CH623039A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 5,7-Dihydroxy-tetrahydroisochinolin-derivate der folgenden Formel:

(I)

worin R ein Trimethoxyphenylrest bedeutet, sowie von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon.

Es ist bekannt, dass das 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin eine wertvolle bronchodilatatorische Wirkung ausübt (vgl. US-PS 3 497 516). Dieses Tetrahydroisochinolin kann durch Kondensation von 6,7-Dihydroxyphenyläthylamin mit Na-trium-3-(3,4,5-trimethoxyphenyi)-glycidat oder 3,4,5-Trimeth-oxyphenylacetaldehyd erhalten werden. Diese Kondensationsmethode gelingt aber bei der Synthese eines Tetrahydro-isochinolins mit zwei Hydroxylgruppen an der 5- und 7-Stel-lung des Chinolinkernes nicht, weil 5,7-Dihydroxyphenyl-äthylamin nicht genügend reaktionsfähig ist. 5 Erfindungsgemäss werden daher neue 5,7-Dihydroxy-te-trahydro-isochinoline hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 5,7-Dihydroxytetrahy-droisochinolinderivate I und deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze besitzen eine starke bronchodilatatorische io Wirksamkeit und eignen sich daher als Bronchodilatatoren. Verglichen mit

6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetra-

hydroisochinolin sind die 5,7-Dihydroxy-tetrahydroisochinolinderivate I, wie sie 15 erfindungsgemäss erhältlich sind, wertvoller, weil ihre wirksame bronchodilatatorische Wirkung länger andauert und/oder weniger Nebenwirkungen (z. B. eine geringere Zunahme der Herzfrequenz) entstehen. So kann man beispielsweise bei der Feststellung der bronchodilatatorischen Wirkung der erfin-20 dungsgemäss erhältlichen 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahy-

droisochinolin-hydrochloride durch die Präventivwirkungen gegenüber durch Serotonin-ke-ratinin-sulfat induzierter Bronchokonstriktion nach der Duo-25 denalverabreichung dieser Wirksubstanzen nachweisen, dass diese 5,7-DihydroxytetrahydroisochinoIine praktisch die gleichen maximalen Präventivwirkungen wie 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahy-droisochinolin-hydrochloride 30 zeigen. Hinzu kommt, dass die bronchodilatatorische Wirkung der ersteren Verbindungen mehr als 3,5 Stunden beim Maximalwert dauert, während bei der letzteren Verbindung die maximale Präventivwirkung nach 3,5 Stunden nach der Dio-denalverabreichung auf ungefähr v3 absinkt. 35 Die Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen 5,7-Dihy-droxy-tetrahydroisochinolinderivate der Formel I ist beträchtlich niedrig. So liegt beispielsweise die 50%ige letale Dosis (LDso) von

5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahy-40 droisochinolin-hydrochlorid bei intravenöser Injektion an Mäusen bei ungefähr 51 mg/kg.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 5,7-Dihydroxy-tetrahy-droisochinolinderivate der Formel I können entweder als freie Basen oder als Salze für pharmazeutische Zwecke verwendet 45 werden. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der 5,7-Dihydroxy-tetrahydroisochinolinderivate der Formel I umfassen beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Perchlorate, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Gly-colate, Lactate, Ascorbate, Maleate, Fumarate, Malonate, so Succinate, Aspartate, Glutamate und Nicotinate. Die 5,7-Di-hydroxy-tetrahydroisochinolinderivate der Formel I können in Form von pharmazeutischen Präparaten sowohl enterai als auch parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosierungen dieser Derivate der Formel I liegen bei pharmazeutischer 55 Verabreichung in einem Bereiche von 10 bis 500 /ig/kg. Ferner können diese Derivate der Formel I in Verbindung mit pharmazeutischen Füllstoffen, die sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignen, verwendet werden. Als Füllstoffe kommen beispielsweise solche in Frage, welche mit 60 den 5,7-Dihydroxy-tetrahydroisochinolinderivaten der Formel I nicht reagieren. Geeignete Füllstoffe sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magne-siumstearat, Talk, vegetabilische Öle und Benzylalkohol. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen, 65 z. B. in Form von Tabletten, mit einem Überzug versehenen Tabletten, Pillen, Pastillen, Kapseln oder Pulvern. Sie können aber auch in flüssiger Form vorliegen, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die pharmazeutischen

3

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Präparate können ferner Hilfsstoffe, z. B. Bindemittel, Verdünnungsmittel, Stabilisiermittel oder Emulgiermittel enthalten.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:

(ii)

worin R1 das Wasserstoffatom oder die Benzylgruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Platin oder Platinoxyd hydriert.

Die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel II wird in Gegenwart von Platin oder Platinoxyd in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 5 und 40° C unter einem Druck von 1 bis 2 atü und insbesondere unter sauren Bedingungen, z. B. bei einem pH-Wert von 4 bis 6. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol, oder aber ein Gemisch eines niederen 5 Alkanols und Wasser.

Die verwendeten Ausgangsverbindungen II sind ebenfalls neue Verbindungen. Unter diesen neuen Verbindungen kann jene, in welcher R1 Benzyl darstellt, dadurch erhalten werden, dass man io 1 -[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosyl-amino] --2,2-diäthoxyäthan III einer intramolekularen Cyclisierung nach Pomeranz-Fritsch unter Bildung von 5,7-Dibenzyloxyisochinolinen IV unterwirft, hierauf das 5,7-DibenzyloxyisochinoIin mit einem organischen 15 Acylierungsmittel und Cyanwasserstoff oder einem Alkalimetall davon umsetzt, um zu einem

2-Acyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolin V zu gelangen, worauf man ein Alkalimetallsalz eines solchen Dihydroisochinolins der Formel V mit einem Trimethoxyben-20 zylhalogenid kondensiert und schliesslich das so erhaltene 2-Acyl-l -cyano-5,7-dibenzyloxy-1 -trimethoxy-benzyliso-chinolin VI

hydrolysiert. Die Umsetzungen verlaufen nach dem folgenden Reaktionsschema:

och2c6h5

C6H5CH

och2c6h5

(iii)

/ch2ch()c2h5)2

kso,

ch, ^c6h5ch2°

(iv)

och2c6h5

c6h5ch2o och2c6h5

(v)

c6h5ch2o

->

,n- r cn r

(VI)

(ii) (F^ = Benzyl)

worin R2 eine organische Acylgruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat.

Das l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosyl-amino]-2,2-diäthoxyäthan III lässt sich leicht herstellen. So kann man beispielsweise diese Verbindung der Formel III dadurch herstellen, dass man 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd mit 1-Amino-2,2-diäthoxyäthan bei 60 bis 100° C kondensiert, das so erhaltene l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyliden)-amino]-2,2-diäth-oxyäthan mit Natriumborhydrid in Äthanol unter Rückfluss reduziert, um zu

65 l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-amino]-2,2-diäthoxy-äthan zu gelangen, worauf man das so erhaltene Produkt in Pyridin unter Eiskühlung mit p-Tosylchlorid umsetzt.

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4

Die intramolekulare Cyclisierung nach Pomeranz-Fritsch erfolgt vorzugsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel III mit einer Säure bei einer Temperatur von 80 bis 110° C in einem Lösungsmittel, wie Dioxan. Bevorzugte Beispiele solcher Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung des 5,7-Dibenzyloxyisochinolins der Formel IV mit einem organischen Acylierungsmittel und mit Cyanwasserstoff oder einem Alkalimetallsalz davon erfolgt bei einer Temperatur zwischen —5 und 20° C in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Dichlormethan. Als Acylierungsmittel verwendet man vorzugsweise ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure, z.B. Benzoylhalogenid. Verwendet man Kalium-cyanid als Alkalimetallsalz von Cyanwasserstoff, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise dadurch, dass man die Verbindung der Formel IV in Methylenchlorid löst, hierauf eine wässrige Kaliumcyanidlösung hinzugibt und anschliessend mit Ben-zoylchlorid versetzt, wobei man die Zugabe von Benzoylchlo-rid bei einer Temperatur von weniger als 0° C durchführt.

Die Alkalimetallsalze von Dihydroisochinolinen der Formel V können dadurch erhalten werden, dass man das Dihy-droisochinolin der Formel IV mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, oder einem Alkalimetall-amid, z. B. Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid oder Lithiumdiisopropylamid, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, behandelt. Die Kondensationsreaktion eines Trimethoxybenzylhalogenids mit einem Alkalmetallsalz eines Dihydroisochinolins der Formel V erfolgt bei einer Temperatur von weniger als 0° C und vorzugsweise bei einer solchen von weniger als —10° C in einem Lösungsmittel, wie Dimethyl-formamid. Das so erhaltene Kondensationsprodukt, nämlich ein

2-Acyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l-trimethoxybenzylisochi-

nolin VI

wird hierauf hydrolysiert, wobei man ein 5,7-Dibenzyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolin erhält. Diese Hydrolyse kann leicht dadurch bewirkt werden, dass man ein Trimethoxy-benzylisochinolin der Formel VI mit einem alkalischen Mittel, z.B. mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbo-nat, bei einer Temperatur von 30 bis 80° C in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, behandelt.

Die Ausgangsverbindung, in welcher R1 für Wasserstoff steht, kann durch katalytische Teilhydrierung der Verbindung der Formel II mit R1 = Benzyl, deren Herstellung oben beschrieben wurde, erhalten werden. Die katalytische Teilhydrierung kann durch Schütteln eines Isochinolins der Formel II in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 5 und 40° C und dies unter Atmosphärendruck. Für diese Umsetzung eignen sich als Lösungsmittel niedrige Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder ein Gemisch eines niedrigen Alkanols mit Wasser. Bevorzugte Beispiele von Katalysatoren sind Palladium, Palladium-auf-Kohle, Raneynickel und Kobalt-II-di-oxyd.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

(1) 4,6 g 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd werden 3,0 g l-Amino-2,2-diäthoxyäthan zugesetzt, worauf das Gemisch während 10 Minuten auf 100° C erhitzt wird. Dann wird das Gemisch während 2V2 Stunden unter vermindertem Druck so lange bei 60° C gerührt, bis das Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt ist. Auf diese Weise erhält man 6,3 g 1-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyliden)-amino]-2,2-diäthoxyäthanin Form eines Öls. 5,9 g dieses Produktes werden anschliessend in 100 ml Äthanol gelöst. Dann versetzt man die äthanolische

Lösung mit 600 mg Natriumborhydrid und erhitzt das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach erfolgter Umsetzung versetzt man das Gemisch mit Wasser und extrahiert das wässrige Gemisch mit Äthylacetat. Der Extrakt 5 wird getrocknet und hierauf eingedampft, wobei das Lösungsmittel entfernt wird. Auf diese Weise erhält man 5,0 g

1-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-amino]-2,2-diäthoxyäthan.

Infrarotabsorptionsspektrum:

v£af8: 3330, 1600, 1595, 1150, 1060 cm"1.

io 12,7 g l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-amino]-2,2-diäth-oxyäthan werden in 60 ml Pyridin gelöst und diese Lösung dann mit 5,6 g p-Tosylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Dann wird die Lösung während 4 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen gelassen. Hierauf wird die Reaktionslösung in ein 15 Gemisch von Eis und 10%iger Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man 12,6 g 1 -[N-(3,5 -Dibenzyloxybenzyl) -N-p-tosyl-amino] -2,2-20 diäthoxyäthan in Form eines Öls.

Massenanalyse: m/e 589 (M+)

(2) 8 ml 10%ige Salzsäure werden zu 46 ml einer Dioxan-lösung, welche 12,6 g

25 l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosyl-amino]-2,2-

diäthoxyäthan enthält, zugegeben. Dann wird das Gemisch während 24 Stunden bei 90° C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch 30 wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das so erhaltene rohe Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,3 g 5,7-Di-35 benzyloxychinolin in Form von farblosen Kristallen erhält. Ausbeute: 48,5%; Schmelzpunkt 113 bis 115° C.

(3) Eine Lösung von 3 g Kaliumcyanid in 15 ml Wasser wird zu 25 ml einer Methylenchloridlösung, welche 3,3 g 5,7-Dibenzyloxychinolin enthält, zugesetzt. Hierauf versetzt

40 man das Gemisch bei 0° C unter Rühren während 2 Stunden mit 6,4 g Benzoylchlorid. Nach dem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die ausgeschiedene Methylenchloridlösung wird mit einer wässrigen 1 %igen Natriumhydroxydlösung 45 bzw. Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird hierauf getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der so erhaltene ölige Rückstand wird in 10 ml Äther gelöst und diese Lösung in eine mit Kieselgel beschickte Säule geführt. Die Säule wird mit einer Mischung von Äther und Hexan eluiert. so Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf der so erhaltene kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 4 g

2-Benzoyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolin. Ausbeute: 64%; Schmelzpunkt 123 bis 125° C.

55 (4) Durch Waschen von 553 mg einer 65%igen Natriumhydridlösung mit absolutem n-Hexan erhaltenes Natriumhydrid wird in 15 ml Dimethylformamid suspendiert. Dann versetzt man diese Suspension in einer Stickstoffatmosphäre bei -10° C tropfenweise mit einer Lösung von 3,4 g 60 2-Benzoyl-1 -cyano -5,7-dibenzyloxy-1,2-dihydroisochinolin in 40 ml Dimethylformamid. Hierauf wird das Gemisch innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 1,71 g 3,4,5-Tri-methoxybenzylchlorid in 40 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt, worauf man das Gemisch während 30 Minuten 65 bei der gleichen Temperatur stehen lässt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei man

2-Benzoyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l-(3,4,5-trimethoxy-

benzyl)-1,2-dihydroisochinolin als rohes Öl erhält. Dieses rohe Öl wird in 200 ml Dioxan gelöst. Hierauf wird diese Dioxanlösung mit 50 ml einer wäss-rigen 10%igen Natriumhydroxydlösung versetzt und das erhaltene Gemisch während 12 Stunden bei 50° C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 3,1 g 5,7-Dibenzyloxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin als rohes Produkt. Ausbeute: 84%; Schmelzpunkt 158 bis 160 (umkristallisiert aus Äthanol).

(5) 0,2 g 5,7-Dibenzyloxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-iso-chinolin werden in 250 ml Äthanol gelöst und diese Lösung mit 0,05 g 10%igem Palladium-auf-Kohle versetzt. Dann wird das Gemisch bei 25° C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach der vollständigen Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,125 g

5,7-Dihydroxy-1 -(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin in Form eines rohen Produktes. Ausbeute: 95%; Schmelzpunkt 270 bis 275° C (unter Zersetzung) (umkristallisiert aus Äthanol).

(6) Die erhaltene Verbindung wird dann nach derselben Arbeitsweise, wie in Beispiel 2 beschrieben wird, in das 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyI)-l,2,3,4-tetra-

hydroisochinolin übergeführt.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 1,4 g 5,7-Dibenzyloxy-l-(3,4,5-trimeth-oxybenzyl)-isochinolin, 0,7 g Platinoxyd, 100 ml einer HCl-Äthanol-Lösung (Gehalt an Salzsäure: 9%) und 50 ml Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 25° C geschüttelt. Nach der Absorption von 150 ml Wasserstoff wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei man ein Gemisch von

5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin-

hydrochlorid und 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahy-

droisochinolin-hydrochlorid erhält. Dieses Gemisch wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g

623 039

5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetra-

hydroisochinolin-hydrochlorid erhält; Schmelzpunkt 240 bis 243° C. Ausbeute 40%.

Pharmakologische Versuche Bronchodilatatorische Wirkung:

Katzen wurden mit Natriumpentobarbital (40 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Unter künstlicher Beatmung (13 bis 15 mm Luft/kg Körpergewicht/Atmungsstoss, 30 Stösse/Minuten) wurden die Katzen durch intravenöse Injektion von Gallamin-triäthyljodid (8 mg/kg) immobilisiert. Serotonin-kreatinin-sul-fat (= Bronchoconstrictor) wurde intravenös in Dosierungen von 20 «g/kg intravenös injiziert und der intratracheale Druck mit Hilfe einer Druckübertragungsvorrichtung gemessen. Hierauf wurde eine jede der Testverbindungen dem Zwölffingerdarm der Katzen in Dosierungen von 10 //g/kg verabreicht und der intratracheale Druck sowie die Herzfrequenz während des Ablaufs einer bestimmten Zeit gemessen. Die bronchodilatatorische Wirkung wurde durch die Präventivwirkungen (%) einer jeden Testverbindung gegenüber der Bronchokonstrik-tion gemessen. Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle.

Tabelle

Zeitdauer Präventivwirkung Zunahme der Herz-

nach der gegenüber Broncho- frequenz (Zahl der Herz-

Verab- konstriktion (%) Schläge erhöht/Minute)

reichung Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung

(Minuten)

A*

B**

A*

B**

5

8,5 ±3,2

21,1 ±8,6

1,3 ±0,3

9,4 ±3,1

15

47,9 ±8,5

71,2 ±7,6

10,6 ±3,4

35,4 ±8,3

30

63,5 ±9,9

77,6 ±5,2

22,2 ±6,5

35,6 ±7,7

45

69,7 ±8,7

73,9 ±2,6

21,3 ±5,2

27,2 ±4,8

60

71,1±7,1

67,2 ±3,4

20,0 ±4,4

20,4 ±4,0

75

70,7 ±6,8

62,3 ±5,1

18,7 ±3,8

16,8 ±3,7

90

72,5 ±6,1

54,7 ±6,0

17,8 ±3,0

13,6 ±3,6

120

71,0 ±5,6

45,5 ±7,5

17,2 ±2,3

10,2 ±3,7

150

70,2 ±6,4

38,0± 8,7

15,2 ±2,1

8,0±3,8

180

69,1 ±5,7

31,6 ±9,5

13,7 ±1,4

6,8 ±3,6

210

64,6 ±7,4

26,0 ±7,4

12,0 ±1,4

5,6 ±3,4

*5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroiso-

chinolin-hydrochlorid, erhältlich gemäss vorliegender Erfindung ** 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-hydrochlorid (geoffenbart in US-Patent Nr. 3 497 516)

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

S

Claims (3)

1. 623 039
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:

   )H

   (I)

   worin R einen Trimethoxyphenylrest darstellt, oder von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   (ii)

   worin R1 das Wasserstoffatom oder die Benzylgruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Platin oder Platinoxyd hydriert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung bei einer Temperatur von 5 bis 40° C in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 bis 2 atü durchführt.