DE1493579C

DE1493579C - Verfahren zur Herstellung neuer pharma zeutisch wertvoller Verbindungen

Info

Publication number: DE1493579C
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr 6000 Frankfurt Thiele
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Publication date: 1972-04-27

Description

ι 2

In dem Hauptpatent sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R'

P-

R³ O

- CH — CH₂ — N R⁴ /^R7 -CH- CH-<f >

ι ι ^=\_Rs

CH, R⁶ ·

beschrieben. In dieser Formel sind R', R² und R³ gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor. R⁴ bedeutet Wasserstoff, den Methyl- oder Äthylrest. R⁵ bedeutet Wasserstoff oder einen Methylrest. R⁶ ist Wasserstoff oder ein Hydroxyrest. R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, einen Methylrest, eine Methoxygruppe oder Chlor.
Bei der weiteren Ausbildung des Verfahrens wurde festgestellt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

R^:

C — CH — CH₂ — N

R³

O R⁴ -CH-

^R7

wobei R' eine Nitrogruppe, R² und R³ gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Methoxygruppen, R⁴ Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest, R⁵ Wasserstoff oder einen Methylrest, R⁶ Wasserstoff oder einen Hydroxyrest und R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, und deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen ebenfalls wertvolle Eigenschaften besitzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel II erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise nach der Patentanmeldung

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel R'

CH₃ R^{6 Λ}

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R³

wobei Me ein Alkalimetall ■ oder den Rest — MgHaI bedeutet, mit ein^r Verbindung der allgemeinen Formel

35

NC-CH-CH₇

I "

R⁴

C-CH₂

«.- ^/ Ii

R³ O

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel /R⁵

,R⁵

CH, R⁶ *

R⁷

H-N

X v/

R⁷

40

45 umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CH-CH-/ >

CH, R⁶

^W\ ^R'\

R R3

CH
R⁴

/R⁵

-H

zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R\

<? V- C — CH — CH₂ — Hai

^R2 R³ O R⁴ . .

in der Hai ein Halogenatom bedeutet mit einer

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

/R⁷

O = C — CH /~>

CH₃ R⁶
reduzierend kondensiert,

Verbindung der	Η —Ν	^CH-	allgemeinen	R⁶	Forme·
/^R5	CH₃
umsetzt oder
	>
\_R8

worauf man die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.

Die erhaltenen Basen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, werden gegebenenfalls in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure und anschließendem fraktionierten Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere getrennt.

Man kann auch von vornherein gleich optisch aktive Isomere als Ausgangsstoffe einsetzen.

Die neuen Verbindungen sind pharmazeutisch wertvoll, insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrankheiten. Hervorragend geeignet sind sie zum Verbessern der Herzfunktion und übertreffen im hohen Maß die Verbindungen der entgegengehaltenen französischen Patentschrift 1 282 238 — soweit sie damit zu vergleichen sind — in Wirkungsdauer, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht:

	Wirkung auf das Langendorffherz des	Coronar- durchfluß, %	Amplitude, %	Wirkungs dauer, Minuten	Akute
	Meerschweinchens (Injektion von jeweils	+ 68	+ 156	>30	Toxität
Verbin	10 y/Herz	+ 117	+22	6	Maus i.p. LD₅₀ mg/kg
dung	+ 144	+ 33	5	31
A			47
B	20
C

der Verfahrensprodukte gegenüber den entgegengehaltenen Verbindungen. Die Verbindung A vermag die Herzleistung beachtlich zu steigern und gleichzeitig den Coronardurchfluß zu vergrößern. Die entgegengehaltenen Verbindungen dagegen steigern nur den Coronardurchfluß und sind daher in der Wirkung nicht direkt zu vergleichen. Im Hinblick auf die Wirkungsdauer ist die Verbindung A den entgegengehaltenen Verbindungen 5- bis 6mal überlegen.

Die Untersuchungen wurden mit folgender Methode durchgeführt:

Die Herzwirkung wurde in Anlehnung an die Methode nach Langendorff, Pflüger's Archiv, 61, 219, 1895, bestimmt und der Coronardurchfluß, die Amplitude und Wirkungsdauer registriert.

Die akute Toxität wurde nach der Methode von Miller und Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. and Med, 57, 261, 1944, ermittelt.

IO

A = (—) N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-/S-amino-3-nitro-propiophenon · HCl;

B = rac. l-Phenyl-2-[l,l-diphenyl-propyl-(l)-en-(3)]-amino-propan · HCl;

C = rac. l-Phenyl-2-[l,l-diphenyl-l-hydroxypropyl-(3)]-aminopropan · HCl.

20

-25

Beispiel 1

N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-/?-amino-3-nitro-propiophenon · HCl _

CH(OH)-^
COCH₂CH₂NHCH

HCl

CH,

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die VerbindungA, die als typisch für die Klasse der Verfahrensprodukte gelten kann und die entgegengehaltenen Substanzen B und C einen deutlich differenten Wirkungscharakter haben. Die VerbindungA hat eine stark positiv inotrope Wirkung am Meerschweinchenherzen. Die Kontraktionsamplitude wird um 156% gesteigert. Als unterstützende Begleitwirkung zeigt Verbindung A noch eine mäßige Coronarerweiterung; Der Coronardurchfluß wird um 68% gesteigert. Demgegenüber haben die entgegengehaltenen Verbindungen B und C praktisch keine Wirkung auf die Kontraktionskraft des Meerschweinchenherzens, sie haben aber eine starke coronardilatatorische Wirkung. Der Coronardurchfluß wird um 117 bis 144% gesteigert. Diese Daten zeigen deutlich, daß man die beiden Verbindungsgruppen hinsichtlich der Wirkung nicht direkt miteinander vergleichen kann. Ihre Verwendung in der Therapie kommt dementsprechend auch auf zwei differenten Indikationsgebieten in Frage. Verbindung A würde auf Grund der positiv inotropen Wirkung bei Herzversagen angewendet werden, während die entgegengehaltenen Substanzen bei Coronarinsuffizienz indiziert sind.

Direkt vergleichbar ist bei beiden Substanzgruppen die Wirkungsdauer. Während die entgegengehaltenen Substanzen B und C nur eine Wirkungszeit von 5 bis^ 6 Minuten haben_r verfügt das Verfahrensprodukt über eine Wirkungsdauer von mehr als 30 Minuten und ist damit den entgegengehaltenen Verbindungen 5- bis 6mal überlegen.

Auch hinsichtlich der Toxität ist Verbindung A mit den entgegengehaltenen Verbindungen vergleichbar. Die Verträglichkeit des Verfahrensproduktes ist IV₂mal so gut wie die der Verbindung C und etwa ³/₄ von der der VerbindungA. Die therapeutische Breite ist also praktisch bei beiden Gruppen gleich.

Die pharmakologischen Ergebnisse zeigen deutlich die überraschende therapeutisch wertvolle Wirkung 25,0 g 3-Nitroacetophenon, 4,0 g Paraformaldehyd und 15,1 g mit 95 ml Isopropanol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 4 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch fällt das N-[3-Phenyl-3 - hydroxy - propyl - (2)] - β - amino - 3 - nitropropiophenon · HCl kristallin aus. F. 223 bis 225° C.

Beispiel 2

N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-3-(3-nitro-phenyl)-3-hydroxy-propylamin ■ HCl

NO

CH(OH)-\ J

CH-CH₂-CH₇-NH-CH

HCl

OH

CH,

Zu einem Gemisch von 25 g aus 1-Norephedrin hergestelltem N-[3-Phenyl-3-hydroxy-prorjyl-(2)]-/S-amino-3-nitro-propiophenon und 250 ml Methanol fügt man tropfenweise 4 g NaBH₄, gelöst in 30 ml Wasser, bei 25° C. 2 Stunden lang wird nachgerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit Benzol aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt und dreimal aus Methanol umkristallisiert. F. 217° C.

B e i s ρ i e 1 3

(+)-/?-[(Threo)-3-phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)-amino]-3-nitropropiophenon · HCl

NO.

CH(OH)

CO-CH₂-CH₂-NH-CH
CH₃

HCl

5 6

8,3 g 3-Nitroacetophenon, 1,5 g Paraformaldehyd und 9,4 g (+ )-Nor-pseudoephedrin werden in 70 ml Isopropanol mit isopropanolischer HCl auf pH 4 eingestellt und 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach 5 Stunden werden noch 1,5 g Paraformaldehyd zugegeben. Danach wird mit 50 ml Aceton versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Es kristallisiert das Hydrochlorid aus, das aus Äthanol umkristallisiert wird. F. 174°C.

Claims

Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen der allgemeinen Formel

—CH-CH₂-N

CH₃

ihrer Salze und quartären Ammoniumverbindungen, wobei R' eine Nitrogruppe darstellt, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methoxygruppen bedeuten, R⁴ einen Wasserstoff- oder einen Methyl- oder Äthylrest, R⁵ Wasserstoff oder einen Methylrest, R⁶ Wasserstoff oder einen Hydroxylrest bedeutet und R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl- oder Methoxygruppen bedeuten, nach dem Verfahren des Patents 1493574, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsstoff verwendet wird, bei dem der Rest R' eine Nitrogruppe ist