AT235284B

AT235284B - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate

Info

Publication number: AT235284B
Application number: AT374563A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1960-04-09
Filing date: 1961-03-20
Publication date: 1964-08-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate 
Die Erfindung betrifft neue Indolderivate, die eine ausgezeichnete spasmolytische Wirksamkeit besitzen. 



   Den neuen Indolderivaten sowie den davon erhältlichen Säureadditionssalzen, quaternären Ammoniumverbindungen und Aminoxyden liegt die Formel I 
 EMI1.1 
 zugrunde, worin   bedeuten : 1\   = H, Halogen, OH, Alkyl mit höchstens 5 C-Atomen, Methoxy oder Äthoxy, R2 = Alkyl mit höchstens 4 C-Atomen,   R,, R.   und   1\,   die gleich oder verschieden sein können und die folgenden Substituenten bedeuten : 
 EMI1.2 
 ;

   al) einen durch Chlor, Brom oder Fluor substituierten Arylrest mit höchstens 8 C-Atomen, beispielsweise p-Bromphenyl oder   p-Fluorphenyl ;   a2) einen gegebenenfalls durch Cl, Br oder F substituierten Arylrest mit höchstens 8 C-Atomen, wobei zwei der Reste miteinander, gegebenenfalls über ein N-Atom, verbunden sind und einen Substituenten wie o,   0' -Biphenylen bilden ;   b) einen Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen, beispielsweise Äthyl ; bl) einenAlkylrest mit höchstens 6C-Atomen, wobei zwei der Reste miteinander verbunden sind und 
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 einander verbunden sind und zusammen einen Substituenten wie beispielsweise   N-Methyl-3-azapenta-   methylen bilden ; c) einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen, beispielsweise Cyclohexyl ;

   d) einen 5- oder 6-gliedrigen N-, 0- und bzw. oder S-Atome enthaltenden Heterocyclus. beispiels-   weiseN-Piperidyl-, N-Pyrrolidinyl-, Thienyl-2-oderMorpholinorest.    e) Einer der Reste Rs bis   Rg   kann auch H, Cl, Br oder OH bedeuten. 



   Diese Verbindungen können nach der Erfindung hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I, die in   2, 3-Stellung   und bzw. oder im Benzolkern Doppelbindungen enthält, durch Hydrierung in die entsprechende Oktahydroindolylverbindung überführt wird, sowie, falls erwünscht, z. B. zur Herstellung wasserlöslicher Derivate, die so entstandenen Verbindungen der Formel I am Indolstickstoff und bzw. oder an weiteren   im Molekül enihaltenenStickstoffatomen   quaterniert, durch Behandlung mit einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt oder durch eine Oxydation in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden. 



   Vorteilhaft arbeitet man bei der Hydrierung in methanolischer Lösung und gegebenenfalls unter Zu- 

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 satz von   Chlorwasserstoff. Zweckmässig wird die Reaktion   bei einem Druck bis etwa 6 atü und einer Tem- peratur bis etwa 600 in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, z. B. Platin oder Platinoxyd, durchge- führt. 



   Ferner ist es nach der Erfindung möglich, eine Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umzuwandeln. Bei dieser Reaktion können, je nachdem, ob ein oder mehrere Stickstoffatome im Molekül enthalten sind, Mono- oder Disäureadditionssalze erhalten werden. 



   Für die Herstellung der Säureadditionssalze sind grundsätzlich alle   diejenigen Säuren   geeignet, die physio- logisch verträgliche Säureadditionssalze ergeben, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäu- re, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascor-   binsäure,   Malonsäure, Bernsteinsäure oder Methansulfonsäure. 



   Eine nach der Erfindung erhaltene Verbindung der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden am Indolstickstoff oder an weiteren im Molekül vorhandenen Stickstoffatomen quaterniert werden. Hiezu lassen sich alle zur Quaternierung geeigneten Verbindungen verwenden, beispielsweise   Alkyl-oder Aral-   kylhalogenide, Dialkylsulfate usw. 



  Die Aminoxyde der Verbindungen der Formel I können nach den für diese Reaktion üblichen Oxyda- tionsmethoden aus tertiären Aminen durch Behandlung mit Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, wie
Phthalomonopersäure, Benzoepersäure usw., erhalten werden. 



   Die nach der Erfindung als Ausgangsmaterial benötigten Indolkomponenten der Formel II, worin X
OH bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung entsprechend substituierter Phenylhydrazine mit   w-Hydroxybutyraldehyd   und anschliessender Hydrierung. 



   Die neuen Verbindungen können als Spasmolytika in der Humanmedizin eingesetzt werden. Sie las- sen sich zu allen pharmazeutischenZubereitungsformen verarbeiten,   z. B.   zu Tabletten, Pillen, Dragees,
Suppositorien, Emulsionen, Suspensionslösungen und Injektionslösungen. Dabei können die üblichen Hilfs- mittel wie Tablettierungszusätze, Lösungsvermittler oder Dragierhilfsmittel verwendet werden.   i Beispiel 1: 18,8g&alpha;-Phenyl-&alpha;-cyclohexylessigsäure-ss-(N-methyl-2,3-dihydro-indolyl-3)-äthyl-   ester werden in 150 cm3 methanolischer Salzsäure gelöst und unter Zusatz von 4, 5 g eines Platin-Kohle-
Katalysators bei 6 at und 550 unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 0, 15 Mol Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab, dampft die Lösung ein und macht alkalisch.

   Der a-Phenyl-a-cyclohexyl- essigsäure-ss-(N-methyloktahydroindolyl-3)-äthylester wird mit Äther extrahiert und nach dem Trocknen   ) und   Verdampfen des Lösungsmittels destilliert. Sdp. 175-177 /0, 05 Torr. 



     Beispiel 2: 19,5 g &alpha;-Phenyl-cyclohexylessigsäure-ss-(1,5-dimethylindolyl-3)-äthylester   werden unter den. im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen bis zur Aufnahme von 0, 2 Mol Wasserstoff hydriert und 
 EMI2.1 
 - (1, 5-dimethyloktahydroindolyl-3) -solutem Alkohol gelöst und mit   0,   5   g 30% igem   Wasserstoffperoxyd versetzt.

   Das nach dem Stehen über Nacht auskristallisierte   N-Oxyd   wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> :R <SEP> R2 <SEP> Rs <SEP> Ru <SEP> R5
<tb> 1 <SEP> H <SEP> CzH5 <SEP> Cl <SEP> C <SEP> Hg <SEP> C <SEP> Hg <SEP> Hydrochlorid <SEP> Fp. <SEP> l44 <SEP> - <SEP> 1450 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> H <SEP> n-CsH1 <SEP> Cl <SEP> C6Hs <SEP> C6Hs <SEP> Hydrochlorid <SEP> Fp. <SEP> 132 <SEP> - <SEP> 1340 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> H <SEP> n-CgH <SEP> OH <SEP> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> Hydrobromid <SEP> Fp.164 <SEP> - <SEP> 165 
<tb> 4 <SEP> H <SEP> CH <SEP> H <SEP> C6Hs <SEP> Cyclohexyl <SEP> Sdp. <SEP> 175-177 /0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 5-CH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C6Hs <SEP> Cyclohexyl <SEP> Sdp. <SEP> 174 <SEP> - <SEP> 1760/0, <SEP> 05
<tb> 6 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> C6H5 <SEP> Cyclohexyl <SEP> Sdp.

   <SEP> 185 <SEP> - <SEP> 1880/0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 5-CHs <SEP> C2Hs <SEP> H <SEP> C6Hs <SEP> Cyclohexyl <SEP> Sdp. <SEP> 184 <SEP> - <SEP> 1850/0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> mit höchstens 8 C-Atomen (a), der gegebenenfalls durch Cl, Br oder F substituiert ist (a1), einen Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen (b), wobei zwei der Reste miteinander (a2 bzw. bl), gegebenenfalls über ein N-Atom (a2 bzw.b2) verbunden sein können, einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen (c) oder einen 5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus, enthaltend N-, 0- und bzw. oder S-Atome (d), wobei einer der Reste Rs -1\ auch H, Cl, Br oder OH (e) bedeuten kann, sowie von-Säureadditionssalzen, quaternären Ammoniumsalzen oder Aminoxyden dieser Indolderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, die in 2, 3-Stellung und bzw.

oder im Benzolkern Doppelbindungen enthält, durch Hydrierung in die entsprechende gesättigte Verbindung überführt und die erhaltenen Endprodukte gewünsch- tenfalls in ihre Säureadditionssalze, quaternären Ammoniumverbindungen oder Aminoxyde überführt. EMI4.1 gegebene Bedeutung haben und Rg, R, und R, gleich oder verschieden sind, und einen Arylrest mit höchstens 8 C-Atomen (a), der gegebenenfalls durch Cl, Br oder F substituiert ist (a), einen Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen (b), einen Cycloalkylrest mit höchstens 8 C-Atomen (c) oder einen 5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus, enthaltend N-, 0-und bzw.

oder S-Atome (d) bedeuten, wobei einer der Reste R3 - R5 auch H, Cl, Br oder OH sein kann (e), als Ausgangsprodukt verwendet und gewünschtenfalls die erhaltenen Endprodukte in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen über- führt.