DE1110160B

DE1110160B - Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1110160B
Application number: DEM46836A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Jan Thesing; Dipl-Chem Dr Georg Seitz; Dr Med Rudolf Hotovy; Dr Med Siegmund Sommer
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1959-08-01
Filing date: 1959-08-01
Publication date: 1961-07-06

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

kl. 12 o 25

INTERNATIONALE KL.

C 07c; d

M 46836 IVb/12 ο

ANMELDETAG» 1. A U G U S T 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 6. JULI 1961

Aus den belgischen Patentschriften 557 666 und 557 667 sind in 5-Stellung alkylsubstituierte 6-Aminobicyclo-[2,2,1 ]-heptane und -heptene bekanntgeworden, die ganglienblockierende Wirkung besitzen. Eine gleichartige Wirkung besitzen die in der deutschen Patentschrift 1039 061 beschriebenen N-substituierten Derivate des 3-Aminoisocamphans, die in 2-Stellung zwei Methylgruppen tragen und am Stickstoffatom durch niedere Alkylreste substituiert sind. Ferner ist in der deutschen Patentschrift 1 001 257 die Herstellung von blutdrucksteigernden 1,4-Endomethylencyclohexylaminen beschrieben. Außerdem wird in Experientia, Bd. 14, 1958, S. 222, über die blutdrucksenkende und ganglienblockierende Wirkung von methylensubstituierten 3-Aminonorcamphanen berichtet.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate sowie die Umwandlung dieser Verbindungen in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen.

Gegenstand der Patentanmeldung M 42332 IVb/12o ist die Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate der allgemeinen Formel Verfahren

zur Herstellung analeptisch wirksamer
N-substituierter Aminonorcamphanderivate

bzw. von deren Säureadditionssalzen
und quaternären Ammoniumverbindungen

Zusatz zur Patentanmeldung M 42332IV b /12 ο
(Auslegeschrift 1110 159)

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250.

Dipl.-Chem. Dr. Jan Thesing,

Dipl.-Chem. Dr. Georg Seitz, Dr. med. Rudolf Hotovy und Dr. med. Siegmund Sommer, Darmstadt,

sind als Erfinder genannt worden

In dieser Formel bedeutet R₁ == Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder einen heterocyclischen Rest, wobei diese Reste funktionell oder durch einen Kohlenwasserstoffrest ein- oder mehrfach substituiert sein können, R₂ = H, Alkyl oder Aryl, R₃ und R₄ = H, Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl, wobei R₃ und R₄ gleich, verschieden oder Bestandteile eines Ringes sein können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält, jedoch nicht gleichzeitig beide Reste R₃ und R₄ H oder Methyl bedeuten können, und χ = 1 oder 2.

Die Hauptpatentanmeldung umfaßt ferner die Umwandlung der genannten Verbindungen in ihre quaternären Ammoniumverbindungen oder physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Es wurde nun gefunden, daß einige Aminonorcamphanderivate, die im Gegensatz zu den Verbindungen der Hauptpatentanmeldung am Stickstoffatom zwei Methylgruppen tragen, die gleichen wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aufweisen wie die Verfahrensprodukte der Hauptpatentanmeldung.

So besitzt beispielsweise das 2-p-Fluorphenyl-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan die doppelte analeptische Wirksamkeit der aus der Literatur bekannten ähnlichsten Verbindung, dem 2-Phenyl-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptan.

Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Aminonorcamphanderivate können in 2-Stellung folgende Substituenten tragen: 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, p-Tolyl, Cyclohexyl, «-Naphthyl oder /?-Pyridyl.

Verbindungen, die in 2-Stellung einen unsubstituierten Phenylrest enthalten, fallen unter vorliegende Erfindung, wenn entweder χ = 1 und R₂ = CH₃ oder χ = 2 und R₂ = H bedeutet.

Die neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise nach allen üblichen N-Methylierungsmethoden aus den entsprechenden primären Aminen hergestellt werden. So kann man beispielsweise ein entsprechendes primäres Amin mit Methylhalogeniden

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in die am Stickstoffatom dimethylierte Verbindung überführen. Besonders vorteilhaft gelingt die Umsetzung des primären Amins mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure.

Man kann auch von dem 3-Monomethylamin ausgehen und in dieses nach den oben angeführten oder ähnlichen Methoden eine zweite Methylgruppe einführen. So ist es beispielsweise möglich, das primäre Amin mit Formaldehyd unter Bildung einer Schiffschen Base zu kondensieren, diese zu dem entsprechenden sekundären Amin zu hydrieren und das sekundäre Amin zu methylieren.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

	Ri	R₂	R₃	R₄	X	Schmp. Hydro
Nr.						chloric! (a)
	0-FC₆H₄	H	CH₃	CH₃	1	Sdp.Base(b)
1	Hi-FC₆H₄	H	CH₃	CH₃	1	a = 268°C
2	P-FC₆H₄	H	CH₃	CH₃	1	a = 258° C
3	P-CH₃OC₆H₄	H	CH₃	CH₃	1	a = 222° C
4	P-HO-C₆H₄	H	CH₃	CH₃	1	a = 265° C
5	3,4-(OCHg)₂C₆H₃	H	CH₃	CH₃	1	a = 284° C
6	3,4-(OH)₂C₆H₃	H	CH₃	CH₃	1	a = 257° C
7	P-CH₃C₆H₄	H	CH₃	CH₃	1	a = 256° C
8	Cyclohexyl	H	CH₃	CH₃	1	a = 246° C
9	C₆H₅	CH₃	CH₃	CH₃	1	a = 242° C
10	C₆H₅	H	CH₃	CH₃	2	b = 113°C (0,4 mm Hg)
11	Ä-Naphthyl	H	CH₃	CH₃	1	a = 260° C
12	^-Pyridyl	H	CH₃	CH₃	1	a = 307° C
13					a = 243°C

Durch Behandlung der auf diese Weise erhaltenen, am Stickstoffatom dimethylierten Verbindungen mit einer Säure erhält man die entsprechenden Säureadditionssalze. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Beispielsweise kann man die folgenden Salze herstellen: Chlorid, Orthophosphat, Nitrat, Sulfat, Maleat, Fumarat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Methansulfat, Natriumdisulfonat, Hemisuccinat, Propionat, Butyrat und Acetat.

Die Herstellung der quaternären Verbindungen kann erfolgen durch Umsetzung der dimethylierten Amine mit allen zur Quaternierung geeigneten Verbindungen, z. B. Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder Dialkylsulfat.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten primären Amine kann man in an sich bekannter Weise z. B. nach den Verfahren in J. Am. Chem. Soc, Bd. 61, 1939, S. 521; Bd. 73, 1951, S. 5068, und J. Org. Chem., Bd. 8, 1943, S. 373, durch Dien-Addition von co-Nitrostyrol bzw. kernsubstituierten und/oder ß-methylierten Nitrostyrolderivaten an Cyclopentadien oder Cyclohexadien und anschließender Hydrierung, die in einem Arbeitsgang oder auch stufenweise erfolgen kann, herstellen. In gleicher Weise kann man an Stelle von Cyclopentadien Dicyclopentadien einsetzen.

Die neuen Verbindungen besitzen ausgezeichnete analeptische Eigenschaften und sollen in der Humanmedizin Anwendung finden. Da sie weder den Blutdruck erhöhen noch die Herztätigkeit beeinflussen, können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindüngen im Gegensatz zu den bisher bekannten Analeptika auch an Hochdruckkranke verabreicht werden.

Beispiel 1
2-Cyclohexyl-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptan

41,4 g (0,2 Mol) 2-Cyclohexyl-3-methylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan werden mit 12,6 g (0,1 Mol) Dimethylsulfat 8 Stunden im Ölbad auf 100 bis 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in absolutem Äther aufgenommen, die das tertiäre Amin enthaltende ätherische Lösung abgetrennt und der Äther verdampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Lösen in absolutem Alkohol und Neutralisieren mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmp. 245° C in einer Ausbeute von 11,4 g.

Der in Äther unlösliche Anteil des Reaktionsgemisches wird in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisiert und ausgeäthert. Die Ätherlösung enthält das überschüssige 2-Cyclohexyl-3-methyIaminobicyclo-[2,2,l]-heptan, das nach Isolierung erneut eingesetzt werden kann.

Beispiel 2

2-(p-Fluorphenyl)-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptan

a) 10 g 2-(p-Fluorphenyl)-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptanhydrochlorid werden mit 5,6 g Natriumformiat,

4 ecm Ameisensäure, 5 ecm Wasser und 8,7 g Formaldehydlösung (30%ig) 7 Stunden auf 100° C erwärmt. Nach dem Erkalten und Alkalisieren wird die Base ausgeäthert und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 7 g des Chlorhydrats vom Schmp. 222° C.

b) 2,33 g 2-p-Fluorphenyl-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,l]-heptan läßt man mit 1,7 g Methyljodid in

5 ecm absolutem Alkohol 2 Tage stehen und erhitzt das Gemisch schließlich noch 1 Stunde unter Rückfluß. Die beim Abkühlen einsetzende Kristallisation wird durch Zugabe von Äther und Eiskühlung vervollständigt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol— Äther erhält man 3,1 g 2-p-Fluorphenyl-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,l]-heptanjodmethylat vom Schmp. 249⁰C.

Beispiel 3

2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptan

6 g 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 3 - dimethylaminobicyclo-[2,2,l]-heptanhydrochlorid, die in üblicher Weise aus 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-aminobicyclo-[2,2,I]-heptanhydrochlorid, Natriumformiat, Ameisensäure und Formaldehyd hergestellt wurden (analog Beispiel 2, a), werden mit 60 ecm 48 %ig^er Bromwasserstoffsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt das Gemisch ab, verdünnt es mit Wasser, alkalisiert es mit Natriumhydrogenkarbonat und äthert es aus. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt die freie Dihydroxybase, die in Isopropylalkohol gelöst wird. Bei der Neutralisation mit ätherischer Salzsäure erhält man 5,0 g des Hydrochloride vom Schmp. 255 ° C.

Beispiel 4

2-Phenyl-3-dimethylamino-3-methylbicyclo-[2,2,1 ]-heptan

7,6 g 2-Phenyl-3-methyl-3-aminobicyclo-[2,2,1]-heptan, 6,9 g Ameisensäure und 7,5 g Formaldehydlösung (30 %ig) werden 10 Stunden auf 100° C erwärmt. Man äthert die abgekühlte und alkalisierte Lösung aus und erhält aus dem gewaschenen und getrockneten Äther 7,0 g Base vom Sdp. ₀,4 = 113°C.

Beispiel 5
2-Phenyl-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,2]-octan

7,75 g 2-Phenyl-3-aminobicyclo-[2,2,2]-octanhydrochlorid werden mit 4,42 g Natriumformiat, 3,15 ecm Ameisensäure und 6,9 g Formaldehydlösung (30°/₀ig) 10 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispiel 4 beschrieben. Aus der rohen Base erhält man 7,2 g des Hydrochlqrids, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äther bei 260⁰C schmilzt.

Beispiel 6

2-(i)c-Naphthyl)-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptan

Man stellt aus 5,5 g 2-(«-Naphthyl)-3-aminobicyclo-[2,2,l]-heptanhydrochlorid durch Alkalisieren, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Abdestillieren des Lösungsmittels die freie Base her und versetzt sie mit

16.4 g 35 °/oiger Formaldehydlösung und 4,6 gAmeisensäure. Nach 3stündigem Erhitzen auf 12O⁰C wird das Gemisch, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Manerhält3,8g des Hydrochlorids vom Schmp. 3O7°C.

Beispiel 7

2-((3-Pyridyl)-3-dimethylaminobicyclo-[2,2,1 ]-heptan

7,4 g 2 - {ß - Pyridyl) - 3 - aminobicyclo -[2,2,I]- heptan werden mit 7,9 g Ameisensäure, 1 ecm Wasser und 8,7 g 30°/₀iger Formaldehydlösung 12 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Man versetzt die Mischung mit

39.5 ecm η-Salzsäure, destilliert sie im Vakuum bis zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol— Äther um. Das so erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei 243 ⁰C. Die Ausbeute beträgt 4,2 g.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate der allgemeinen Formel I,

.R₃

worin R₁ = Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder einen heterocyclischen Rest bedeutet und diese Reste funktionell oder durch einen Kohlenwasserstoffrest ein- oder mehrfach substituiert sein können, R₂ = H, Alkyl oder Aryl, R₃ und R₄ = H, Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeuten, wobei R₃ und R₄ gleich, verschieden oder Bestandteile eines Ringes sein können, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält, jedoch nicht gleichzeitig beide Reste R₃ und R₄ H oder Methyl bedeuten können, und χ = 1 oder 2 bedeutet, bzw. deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen durch Alkylierung eines primären Amins der allgemeinen Formel II,

NH₉

worin R₁, R₂ und χ die oben angegebene Bedeutung besitzen, nach an sich bekanntenMethoden, wie Umsetzung mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder Umsetzung mit einem Aldehyd in Gegenwart von Wasserstoff bzw. Ameisensäure bzw. einem Alkylierungsmittel mit anschließender Hydrolyse des Alkylierungsproduktes oder durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Raney-Nickel oder durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel und anschließender Reduktion, wie mit Lithiumalanat, Überführen der erhaltenen Amine in die Säureadditionssalze mit physiologisch unbedenklichen Säuren bzw. Quaternisieren mit z. B. Alkyl- oder Aralkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten nach an sich bekannten Methoden nach Patentanmeldung M 42332 IVb/12o, dadurch ge kennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in denen R₁ einen 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl-, einen 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, p-Tolyl-, Cyclohexyl-, «-Naphthyl- oder /8-Pyridylrest, R₂ = H und χ = 1 bzw. R₁ = Phenyl, R₂ = H und χ — 2 bzw. R₁ = Phenyl, R₂ = Methyl und x=l bedeutet, und sie mittels Methylierung in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt, in denen R₁, R₂ und χ die vorstehende Bedeutung besitzen und R₃ und R₄ Methyl bedeuten, bzw. in deren Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumverbindungen.

© 109 620/449 6.