DE1071087B

DE1071087B -

Info

Publication number: DE1071087B
Application number: DENDAT1071087D
Authority: DE
Priority date: 1957-04-11
Publication date: 1959-12-17
Also published as: CH366834A; NL101340C; US2898336A; FR1197660A; GB831920A; BE566581A

Description

kl. 12 ρ 4 -

INTERNAT. KL. G 07 d

PATENTAMT

S57101IVb/12p

ANMELDETAG: 25. FEBRUAR 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 17. DEZEMBER 1959

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

CHo-CH₂-O-CH₂-CN

sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.

-- In der oben angegebenen Formel (I) bedeutet A einen der Reste . ; . ;. ;'■■ '■■ .. ·■;

— oder — CH₂ '^:— CH — CH₂ —

_:.und X ein Wasserstoff- oder,- Halogenatom oder einen niedrigmolekularen Alkyl-,. Alkoxy-, Acyl- oder Carbalkoxyrest oder, einen Cyan-, Methylthio-, Methansulfonyloder.Dimethylsulfamidorest.. Außerdem ,kann der Piperazinring durch einen oder mehrere niedermolekulare Alkylreste substituiert sein. Unter einem . »niedrigmolekular en*· Rest soll ein Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden. _:

- : Erfindungsgemäß können die neuen Phenthiazinderiväte erhalten werden durch Umsetzung eines Phenthiazinderivates der allgemeinen Formel

; .. A-Y ■ ■ ' ; ·■ ■··■ ;■■

in der Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein. Halogenatom, oder den Rest: eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

Η —Ν

Ϊ-^ CHo- CHo- 0 — CHo- CN

wobei die übrigen' Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. ' _:

Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch ist es im allgemeinen vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, beispielsweise Anmelder:

Societe des Usines Chimiques Rhöne-Poulenc, }

Paris

■■ ... . Vertreter:

Dir. F. Zumstein, Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmamr:

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,■■ Patentanwälte,.'

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: ; Frankreich vom 11. April 1957

Paul Gailliot, Paris, und Francois Debarre, Eaubönne

(Frankreich), sind als Erfinder genannt worden

Äthylät'her, oder einem Amid, beispielsweise Dimethylformamid, . zu kondensieren. Die Verwendung eines alkalischen Kondensationsmittels ist ebenfalls oft günstig. Man verwendet vorzugsweise ein Alkalimetall oder ein Alkaliderivat, wie beispielsweise ein Hydroxyd, Hydrid, Amid'oder Alköholat. " ■■ ■ ' ·'..■■'.'.

Man kondensiert - bei gewöhnlicher Temperatur oder erhöhter Temperatur je nach der Art der Reaktionskomponenten und gegebenenfalls des Lösungsmittels und des Kondensationsmittels. ^:

Die neuen erfindungsgemäßen Phenthiazinderivate besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als Sedativa, Antiemetika und Antihistaminika sehr wirksam. Ferner weisen sie besondefs interessante kataleptische Eigenschaften auf. _ :. ;;

Wie vorstehend angeführt, besitzen die erfinduhgsgemäß erhältlichen Verbindungen in verschiedener Hinsicht, sehr günstige therapeutische Eigenschaften, wobei sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist beispielsweise das erfindungsgerhäß erhältliche 3 - Chlor -10 - [3' - (4" - cyaninethoxyäthylpiperäzino)-propylj-phenthiazin dem aus der USA.-Patentschrift 2 766 235 bekannten 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-pfopyl]-phenthiazin hinsichtlich der sedativen (Narkosepotenzierung, Test am Fäden, Test nach Winter—Fla'taker, Analgesiepotenzierung, Test' des bedingten Reflexes) und der Äntihistaminwirküng über-

9O9 68905S

:15,Sekunden, d.h. die Hälfte einer totalen Aufhebung (DE₆₀) hervorruft.

f) Antihistamin-Test nach Bovet—-Staub

Man stellt die Anzahl an tödlichen (D.M.) Histamindosen fest, die bei intravenöser Verabreichung von einem Meerschweinchen vertragen werden, das 30 Minuten vorher subkutan mit 20 mg/kg des zu untersuchenden Produkts behandelt wurde.

Die bei den obigen Testen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

	a	b	Test	C	d	0,1	1400
	Dauer	Arial-	DE₅₀	^DE™	0,25	900
	in Mi	gesie	in	in
Produkt	nuten	%	mg/kg	mg/kg
	36	52	per oral	per oral
	23	42	7	1,8
Produkt A		15	2,6
Produkt B

legen; die genannte erfindungsgemäß erhältliche Substanz zeigt nämlich eine deutlich bessere Wirkung. ,

Vergleichsversuche

Das gemäß Beispiel 1 erhältliche Produkt 3-ChlorlÖ-[3'-(4"-cyanomethoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin (Produkt A) wurde mit dem aus der USA.-Patentschrift 2 766 235 bekannten 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin (Produkt B) verglichen. Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt. ■:■■"·,"...

a) Potenzierung der Äthernarkose

Man verabreicht das zu untersuchende Produkt dem Versuchstier (Maus) subkutan in einer Dosis von 20 mg/kg. 30 Minuten später werden die so behandelten Mäuse in eine Glocke gegeben, worin eine bestimmte Äthermenge verdampft wird. Nach eingetretener Narkose nimmt man die Mäuse aus der Glocke und stellt die Narkosedauer in Minuten an der freien Luft fest.

b) Potenzierung der Analgesie mit Morphin

Der Schmerz wird durch Zwicken des Dammes bei der Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß das

Maus (Technik nach Hesse) alle 10 Minuten während erfindungsgemäß erhältliche Produkt dem bekannten 3 Stunden hervorgerufen. Das zu untersuchende Produkt 25 überlegen ist.

wird in einer Dosis von 20 mg/kg subkutan 30 Minuten Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die

vor der Injektion von 5 mg/kg Morphin subkutan verabreicht. Man stellt. den Prozentsatz von negativen Reaktionen fest, wodurch sich die Wirkung des zu

30 Man erhitzt eine Lösung von 6,7 g 3-[3'-Chlorphenthiazinyl-(10')]-propyl-p-toluolsulfonat und 6,8 g l-(2'-Cyanmethoxyäthyl)-piperazin in 95 ecm wasserfreiem Toluol 2¹Z₂ Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen nimmt

such bei der Maus 50°/₀ der Tiere unfähig macht, einen 35 man in 75 ecm destilliertem Wasser auf, rührt 1 Stunde Klimmzug an einem horizontal gespannten Faden aus- und dekantiert. Man wäscht die Toluolschicht erneut mit zuführen. 50 ecm destilliertem Wasser und extrahiert zunächst

,. „ , .' _T7..,' τ,, , , mit 75 ecm und dann mit 25 ecm 0,5 η-Salzsäure. Die

d) Test nach Wmter-Flataker _{wäßrige sa]zsaure Schicht} ^ _{pit so ccm Essi}g_Säure-

Mittels einer geeigneten photoelektrischen Vorrichtung 40 äthylester und dann mit 50 ecm Äther gewaschen,

stellt man fest und vergleicht vor und nach der Ver- Man setzt die Base aus der salzsaufen Lösung durch

abreichung des zu untersuchenden Produkts an der Maus Zugabe von 7 ecm Natronlauge (d = 1,33) in Freiheit

die Anzahl der Durchgänge des Tieres durch ein Strahlen- und extrahiert sie mit 40 ecm und dann mit 20 ecm

bündel im Innern eines abgeschlossenen Raumes, der Chloroform. Man wäscht die Chloroformlösung mit 50 ecm

genügend groß ist, daß sich das Tier so bequem bewegen 45 destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, öl-

untersuchenden Produktes zeigt.

c) Test am Faden

Man bestimmt diejenige Dosis (DE₅₀) an Produkt, die bei peroraler Verabreichung 90 Minuten vor dem Verangegebenen Schmelzpunkte wurden auf der Kofier-Bank bestimmt.

Beispiel 1

kann, ohne das Gefühl der Enge zu haben. Man bestimmt graphisch durch Vergleich mit Kontrollieren diejenige Dosis in mg/kg, die bei peroraler Verabreichung 1¹Z₂ Stunden vor dem Test eine 5O°Z_oige Erniedrigung der Spontanaktivität von Mäusen bewirkt (DE₈₀). triert und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Nach 2stündigem Trocknen bei 80° C unter einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule erhält man 6,2 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-cyanmethoxyäthylpiperazino)-propylj-phenthiazin.

Man löst 5,94 g dieser Base in 100 ecm siedendem Äthanol und versetzt ziemlich rasch mit einer Lösung von 3,25 g Maleinsäure in 50 ecm Äthanol. Das Salz kristallisiert beim Abkühlen aus. Man filtriert, wäscht

e) Test des bedingten Reflexes

• Man schafft einen bedingten Reflex bei der Ratte .(Hochklettern an einer Kautschukröhre unter der An-

■ regung eines Glockenschlages assoziiert mit einem 55 fünfmal mit je 10 ecm Äthanol und trocknet 24 Stunden Schmerzgefühl, das durch eine elektrische Entladung bei 45° C im Vakuum. Man erhält so 8,88 g 3-Chlor-[Abrichtungsperiode]).

hervorgerufen wurde [Abrichtungsperiode]). Das zu ■untersuchende Produkt wird in verschiedenen Dosen ■subkutan verabreicht. Die Ratten werden dann während 6 Stunden alle Stunden dem Versuch unterworfen. Man stellt den beobachteten maximalen Effekt fest (Anzahl -der Stimuli, die notwendig sind, um die Ratte zum Klettern zu bringen, Dauer des Kletterns in Sekunden). Eine ■dressierte, nicht behandelte Ratte klettert nach dem .ersten Stimulus in- 2 Sekunden. Eine Ratte, die das ■-Klettern nach sechs Stimuli nicht ausführt, wobei diese Stimuli 2 Sekunden lang alle 5". Sekunden erfolgten, wird . als nicht mehr bedingt angesehen.

Man bestimmt graphisch diejenige Dosis an Produkt in

■■mg/kg, die eine Aufhebung des bedingten Reflexes von 70 50 ecm Äther gewaschen.

10 - [3' - (4"-cyanmethoxyäthylpiperazino) - propyl] - phenthiazin-dimaleat vom F. 187 bis 188° C.

Beispiel 2

Man erhitzt eine Lösung von 9,95 g 3-[3'-Acetylphenthiazinyl-(10')] - propyl - ρ - toluolsulfönat und 7,45 g l-(2'-Cyanmethoxyäthyl)-piperazin in 40 ecm wasserfreiem Toluol 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen nimmt man in 100 ecm destilliertem Wasser auf. Nach Dekantieren wäscht man erneut die Toluolschicht mit 100 ecm destilliertem Wasser und extrahiert mit 150 ecm 0,5 η-Salzsäure. Die wäßrige salzsaure Schicht wird mit

Man setzt die Base aus ihrer salzsauren Lösung durch Zugabe von Natronlauge (d = 1,33) in Freiheit und extrahiert sie zweimal mit je SO ecm Chloroform.

Nach Trocknen der Chloroformlösung über Natriumsulfat und Filtrieren entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum.

Man erhält so 7,9 g 3-Acetyl-10-[3'-(4"-cyanmethoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 190° C schmilzt.

Beispiel 3

Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 9,8 g 3-[3'-Propionylphenthiazinyl-(10')]-propyl-p-toluolsulfonat und 7,2 g l-(2'-Cyanmethoxyäthyl)-piperazin aus und erhält so 6,4 g 3-Propionyl-10-[3'-(4"-cyanmethoxyäthylpiperazino) -propyl] -phenthiazin, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dihydrochlorid bei etwa 16O⁰C schmilzt.

Beispiel 4

20

Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 6 g 3-[3'-Methoxyphenthiazinyl-(10')]-propylp-toluolsulfonat und 6,67 g l-(2'-Cyanmethoxyäthyl)-piperazin aus und erhält so 4,22 g 3-Methoxy-10-[3'-(4" - cyanmethoxyäthylpiperazino) - propyl] - phenthiazin, dessen aus Äthanol kristallisiertes Dimaleat bei 160 bis 162° C schmilzt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

in der A einen der beiden Reste

-oder -CH₂-CH

CH₃

CH₂-

und X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder einen niedrigmolekularen Alkyl-, Alkoxy-, Acyl- oder Carbalkoxyrest oder einen Cyan-, Methylthio-, Methansulfonyl- oder Dimethylsulfamidorest bedeutet, wobei der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel

A-Y

in der Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet und A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Piperazin der Formel

i — CH,- CH,- O — CH₂-CN

umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.

N-CH₉-CH,-0-CH₉-CN In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 766 235.

©90S 689/558 12.59