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Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R. einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Aralkylrest, R2, R'2'R., und R'5 jeweils einen niedermolekularen Alkylrest und Rg und R4 jeweils Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Verbindungen. Unter niedermolekularem Alkylrest" soll ein Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen eine beträchtliche ganglienblockende Wirksamkeit und weisen daher Eigenschaften auf, die ihnen beträchtliches Interesse bei der Behandlung von Hypertension verleihen.
Die bevorzugten der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind diejenigen, in deren allgemeiner Formel Ri einen Methylrest und R2, R's, Rg und R'5 Methyl- oder Äthylreste, Rg
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idin sowie dessen Salze genannt, das bei der Behandlung der Hypertension eine sehr stark wirkende Substanz ist.
Die neuen Verbindungen können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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hergestellt werden, in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und zwar nach an sich für die Reduktion des Carbonylrestes > C = 0 des Piperidins zum Methylenrest > CHz bekannten Methoden, ohne dass eine Öffnung des Ringes eintritt. Die Reduktion kann beispielsweise mit Hilfe von Hydrazin und einem Alkylihydroxyd in einem Alkohol mit erhöhtem Siedepunkt oder durch vorhergehende Umwandlung des Carbonylrestes zum Thioketalrest und anschliessende Behandlung dieses letzteren mit einem Hydrierungskatalysator, wie beispielsweise Raney-Nickel, zur Reduktion des Thioketalrestes zum Methylenrest, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Hydrazinhydrat und Kaliumhydroxyd in Diäthylenglykol vorgenommen.
Unter an sich bekannten Methoden" sind alle bis jetzt verwendeten oder in der Literatur beschriebenen Methoden gemeint.
Bei ihrer therapeutischen Verwendung werden die Basen der Formel I in Form von Additionssalzen mit Säuren oder quaternären Verbindungen angewendet, wobei die Anionen oder Reste dieser Salze für den tierischen Organismus in therapeutischen Dosen der verwendeten Salze verhältnismässig unschädlich sind, so dass die physiologischen Eigenschaften der Base nicht durch Sekundärwirkungen des Anions beeinträchtigt werden. Als Beispiel solcher Salze seien die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Methansulfonat und Äthandisulfonate genannt.
Die bevorzugten Salze sind das saure Tartrat und das Hydrochlorid. Die Additionssalze mit Säuren und die quaternären Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel : Man setzt 100 g Phoron mit Methylamin (Orthner, Annalen 456, Seite 251) um ; das
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von 102 g Kaliumhydroxyd erhitzt man die Lösung 21 Stunden unter Rückfluss auf 120-125 C (Innentemperatur). Dann destilliert man die Lösung, wobei die Innentemperatur 2200 C er-
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reicht. Das wässerige Destillat sättigt man mit festem Kaliumhydroxyd, extrahiert das sich abscheidende Öl mit Äther und trocknet über Natriumsulfat. Die getrocknete Ätherlösung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält so 26, 5 g 1, 2, 2, 6, 6-Penta- methylpiperidin in Form eines ungefärbten Öls von Kp7 = 55-56 C und n21'5 = 1, 462.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I :
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in der Ri einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Aralkylrest, R2,R'2,R5 und R'6 jeweils einen niedermolekularen Alkylrest und R, ufd R, jeweils Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, sowie von deren Salzen und quaternären Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindungder allgemeinen Formel II :
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in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die Carbonylgruppe ( > C = 0) zur Methylengruppe ( > CH2) reduziert und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in seine Salze oder quaternären Derivate übergeführt wird.