DE2551924B2

DE2551924B2 - 1-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -5,7- dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, dessen salze, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2551924B2
Application number: DE19752551924
Authority: DE
Inventors: Muneyoshi Ageo; Irie Kunihiko; Umino Norihide; Omiya; Ikezawa Katsuo Urawa; Sato Masanori Kuki; Saitama Ikezaki (Japan)
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1974-11-20
Filing date: 1975-11-19
Publication date: 1977-05-26
Also published as: DK143197C; SE7513013L; JPS5170770A; FR2291753B1; NL166469C; DE2551924A1; AU8671375A; DK143197B; CS190503B2; CH623039A5; FR2291753A1; SE424638B; US4054659A; CA1032541A; NL166469B; CH621341A5; DK487375A; GB1487457A; BE835744A; NL7513517A

Description

Die Erfindung betrifft das l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy -1,2,3,4 - tetrahydroisoehinoiin der Formel

HO

OCH₃

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

Es ist bekannt, daß 6,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin als die Bronchien erweiterndes Mittel geeignet ist (vgl. die US-PS 3497516). Dieses Tetrahydroisochinolin kann durch Kondensation von 6,7-Dihydroxyphenäthylamin mit Natrium - 3 - (3,4,5 - trimethoxyphenyl) - glycidat oder 3,4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd hergestellt werfen. Diese Kondensation kann jedoch nicht für die Synthese eines TetrahydroisöChinöHns mit zwei Hydroxygruppen in der 5- und 7-Stellung infolge der unzureichenden Reaktivität von 5,7-Dihydroxyphenäthylamin angewendet werden. Durch die Erfindung wird ein neues 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin geschaffen.

Das erfindungsgemäße !-(3,4,5-Triniethoxybenzyl)-SJ-dihydroxy-l^/J-tetrahydroisochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon weist eine starke bronchienerweilerndc Wirkung auf und eignet Rieh daher als bronchienerweiterndes Mittel, Im Vergleich zu 6,7"Dihydroxy-l-(3,4,5-trimcthoxybenzyl)»!,2,3,4-tctrahydroiiiochinolin ist die

erfindungsgemiiße Verbindung oder ihre pliarmazeutisch verträglichen Säurcadditionrnmlzc infolge einer länger andauernden Wirkung ihrer starken bronchienerweiternden Aktivität und/odpr infolge geringerer Nebenwirkungen (beispielsweise einer geringeren Erhöhung der Herzgeschwindigkeit) wertvoller, Wird beispielsweise die bronchienerweiternde Wirkung von 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-lrimcthoxybenzyl)· i ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochloi id gemäß der Erfindung anhand der verhindernden Wirkungen gegenüber einer Serotonin-Kreatinin-Sulfat-induzierten Bronchialverengung nach einer duodenalcn Verabreichung untersucht, dann zeigt das 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin praktisch die gleichen maximalen verhindernden Wirkungen wie 6,7-Dihydroxy-1 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid, Darüber hinaus dauert die bronchienerweiternde Wirkung der zuerst genannten Verbindung während einer Zeitspanne von mehr als 3,5 Stunden bei einem Maximum, während die Wirksamkeit der letzteren Verbindung auf ungefähr 1/3 der maximal verhindernden Wirkung 3,5 Stunden nach ihrer duodenaien Verabreichung abfällt.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr niedrig. Die LD₅₀-Werte (p. o.) von l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroiso- chinoIin-Hydrochlorid und dem bekannten 1-(3,4,5 Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid betragen jeweils > 2000mg/ kg. Zur Ermittlung dieser Werte wurden die Testverbindungen oral an männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von ungefähr 17 g, denen man über Nacht nichts zu fressen gab, verabreicht, worauf die akute Toxizität (LDj₀) der Testverbiridungen 72 Stunden nach der Verabreichung ermittelt wurde.

Das erfindungsgemäße H3,4,5-Trimethoxybutyl)-SJ-dihydroxy-l^^-tetrahydroisochinolin kann für pharmazeutische Zwecke entweder in Form der freien Base oder als Salz eingesetzt werden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze des erfindungsgemäßen Chinolins sind beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Perchlorat, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Glykolat, Iactat, Ascorbat, Maleat, Fumarat, Malonat, Succinat, Aspartat, Glutamat und Nikotinat. Es können Zubereitungen für enterale oder parenterale Verabreichungen hergestellt werden. Die tägliche Dosis Tür einen pharmazeutischen Einsatz kann zwischen 10 und 50(^g/kg schwanken. Es ist ein Einsatz zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Träger möglich. Geeignete Träger sind bei-

5s spielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle oder Benzylalkohol Man kann die pharmazeutischen Zubereitungen als feste Dosierungsformen herstellen, beispielsweise als Tabletten, überzogene Tabletten, Pillen, Pastillen, Kapseln oder Pulver. Es sind jedoch auch flüssige Dosierungsformen möglich, beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ferner Hilfsmittel, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Stabilisierungsmittel oder Emulgiermittel enthaften.

Das 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin gemäß der Erfindung kann in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt

werden, dnß man entweder η) eine Verbindung der allgemeinen Formel

cwy-l,2,3,4-tetniiiydroisochinolin der Formel OR¹

OCH₃

(D OC¹H,

OCH₃

to

OCH,

OCH₃

worin R¹ eine organische Aeylgruppc bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säurcadditionssalz umwandelt, oder b) das l-(3,4,5-Trimethoxybcn· zyl-S/Z-dibcnzyloxyisochinoIin der Formel OCH₁

worin R' die in Formel (I) angegebene Bedeutung hut, hydriert, das Tctrahydroisoehinolin der allgemeinen Formel (V) hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch vertragliches Säuroadditionssalz umwandelt, oder c) daß man ein Mkalimctallsalz eines l-Cyano^-acyl-SJ-dibcnzyloxy-l,2-dihydroisochinolins der Formel

OCH₂C₆H₃

C₆H₅CH₂O-U

OCH₃

Ul) OCH₂C₆H₅ QH^O-l^/^-R*

(Viii)

OCH₃

30

partiell durch Katalyse zum entsprechenden 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxybenzylisochinolin der Formel in der R² eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einen 3,4,5-TrimethoxybenzyIhaIogcnid kondensiert, das erhaltene I -Cyano-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5,7-dibenzyIoxyisochinolin der allgemeinen Formel

OCH₂C₆H₅

HO

(IX)

__Ra₃

OCH₃

(MI)

40

45 NC CH₂-/~\-OCH₃

OCH₃

zur Gewinnung des 1 - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl )-5,7-dibenzyloxyisochinolins der Formel

OCH₃ OCH₂C₆H₅

hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem organischen Acylierußgsrnittel umsetzt, das erhaltene l-(3,4,5*Trimethoxybenzyl)-5,7-diacyloxyisochinolin der allgemeinen Formel

C₆H₅CH₂O

OCH₃

55 OCH₃

(IV)

OCH₃

hydrolysiert, das Isochinolin der Formel (II) partiell zum entsprechenden l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-5,7-dihydroxyisochinoliii der Formel (III) hydriert, das Iso-60 chinolin der Fortnei (Hi) mit einem organischen AcyiierungsmJtiei umsetzt, das erhaltene !-{3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-diacyIoxyisochinolin der allgemeinen Formel (IV) katalytisch zum l-(3,4,5-Trimethoxy benzyl) - 5,7 - diacyloxy - ί ,2,3,4 - iei rahydroiso-65 chinolin der allgemeinen Formel (V), hydriert, das Tclrahydroisochinolin (V) hydrolysiert und das erworin k^; die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat. haltenc Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeukataiytischzum l-ßAS-TrimcthoxybcnzylJ-SJ-diacyl- tisch verträgliches Säurcaddilionssalz umwandelt.

OCHj

25 51&24

Die partielle katalytische Hydrierung des 1-(3,4,5-Trimetnoxybenzyl)-5,7-dibenzyloxyisochinolins (II) !kann in der Weise durchgeführt werden, daß das Isochinolin (II) in Gegenwart eines Katalysators in einer ^asserstoffatmosphäre geschüttelt wird. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwisehen 5 und 4O⁰C unter Atmosphärendruck durchgeführt. Ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol) oder eine Mischung aus iniederem Alkohol und Wasser eignet sich als Reaktionslösungsmittel. Bevorzugte Beispiele für Katalysatoren sind Palladium, Palladium/Kohlenstoff, Raney-Nickel sowie Kobalt(II)-dioxyd. Wird Platin oder Platindioxyd als Katalysator zur Durchführung dieser iHydrierungsreaktion eingesetzt, dann kann eine Mischung aus dem 5,7-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) und dem 5,7-Dihydroxy-l-trimethoxybenzylhydroisochinolin (III) als Reaktionsprodukt erhalten werden.

Die anschließende Reaktion des Isochinoline (III) mit dem organischen Acylierungsmitte! erfolgt in üblicher Weise. Beispielsweise kann die Reaktion in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Geeignete Beispiele für Säureakzeploren sind organische tertiäre Amine (beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin), Alkalimetallhydroxyde(beispielsweiseNatriumhydroxyd)oder Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat). Die reaktionsfähigen Derivate (beispielsweise ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid) einer Fettsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (beispielsweif^ Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure) oder von Benzoesäure werden in geeigneter Weise als organische Acylierungsmittel eingesetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 40 C durchgeführt. Wird Pyridin als Säureakzeptor verwendet, dann kann die Reaktion vorzugsweise in der Weise ausgeführt werden, daß das Isochinoün (III) in Pyridin aufgelöst wird, worauf das organische Aeylierungsmittel unter Kühlung zugesetzt wird. Wird Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet, dann wird das SJ-Diacyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolin (IV) durch Erhitzen des Anhydrids sowie des Isochinolins (III) hergestellt

Die katalytische Hydrierung des 5,7-Diacryloxy-J-trimethoxybenzyiisochinoIins (IV) kann in Gegenwarl von Platin oder Platindioxyd in einer Wasser-Stoffatmosphäre durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 5 bis 40 C

OCH₂C₆H₅

CH₂CH(C₂H₅J₂

unter einem Druck von 1 bis 2 Atmosphären, insbesondere unter sauren Bedingungen (beispielsweise bei cinempH-Wert von 6,bis4J, durchgeführt. Einniederes Alkanol (beispielsweise MethanoL.Äthanol oder Pror panol) oder eine Mischung aus,; einem niederen Alkanol und Wasser eignen sich als Lösungsmittel. ..

Das 1 -(3,4,5 -Trimethoxybcnzyi)- 5,7- dihydroxy? il,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird durch eine saure öder alkalische Hydrolyse des erhaltenen 5,7-Diacyloxy-1 - trimethoxybenzyl -1,2,3,4-tetrahydroisqchinolins (V) hergestellt. Die saure oder alkalische Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln des 'Isochinoline '(V) mit einer Mineralsäure (beispielsweise-Ghlorwassersloffsäure, Bromwasserstoffsäurc oder Schwefelsäure, einem Alkalimetallhydroxyd (beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) oder einem Alkalirnetallbicarbonat (beispielsweise Natnumbicarbonat). Vorzugsweise wird die Hydrolyse bei einer Temperatur von 10 bis 60" C in einem Lösungsmittel durchgeführt. Wasser, ein niederes Alkanol (beispielsweise Methanol oder Äthanol) oder eine Mischung aus diesen Substanzen eignen sich als Lösungsmittel. Das S^-Dihydroxytetrahydroisochinolin-Derivat (I) kann auch durch katalytische Hydrierung des 5,7-Dihydroxy-l-trimethoxybenzylisochinolins (III) hergestellt werden. Die katalytische Hydrierung kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie zur Durchführung der Hydrierungsreak'ion des 5,7-Diacyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolins (IV) eingehallen worden sind.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5,7-Dibenzyloxy-l-trimethoxybenzylisochinolin (II) ist eine neue Verbindung. Diese neue Ausgangsverbindung (I I) wird in der Weise hergestellt, daß I-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan (VI) einer Pomeranz-Fritschen intramolekularen Cyclisierung zur Gewinnung von 5,7-DibenzyIoxyisochino-Hn (VII) unterzogen wird, das 5,7-Dibenzyloxyisochinolin mit einem organischen Acylierungsmittel und Cyanogenhydrid oder einer Alkalimetallverbindung davon zur Gewinnung von 2-Acyl-l-cyano-5.7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisochinolin (VIII) umgesetzt wird, ein Alkalimetallsalz des Dihydroisochinolins (VIII) mit einem Trimethoxybenzylhalogenid kondensiert und das erhaltene 2-Acyl-l-cyano-5.7-dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisochinolin (IX) hydrolysiert wird. Diese Reaktionen lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:

OCH₂C₆H,

C₆H₅CH₂O

(VI)
OCH₂C₆H₅

C₆H₅CH₂O

worin R² eine organische Acylgruppc bedeutet.

C₆H₅CH₂O

(IX)

OCH.,

709 521/466

"ί ^i-ON-(SfS- Dibehzyloxybenzyl)- Ν-ρ- tosylamiriö]- ^2-diäthoxyäthan (VI);istiteicht erhältlich. Beispielsweise'wird diese Verbindung (VI) durch Kondehfsierung von 3,5-Dibenzyiöxyberizajdehydmit i-AminoaU-diäthbxyätHän bei>60 bis 100⁰C, Reduzieren des

' i|erhaitenenv ί - [ N - ( 3,5 - Dibenzyloxybenzyliden)-i|imino]^:2,2-diäthoxyäthans mit Natriumborhydrid in

- <#thändl· Günter Rückfluß zur Gewinnung

äthan und anschließende Umsetzung dieses Produktes imitip-Tosylchlorid in Pyridih unter Eiskühlung hergestellt.

'Die 'Pomeranz-Fritsche intramolekulare Cyclisierung wird vorzugsweise durch Behandeln der Ver_t ^bindung (VIj mit einer Säure bei einer Temperatur 'von 80 bis ;110⁰C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan) durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für derartige Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsuifonsäure. " λ, Die Reaktion des SJ-Dibenzyloxyisochinolins (VI I) ^|jmit dem organischen Acylierungsmittel und Cyanogen- f "fhydrid oder einem Alkalimetalisalz davon wird bei einer Temperatur von - 5 bis 20⁰C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Wasser oder Dichlormethan) durchgeführt. Das reaktive Derivat einer Säure (beispielsweise ein Benzoylhalogenid) wird in geeigneter Weise als Acyiierungsmittel eingesetzt. Wird Kaliumcyanid aL Alkalimetallsalz von Cyanogenhydrid (Cyanwasserstoff) eingesetzt, dann wird diese Reaktion vorzugsweise in der Weise ausgeführt, daß die Verbindung (VII) in Methylenchlorid aufgelöst wird, v/orauf eine wäßrige Kaliumcyanidlösung und dann Benzoylchlorid der Mischung bei einer Temperatur unterhalb 0"C zugesetzt wird.

Das Alkalimetallsalz des Dihydroisochinoline (VIII) kann durch Behandeln des Dihydroisochinolins (VII) mit einem Alkalimetall (beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium), einem Alkalimeiaühydrid (beispielsweise Natriumhydrid oder Lithiumhydrid) oder einem Alkalimetallamid (beispielsweise Natriumamid, Kaliunnmid, Lithiumamid cder Lithiumdiisopropylamid), vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion eines Trimethoxybenzylhalogenids mit dem Alkalimetallsalz des Dihydroisochinoüns (VIII) wird bei einer Tempetatur unterhalb OC, insbesondere unterhalb -10" C, in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid) durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene Kondensationsprodukt, d. h. das 2-Acyl-1 - cyano - 5,7 - dibenzyloxy - 1 - trimethoxybenzylisocholin (IX), wird dann zur Gewinnung des 5,7-Dibenzyloxy-1-trimethoxybenzylisocholins (II) hydrolysiert. Diese Hydrolyse läßt sich in einfacher Weise durch Behandeln des Trimethoxybenzylisocholins (IX) mit einem alkalischen Mittel (beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat) bei ,einer Temperatur von 30 bis 80 C in einem Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan) durchführen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel I

(I) 4,6 g 3,5-Dibenzyloxybenzaldehyd werden zu 3,0 g I -Amino-2,2-diäthoxyäthan zugesetzt, worauf die Mischung bei 100° C während einer Zeitspanne von 10 Minuten erhitzt wird. Dann wird die Mischung bei 60° C₁ während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden Hinter vermindertem Druck gerührt, bis das Wasser aus der Mischung entfernt ist. 6,3 g l-[N-(3,5-Dibehzyloxybenzyliden)-ämi'nO]-2,2-diätKoXyäthän 'warden dabei in '·■ Form feines Öls erhalten. 5,9g dieses'Produktes werden in 100 ml Äthanol aufgelöst. ^!'600 mg

"Natriumborhydrid werden der ÄthähoHösung zugesetzt, worauf die Mischung während einer Zelt-· spanne von 2 Stunden am Rückfluß gehalten wird. Nach der Reaktion wird Wasser der Mischung zu-, gesetzt, worauf die wäßrige Mischung mit Äthylacetat

_I0- extrahiert wird. Der Extrakt wird getrocknet urid xiann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, Dabei erhält man 5,0 g l-[N-(3,5^bibenzyloxybenzyl)-. amino]-2,2-diäthoxyäthan.

Infrarotabsorptionsspektrum:
i'S -3330, 1600,. 1595, 1150; 1060 cm"

'% 12,7 g l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-arnino]-2,2-di-

Jäthoxyäthan werden in 60 ml Pyridin aufgelöst, worv auf 5,6 g p-Tosylchlorid unter Eiskühiung zugegeben

ίο- werden. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 4 Stunden stehengelassen. Dann wird die Reaktionslösung in eine Mischung aus Eis und 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält 12,6 g l-[N-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan in Formeines Öls.

Massenanalyse: m/e 589 (M ⁺ )

(2) 8 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure werden zu 46 ml einer Dioxanlösung zugesetzt, die 12,6 g 1 - [N - (3,5 - Dibenzyloxybenzyl) - N - ρ - tosylamino]-2,2-diäthoxyäthan enthält. Die Mischung wird bei 90" C während einer Zeitspanne von 24 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung in Eis/Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthyiacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen.

getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g 5.7-Dibenzyloxyisochinolin in Form farbloser Kristalle. Ausbeute: 45,5%, F. 113 bis 115"C.

(3) Eine Lösung von 3 g Kaüumcyanid in 15 m! Wasser wird zu 25 ml einer Methylenchloridlösung zugesetzt, die 3,3 g 5,7-Dibenzyloxyisochinolin enthält. 6.4 g Benzoylchlorid werden der Mischung bei OC während einer Zeitspanne von 2 Stunden unter

Rühren zugesetzt. Nachdem die Mischung bei Zimmertemperatur stehengelassen worden ist, wird die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wird mit einer wäßrigen 1 %igen Natriumhydroxydlösung bzw. mit Wasser gewaschen.

Die Methylenchloridlösung wird dann getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird in 10 ml Äther aufgelöst. Diese Lösung wird auf eine Kieselgelsäule aufgebracht. Die Säule wird mit einer

Mischung aus Äther und Hexan eluiert. Das Eluat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf der auf diese Weise erhaltene kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 4 g 2-Bcnzoyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydro-

isochinolin. Ausbeute: 64%, F. 123 bis 125⁰C.

(4) Natriumhydrid (hergestellt durch Waschen von 553 mg eines 65%igen Natriumhydrids mit absolutem η-Hexan) wird in 15 ml Dimethylformamid suspen

51^924

. Eine Lösung von 3i4g2-Benzoyl-l-cyanp-5,7-dί-lbi|2aihdihili i 40 ml Dimethylp Suspension bei

eiiiisfi»suh^;gvon 1,71 g 3,4,5-Trimethpxybenzylid in 40 rill Diinethylformamid tropfenweise der ischung während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugesetzt. D« Mischung wird bei der gleichen Temperatur während einer Zeitspanne von 30 Minuten

ipie Mischung wird bei 25° C in einer Wasserstofffatmosphäre geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator durch «Filtration entfernt. 50 ml einer Chlorwasserstoffsäure/ Äthanol-Lösung (Chlorwasserstoffsäuregehalt: 9%) Averden dem Filtrat zugesetzt, worauf diese Mischung bei 50⁰C während einer Zeitspanne von 5 Minuten erhitzt wird. Dann wird die Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise

-stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird in eine ₍₀ .erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung aus ^Mischung aus Eis Und Wasser gegossen und mit flthanol und Isppropyläther umkristallisiert Man er

j£[i Mischung aus Eis Und Wasser gegossen und mit 'Äthyläcetaf extrahiert. Der Extrakt wird zur Ent- ,"Φ fernungdes Lösungsmittels eingedampft. Dabei erhält

man 2-Benzoyl-1 -cyanp-S^-dibenzyloxy-1 -(3,4,5-tri- ||94,6%, F. 240 bis 243⁰C.

^jrnethoxybenzyl)-l,2-dihydroisochinplin in Form eines '. frohen Öls. Das rohe öl wird in 200 ml Dioxan auf-Λίν '^gelöst. 50 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumhydroxydlösung werden der Dioxanlösung zugesetzt. Diese Mischung wird bei 50⁰C während einer Zeit-

Beispiet 2

5,7 - Dibenzyloxy -1 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - isochinolin werden in Form eines Rohproduktes erhalten. Ausbeute: 84%. F. 158 bis 16O⁰C (umkristallisiert aus Äthanol).

(5) 0,2 g 5,7-Dibenzyloxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin werden in 250 ml Äthanol gelöst, worauf 0,05 g 10% Palladium/Kohlenstoff zugesetzt werden. Die Mischung wird bei 25° C in einer

Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nachdem die 35 die gemäß Beispiel 1 erhalten wird.
Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur
Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 0,125 g
5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyD-isochinoün
werden in Form eines Rohproduktes erhalten. Aus- 40
beute: 95%. F. 270 bis 275"C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Äthanol).

(6) 0,8 g 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzylY iscchinclin werden in 30 rni Pyridin aufgelöst, worauf

Versuche
Bronchienerweiternde Aktivität

während einer Zeitspanne von 4 Stunden
gelassen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt

Äthanol und Isppfopyläther umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-triinethoxybenzyl>· 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid. Ausbeute:

Eine Mischung aus 1,4 g 5,7-Dibenzyloxy-l -(3,4,5-trimethoxybenzyl) - isochinolin, 0,7 g Platindioxyd, 100 ml einer Chlorwasserstoffsäure/Athanol-Lösung

spanne von 12 Stunden gerührt. Nach der Reaktion 20 (Chlorwasserstoffsäuregehalt: 9%) und 50 ml Äthanol wird die Mischung unter vermindertem Druck zur wird bei 25° C in einer Wasserstoffatmosphäre ge-Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf schüttelt. Nachdem 150 ml Wasserstoff absorbiert diese Weise erhaltene Rückstand wird mit Methylen- worden sind, wird der Katalysator durch Filtration chlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur 25 mittels eingedampft, wobei eine Mischung aus 5,7-Di-Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 3,1 g hydroxy-1 -(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isochinolin-Hy-

drochlorid und 5,7-Dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzylJ-l^^^-tetrahydroisochinoIin-Hydrochloriderhalten wird. Diese Mischung wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,3 g 5,7-Dibydroxy-1 -(3,4,5 trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid erhält. Ausbeute: 40%. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denjenigen der Verbindung,

Katzen werden mit Natriumpentobarbital (40 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Unter künstlicher Beatmung (13 bis 15 ml Luft/kg/Hub, 30 Hübe/Minute) werden die Katzen durch intravenöse Injektion von Gaiiamintri-

0,955 g Essigsäureanhydrid unter Kühlen zugesetzt 45 äthyljodid (8 mg/kg) immobilisiert. Serotonin-Krewerden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur atinin-Sulfat (= bronchienverergcndes Mittel) wird

intravenös in die Katzen in einer Dosis von 20 μg/kg eingespritzt, worauf der intratracheale Druck mittels eines Druckumwandler gemessen wird. Dann wird

wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur 50 jeweils eine der Testverbindungen in das Duodenum Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man er der Katzen in einer Dosis von 10 μg/kg verabreicht, hält 0,9 g 5,7-Diacetoxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- Der intratracheale Druck sowie die Herzgeschwindigisochinolin in Form eines Rohprouuktes. Ausbeute: keit werden im Verlaufe der Zeit gemessen. Die 90,5%, F. 118 bis 120° C (umkristalHsiert aus Äthanol). bronchienerweiternde Wirkung wird durch die ver-(7) 0,78 g 5,7-Diacetoxy-l (3,4,5-trimethoxybenzyl)- 55 hindernde Wirkung (%) einer jeden Testverbindung isochinoHn-Hydrochlorid werden in 200 ml Äthanol gegenüber einer Bronchienverengung gemessen. Die gelost, worauf 0,3 g Platindioxyd zugesetzt werden. Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor:

Zeitspanne nach der Verabreichung, Min.

Verhindernde Wirkung gegenüber einer Bronchienverengung, Zunahme der Hcrzgcschwindigkcil (Zahl der % zugenommenen Herzschläge pro Minute)

Verbindung A*) Verbindung B*·) Verbindung A·) Verbindung B**)

5	8,5 ±3,2	21,1 ±8,6	1,3 ±0,3	9,4 ±3,1
15	47,9 ±8,5	71,2 ±7,6	10,6 ±3,4	35,4 ±8,3

*) S.V-Dihydrox^I-iSAS-trimethoxybenzylJ-I^.S.'t-tetrahydroisochi.nolin-HydrochloridierfindungsgemäOe Verbindung). ··) ö.T-Dihydroxy-t-p.'l.iS-trimethoxybenzyl^l^.S^tetrahydroisochinoli'n-Hydrochlorid (Verbindung gemäß der US-PS

3497516).

Fortsetzung

Zeit Verabri

'45

60

75

90

120

150

180

13

14

"V-

pannc nach der _t , Verhindernde Wirkiingigcgcnübcr einer ßmnehjenverengung. Zunahme cjcV Hcragcjwh'wmdiykcit (Zahl der

brcichung. Min % "" '">?"· ~~' ~''¹''" " /uBcnommcn'cnHcrzscriliigc^prb Minute)

' ''¹^ " Verbindung Λ*) Verbindung ü") Verbindung Λ*) '" Verbindung B**)

63,5 ±9,9 ^! 69,7±8,7

71.1 ±7,1

70,7, ±6,8 J2,5±6,l

71.0 ±5,6

70.2 ±6,4

69.1 ±5,7

■77,6 ±5,2 73,9 ±2,6 \ 67,2 ±3,4 |»2,3±5,1 54,7 ±6,1

45.5 ±7,5 38,0 ±8,7

31,6 ±9,5

22.2 ±6,5

21.3 ±5,2
20,0 ±4,4

18.7 ±3,8

17,8 ±3,0
17,2 ±2,3

15,2 ±2,1

35,6 ±7,7

27,2 ±4,8

20,4 ±4,0

16,8 ±3,7

13,6 ±3,6

10,2 ±3,7

8,0 ±3,8

6.8l3;6;

*) SJrDihydroxyrl-iSAS-trimcifioxybenzyll-l^^-tcirahydrpispchinolin-Hydrochlorid (crfmdungsgemäßc Verbindung). ··) 6,7ibihydroxyTl*_ri3.4,5-lrimcthoxybcn/.yr)-l,2,3,4-lclrahydroisochinolinTHy'drochlorid (VjibindungTgerniilJ.der"ÜS-'PS 34,9

34,97 516).

Claims

25 51

Patcniiinsprücht',

1, 1 - (3,4,5-Trimcthoxybenzyl)" 5,7'dihydroxy-1,2,3,4- tctrahydroisochinolin der Formel 5

OCH,

OCH₃

OCH₃

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR¹

R¹ Ο

NH

OCH₃

OCH₃

(D

OCH₃

worin R¹ eine organische Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssälz umwandelt, oder b) das l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-dibenzyloxy-isochinolin der Formel

OCH₂C₆H₅

OCH₃

(H)

OCH₃

OCH₃

partiell durch Katalyse zum entsprechenden I - (3,4,5 - Trimethoxybenzyl) - 5,7 - dihydroxy - isochinolin der Formel (!!!)

(IV)

OCH₃

OCH₃

5*7 - diacyloxy -1,2,3,4 - tetrahydro.soch.nolm der allgemeinen Formel

R¹O

(V)

CH₂

OCH,

OCH₃

worin R¹ die in Forme! (!) angegebene Bedeutung hat hydriert, das Tetrahydroisochinohn der all gemeinen Formel (V) hydrolysiert und das er-EProdukt gegebenenfalls in ein pharma-S ν rträg »ehe! Säureadditionssalz umwani) d!ß man ein Alkaiimetallsalz eines dibll^dihydroiso

icVrno-Zacyl^
chinolins der Formel

C₆H₅CH₂O

OCH₂C₆H₅

N-R²

(VIII)

in der R² eine organische Acylgruppe bedeutet, mit einem 3A5-Trimeth_Oxybenzyhalogemd kondensiert, das erhaltene 1-Cyano-l- 3,4,5-tnmethoxybenzyi)-5,7-dibenzyloxyisochmolin der allgemeinen Formel (IX)

(III)

OCH₃

οχ)

OCH₃

OCH₃

OCH₃
hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem zur Gewinnung des !-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-

5,7"d|ben7,ylQxyisQchinolir<8 der Formel

QH₃CH₂O

OCH₃

-OCH₃

OCH₃

>-hydrolysiert, das Isochinolin der Formel (II) partiell zum entsprechenden I -(3,4,5-Trimethoxy-

ü;benzyl-5,7-dihydroxylisoGhinolin der Formel (JII) .^hydriert, das Isochinolin der Formel (III) mit einem organischen Acyüerungsmittel umsetzt, das erhaltene 1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-5,7-diacyloxylisochinolin der allgemeinen Formel (IV) katalytisch zum l-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-5,7-diaeylöxyl-I,2,3,4-tetrahydroisochino!in der allgemeinen

«-Forme! (V) hydriert, das Tetrahydroisochinolin (V) hydrolysiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie einem pharmazeutisch verträglichen Träger.