DE2403786A1 - Neue derivate der cumarine - Google Patents

Neue derivate der cumarine

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DE2403786A1
DE2403786A1 DE19742403786 DE2403786A DE2403786A1 DE 2403786 A1 DE2403786 A1 DE 2403786A1 DE 19742403786 DE19742403786 DE 19742403786 DE 2403786 A DE2403786 A DE 2403786A DE 2403786 A1 DE2403786 A1 DE 2403786A1
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DE
Germany
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amino
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phenylpropyl
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coumarin
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DE19742403786
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English (en)
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Jean-Pierre Leurquin
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LEURQUIN LAB
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LEURQUIN LAB
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring

Description

Dr. Max Schneider Dr. Alfred Eitel
Dlpl.-lng.
Ernst Czowalla ?iP!'ln9 utm
Dipl.-Ldw.
Peter Matschkur DiPi.-Phy>.
2A03786
85 Nürnberg 6, den .: . ..«-4-
Königstraße 1 (Museumsbrücke) Fernsprech-Sammel-Nr. 20 39 31 O A 4 "JA
* 7! (l ff
Parkhaus Katharinenhof
Parkhaus Adlerstraße
diess.Nr. 26 022/cz-wu
ULBORAgQIBES IiEURQUIN. Paris. 22-26 rue du Capitaine fferfter/ Frankreich
"Neue Derivate der Cumarine11 Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 23 31 438.7)
Gegenstand des Hauptpatents (Patentanmeldung P 23 31 438.7) sind neue aminierte Derivate der Cumarine sowie deren Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung. Die Verbindungen nach diesem Hauptpatent entsprechen der Pormel
nH2n
wobei:
P=O oder 1 ist
η = 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 5; X = ein Stickstoffatom oder das Radikal >CH und R = ein Wasserstoff atom oder A09843/1098
ein Aleoyl-Radikal mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylalcoyl-Radikal oder
ein Aryl-Radikal ist
und diese verschiedenen Radikale durch eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxyl-Gruppe, durch ein Halogen Atom, durch eine Methylgruppe oder durch eine Trifluormethyl-Gruppe substituiert sein können.
Gegenstand dieses Zusatzes ist eine neue Verbindung der vorstehen den Formel, in welcher p= 1, n=O, X = ^ CH und R = Phenyl-Propyl ist. Diese Verbindung entspricht der Formel
Die Verbindung der Formel I wird durch das in der Hauptanmeldung beschriebene allgemeine Verfahren gewonnen, d.h. durch Reaktion eines Halogen-4-Cumarins mit einer entsprechenden aminierten Verbindung.
In diesem Fall handelt es sich bei dem Halogen-4-Cumarin vorteilhafterweise um das Chlor-4-Cumarin und um das Amino-4-Phenylpropyl-1-Piperidin als aminierte Verbindung.
Das Amino-4-Phenylpropyl-i-Piperidin ist eine neue Verbindung und wird selbst gewonnen durch Einwirkung des Amino-4-Pyridins auf Brom-3-Phenyl-1-Propan, woraus das Bromid des Amino-4-Phenyl-
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propyl-1-Pyridine hervorgeht, das darauf mit einem alkalischen Borwasserstoff reduziert wird.
Als Beispiel zur Erläuterung der Erfindung wird das folgende Herstellungsverfahren "be schrieben:
(Phenylpropyl-1' -Piperidin-4' -vl) Amino-4-Oumarin Hummer der Verbindung: LB 1 174
1. Herstellung des Amino-4-Phenylpropvl-1-Piperidine
1. Stufe: QtjÄternisation
Einer Lösung von 19 g (0,2 mol) Amino-4-Pyridin in 80 ml Dimethylformamid (DMF), trocken, werden auf einmal 40 g . (0,2 mol) Brom-i-Phenyl-3-Propan zugesetzt. Diese Lösung wird eine Stunde lang im WasserDad auf 800C erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel (DMF) im Wasserbad durch ein Wasserstrahl-Vakuum· Auf diese Weise gewinnt man einen Rückstand, der durch Zerreiben mit trockenem Äther kristallisiert. Die kristalline Masse wird getrocknet und mehrfach mit trockenem Äther ausgewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man gewinnt 58 g (Ausbeute 99$) des gewünschten quatei&ren Salzes, nämlich des Bromide des Amino-4-Phenylpropyl-1-Pyridine, geschmolzen bei 1420C. Dieses Zwischenprodukt kann mit wasserfreiem Äthanol rekristallisiert werden ohne Änderung des Schmelzpunktes.
2. Stufe: Reduktion
Man löst 29,3 g (0,1 mol) des in der ersten Stufe gewonnenen quaternären Salzes in einem Gemisch von 200 ml 95/6-igem
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Äthanol und 100 ml Wasser. Unter starkem Rühren wird dieser Lösung nach und nach während 30 Minuten und "bei Raumtemperatur 70 g (1,3 mol) BH.E in Pulverform zugesetzt, ohne Rück*- sieht auf die Erwärmung des Gemisches. Dieses "bringt man dann im Wasserbad zunehmend auf eine !Temperatur von 700C und hält es bei dieser Temperatur vier "bis fünf Stunden lang unter starkem Rühren, Man beobachtet ein mehr und mehr nachlassendes !Freiwerden von Wasserstoff und den niederschlag einer leicht zu rührenden Masse.
Nach dem Abkühlen werden die Kristalle getrocknet und mit 200 ml Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat besteht aus einer äthanolischen lösung und einem schwerr-en Öl. Man verdampft das Piltrat im Vakuum und extrahiert es mit 300 ml trockenem Äther. Der ätherische Extrakt wird auf E2OO, getrocknet und im Vakuum verdampft. Das ergibt 20 g (Ausbeute 92%) eines farblosen Öls, des rohen Amino-4-Phenylpropyl-1-Piperids, wie dies zur Herstellung der Verbindung LB 1 174 Verwendung findet.
2. Herstellung der Verbindung LB 1 174
Man rührt bei Raumtemperatur 10 bis 15 Stunden lang eine Lösung von 7,2 (0,04 mol) Chlor-4-Cumarin (Schmelzpunkt 94 950C) und 8,7 g (0,04 mol) Amino-4-Phenylpropyl-1-Piperidin in 50 ml DMF in Suspension mit 7 g (etwa 0,05 mol) wasserfreiem
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Das Salz wird getrocknet und mit etwa 30 ml DMF ausgewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats im Wasserdampf und unter Vakuum durch Wasserstrahl wird das DMF ausgetrieben. Der Rest kristallisiert bei Versetzen mit Äther. Die Kristalle werden getrocknet und mehrfach mit Äther ausgewaschen. Man gewinnt 6,5 bis 7 g (Ausbeute 45 bis 48 #) der Verbindung LB 1 174, die bei 1610C praktisch rein schmilzt. Durch Rekristallisation dieser Verbindung in 40 ml Methanol erhält man 6 g (Ausbeute 41,596) der reinen Verbindung LB 1 174, die bei 1620C schmilzt und in Form farbloser Kristalle vorliegt.
Rohformel : C0-ZH0Z-H0O0
Molgewicht: 362,45 C H I
Elementaranalyse: 76,21 7,23 7,73
76,39 7,29 7,82
berechnet (%)
gefunden (#)
Die Verbindung LB 1 174 wurde an Labortieren getestet und hat eine psjchotrope Wirkung und eine Wirkung auf die Reaktionen auf das autonome Nervensystem.
I. Psyohotrope Wirkung
Sie wird durch die folgenden !Tests ermittelt: 1. Fluchttest: Untersuchung des Verhaltens von Tieren in Freiheit:
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Man verwendet die von BOISSIER und Mitarbeitern (Therapie, 1965, 20, 895 - 906) vorgeschlagenen Protokolle.
Die Verbindung LB 1 174 wird auf oralem Wege Gruppen von acht gewöhnlichen Mäusen verabreicht, woraus sich eine Verminderung der Zahl der Abgänge der behandelten Tiere ergibt. Der DE 50-Wert des LB 1 174 liegt bei 47 mg/kg.
2. Hemmwirkung des Amphetamin bei Gruppen von Mäusen: Die Tiere werden nach dem Zufall in Gruppen von zehn Mäusen nah einem Gewicht von 21 - 1 g unterteilt.
Die Verbindung LB 1 174 wird durch den Mund verabreicht und zwar 30 Minuten vor dem Dexamphetamin-Sulfat (30 mg/kg/lP).
Die Sterblichkeit steigt 1, 2, 4 und 24 Stunden nach Versuchsbeginn.
Der DE 50-Wert ergibt sich bei 2,5 mg/kg.
3. Schutz gegenüber den durch die Verabreichung von Amphetamin bei der Ratte hervorgerufenen stereotypen Bewegungen:
Hierzu wird das von SIMON (Journal de Pharmacologie, 1972,3, 235 - 238, Paris) vorgeschlagene Protokoll verwendet.
Der durch die Verbindung LB 1 174 hervorgerufene Schutz scheint proportional zur Dosis bis 30 mg/kg/p.o. zu liegen,
U 0 S c L ": ' '■ 0 9. F
doch geht er nicht über 30 % hinaus.
Dosis Schutzwirkung, ausgedrückt in #
im Vergleich zu Amphetamin
10 0
20 21
30 20 χ
90 31 x
χ Unterschied gegenüber der Wahrscheinlichkeits schwelle ρ = 0,05
II. Wirkung auf die Reflexe vermittels des autonomen Nervensystems
Sie wurde untersucht am arteriellen Druck der Ratte und an isolierten Organen.
1. Arterieller Druck "bei der Ratte;
Man verwendet männliche Ratten EOPS eines mittleren Gewichts von 300 g, anästhesiert mit Äthylcarbamat (1g/kg/lP), Der karotidienne Druck wird mit Hilfe eines Meßgeräts mit variabler Induktanz gemessen. Die Verbindung LB 1 174 in Lösung in einem isotonischen Lösungsmittel von Natriumchlorid wucde in einer Menge von 0,1 ml/i00g des Körpergewichts in die Penisvene eingeführt.
Von einer Dosis von 100 jig/kg an bewirkt das LB 1 174 eine ausgedehnte Verminderung des mittleren arteriellen Druckes. Darüberhinaus wird bei einer Dosis von 100 jig/kg der Verbindung LB 1 174 die Amplitude der Wirkung auf Adrenalin
4 0 9 8 L 3 / 1 0 9 V
(4 ug/kg) um 65 % reduziert, ohne die Wirkung des Noradrenalins zu verändern oder leicht zu potenzieren. Unter diesen Bedingungen bleiben die Wirkungen des Acetylcholins unverändert.
2. Isolierte Organe
Die inhibierende Wirkung gegenüber der Wirkung des Oatecholamins wird an isolierten Samenbläschen der Ratte untersucht, der eventuelle Antagonismus der kontraktierenden Wirkung des Acetylcholins und des Histamine am isolierten Ileum des Meerschweinchens.
In vitro bewirken die Verbindungen einen antargonistischen Effekt ebenso gegenüber den Wirkungen des Adrenalins wie denen des Koradrenalins. Die Werte des pAg wurden gleich befunden und zwar 7,3 im Falle von Adrenalin und bei 7,4 im Falle von Noradrenalin. Keine Wirkung hat sich herausgestellt gegenüber Acetylcholin · Dagegen hat das IB 1 gegenüber dem Histamin einen Antargonismus, der nicht vernachlässigbar ist (pA2 = 7,32).
Die Toxizität der Verbindung LB 1 174 wurde bei der Maus und der Ratte auf oralem Wege ermittelt und dabei die Sterblichkeitsrate 72 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.
Es ergab sich außerdem, daß der DL 50-Wert der Verbindung LB1 174 2 250 mg/kg/p.o. bei der Maus beträgt und über 2000 mg/kg/p.o. bei der Ratte liegt.
409843/109«
Der Abstand zwischen den lethalen Dosen und den aktiven
pharmakologischen Dosen der Verbindung LB 1 174 reicht aus, um eine therapeutische Verwendung zu gestatten und zwar insbesondere psychotrop und antipsychotisch und zur Behandlung von cardio-vaskulären Störungen.
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Claims (5)

Patentansprüche
1. Verbindung gemäß Formel I des Hauptpatents (Patentanmeldung
P 23 31 438.7) in Form des (Phenylpropyl-1f-Piperidin^'-yl)-Amino-4-Cumarins.
2. Amino-4-Phenylpropyl-i-Piperidin als Zwischenprodukt.
3. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als Medikament mit psychotropen und antipsychotischen Eigenschaften zur Behandlung von cardio-vaskulären Störungen.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Reaktion eines Halogen-4-Cumarins mit Amino-4-Phenylpropyl-1-Piperidin.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Reaktion des Amino-4-Pyridins mit Brom-3-Phenyl-1-Propan als erste Stufe und Reduktion des gewonnenen Bromids des Amino-4-Phenylpropyl-1-Pyridine durch alkalischen Borwasserstoff.
409843/109 ο
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FR2224145A2 (de) 1974-10-31
GB1466991A (en) 1977-03-16
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