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Verfahren zur Herstellung neuer basischer Xanthonderivate und ihrer Salze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Xanthonderivate der allgemeinen Formel
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worin R eine der Gruppen
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bedeutet, und ihrer Salze.
Es hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen eine starke pneumokinetische Wirksamkeit besitzen, derzufolge sie als Analeptika zur Behandlung von Atmungsbeschwerden besonders geeignet erscheinen.
Verbindungen der obigen Formel, die in 3-Stellung durch eine Hydroxylgruppe statt durch eine Methoxylgruppe substituiert sind und als Ausgangsstoffe beim Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden, werden nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren hergestellt, u. zw. wird ein N-Halogensuccinimid mit 3-Hydroxy-4-methyl-9-oxo-l0-oxa-9, 10-dihydroanthracen umgesetzt, das N-Succinimid vom halogenierten Reaktionsprodukt abgetrennt und das letztere mit einem Amin entsprechend der Bedeutung R kondensiert. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen unterscheiden sich von den neuen in 3-Stellung durch Hydroxyl substituierten Ausgangsverbindungen durch eine verstärkte und spezifische Wirksamkeit.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass ein 3-Hydroxy-4- (N- di- substituiertes) - aminomethylxanthon der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung besitzt, in Acetonlösung und in Gegenwart von K2CO3 mit Dimethyl- sulfat im Überschuss unter Rückfluss umgesetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Salz übergeführt wird. Vorzugsweise wird als Ausgangsstoff 3-Hydroxy-4-piperidinomethylxanthon eingesetzt
Die Vorteile der beim Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind aus den nach- folgenden Beispielen und pharmakologischen Versuchsergebnissen ersichtlich.
Beispiel 1: 3-Methoxy-4-piperidinomethylxanthon.
Einer Lösung von 3, 1 g 3-Hydorxy-4-piperidinomethylxanthon (Fp. 152 bis 1530C) in 50 ml Ace- ton wurden 5 g KCO und 4 g Dimethylsulfat zugesetzt, wonach die Mischung 5 bis 6 h unter starkem
Rühren unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der mit einer verdünnten wässerigen NaOH-Lösung aufgenommene Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene feste Produkt wurde dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1, 2 g eines weissen kristallinen Pulvers mit Fp. 159 bis 1600C er- halten wurden.
Die Analyse für die Formel CBlNO ergab : gefunden : N = 4, 27% berechnet : N = 4, 33%
Zur Herstellung der zur Verabreichung als Arzneimittel nützlichen wasserlöslichen Salze wird in üblicher Weise vorgegangen, indem eine Lösung der Base mit der gewünschten Säure umgesetzt wird.
Auf diese Weise erhält man beispielsweise die folgenden Salze :
Das Chlorhydrat aus Äthanol in Form von weissen Kristallen.
Analyse für CClNOg : gefunden : Cl = 9, 80%, N = 3, 71% berechnet : Cl = 9, 84%, N = 3, 89%
Das Acetat aus Äther/Äthanol in Form von weissen Kristallen.
Analyse für CHNOg : gefunden : C = 68, 88%, H = 6, 50joy N = 3, 31% berechnet : C = 68, 91%, H = 6, 57%, N = 3, 33%
Beispiel2 :3-Methoxy-4-diäthylaminomethylxanthon,
Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei an Stelle der in 4-Stellung durch Piperidinomethyl substituierten Verbindung 3-Hydroxy-4-diäthylaminomethylxanthon (Fp. 200 bis 201 C) verwendet wurde, Es wurde mit 30%iger Ausbeute ein weisses, kristallines Erzeugnis erhalten, das bei 101 bis 1020C schmilzt.
Analyse für CHNO : gefunden : N = 4, 50% berechnet : N = 4, 50%
Beispiel3 :3-Methoxy-4-morpholinomethylxanthon.
Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-morpholinomethylxanthon als Ausgangsstoff durchgeführt.
Es wurde eine weisse, kristalline Verbindung in einer Ausbeute von 45% erhalten. Fp. 146 bis 148 C.
Analyse für C15H19NO4: gefunden : N = 4, 31% berechnet : N = 4,30%
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Be is pie I 4 : 3-Methoxy-4-dimethylaminomethylxanthon.
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-dimethylaminomethylxanthon als Ausgangsstoff wiederholt, wobei in einer Ausbeute von 37% eine weisse, kristalline Verbindung erhalten wurde. Fp. 158 bis 161 C.
Analyse für C JI JO :
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:berechnet : N = 4, 840/0
Zur besseren Darlegung der therapeutischen Verwendbarkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden nachfolgend die Ergebnisse verschiedener pharmakologischer Untersuchungen beschrie- ben, u. zw. im Vergleich zu jenen vorbekannter, für die gleichen Zwecke verwendeter Erzeugnisse, wie die im Handel unter den Bezeichnungen"Pentetrazol"und"Dimeflin"bekannten. Alle nachfolgend angeführten biologischen Daten beziehen sich auf die genannten Verbindungen in Form ihrer Chlorhydrate.
Sämtliche Stoffe rufen bei Verabreichung in hohen Dosen tonisch-klonische Konvulsionen hervor und reizen im allgemeinen das Zentralnervensystem. Bei Verabreichung in zweckmässigen Dosen können die Verbindungen, welche nach der Erfindung hergestellt werden, jedoch als energische Analeptika (Anregungsmittel des zentralen Nervensystems) wirken, die therapeutisch anwendbar sind.
Die analeptische Wirksamkeit der Verbindungen wurde untersucht, indem geprüft wurde, ob die letale Dosis LDg von Natriumpentobarbital, das intraperitoneal gleichzeitig mit einer einzigen subkutanen Injektion einer jeden der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weissen Mäusen injiziert wurde, erhöht werden kann.
Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt :
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Erhöhung <SEP> der <SEP> maximalen <SEP> LD
<tb> von <SEP> Natriumpentobarbital
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 1,82
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 71
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 33
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 1,46
<tb> Pentetrazol <SEP> 1, <SEP> 53
<tb> Dimeflin <SEP> 1,74
<tb>
Die Ergebnisse zeigen, dass einige der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in der Lage sind, den tödlichen Wirkungen des Natriumpentobarbitals prompt entgegenzuwirken.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Werte der letalen Dosis (LD) bei intraperitonealer Verabreichung an der Maus, der pneumokinetisch wirksamen Dosis (ED) am Kaninchen mit Atembeschwer- den zufolge intravenöser Vorbehandlung mit 10 mg/kg Morphinchlorhydrat, der anregenden Wirksam-
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Tabelle 2
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LD <SEP> ED <SEP> T.
<SEP> L <SEP> Anregende <SEP> Wirksamkeit <SEP> auf <SEP> das <SEP> ZNS
<tb> Pentetrazol <SEP> = <SEP> 1 <SEP> Dimeflin <SEP> = <SEP> 1
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 70,73 <SEP> 3,4 <SEP> 20,8 <SEP> 1,000 <SEP> 0,006
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 49,06 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 18,2 <SEP> 1,447 <SEP> 0,098
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 63,40 <SEP> 5,4 <SEP> 11,7 <SEP> 1, <SEP> 134 <SEP> 0,076
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 11,55 <SEP> 2,0 <SEP> 5,7 <SEP> 6,141 <SEP> 0,416
<tb>
Da unter diesen Versuchsbedingungen der T. L des"Dimeflin"gleich 10 ist, ergibt sich aus Tabelle 2, dass die Verbindungen nach den Beispielen 1 und 2 einen etwa doppelt so grossen thera-
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peutischen Index als "Dimeflin", welches bisher als das Analeptikum mit dem grössten T. L angesehen wurde, haben.
Die Verbindungen nach den Beispielen 1 und 2 wurden ferner zur Bestimmung ihrer chronischen Toxizität untersucht, wobei sie Ratten im Entwicklungsstadium (20 männliche und 20 weibliche Tiere) peroral derart verabreicht wurden, dass die tägliche Dosis etwa ein Zehntel der LDso betrug. Die Behandlung erfolgte während 180 Tagen, ohne dass zwischen den Versuchstieren und den Vergleichstieren hinsichtlich der Gewichtszunahme, der Blutzusammensetzung und der Hauptkonstanten des Blutes und des Urins irgendwelche statistische Unterschiede festgestellt werden konnten. Es wurden auch keine statistischen Unterschiede zwischen den mittleren Gewichten der verschiedenen Organe oder histologische Schädigungen dieser Organe beobachtet..
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Xanthonderivate der allgemeinen Formel
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worin R eine der Gruppen
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CZH5 - CHstes)-aminomethylxanthon der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung besitzt, in Acetonlösung und in Gegenwart von K. Co. mit Dimethylsulfat im Überschuss unter Rückfluss umgesetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Salz übergeführt wird.