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Verfahren zur Darstellung substituierter Amine Vorliegende Erfindung
hat die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
zum Gegenstand. In dieser Formel bedeutet R einen gegebenenfalls substituierten
Benzol- oder Naphthalinrest und R' einen substituierten aromatischen oder unsubstituierten
aliphatisch-aromatischen Rest. Auch von den Wasserstoffatomen, der Aminogruppe in
der angegebenen Formel kann das eine oder können auch beide, vornehmlich durch aliphatische
Kohlenwasserstoffreste, substituiert sein.
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Man erhält die neuen Verbindungen, die sich durch eine starke abtötende
Wirkung gegen Protozoen und Bakterien und starke lokalanästhesierende Eigenschaften
von langer Wirkungsdauer auszeichnen, vorteilhaft, indem man Verbindungen der allgemeinen
Formel
in denen R" einen substituierten aromatischen oder in. bezig- auf seinen aliphatischen
Teil gegebenenfalls auch ungesättigten, im übrigen ünsubstituierten aliphatisch-aromatischen
Rest bedeutet, reduziert. In erster Linie kommen hierfür also Zimtsäurenitrile und
Hydrozimtsäurenitrile in Frage, von denen die letzteren aus den ersteren durch Hydrierung
und diese ihrerseits durch Kondensation von Acetonitrilen der allgemeinen Formel
. R-CH2-CN mit Aldehyden der allgemeinen Formel R"-CHO erhalten werden können. Zweckmäßig
bedient man sich bei der Hydrierung einer Apparatur, wie sie im Archiv der Pharmazie
1931 S. 74 beschrieben ist.
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Beispiele i- 54g a-Phenyl-3, 4-dimethoxyhydrozimtsäurenitril (zur
Herstellung der in den Beispielen verwendeten Zimtsäurenitrile siehe z. B. R. Walther
und A. Wetzlich »Journal für praktische Chemie« 61, S. igo [igoo] und Dissertation
Kurt A r p , Hamburg 1938) werden in i5o ccm Eisessig gelöst. Diese Lösung läßt
man zu einer Suspension von 4 g Palladiummohr in 50 ccm Eisessig und ioccm
konz.
Schwefelsäure bei Zimmertemperatur unter ständigem Schütteln und bei einem Wasserstoffüberdruck
von 2 Atm. zutropfen. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert,
die Schwefelsäure mit Natronlauge neutralisiert und der Eisessig im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und zur Entfernung nichtbasischer Anteile
mit verdünnter Salzsäure und Äther durchgeschüttelt. Die ätherische Schicht wird
noch zweimal mit Wasser gewaschen, da- das Chlorhydrat der gesuchten Base in Äther
beträchtlich löslich ist. Aus der wäßrig-salzsauren Lösung wird das ß-(3, 4-Dimethoxybenzyl)-ß-phenyläthylamin
mit Kalilauge abgeschieden. Seine über Kaliumhydroxyd getrocknete ätherische Lösung
ergibt beim Eindunsten ein Öl, das bei der Destillation unter einem Druck von 12
mm Hg bei 236° siedet. Die Ausbeute beträgt 67 % der Theorie. Der Schmelzpunkt des
Chlorhydrats liegt bei 195°.
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2. In analoger Weise erhält man aus 4o g 2-Phenyl-3,4-diäthoxyhydrozimtsäurenitril
in Zoo ccin Eisessig unter Zufügung von 5 g Palladiummohr in 5o ccm Eisessig und
7 ccm konz. Schwefelsäure in einer Ausbeute von 7o °/o der Theorie das /i-(3, 4-Diäthoxybemzyl)-ß-phenyläthylamin,
dessen Siedepunkt unter ii mm bei 230 bis 235° liegt. Sein Chlorhydrat schmilzt
bei 14o°.
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3. Aus 49,8 g a-Phenyl-3, 4-methylendioxyliydrozimtsäurenitril in
i So ccin Eisessig wird in' analoger Weise unter Zufügung einer Suspension von 5
g Palladiummohr in 6o ccin Eisessig und io ccm konz. Schwefelsäure das ß- (3, 4-142ethylendioxybenzyl)-ß-phenylätliylamin
mit einem Siedepunkt von 23o bis 232'
bei 12 mm Druck in einer Ausbeute von
71 % der Theorie erhalten. Sein Chlorhydrat schmilzt bei 2ooo.
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4. 37,6g 2-Phenyl-4-methoxyzimtsäurenitril werden in 175 ccni warmem
Eisessig gelöst. Die auf 5o° gehaltene Lösung wird in eine Suspension von 3 g Palladiummohr
in 5o ccm Eisessig und 8 ccin konz. Schwefelsäure getropft. Die Durchführung der
Hydrierung und. die-Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt, wie in den vorangehenden
Beispielen beschrieben. Das unter 12 mm Druck bei 216° übergehende ß-(4-Methoxybenzyl)-ß-phenyläthylamin
erstarrt nach mehreren Tagen zu schönen weißen Kristallen, die bei 57° schmelzen.
Die Ausbeute beträgt 5o °/o der Theorie.
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5. 32,8 g a-Phenvl-4-niethylzimtsäurenitril in 175 ccm Eisessig werden
50° warm einer Suspension von 5 g Palladiuinmolir in ioo ccm Eisessig und 7,5 ccm
konz. Schwefelsäure zugetropft. Das /,)-(4-liethylbenzyl)-ß-phenyläthylamin, das
unter i i mm Druck bei i92° siedet, wird in einer Ausbeute von 68 °/o der Theorie
erhalten. Sein Chlorhydrat schmilzt bei 193°.
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6. Eine etwa 5o° warme Lösung von' 29,7 g 2-Phenyl-4-phenoxyzimtsäurenitril
in 120CCiii Eisessig werden einem Gemisch von 5 g Palladiummohr in ioo ccm Eisessig
und 5 ccm konz. Schwefelsäure zugetropft. Die Durchführung der Reaktion erfolgt,
wie vorbeschrieben. Bei der Aufarbeitung ergeben sich beim Durchschütteln mit Äther
und 16"/,i,-er Salzsäure drei Schichten. Die mittlere Schicht, die das Chlorhydrat
des gesuchten /3-(4-Phenoxybenzyl)-ß-phenyläthylamins enthält, wird mit Kalilauge
übersättigt, worauf das Amin in Äther aufgenommen und mit Kaliumhydroxyd getrocknet
wird. Das beim Abdunsten des Äthers zurückbleibende Öl siedet bei 262°/r2 mm. Die
Ausbeute beträgt 8o °/o der Theorie. Das entsprechende Chlorhydrat schmilzt bei
148°.
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7. 23,1 g 1,4-Diphenyl-i-cyanbutadien werden in i 5o
ccm Eisessig suspendiert und auf einmal mit 5 ccm Schwefelsäure und 2 g Palladiummolir
zusammengebracht. Die hier also ohne Zutropfen erfolgende Hydrierung ergibt das
bei 2o2°/11 mm siedende ß-(Pheilylpropyl)-ß-phenyläthylamin in einer Ausbeute von
52 % der Theorie. Das Chlorhydrat schmilzt bei 1d15°.
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B. 13,4 g 2-Phenyl-3, 4-dimethoxyhydrozimtsäurenitril werden in Anlehnung
an die im Archiv der Pharmazie 1933 s.439 beschriebene Arbeitsweise mit 2,5 g Palladiuminohr
in ioo ccm Methanol in einer starkwandigen Hydrierbirne suspendiert. Nach dem Evakuieren
der Birne werden durch einen seitlichen Ansatz 50 ccm einer 33°/oigen alkoholischen
Dimethylaminlösung zufließen gelassen. Anschließend wird die Apparatur sofort unter
einen Wasserstoffüberdruck von etwa 2 Atm. gesetzt. Nach Aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Methanol im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und das N-Dimethyl-/i-(3, 4-dimethoxybenzyl)-fl-phenyläthylainin
durchAüsschüttelnmit ioo/oigerSalzsäureentzogen.Die ätherischeLösungwird mehrereMale
mit Wasser gewaschen. Aus den vereinigten wäßrigen und wäßrig-salzsauren Ausschüttelungen
wird die Base mit konz. Kalilauge abgeschieden und in Äther aufgenommen. Die ätherische
Lösung wird zur Entfernung von primären und sekundären Aminen mit Benzoylchlorid
und ioo/oiger Natronlauge geschüttelt. Nach beendeter Reaktion wird das tertiäre
Amin der ätherischen Lösung mittels verdünnter Salzsäure entzogen, mit, Kalilauge
in Freiheit gesetzt und, in Äther aufgenommen. Die mit Kaliumhydroxyd getrocknete
Lösung
:binterläßt-- 'beim Eindunsten ein farbloses Öl vom Siedepunkt 218°/11 mm. Die-
Ausbeute beträgt 46 % der Theorie.
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9. 439 a-Pheny1-3, 4-diäthoxyhydrözimtsäurenitril. und 2..g eines
durch Aufbringen von i-Teil Palladium auf 9 Teile Bariumsülfat .gewonnenen Katalysators
werden in ioo ccm Methanol suspendiert und nach Zugabe von 30 ccm 33%iger Dimethylaminlösung
bei einem Wasserstoffüberdruck von 2 Atm. hydriert. Die Aufarbeitung erfolgt, wie
im vorhergehenden Beispiel beschrieben. Man erhält das bei 22o°/ii mm siedende N-Dim.ethyl-ß-(3,
q.-diäthoxybenzyl)-ß-phenyläthylamin in einer Ausbeute von 44 0/0 der Theorie.
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io.. Einer Suspension von 25,1 g a-Phenyl-3, 4-methylendioxyhydrozimtsäurenitril
und 2 g Palladiummohr in ioo ccm Methanol werden nach .dem Evakuieren des Gefäßes
30 ccm 330/diger alkoholischer Dimethylaminlösung und weitere 70 ccm
Methanol zugesetzt. Nach -beendeter Reaktion wird vom Katalysator abfiltriert und
das Methanol abgedunstet. Beim Durchschütteln des Rückstandes mit Salzsäure und
Äther fallen 9 g des Chlorhydrats eines sekundären Amins vom Schmelzpunkt ?o6° aus.
Die Ausbeute an'dem gewünschten N-D,imethyl-ß-(3, 4-methylendioxybenzyl)-ß-phenyläthylamin
beträgt 45 0/0 der Theorie. Sein Siedepunkt liegt bei 2io°/io mm. .-Ein ebenso guter
oder auch noch besserer Erfolg wird durch die Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel
erzielt.
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i i. In analoger Weise wird eine Suspension von 23,7 g a-Phenyl-4-methoxyhydrozimtsäurenitril;
ioo ccm Methanol, 2 g des im Beispiel 9 verwandten Bariumsulfatkatalysators und
3o ccm 3o0/0iger alkoholischer Dimethylaminlösung hydriert. Neben 12,5 g des Chlorhydrats
von einem sekundären Amin mit dem Schmelzpunkt 168° erhält man das N-Dimethyl-ß-(4-methoxyb@enzyl)-ß-phenyläthylamin
mit einem Siedepunkt von 195°/io mm in einer Ausbeute von 28 % der Theorie.
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12. Eine Suspension von 16,5 g a-Phenyl-4-methylhydrozimtsäurenitril
in ioo ccm Methanol und 30 ccm 33%iger alkoholischer Dimethylaminlösung werden analog
unter Zusatz von 2 g Bariumsulfatkatalysator hydriert. Neben einem Chlorhydrat eines
sekundären Amins erhält man das N-Dimethyl-ß-(4-methylbenzyl) - ß - phenyläthylamin,
das bei i 76°/i i mm siedet, in einer Ausbeute von 33 % -der Theorie.
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13. 15 g a-Phenyl-4-phenoxyhydrozimtsäurenitril werden mit 2 g Bariumsulfatkatalysator
in i so ccm Methanol un.d 3o ccm 33%igerDimethylaminlösunghydriert. Neben einem
Chlorhydrat , einer sekundären Base vom Schmelzpunkt 147° erhält- man das N-Dimethyl-ß-(4-phenoxybenzyl)-ß-phenyl=
äthylamin vom Siedepunkt 237°d2 mm in einer Ausbeute von 42 0%ö der Theorie.
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14. 23,5 g. a, 8-Diphenylvaleriansäurenitril werden mit 2,5g Bariumsulfatkatalysator
in ioo ccm ,1VIethanol und 3o ccm 3-30/0iger Diinethylaminlösung suspendiert und
hydriert. Man erhält das bei 195°/io mm siedende N - Dimethy 1-ß- (phenylp ropyl)
-ß-phenyläthytamin in einer Ausbeute von-47 0/0 der Theorie.
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15. 4 g a-(Naphthyl-2)-3, 4-dimethoxyzimtsäurenitril, das, wie alle
Ausgangsmaterialien, die von ihrer Herstellung her schwefelhaltig- sein können,
auf Schwefelfreiheit geprüft wurde, werden in ioo cein Eisessig und o,5 ccm konz.
Schwefelsäure mit einem durch Reduktion einer Suspension von 2 g Palladiumchlorür
und 6 g Kohle (DAB VI) in Wasser erhaltenen und gewaschenen Katalysator versetzt,
worauf mit einem Überdruck von; 2 Atm. hydriert wird. Nach üblicher Aufarbeitung
erhält man das bei 238'
schmelzende Chlorhydrat des ß--(3, 4-Dim@eth@ oy,ybenzyl)
- ß - (naphthyl = 2)--äthylämins in. einer Ausbeute von 70 % der Theorie.
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Auf ganz analoge Weise wird, aus-a-(Näphthyl-2)-zimtsäurenitril selbst
as bei- -235° schmelzende Chlorhydrat -des-' ß - $enzylß-(naphthyl-2)-äthylamins
erhalten: 16. Aus 6,5 g a-(Naphthyl-2)-3, 4-diäth= oxyzimtsäürenitril, 8 g des vorbe-schriebeneri
Katalysators, iöo ccm Eisessig und 2 eezn konz. Schwefelsäure wird das ß-(3, 4-Diäthoxybenzyl)
-ß-(naphthyl-2)-äthylazriin inForm seines bei 16z° schmelzenden Chlorhydrats in
einer Ausbeute von 65 % der Theorie erhalten.
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17. Aus g g a-(Naphthyl-2)-3, 4-methylendioxyzimtsäurenitril in i5o
ccm Eisessig und 1,5 ccm konz. Schwefelsäure wird in Gegenwart von 6g des vorbeschriebenen
Kohl ekatalysators das ß-(3, 4-Methylendioxybenzyl)-ß-(naphthyl-2)-äthylamin in
Form seines Chlorhydrats in einer Ausbeute von 69 0/0 der Theorie erhalten.
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18. Durch Hydrierung einer Suspension von ioga-(Naphthyl-2)-4-methoxyzimtsäurenitril
in ioo ccm Methanol, 6 g des vorbeschriebenen Kohlekatalysators und 2 ccm konz.
Schwefelsäure wird das ß-(4-Methoxybenzyl)-ß-(naphthyl-2-)-äthylamin in Form seines
bei 221° schmelzenden Chlorhydrats in einer Ausbeute von 74 0/0 der Theorie erhalten.
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i g. Man hydriert i o g a- (Naphthyl-2) -4-phenoxyzimtsäurenitril
in Gegenwart von ioo ccm Eisessig, 2 ccm konz. Schwefelsäure und 6 g des Kohlekatalysators.
Man erhält das ß-(q.-PhA-noxybenzyl)-ß-(naphthyl-2)-äthylamin
in
Form seines bei i93° schmelzenden Chlorhydrats mit einer Ausbeute von 70 0/0 der
Theorie.
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20. 24 g a-(Naphthyl-2)-4-m-ethylzimtsäurenitril werden in Gegenwart
von 150 ccm Eisessig, 4,5 ccm konz. Schwefelsäure und S g des Kohlekatalysators
hydriert. Man erhält das ß-(4-Methylbenzyl)-ß-(naphthyl-2)-äthylamin in Form seines
bei 262° schmelzenden Chlorhydrats in einer Ausbeute von 70 ojo der Theorie.
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2i. Bei der Hydrierung einer Suspension von 5 g a-(Naphthyl-2)-4-phenylvaleriansäurenitril
in 75 ccm Eisessig und i ccm konz. Schwefelsäure in Gegenwart von 4 g des Kohlekatalysators
erhält man das ß-(Phenylpropyl)-ß-(naphthyl-2)-äthylamin in Form seines bei i65°
schmelzenden Chlorhydrats in einer Ausbeute von 64 0/0 :der Theorie.
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22. 1o g a- (3, 4-Dimethc>xyphenyl) -3, 4-methylend@ioxyzimtsäurenitril
werden in der beim Beispiel 6 beschriebenen Weise hydriert. Das bei der üblichen
Aufarbeitung erhaltene ß-(3, 4-Methylen:dioxybenzyl)-3, 4-dimethoxyphenyläthylamin
wird in Form seines Chlorhydrats isoliert. Sein Schmelzpunkt liegt bei 2o9°.
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23. Die katalytische Hydrierung von io g a-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-3,
4-Diäthoxyzimtsäurenitril, die wie beim voranstehenden Beispiel durchgeführt wird
ergibt in einer Ausbeute von 75 % der Theorie das Chlorhydrat des ß-(3, 4-Diäthoxybenzyl)-3,
4-dimethoxyphenyläthylamins vom Schmelzpunkt 207°.
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24. io g a-Phenyl-4-phenoxyhydrozimtsäurenitril werden mit ioo ccm
einer 2o°/oigen methylalkoholischen Methylaminlösung und 3 g Bariumsulfatkatalysator
(= 0,3 g Pd) versetzt und so lange bei 2 atü hydriert, bis pro Mol Nitril 2 Mol
Wasserstoff aufgenommen worden sind. Bei der üblichen Aufarbeitung erhält man das
gewünschte N-Methylß-(4-phenoxybenzyl) -ß-phenyläthylamin als `ein dickes, schwach
gelb gefärbtes öl, daß bei einem Druck von io mm bei 253 bis 2S5° siedet.