DE1097996B

DE1097996B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten

Info

Publication number: DE1097996B
Application number: DES56300A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Jaques Georges Robert
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1956-12-27
Filing date: 1957-12-17
Publication date: 1961-01-26
Also published as: CH380134A; FR71701E; US2975175A; BE564321A; NL101630C; BE563461A; LU35612A1; GB819852A; CH374674A; LU35590A1; FR1186186A; NL103590C; GB824548A; FR1189122A; GB819886A; FR1166240A; FR71869E; FR71703E; FR1186175A; LU35615A1

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

S,

^xN^y

■CN

CH₉-CH-CH₉^N

Ri

N—(C_BH_2MO)_mR

und deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, die ein therapeutisch verwendbares Anion besitzen.

In der oben angegebenen Formel bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Acylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, η 2 oder 3 und «1,2 oder 3. Wenn m gleich 2 oder 3 ist, können die verschiedenen Reste (C₁J H_2re O) gleich oder verschieden sein. Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren erhalten werden:

1. Einwirkung eines Piperazins der allgemeinen Formel

Η —Ν

N —(C„H_2reO)_mR

auf einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten

Anmelder:

Societe des Usines Chimiques
Rhöne-Poulenc, Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 27. Dezember 1956, 14. Februar, 7. März,
15. März, 26. April und 19. Juli 1957

Robert Michel Jacob, Ablon-sur-Seine,

und Jaques Georges Robert, Gentilly (Frankreich.),

sind als Erfinder genannt worden

mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

^XN" V/

CH₂- CH-

wobei X den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet und die anderen Reste die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

2. Kondensation eines Phenthiazinderivates der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₂-N,

oder im Falle der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel R ein Wasserstoff atom, C_KH_2TO den Äthylen- oder Propylenrest und m 1 bedeutet, mit Äthylen- oder Propylenoxyd.

3. Für Verbindungen, in deren allgemeiner Formel R einen Acylrest bedeutet, Acylierung der entsprechenden Alkohole, in deren allgemeiner Formel R Wasserstoff bedeutet, nach an sich bekannten Methoden.

Die neuen Verbindungen besitzen eine ganz besondere Wirkung auf das Zentralnervensystem, wobei sie gleichzeitig Mittel zur Dekonnexion des vegetativen Nervensystems sind. Insbesondere sind sie bemerkenswerte Beruhigungsmittel (Tranquilizer) sowie ausgezeichnete Antiemetika. Bei allen bekannten Testen auf zentrale Wirksamkeit (Potenzierung von Narkose, Test des bedingten Reflexes, Test von Winter und Flataker) und insbesondere den Testen für antiemetische und. kataleptische Wirksamkeit besitzen sie gegenüber den auf diesem Gebiet wirksamsten bekannten Produkten eine eindeutige Überlegenheit.

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form der NH Basen oder der Salze, die pharmazeutisch verträgliche

Anionen enthalten, verwendet, beispielsweise Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Maleate, Fumarate und

109 507/491

Citrate, doch können sie auch in Form der quaternären Ammoniumderivate, beispielsweise der Jodmethylate und Chlormethylate, zur Anwendung gelangen.

Versuchsbericht

Wie vorstehend angeführt, besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften, wobei sie den bekannten, analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 3-Cyan-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazmo)-propyl]-phenthiazin dem aus der USA.-Patentschrift 2 766235 bekannten 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin hinsichtlich der sedativen (Narkosepotenzierung, Test am Faden, Test nach Winter— Flataker, Analgesiepotenzierung) und der antiemetischen Wirkung überlegen; die genannte erfindungsgemäß erhältliche Substanz zeigt nämlich ehe deutlich bessere Wirkung.

Vergleichsversuche

Das gemäß Beispiel 2 erhältliche Produkt 3-Cyan-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin (Produkt A) wurde mit dem aus der USA.-Patentschrift

2 766 235 bekannten 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin (Produkt B) verglichen. Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt.

a) Test am Faden

Man bestimmt diejenige Dosis (DE₅₀) an Produkt, die bei peroraler Verabreichung 90 Minuten vor dem Versuch bei der Maus 50 °/₀ der Tiere unfähig macht, einen Klimmzug an einem horizontal gespannten Faden auszuführen.

b) Test nach Winter—Flataker

Mittels einer geeigneten photoelektrischen Vorrichtung bestimmt man nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts an der Maus die Anzahl der Durchgänge des Tieres durch ein Strahlenbündel im Innern eines abgeschlossenen Raums, der genügend groß ist, daß sich das Tier so bequem bewegen kann, ohne das Gefühl der Enge zu haben. Man bestimmt graphisch durch Vergleich mit Kontrolltieren diejenige Dosis in mg/kg, die bei peroraler Verabreichung 1 ^x/₂ Stunden vor dem Test eine 50⁰/₍p.ge Erniedrigung der Spontanaktivität der Mäuse bewirkt (DE₅₀).

c) Potenzierung der Äthernarkose

Man verabreicht das zu untersuchende Produkt dem Versuchstier (Maus) subkutan in einer Dosis von 20 mg/kg. 30 Minuten später werden die so behandelten Mäuse in eine Glocke gegeben, worin eine bestimmte Äthermenge verdampft wird. Nach eingetretener Narkose nimmt man die Mäuse aus der Glocke und stellt die Narkosedauer in Minuten an der freien Luft fest.

d) Potenzierung der Analgesie mit Morphin

Der Schmerz wird durch Zwicken des Dammes bei der Maus (Technik nach Hesse) alle 10 Minuten während

3 Stunden hervorgerufen. Das zu untersuchende Produkt wird in einer Dosis von 20 mg/kg subkutan 30 Minuten vor der Injektion von 5 mg/kg Morphin subkutan verabreicht. Man stellt den Prozentsatz von negativen Reaktionen fest, wodurch sich die Wirkung des zu untersuchenden Produktes zeigt.

e) Antiemetische Wirkung beim Hund

Man stellt fest, in welchen Mengen das subkutan in verschiedenen Dosen verabreichte Produkt beim Hund die Anzahl der Vomitus vermindert, die durch Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin subkutan hervorgerufen wurden, wobei die Injektion des Apomorphins 30 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Substanz erfolgte. Man leitet daraus die Dosis in mg/kg ab, die eine 50°/₀ige Verminderung (DE₆₀) der Anzahl der normalerweise erfolgenden Vomitus hervorruft.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Test

Produkt

8	15
0,85	2,6
32	23
74	42
0,005	0,02

a) DE₆₀ in mg/kg peroral ..

b) DE₆₀ in mg/kg peroral ..

c) Dauer in Minuten

d) % Analgesie

e) DE₆₀ mg/kg subkutan ...

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß das erfindungsgemäß erhältliche Produkt dem bekannten überlegen ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Bank bestimmt.

Beispiel 1

Man erhitzt eine Lösung von 7,7 g 3-[3'-Cyanphenthiazinyl-(10')]-propyl-p-toluolsulfonatund4,6gl-(2'-Oxyäthyl)-piperazm in 60 ecm wasserfreiem Toluol 2 Stunden unter Rückfluß. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter einem Druck von 15 mm Quecksilbersäule nimmt man das zurückbleibende teilweise kristallisierte Öl in 125 ecm Chloroform auf, wäscht die Chloroformphase zuerst mit 100 und 50 ecm Wasser und zieht hierauf mit 100, 50 und 50 ecm etwa 0,2 η-Salzsäure aus. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 50 ecm n-Natronlauge alkalisch gemacht, und die in Freiheit gesetzte Base wird mit 150 ecm Chloroform extrahiert. Nach Waschen mit Wasser (100 ecm) werden die Chloroformlösungen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter einem Druck von 15 mm Quecksilbersäule zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene rohe ölige Base führt man durch Auflösen in 80 ecm Äthanol und Zugabe einer Lösung von 2,63 g Methansulfonsäure in 20 ecm Äthanol in das Methansulfonat über. Man erhält so 7,7 g bis-Methansulfonat des 3-Cyan-10-{3'-[4"-/?-oxyäthylpiperazino-propyl-(l')}-phenthiazins in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 238 bis 24O⁰C.

Das als Ausgangssubstanz dienende 3-[3'-Cyanphenthiazinyl-(10')]-propyl-p-toluolsulfonat vom F. = 151⁰C wird durch Umsetzung von p-Toluolsulfochlorid mit 3-Cyan-10-(3'-oxypropyl)-phenthiazin in Pyridin erhalten. Das 3-Cyan-10-(3'-oxypropyl)-phenthiazinvomF. =141⁰C wird durch saure Hydrolyse des 3-Cyan-10-(3'-tetrahydropyranyloxypropyl)-phenthiazins vom F. = 105 bis 108⁰C hergestellt, welches seinerseits durch Kondensation von 3-Cyanphenthiazin mit l-Tetrahydropyranyloxy-3-chlorpropan in Xylol in Gegenwart von Natriumamid erhalten wird.

Beispiel 2

Man erhitzt eine Lösung von 2,62 g 3-Cyan-10-{3'-[4"-j5-oxyäthylpiperazmo]-propyl-(l')}-phenthiazin in 30 ecm wasserfreiem Pyridin mit 4 ecm Essigsäureanhydrid 1 ^x/₂ Stunden unter Rückfluß. Man verdampft die Lösungsmittel zunächst unter einem Druck von 15 mm Quecksilbersäule durch Erhitzen bis auf 8O⁰C und dann durch ^gstündiges Erhitzen auf 100⁰C unter einem Druck von 0,5 mm Quecksilbersäule. Das zurückbleibende Öl nimmt man in 40 ecm Chloroform auf und verrührt die Lösung

Claims

5 6

mit 40 ecm 5°/₀iger Kaliumcarbonatlösung. Nach Ab- äthoxyäthyl)-piperazin in 50 ecm Toluol 2 Stunden unter trennen der alkalischen wäßrigen Phase zieht man erneut Rückfluß. Nach Abkühlen wäscht man die Toluollösung zweimal mit je 40 ecm Chloroform aus. Nach dreimaligem dreimal mit je 50 ecm Wasser und extrahiert mit 55 ecm Waschen mit 40 ecm Wasser werden die vereinigten 0,5 η-Salzsäure. Man dekantiert, wäscht die saure wäßrige Chloroformlösungen über wasserfreiem Kaliumcarbonat 5 Schicht mit 50 ecm Äther und dann mit 50 ecm Essiggetrocknet und zunächst bei gewöhnlichem Druck und säureäthylester. Nach Freisetzung der Base durch Zugabe anschließend unter einem Druck von 0,5 mm Quecksilber- von 5 ecm Natronlauge (d = l,33) extrahiert man mit säule unter Erhitzen auf 80⁰C während ¹J₂ Stunde ein- 40 ecm Chloroform und trocknet die Chloroformschicht gedampft. Es werden so 2,9 g der rohen öligen Base er- über Natriumsulfat. Nach Filtrieren und Entfernen des halten, die man durch Einwirkung von Maleinsäure in io Lösungsmittels im Vakuum trocknet man bei 75° C unter Äthanol in das Dimaleat überführt. 0,5 mm Quecksilbersäule und erhält so 2,61 g 3-Cyan-

Man gewinnt so das Dimaleat des 3-Cyan-10-{3'-[4"- 10-{3'-[4"-j8-oxyäthoxyäthylpiperazino]-propyl-(l')}phen-

ß - acetoxyäthylpiperazino] - propyl - (1') }-phenthiazins in thiazin.

Form eines kristallinen Pulvers vom F. = 220 bis 224° C. Nach Lösen dieser Base in 40 ecm siedendem Äthanol

. 15 versetzt man mit einer siedenden Lösung von 1,4 g Ma-

Beispiel 3 leinsäure in 40 ecm Äthanol. Durch Abkühlen fällt das

Man erhitzt eine Lösung von 15 g 3-Cyan-10-[3'-piper- saure Dimaleat aus. Man filtriert, wäscht dreimal mit je

azinopropyl-(l')]-phenthiazin und 4,7 g 3-Chlorpropanol 10 ecm Äthanol und trocknet im Vakuum. Man erhält so

in 30 ecm Toluol in Gegenwart von 6,8 g wasserfreiem 3,69 g des sauren Dimaleats des 3-Cyan-10-{3'-[4"-/3-oxy-

Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rückfluß. Nach Ab- 20 äthoxyäthylpiperazino]-propyl-(l')}-phenthiazins vom

kühlen auf 8O⁰C versetzt man mit 30 ecm Wasser und F. = 209 bis 210° C.

kühlt auf 20⁰C ab. Das auskristallisierte Kondensations- Beispiel 7
produkt wird abfiltriert, mit 30 ecm Wasser und an-

schließend zweimal mit 30 ecm Toluol gewaschen und im Man arbeitet, wie im Beispiel 6 beschrieben, geht jedoch

Exsikkator getrocknet. Nach Umkristallisation aus Iso- 25 von6,61g3-[3'-Cyan-phenthiazinyl-(10')]-propyl-p-toluol-

propanol erhält man 8,8 g 3-Cyan-10-{3'-[4"-y-oxypropyl- sulfonat und 8,75 g l-(2'-Oxyäthoxyäthyl)-piperazin aus

piperazino]-propyl-(l')}-phenthiazin in Form eines gelben und erhält so 6,42 g 3-Cyan-10-{3'-[4"-^-oxyäthoxy-

kristallinen Pulvers vom F. = 135 bis 136⁰C. äthoxyäthylpiperazino]-propyl-(l')}-phenthiazin, dessen

„ . . , Dimaleat bei 166 bis 168⁰C schmilzt.

Beispiel 4

Man erhitzt eine Lösung von 17,7 g 3-Cyan-10-[3'-piper- Beispiel 8

azino-2'-methylpropyl-(l')]-phenthiazin und 6,75 g 6g 3-Cyan-10-[3'-piperazino-2'-methylpropyl-(l')]-

2-Bromäthanol in 30 ecm Toluol in Anwesenheit von phenthiazin vom F. =101° C, gelöst in 6 ecm Toluol, 7,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 8 Stunden unter werden mit 2,95 g trockenem Kaliumcarbonat und 2,67 g Rückfluß. Nach Abkühlen versetzt man mit 100 ecm 35 2-Oxyäthoxy-l-chloräthan 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Chloroform und 50 ecm Wasser und extrahiert die ba- Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionssischen Produkte der Chloroformschicht mit 10°/₀iger gemisch abgekühlt und dann mit 35 ecm Chloroform und Schwefelsäure. Nach Dekantieren macht man die wäßrige 25 ecm Wasser behandelt. Nach Abdekantieren der Phase mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert die wäßrigen Schicht werden die basischen Produkte mehrere Base mit Chloroform. Die mehrere Male mit Wasser ge- 40 Male aus der Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure waschene Chloroformlösung wird über wasserfreiem extrahiert. Man vereinigt die sauren Anteile und macht Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem sie mit Natriumcarbonat alkalisch. Dann extrahiert man Druck eingedampft. Man erhält so 13,2 g der rohen mehrere Male mit Chloroform. Die vereinigten Chloroharzigen Base. Durch Bildung des sauren Dimaleats in formlösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat Äthanol und Umkristallisieren des letzteren aus Methanol 45 getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter erhält man schließlich 4,2 g des sauren Dimaleats des vermindertem Druck erhält man 6,15 g der kristallisierten 3-Cyan-10-{3'-[4"-/3-oxyäthylpiperazino]-2'-methylpropyl}- rohen Base. Diese Base wird durch Auflösen in einem phenthiazins vom F. =196 bis 197⁰C. Gemisch gleicher Teile Benzol und Cyclohexan und an-

. . schließendes Filtrieren durch eine Kolonne mit alkalischem

Beispiel 5 ₅₀ Aluminiumoxyd gereinigt. Nach aufeinanderfolgenden

Man erhitzt 4,55 g 3-Cyan-10-{3'-[4"-/3-oxyäthylpiper- Elutionen mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol azino]-2'-methylpropyl-(l')}-phenthiazin, gelöst in 37 ecm und Cyclohexan, reinem Benzol und Gemischen von Pyridin, mit 5 ecm Essigsäureanhydrid 1 ¹I₂ Stunden unter Benzol mit 10, 25 und 50 °/₀ Essigsäureäthylester verRückfluß. Nach beendeter Umsetzung entfernt man das einigt man die Eluate und destilliert das Lösungsmittel Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den 55 unter vermindertem Druck ab. Man erhält schließlich Rückstand in 50 ecm Chloroform. Die Chloroformlösung 4,5 g 3-Cyan-10-{3'-[4"-/3-oxyäthoxyäthylpiperazino]-wird dann mehrere Male mit einer 10°/₀igen Natrium- 2'-methylpropyl-(l')}-phenthiazinvomF. =106 bis 108° C. carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über _

T-* α *v t? xt τ· α xt cm) tt/¹ υ τ? <

wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Ab- Patentansprüche.

dampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck 60 1. Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderi-

erhält man 3,75 g der rohen harzigen Base. vaten der allgemeinen Formel

Durch Überführung in das saure Dimaleat in Äthanol _r„. g „

und Umkristallisieren aus Methanol erhält man schließlich \

3,85 g des sauren Dimaleats des 3-Cyan-10-{3'-[4''-ß-acetoxyäthylpiperazino]-2'-methylpropyl-(l')}-phenthiazins 65
vom F. = 189 bis 19O⁰C.

Beispiel 6 CH₂-CH-CH₂-N' _/N-(C_reH_2KO)_mR

Man erhitzt eine Lösung von 3,04 g 3-[3'-Cyan-phenthiazinyl-(10')]-propyl-p-toluolsulfonat und 2,49 g l-(2'-Oxy- 70 R₁

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Acylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, η 2 oder 3 und to 1,2 oder 3 bedeutet, sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten mit therapeutisch verträglichen Anionen, dadurch ge kennzeichnet, daß man ein Piperazin der allgemeinen Formel

H —N'

mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

¹N

CN

— CH — CHoX

zur Umsetzung bringt, wobei X den Rest eines reak* tionsfähigen Esters bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazin der

allgemeinen Formel

CH₉-CH-CH₉-N

NH

mit einem, reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

X (C» H_2m O) m, R

oder, falls R ein Wasserstoff atom und C_WH₂» den Äthylen- oder Propylenrest bedeutet, mit Äthylenoder Propylenoxyd umsetzt, wobei die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.
3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel R einen Acylrest bedeutet, die entsprechenden Alkohole, in deren allgemeiner Formel R ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Verfahren acyliert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 766 235;
»Industrie chimique beige«, Bd. 19 (1954), S. 1176 bis 1196.