersäurenitril als zähes Öl abscheidet, das durch Verreiben mit etwas Petroläther kristallin wird. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Cyclohexan bei gi bis g2°.
ix g a-Phenyl-a-coffeyl-(8')-y-diäthylamino-buttersäurenitril werden mit 44 g 8o°/oiger Schwefelsäure 3 Stunden im Ölbad auf 15o bis 155° Außentemperatur erhitzt, wobei anfangs lebhaft Kohlensäure entweicht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und mit Soda schwach alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich das i-Phenyl-i-coffeyl-(8')-diäthylaminopropan als zähes Öl ab, welches nach mehrstündigem Stehen kristallin erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt es bei 136 bis 137°. Beispiel 6 46 g a-p-Chlorphenyl-y-dimethylamino-buttersäurenitril werden in 150 ccm Benzol gelöst, bei 35 bis 40° 9,5 g feingepulvertes Natriumamid unter Rühren eingetragen und die Reaktionslösung wird nach 1/Z stündigem Stehen noch 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf 35 bis 40° abgekühlt, und 46 g feingepulvertes 8-Chlorcoffein werden in kleinen Portionen eingetragen. Dann wird 1/2 Stunde gekocht, abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die benzolische Lösung wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die saure, wäßrige Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Soda schwach alkalisch, gemacht, wobei sich ein zähes Öl abscheidet, das beim Verreiben mit etwas Petroläther bald kristallin erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Benzol und Zugabe von Petroläther erhält man das a-p-Chlorphenyl -a-coffeyl-(8')-y-dimethylamino-buttersäurenitril als weißes Kristallmehl vom Schmelzpunkt 99 bis ioo°. 45,5 g a-P-Chlorphenyl-a-coffeyl-(8')-y-dimethylaminobuttersäurenitrilwerden in i8o g 8o°/oiger Schwefelsäure gelöst und 3 Stunden im Ölbad bei einer Badtemperatur von 15o° erhitzt. Die anfangs lebhafte Kohlensäureentwicklung ist dann vollkommen beendet. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Soda schwach alkalisch gemacht. Dabei scheidet sich ein zähes Öl ab, das nach mehrstündigem Stehen erstarrt. Durch Umkristallisieren aus der gleichen Menge heißem Butylacetat wird das i-p-Chlorphenyl-i-coffeyl-(8')-3-dimethylaminopropan als weißes Kristallmehl vom Schmelzpunkt 13o° erhalten. Nach Neutralisieren der Base mit der berechneten Menge wäßriger Salzsäure, Eindampfen im Vakuum und Umlösen des Rückstandes aus Alkohol und Äther kristallisiert das Hydrochlorid mit 2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei etwa iio°. Beispiel 7 36 g a-Phenyl-y-morpholino-buttersäurenitril werden in ioo ccm Benzol gelöst, die Lösung wird nach Zugabe von 7,8 g feingepulvertem Natriumamid i Stunde bei 30° gerührt und anschließend 1/4 Stunde gekocht. Nach dem Erkalten werden 36 g feingepulvertes 8-Chlorcoffein bei 35 bis q.0° in kleinen Anteilen eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird i Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird mit Wasser versetzt; die Benzollösung wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Die wäßrige, saure Lösung wird mit etwas Kohle geklärt, mit Soda alkalisch gemacht und die abgeschiedene ölige Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Pottasche und Abdestillieren des Äthers hinterbleibt ein hellbraunes dickes Öl, das beim Verreiben mit wenig Äther zu einem weißen Kristallbrei erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Methylalkohol und Wasser wird das a-Phenyl-a-coffeyl-(8')-y-morpholinobuttersäurenitril als weißes Kristallmehl vom Schmelzpunkt 174 bis z75° erhalten.
9 g a-Phenyl-a-coffeyl-(8')-y-morpholinobuttersäurenitril werden mit 36 ccm 8o°/oiger Schwefelsäure 2 Stunden im Ölbad auf 15o° Außentemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Soda alkalisch gemacht. Die abgeschiedene ölige Base wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Kohle entfärbt und abdestilliert. Der zähölige Rückstand wandelt sich beim Verreiben mit etwas Äther in einen weißen Kristallbrei um. Nach dem Umkristallisieren aus heißem Methylalkohol wird das i-Phenyl-i-coffeyl-(8')-3-morpholinopropan als weißes Kristallmehl vom Schmelzpunkt 165 bis z66° erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Aminopropanverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Buttersäurenitrile, die in a-Stellung durch einen aromatischen Rest und in y-Stellung durch die Gruppe (wobei R1 und R2 Alkylreste bedeuten oder mit zusammen den Rest eines heterocyclischen Ringes bilden) substituiert sind und die in ß- und y-Stellung noch Alkylreste tragen können, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit 8-Halogencoffein umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen die Cyangruppe durch Wasserstoff ersetzt.